AT336629B - Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureaddtionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureaddtionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, die antidepressive Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R 1 Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für Sauerstoff oder eine Methylengruppe oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
steht, worin R2 und R3 verschieden sind, auch das Kohlenstoffatom, an welches diese Substituenten gebunden sind, asymmetrisch. Die racemische Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann daher in zwei oder vier optisch aktive enantiomere Formen gespalten werden. Die Erfindung umfasst selbstverständlich die Herstellung der racemischen Formen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) sowie jeder optisch aktiven enantiomeren Form.
Wenn R1 Halogen bedeutet, ist der Substituent insbesondere Chlor oder Brom.
Besondere Gruppen erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen innerhalb der oben angegebenen Definition sind folgende :
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.5
in welcher R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe darstellen, steht.
Verbindungen, In welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in welcher R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und B Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe darstellt, steht.
Verbindungen, in welchen R1 für Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxygruppe steht und A Sauerstoff oder eine Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher R2 und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylengruppen bedeuten und B für Sauerstoff oder Schwefel oder eine Methylen-oder Methylmethylen- (-CHCHg)-grup- pe steht, darstellt.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.3
steht, worin R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und B für Sauerstoff oder eine Methylen- oder Alkylmethylen- (-CH-Alkyl)-gruppe, deren Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.4
steht, worin R2 und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff oder eine Methylengruppe darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.5
steht, worin R2 und R s, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
steht, worin R2 und R3 Wasserstoff darstellen und B für Sauerstoff oder eine Methylengruppe steht.
Verbindungen, in welchen R Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.2
steht, worin R2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxygruppe darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.3
steht, worin R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgrup-
EMI3.4
für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.5
steht, worin R und R Wasserstoff und B für Sauerstoff oder eine Methylengruppe bedeuten.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxy-oder Methylgruppe bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.6
steht, worin R2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von diesen werden 2-(4H-2,4-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin und 2-(4H-2, 3-Dihydro-5-methyl-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin und deren Salze bevorzugt.
Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz des erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinderivats ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
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Formel
EMI4.1
in der racemische Form, in der (R)-oder der (S)-Form cyclisiert und daraufhin, wenn die so erhaltene VerbindungderallgemeinenFormel (1) racemisch ist und ein gespaltenes Isomeres gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise spaltet.
EMI4.2
sie kann durch Wärmeanwendung beschleunigt oder vervollständigt werden.
Wenn eine optisch aktive enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtwird, wird das obige Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (II) durchgeführt, oder es wird alternativ die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise gespalten.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (H) für das erfindungsgemässe Verfahren kann durch Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.3
mit Epichlorhydrin und anschliessende Reaktion des so gebildeten Epoxyds mit Äthanolamin erhalten werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen antidepressive Wirksamkeit bei Warmblütern, und dies kann durch ihre Fähigkeit, der bei Mäusen durch Reserpin im allgemeinen hervorgerufenen Hypothermie entgegenzuwirken, demonstriert werden. Dieser Effekt wird vom Fachmann hauptsächlich zur Bestimmung der relativen antidepressiven Wirksamkeit bei einer Reihe chemisch verwandten Verbindungen angewendet. Diese Gegenwirkung kann durch die Umkehr der durch Reserpin hervorgerufenen Hypothermie gezeigt werden ; dieser Test ist als RHL-Test bekannt und in Askew, Life Sciences, Bd. 2 [1963], S. 725, beschrieben. Die Gegenwirkung kann aber auch durch den Antagonismus von Reserpin-Hypothermie, einen als RHH-Test bekannten Versuch, der von Garattini et al. in J. Pharm.
Pharmacol., Bd. 14 [1962], S. 509, beschrieben wird, demonstriert werden. Der RHL-Test wird wie folgt ausgeführt.
Mäuse werden in einem Raum mit einer konstanten Temperatur von 21 : ! : 10e gehalten. An jedes Tier verschiedener Gruppen von 4 Mäusen wird Reserpin (2 mg Base pro kg Körpergewicht, subkutan, als Acetat) verabreicht. 17 h später wird die Speiseröhrentemperatur (To) jeder Maus mittels einer oral eingesetzten, an ein elektrisches Thermometer, das auf OC geeicht ist und auf 0, 1 C abgelesen werden kann, angeschlossenen Sonde aufgezeichnet. Unmittelbar nach Messung der Temperatur wird den Mäusen die Testverbindung oder Imipramin oral verabreicht, wobei jeder Maus einer Gruppe von 4 Mäusen dieselbe Substanz gegeben wird, und die Speisenröhrentemperaturen werden nach 4 h (T 4) wieder aufgezeichnet. Die zu untersuchende Verbindung wird in Reihenverdünnungen, z.
B. 100,30, 10,3, 1, 0, 3, 0, 1 mg/kg verabreicht. Imipramin wird zum Vergleich verwendet. In einer grossen Anzahl von Versuchen wurde gefunden, dass 3 mg/kg Imipramin einen durchschnittlichen Temperaturanstieg von 30e bei einer reserpinisierten Maus hervorruft. Bei 1 mg/kg ruft es einen durchschnittlichen Anstieg von 1, 70C hervor. Eine Testverbindung, die in einer bestimmten Dosis einen gleichen oder grösseren Temperaturanstieg als 1 mg/kg Imipramin bewirkt, das am selben Tag an eine andere Gruppe von Mäusen verabreicht wird, wird als "wirksam" in dieser Dosis angesehen.
Der RHH-Test wird wie folgt ausgeführt : Mäuse werden in einen Raum mit einer konstanten Temperatur von 21 : 1 C gehalten. Die Speiseröhretemperatur jeder Maus einer Gruppe von 6 Mäusen wird mittels einer oral eingesetzten, an ein elektrisches Thermometer, das auf OC geeicht ist und auf 0, 10C abgelesen werden kann, angeschlossenen Sonde aufgezeichnet. Unmittelbar nach Messung der Temperatur wird den Mäusen die Testverbindung oder Salzlösung
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
undschung eine gleichmässige Temperatur von 570C. Das Rühren wird weitere 13 min fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wird auf 450C abkühlen gelassen. Überschüssiges Wasser und Äthanolamin werden unter 14mm Druck bei einer Maximaltemperatur von 1000C abdestilliert.
Der Reaktionsmischung werden 250 cm3 Xylol zugesetzt und restliches Äthanolamin wird aus dem Xylol/Äthanolamin-Azeotrop abdestilliert. Der
EMI6.1
umkristallisiert.Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, und es werden die folgenden Verbindungen erhalten :
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
<tb> A <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp.
C <SEP> Umkristallisationslösungemittel
<tb> -CH2CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 170-175 <SEP> Äthanol
<tb> -O-C(CH3)2- <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 190 <SEP> Methanol
<tb> -O-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-152* <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-151** <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> 8-Cl <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 151-155 <SEP> Äthanol
<tb> -S-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 168-172 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 5-CH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 105-109 <SEP> Methanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 8-CH3O <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 155-158 <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> 6-n-C3H7O <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 107-113 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> - <SEP> 7-cl3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 172-175 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> CH <SEP> (CHs)
<SEP> CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 158-161+ <SEP> Äthanol
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle (Fortsetung):
EMI8.1
<tb>
<tb> A <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 161-163 <SEP> Methanol
<tb> - <SEP> 0- <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 245 <SEP> (Zers.) <SEP> wässeriges <SEP> Methanol
<tb> -O-CH2- <SEP> 5-Cl <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 132-137 <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> 5-F <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 146-148 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 5-OCH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 165-168 <SEP> Äthanol
<tb>
EMI8.2
Claims (1)
- [a l'5-5, 80 (c, 1PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher R1 Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für Sauerstoff oder eine Methylengruppe oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI9.2 steht, worin R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgrup- pen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und B für Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylen- oder Alkylmethylen- (-CH-Alkyl)-gruppe, in welcher der Alkyltell l bis 3 Kohlenstoffatome enthält, steht, und von deren optischen Enantiomeren sowie pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 in der racemischen Form, in der (R)-oder der (S)-Form cyclisiert und daraufhin, wenn die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) racemisch ist und ein gespaltenes Isomeres gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise spaltet.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyelisierung in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Toluol-p-sulfon- säure oder Bromwasserstoffsäure einsetzt. EMI9.4 nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verdünnungs-oder Lo-sierung durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 Wasserstoff bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI9.5 <Desc/Clms Page number 10> steht, worin R2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (H) cyclisiert.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT997674A AT336629B (de) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureaddtionssalzen |
| AT378276A AT337712B (de) | 1974-12-13 | 1976-05-24 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureadditionssalzen |
| AT378076A AT337711B (de) | 1973-12-13 | 1976-05-24 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT997674A AT336629B (de) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureaddtionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA997674A ATA997674A (de) | 1976-09-15 |
| AT336629B true AT336629B (de) | 1977-05-10 |
Family
ID=3618889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT997674A AT336629B (de) | 1973-12-13 | 1974-12-13 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, deren optischen enantiomeren sowie saureaddtionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT336629B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0470514A1 (de) * | 1990-08-07 | 1992-02-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyrilderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1974
- 1974-12-13 AT AT997674A patent/AT336629B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0470514A1 (de) * | 1990-08-07 | 1992-02-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyrilderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5300513A (en) * | 1990-08-07 | 1994-04-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and pharmaceutical composition containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA997674A (de) | 1976-09-15 |
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