CH634569A5 - Verfahren zur herstellung von morpholinderivaten. - Google Patents

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten, welche psychotrope Eigenschaften aufweisen.
Gemäss der Erfindung werden Morpholinderivate der Formel
X~A —12 ] U.)
H
worin À für ein Vinylenradikal (-CH=CH-) steht und X für ein Phenylradikal steht, das ggf. durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aryloxyradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, wobei die Aryloxyradikale ihrerseits ggf. durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus Halogenatomen und Allcylradikalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon hergestellt.
Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und zwar dasjenige, das in der Formel I mit 2 bezeichnet ist. Die racemische Form der Verbindung der Formel I kann deshalb in zwei optisch aktive Formen getrennt werden. Es wird daraufhingewiesen, dass die Erfindung sowohl die racemische Form der Verbindung der Formel I als auch jede optisch aktive enantiomere Form, welche die weiter unten angegebenen brauchbaren Eigenschaften aufweist, umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie ein Racemat in seine optisch aktiven Isomeren getrennt werden kann und wie die biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Es wird ausserdem daraufhingewiesen, dass, wenn A für ein Vinylenradikal steht, dieses die eis- oder trans-Form aufweisen kann, und dass die Lage des ggf. vorhandenen Substituenten im Phenylring von X durch das übliche Numerierungssystem definiert ist, wobei dem ICohlenstoffatom, das direkt an A gebunden ist, die Nummer 1 gegeben wird.
Ein spezieller Wert für den ggf. vorhandenen Substituenten in X ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Phenoxyradikal.
Ein spezieller Wert für A ist ein trans-Vinylenradikal.
Spezielle Gruppen von Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
diejenigen, worin X einen einzigen fakultativen Substituenten trägt;
diejenigen, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Methoxy- oder Phenoxyradikal in der 2- oder 4-Stellung substituiert ist;
diejenigen, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch ein Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl- oder Phenoxyradikal in der 2-Stellung oder durch ein Methoxyradikal in der 4-Stellung substituiert ist, oder worin A für ein cis-Vinylenradikal steht und X für ein unsubstituiertes Phenylradikal steht.
Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht und X für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch ein Äthoxyradikal in der 2-Stellung substituiert ist, und die Salze gemäss obiger Definition. Diese bevorzugten Verbindungen sind bei dem RHL-Test (siehe weiter unten) bei Dosen unter 10 mg/kg aktiv.
Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz der Morpholinderivate der Formel I ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel:
H
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in der racemischen Form oder in Form eines optisch aktiven Isomers Wasser abspaltet.
Das Verfahren kann beispielsweise mit Hilfe von Toluol-p-sulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Xylol oder vorzugsweise Chlorbenzol, wobei das Wasser während der Reaktion azeotrop entfernt wird, oder mit Hilfe von Methyltriphenoxy-phosphoniumjodid in Hexamethyl-phosphorsäuretriamid als Lösungsmittel ausgeführt werden.
Das Ausgangsprodukt des Verfahrens kann hergestellt werden, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, und zwar durch Umsetzung von 4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)-morpholin mit Natriumcyanid und durch anschliessende Umsetzung des resultierenden 4-Benzyl-2-cyanomethylmor-pholins mit einem Aryllithium oder einem Aryl-Grignard. Das erhaltene Keton wird dann zum entsprechenden Alkohol reduziert, der als Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind psychotrope Mittel, d.h., dass sie das Vermögen besitzen, einen abnormalen Gemütszustand bei Warmblütlern in einen normalen Gemütszustand zurückzuführen. Beispielsweise zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine antidepressive und sedative Aktivität. Unter dem Ausdruck «antidepressive Aktivität» ist der klinische Effekt zu verstehen, der durch die tricyclischen Antidepressiva, wie z.B. Imipramin, erzeugt wird, wenn sie zur Behandlung des als Depression bekannten klinischen Syndroms verwendet werden.
Die antidepressive Aktivität wird demonstriert durch die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie bei Mäusen, ein Standardtest (Askew, Life Sciences, 1963,2, 725 ), der in der Technik zur Bestimmung der relativen quantitativen antidepressiven Aktivität bei einer Reihe von chemisch verwandten Verbindungen verwendet wird.
Die sedative Aktivität wird demonstriert durch die Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen, wie sie durch die Fotostrahlunterbrechung gemessen wird, ein Standardtest (Riley and Spinks, J. Pharm. Pharmacol., 1958,10, 662-663), der in der Technik für die Bestimmung der sedativen Aktivität verwendet wird. Verbindungen, die bei diesem Test aktiv sind, sind deshalb brauchbare Sedativa, beispielsweise zur Hervorrufung eines Beruhigungseffekts bei erregbaren und aggressiven Tieren.
Alle in dieser Beschreibung aufgeführten Verbindungen sind bei mindestens einem dieser beiden Versuche bei einer Dosis von 100 mg/kg freier Base oder weniger aktiv, wobei sie bei der gleichen Dosis keinerlei Anzeichen von Toxizität zeigen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyläthyl)morpholin (3,1 g) und Methyltriphenoxy-phosphonium-jodid (38 g) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (120 ml) wird 1 Std. in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf 75°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser (1200 ml) verdünnt, mit 18 n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylace-tatextrakte werden mit 50%iger (V/V) wässriger Kochsalzlösung (2x200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Äther aufgelöst und zu ätherischer Oxalsäure (1 Mol) zugegeben, wobei ein klebriger Feststoff erhalten wird. Der Äther wird abdekantiert, frischer Äther wird zugegeben und wieder abdekantiert, und der Rückstand wird mit heissem Aceton trituriert. Auf diese Weise wird 2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)morpholin-hydrogen-oxalat erhalten; Fp
173-176°C nach Umkristalïisation aus Methanol. Das Hydrogenoxalat kann in die freie Base und dann in das Hydrogenmaleat überführt werden; Fp 122-123°Cnach Umkristalïisation aus Äthanol/Äthylacetat.
Eine Lösung von 23 g 2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin in 400 ml heissen Äthanol wird einer unter Rückfluss gehaltenen Lösung von 31,36 g (-)-0,0-Dibenzoylweinsäuremo-nohydrat (0,25-molares Verhältnis) in 400 ml Äthanol zugegeben und die Lösung wird langsam bis auf 0°C abkühlengelassen. Der ausgeschiedene weisse, aus 51,6 g neutralem Dibenzoylweinsäuresalz bestehende feste Stoff vom Smp. 158-165°C wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf die Seite gelegt.
Der erhaltene feste Stoff wird aus 500 ml Methanol durch Abkühlung der Lösung auf -20°C umkristallisiert; man erhält 23 g einer festen, bei 178-181°C schmelzenden Verbindung, welche wiederum aus 400 ml Methanol durch Abkühlung auf -20°C umkristallisiert wird; man erhält 14,9 g grosse farblose Kristalle vom Smp. 177-181°C.
Das umkristallisierte neutrale Dibenzoylweinsäuresalz wird durch Eintragen unter Rühren in ein Gemisch von 100 ml 2n-Natronlauge und 150 ml Äther und weiteres Rühren bis zur vollständigen Auflösung in die freie Base übergeführt. Die Schichten werden voneinander getrennt und die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit je 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-und Ätherphasen werden miteinander vereinigt, durch Durchlaufenlassen durch ein Phasentrennungspapier getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 7,3 g eines Öles, welches durch Stehenlassen kristallisiert.
1 g dieses Rückstandes wird aus 15 ml Petroläther vom Siedepunkt 40-60°C unter Bildung von farblosen Stäbchen umkristallisiert; man erhält 0,84 g (-)-2-(2-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin vom Smp. 65-65,5°C, [aß5,5 = -32,6° (c = 5 in Methanol).
Der verbleibende Teil des Rückstandes wird durch Auflösung in Äther und Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Der entstandene feste Stoff wird aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert; man erhält 6,5 g (-)-2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin-hydrochlorid vom Smp. 212-213°C (im verschlossenen Röhrchen), [a]o = -16,9° (c = 5 in Wasser).
Das Filtrat aus der Fällung des neutralen Salzes des (-)-Isomers wird auf 500 ml eingeengt. 65,1 g (-)-0,0-Diben-zoylweinsäure-monohydrat, d.h. die zur Überführung der sich in Lösung befindlichen freien Base in das saure Diben-zoylsäuresalz nötige Menge, wird in 200 ml heissem Äthanol gelöst und die Lösung wird dem eingeengten Filtrat zugegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgeschiedene saure Salz abgetrennt. Man erhält 76,8 g vom Smp. 161-167°C.
Der feste Stoff wird aus 1500 ml heissem Äthanol umkristallisiert und die dabei erhaltenen 50,3 g Verbindung vom Smp. 159-164°C werden nochmals aus 1000 ml heissem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 32,6 g Verbindung vom Smp. 165-169°C.
Das erhaltene kristallisierte Salz wird unter Verwendung der oben beschriebenen Methode in die freie Base übergeführt und ergibt dabei 10,3 g kristallinen festen Stoff. Davon wird 1 g aus 15 ml Petroläther vom Siedepunkt 40-60°C umkristallisiert, wobei man 0,825 g grosse farblose Kristalle vom (+)-2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin vom Smp. 64,5-65°C, [a]" = +31,2° (c = 5 in Methanol), erhalten werden.
Das Hydrochlorid des verbleibenden Teils des (+)-Isomers wird unter Verwendung der oben für das (-)-Isomere beschriebenen Methode hergestellt. Durch Umkristallisie-rung aus 150 ml Isopropanol erhält man 9,3 g weisse Kristalle des(+)-2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin-hydrochlorids
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vom Smp. 212-113°C (im verschlossenen Röhrchen), [a]o = +16,9° (c = 5 in Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyläthyl)morpholin kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 4-Benzyl-2-phenacylmorpholin (9,2 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wird bei Raumtemperatur und Raumdruck über einen 5%igen (G/G) Palladium-auf-Holz-kohle-Katalysator (1,0 g) hydriert. Nach 3 Tagen wird weiterer 5%iger (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,3 g) zugegeben, worauf wieder 24 st hydriert wird. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt und durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingedampft. Auf diese Weise wird 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyläthyl)mor-pholin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyläthyl)morpholin (2,3 g) und Toluol-p-sulfonsäure (2,4 g) in über Natrium getrocknetem Toluol (50 ml) wird 2 st unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre und unter Zuhilfenahme einer Dean-Stark-Falle auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ergibt beim Abkühlen 2-(ß-Phenyl-trans-vinyl)morpholin-toluol-p-sul-fonat; Fp 170,5-172,5°C nach Umkristalïisation aus absolutem Äthanol. Das Toluol-p-sulfonat kann in die freie Base und dann in das Hydrogenmaleat überführt werden; Fp 122-124°C nach Umkristalïisation aus Äthanol/Äthylacetat.
Das Verfahren kann auch unter Verwendung von Chlorbenzol als Lösungsmittel an Stelle von Toluol durchgeführt werden.
Beispiel 3
Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte werden die folgenden Verbindungen in Form ihrer Hydrogenmaleate und nach Umkristalïisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat erhalten:
R
Smp. (°C)
4-OMe
153-154
2-C1
145-146
2-OEt
134-135*
3-OMe
138-141
4-C1
146-147
4-F
145-146
2-OPh
140-142**
2-Me
139-141
3-C1
133-134
2-Br
144-146
H
212-213+
H
212-213++
* umkristallisiert aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80°C)
30 ** als Sesquioxalat isoliert t (-)-Isomeres, als Hydrochlorid isoliert, [a]o = -16,9° tt(+)-Isomeres, als Hydrochlorid isoliert, [<x]d = +16,9°
Die in dem obigen Verfahren verwendeten Ausgangspro-35 dukte können unter Verwendung der im Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt werden.
B

Claims (5)

  1. 634 569
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Hilfe von Toluol-p-sulfonsäure in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten der Formel
    X-A
    H
    worin A für ein Vinylenradikal und X für ein Phenylradikal steht, das durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aryloxyradikalen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, wobei die Aryl-oxyradikale ihrerseits durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein können, die aus Halogenatomen und Alkylradi-kalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel:
    H
    in der racemischen Form oder in Form eines optisch aktiven Isomeres Wasser abspaltet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Toluol oder Xylol ist und das während der Reaktion gebildete Wasser azeotrop entfernt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Hilfe von Methyltriphenoxy-phosphoniumjodid in Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichent, dass in dem Ausgangsprodukt X für ein unsubstituiertes Phenylradikal steht.
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