DE1021846B - Verfahren zur Herstellung von ª‡,ª‡-Diphenyl-ª‰-(tert. -amino)-propanolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ª‡,ª‡-Diphenyl-ª‰-(tert. -amino)-propanolen

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DE1021846B DEF15966A DEF0015966A DE1021846B DE 1021846 B DE1021846 B DE 1021846B DE F15966 A DEF15966 A DE F15966A DE F0015966 A DEF0015966 A DE F0015966A DE 1021846 B DE1021846 B DE 1021846B
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Description

Es ist bereits bekannt, daß man durch Umsetzung von β - (tert. - Amino) - propionsäureestern mit Phenylmagnesiumhalogeniden γ-(tert.-Amino)-a,a-diphen}rl-propanole herstellen kann, die als Spasmolytica von Bedeutung sind (vgl. z. B. die deutsche Patentschrift 875 660). Weiterhin ist bekannt, daß mana,a-Diaryl-/?-dialkylaminopropanole auch durch Umsetzung von (a-Dialkylaminoäthyl)-aryl-ketonen mit Arylmagnesiumhalogeniden erhalten kann (vgl. deutsche Patentschrift 682 876).
Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch wertvolle Verbindungen erhält, wenn man in üblicher Weise solche basisch substituierte Phenyläthylketone oder Propionsäureester, die in α-Stellung einen gesättigten N-heterocyclischen Rest über das ringständige Stickstoffatom gebunden enthalten, mit Phenylmagnesium- *5 halogeniden umsetzt, wobei die Phenylreste der verwendeten Verbindungen auch Substituenten, wie Halogenatome, Benzyloxyreste, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, tragen können, und gegebenenfalls aus solchen Reaktionsprodukten, die Benzyloxyreste als Substituenten aufweisen, die Benzylreste abspaltet.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten, in α-Stellung basisch substituierten Phenyläthylketone, die auch im Phenylkern in der angegebenen Weise substituiert sein können, lassen sich beispielsweise durch Behandeln von Propiophenonen mit Brom und Umsetzung der erhaltenen Reaktionsprodukte mit gesättigten N-heterocyclischen Basen herstellen. Der Phenylrest der Propiophenone kann in verschiedenen Stellungen verschiedene Substituenten der bezeichneten Art tragen. Beispielsweise seien folgende Phenylreste erwähnt: Phenyl, ο-, m- und p-Chlorphenyl, o-, m- und p-Hydroxy-phenyl, 3- und 4-Toluyl, 2-, 4-Methoxy- und 3,4-Dimethoxy-phenyl, 3-Äthoxy-phenyl und 4-Benzyloxy-phenyl.
Als heterocyclische Basen kommen für die hier nicht unter Schutz zu stellende Herstellung der Ausgangsstoffe beispielsweise in Frage: Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin.
Die in α-Stellung durch einen gesättigten N-heterocyclischen Rest basisch substituierten Phenyläthylketone werden nach dem Verfahren gemäß der Erfindung in üblicher Weise mit Phenylmagnesiumhalogeniden umgesetzt.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man in α-Stellung durch einen gesättigten N-heterocyclischen Rest basisch substituierte Propionsäureester, die beispielsweise durch Umsetzung von a-Brom-propionsäureestern mit den erwähnten heterocyclischen Basen gewonnen werden können, als Ausgangsstoffe einsetzt und diese der Grignardreaktion mit Phenylmagnesiumhalogeniden unterwirft.
Als Grignardverbindungen können unsubstituierte oder im Phenylrestsubstituenten der bereits erwähnten Verfahren zur Herstellung
von α, α-Dipheny I-β- (tert. - amino) -
propanolen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Leonhard Stein, Bad Soden (Taunus),
und Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,
sind als Erfinder genannt worden
Art tragende Phenylmagnesiumhalogenide verwendet werden.
Enthalten die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gewonnenen Verbindungen Benzyloxygruppen als Substituenten in den Phenylresten, so können die Benzylgruppen, beispielsweise durch katalytische Reduktion, wieder abgespalten werden, wobei man die entsprechenden Hydroxyphenylverbindungen erhält.
Die erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren seien beispielsweise genannt Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische kommen beispielsweise in Betracht: Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Acetursäure, Phenolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich durch hervorragende hustenreizstillende Wirkung auszeichnen. Überraschenderweise besitzen diese Verbindungen keine analgetische Wirksamkeit, wie man sie auf Grund des Standes der Technik hätte erwarten können. Die Verfahrensprodukte sind Verbindungen vergleichbarer Struktur, beispielsweise entsprechenden Verbindungen der Äthanolreihe, hinsichtlich ihrer hustenreizstillenden Wirksamkeit erheblich überlegen. Diese besondere Wirksamkeit bei geringer Toxizität ist spezifisch an
7OJ 847/325
3 4
die Struktur der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte droxy-phenyl) -2 -piperidino -propanol-flj-hydrochlorid
gebunden, wie der nachstehende Vergleich des bekannten vom Schmelzpunkt 194 bis 196:.
l,l-Diphenyl-2-dimethylamino-äthanol-(l)-hydrochlorids Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Benzyloxy-
mit dem erfindungsgemäß erhältlichen 1,1-Diphenyl- α-piperidino-propiophenon wird in der Weise erhalten,
2-piperidino-propanol-(l)-hydrochlorid zeigt. 5 daß man 150 g p-Benzyloxy-propiophenon in 300 ecm
Die Prüfung beider Verbindungen auf hustenreiz- Methylenchlorid löst, mit 100 g Brom bromiert und mit
stillende Wirkung an der Katze ergab, daß 6 mg/kg bei einer Mischung von 125 g Piperidin und 100 ecm Wasser
intravenöser Anwendung der bekannten Verbindung umsetzt. Nach mehrstündigem Kochen unter Rückfluß
wesentlich geringer wirksam sind als 2 mg/kg 1,1-Di- wird die Methylenchloridlösung abgetrennt und eingephenyl-2-piperidino-propanol-(l)-hydrochlorid. Bei der io dampft. Als Rückstand hinterbleibt das p-Benzyloxy-
Prüfung der Toxizität an der Maus wurde eine dos. let. α-piperidino-propiophenon, das, aus Petroläther umkri-
min. bei i.-v.-Applikation der bekannten Verbindung von stallisiert, bei 81 bis 82° schmilzt. 30 mg/kg gefunden: die Tiere zeigten Krämpfe und gingen
an Atemlähmung ein. Demgegenüber beträgt die dos. let. Beispiel 4 min. des erfindungsgemäß erhältlichen 1,1-Diphenyl- 15
2-piperidino-propanol-(l)-hydrochlorids 50 mg/kg. Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 8,4 g Magne-
Aus den vorstehenden pharmakologischen Daten ergibt sium und 56 g ßrombenzol in 300 ecm trockenem Äther,
sich, daß die bekannte Verbindung bei etwa 5O0Z0 höherer werden unter Rühren und Kühlung 36,4 g a-Pyrrolidino-
Toxizität höchstens ein Drittel der hustenreizstillenden propiophenon gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter
Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung 20 Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen,
aufweist. die ätherische Lösung abgetrennt und getrocknet. Der
Beispiel 1 Überschuß an Äther wird abdestilliert und der Rückstand
mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das 1,1-Di-
65 g a-Piperidino-propiophenon werden zu einer Grig- phenyl-2-pyrrolidino-propanol-(l)-hydrochlorid schmilzt nardlösung von 14 g Magnesium und 94 g Brombenzol in 25 nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 203°.
500 ecm Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Die Herstellung des a-Pyrrolidino-propiophenons (Kp. 12
Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser 152 bis 154°) erfolgte nach der im Beispiel 1 angegebenen
gegossen und die ätherische Lösung abgetrennt. Der über- Vorschrift durch Umsetzen mit Brom und anschließendes
schüssige Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Behandeln mit Pyrrolidin.
Vakuum fraktioniert (Kp.2182°). Durch Neutralisation 30 .
mit alkoholischer Salzsäure erhält man das 1,1-Diphenyl- Beispiel 5
2-piperidino-p'ropanol-(l)-hydrochloridvomSchmelzpunkt Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 8,4 g Magne-198°. Die Ausbeute beträgt 75 g. sium und 56,4 g Brombenzol in 300 ecm Äther, werden Das a-Piperidino-propiophenon wurde folgendermaßen 40 g a-Morpholino-propiophenon gegeben. Nach 4stünhergestellt: 134 g Propiophenon werden in 300 ecm 35 digem Kochen wird das Reaktionsgemisch auf Eis ge-Methylenchlorid gelöst, zwecks Bromierung mit 160 g gössen und die ätherische Lösung abgetrennt. Der überBrom behandelt und mit einer Lösung von 170 g Piperidin schüssige Äther wird abdestilliert und der Rückstand im in 100 ecm Wasser versetzt. Nach mehrstündigem Rühren Vakuum destilliert, Kp.3 210°. Die erhaltene Base wird wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die Methylenchlorid- mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, wobei das lösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, abge- 40 l.l-Diphenyl^-morpholino-propanol-flJ-hydrochloridaustrennt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die sich kristallisiert, Schmelzpunkt 205 bis 206°. abscheidende Base wird in Äther aufgenommen, der Die Herstellung des a-Morpholino-propiophenons (Kp. ia Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum 171 bis 173°) erfolgte entsprechend der im Beispiel 1 destilliert (Kp. 10154°). angegebenen Vorschrift durch Umsetzen mit Brom und
-,..,„ 45 anschließendes Behandeln mit Morpholin. Beispiel 2
Zu einer Grignardlösung von 157 g Brombenzol und Beispiel 6
24 g Magnesium in 500 ecm Äther läßt man unter Kühlung Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 60,5 g 1-Chlor-
58 g a-Piperidino-propionsäureäthylester tropfen. Nach 4-brombenzol und 7,6 g Magnesium in 400 ecm Äther,
beendigter Zugabe wird das Gemisch mehrere. Stunden 50 werden unter Rühren und Kühlung 34,3 g a-Piperidino-
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktions- propiophenon, in 100 ecm Äther gelöst, zutropfen ge-
gemisch auf Eis gegossen, die ätherische Lösung abge- lassen. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 bis 5 Stunden
trennt und mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt. unter Rückfluß gekocht. Das erhaltene Reaktionsprodukt
Dabei scheidet sich das l.l-Diphenyl-2-piperidino-propa-. wird auf Eis gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die
nol-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198" ab. Die 55 abgetrennte ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat
Ausbeute beträgt 64 g. getrocknet und der Überschuß an Äther ab destilliert. Der
. . verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das
Beispiel ό l-Phenyl-l-(4-chlorphenyl)-2-piperidino-propanol-(l) de-
Zu einer Grignardlösung von 16 g Magnesium und stilliert bei Kp.2 197 bis 198°. Das entsprechende Hydro-
107 g Brombenzol in 600 ecm Äther gibt man eine Lösung 60 chlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Iso-
von 100 g p-Benzyloxy-ct-piperidino-propiophenon in propylalkohol bei 210 bis 212°.
4OQ ecm Äther. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß . .
wird das Ganze auf Eis gegossen, die ätherische Lösung ab- -Beispiel/
getrennt und der überschüssige Äther abdestilliert. Der er- Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 72,5 g Brorn-
haltene kristalline Rückstand (Schmelzpunkt 85 bis 86°) 65 benzol und 11,1 g Magnesium in 400 ecm Äther, gibt man
wirdmitalkoholischerSalzsäureneutralisiertundmitPalla- eine Lösung von 64 g 3,4-Dimethoxy-a-piperidino-propio-
dium und Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berech- phenon und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Das
neten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und entsprechend
und die Flüssigkeit eingeengt. Der Rückstand wird aus der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet.
Alkohol umkristallisiert. Man erhält das l-Phenyl-l-(p-hy- 70 Das l-Phenyl-l-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-piperidino-pro-
panol-(l) destilliert bei Kp.0,01 210 bis 214°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 176 bis 177°.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 3,4-Dimethoxy-a-piperidino-propiophenon wurde hergestellt, indem man eine Lösung von 62 g 3,4-Dimethoxy-propiophenon in 100 ecm Methylenchlorid mit 51 g Brom bromierte und mit 55 g Piperidin umsetzte. Das 3,4-Dimethoxy-a-piperidinopropiophenon wurde als Rohprodukt weiterverwendet.
Beispiel 8
Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 79,5 g 3-Äthoxy-1-brombenzol und 9,5 g Magnesium in 400 ecm Äther, werden 43 g a-Piperidino-propiophenon unter Kühlung und Rühren zutropfen gelassen. Nach 4stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch entsprechend der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Das 1-Phenyll-(3-äthoxy-phenyl)-2-piperidino-propanol-(l) destilliert bei Kp.0,01178 bis 180°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 170 bis 171°.
Beispiel 9
58 g a-Piperidino-propiophenon werden unter Kühlung und Rühren zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 100 g 2-Methoxy-l-brombenzolund 12,8 g Magnesium in 400 ecm Äther, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird4Stundengekocht und anschließend auf Eis gegossen. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift. Man erhält das 1-Phenyl-1-(2-methoxyphenyl)-2-piperidino-propanol-(l), das kristallin erstarrt und bei 116 bis 118° schmilzt. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 217 bis 218°.
Beispiel 10
Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 70 g 3-Methyl-1-brombenzol und 9,8 g Magnesium in 300 ecm Äther, werden unter Kühlung und Rühren 44,5 g a-Piperidinopropiophenon zugegeben. Nach mehrstündigem Kochen wird entsprechend der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Die erhaltene Base, das 1-Phenyll-(3-methyl-phenyl)-2-piperidino-propanol-(l), destilliert bei Kp.2 190 bis 193°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 214 bis 216°.
Beispiel 11
Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 100 g 4-Methoxy-1-brombenzol und 12,8 g Magnesium in 500 ecm Äther,
werden unter Kühlung und Rühren 58 g a-Piperidinopropiophenon gegeben. Nach 5stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch entsprechend der im Beipiel 6 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Die erhaltene Base, das l-Phenyl-l-(4-methoxy-phenyl)-2-piperidino-propanol-(l), wird unter vermindertem Druck destilliert (Kp.2 212 bis 216°). Das entsprechende Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 205 bis 207° (umkristallisiert aus Isopropanol).
Beispiel 12
Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 88 g Brombenzol und 13,5 g Magnesium in 400 ecm Äther, gibt man unter Kühlung und Rühren 65 g a-(2)-Methyl-piperidino)-propiophenon hinzu. Nach mehrstündigem Kochen wird entsprechend der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Das l,l-Diphenyl-2-(2-methyl-piperidino)-propanol-(l) wird unter vermindertem Druck destilliert. Kp.2 188 bis 189°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 199°.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte a-(2-Methylpiperidino)-propiophenon wurde in der Weise erhalten, daß man 50 g Propiophenon in 150 ecm Methylenchlorid löst und mit 50 g Brom bromiert. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids wird der Rückstand mit einer Lösung von 80 g a-Methylpiperidin in 100 ecm Methylenchlorid umgesetzt. Man erhält a-(2-Methyl-piperidino)-propiophenon (Kp.2 137 bis 139°).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von α,α-Diphenyl-/J-(tert.-amino)-propanolen, dadurch gekennzeichnet, daß man in üblicher Weise solche basisch substituierte Phenyläthylketone oder Propionsäureester, die in α-Stellung einen gesättigten N-heterocyclischen Rest über das ringständige Stickstoffatom gebunden enthalten, mit Phenylmagnesiumhalogeniden umsetzt, wobei die Phenylreste der verwendeten Verbindungen auch Substituenten, wie Halogenatome, Benzyloxyres* e, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, enthalten können, und gegebenenfalls aus solchen Reaktionsprodukten, die Benzyloxyreste als Substituenten aufweisen, die Benzylreste abspalten.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschriften Nr. 682 876, 694 005,
    713 257.
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