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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, die antidepressive Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für Sauerstoff oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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R2pen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und B für Sauerstoff oder Schwefel steht, und von deren optischen Enantiomeren sowie pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgema. ss erhältlichen Verbindungen enthalten, wie ersichtlich, zumindest ein in Formel (I) mit 2 bezeichnetes asymmetrisches Kohlenstoffatom, und ausserdem ist, wenn A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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aktiven enantiomeren Form.
Wenn R 1 Halogen bedeutet, ist der Substituent insbesondere Chlor oder Brom.
Besondere Gruppen erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen innerhalb der oben angegebenen Definition sind folgende :
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und Ra, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff oder Schwefel darstellen, steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Koh-
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lenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und B Sauerstoff oder Schwefel darstellt, steht.
Verbindungen, in welchen R 1 für Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy-oder n-Propoxygrup- i pe steht und A Sauerstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgrup- pen bedeuten und B für Sauerstoff oder Schwefel steht, darstellt.
Verbindungen, in welchen R 1 Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
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pen mit l bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und B für Sauerstoff steht.
Verbindungen, in welchen R 1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und Ra, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R 2 und R 3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Koh-
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lenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und Ra Wasserstoff darstellen und B für Sauerstoff steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen R 1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy-, oder n-Propoxygruppe darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R 2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgruppen darstellen und B für Sauerstoff steht.
Verbindungen, in welchen R 1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R und R Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von diesen werden
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3-Dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -morpholinDas erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der racemischen Form, der (R)-oder der (S)-Form, in welcher Formel R 1 die obige Bedeutung hat und I D Sauerstoff oder Schwefel darstellt, mit einer Carbonsäure der allgemeinen FormeIX-E-COOH, in welcher
X für Halogen oder eine Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxygruppe steht und E eine Gruppe der allgemeinen Formel
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darstellt, worin R2 und R die obige Bedeutung haben, oder einem aktivierten Derivat hievon umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der racemischen Form, der (R)-oder der (S)-Form, in welcher Formel R 1 die obige Bedeutung hat und D Sauerstoff darstellt,
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel X-E-COOH, in welcher X die obige Bedeutung hat und E eine direkte Bindung darstellt, oder einem aktivierten Derivat hievon umsetzt ; und daraufhin, falls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) racemisch ist und ein abgespaltenes Isomeres gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise spaltet.
Wenn X ein Halogenatom darstellt, kann es beispielsweise Chlor oder Brom sein.
Ein geeignetes aktiviertes Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel X-E-COOH ist beispiels- weise ein Ester, z. B. der Äthylester, ein Säurehalogenid, z. B. das Säurechlorid oder-bromid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid.
Wenn das Reagens die Säure X-E-COOH oder deren Ester ist, wird die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann beispielsweise in Form eines Salzes, z. B. eines Natriumsalzes, eingesetzt werden, und die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Äthanol, ausgeführt werden.
Wenn das aktivierte Derivat der Säure X-E-COOH ein Säurehalogenid, das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid ist, wird die Reaktion anfangs unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei einem pH-Wert unter 4, und dann unter basischen Bedingungen, beispielsweise bei einem pH-Wert über 10, ausgeführt. Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder wässerigem Aceton, durchgeführt werden.
Wenn eine optisch aktive enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünscht wird, wird das obige Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (II) durchgeführt, oder es wird alternativ die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise gespalten.
DasAusgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) für das erfindungsgemässe Verfahren kann durch Um-
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setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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berechnet. Die ED ist jene Dosis des Medikamentes, die einen kumulativen Temperaturabfall (TD) bewirkt, der um 6 C kleiner ist als jener der Kontrolltiere (TR). Alle in der Erfindung angeführten Verbindungen
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die als aktivenBestandteil ein erfindungsgemäss hergestelltes Morpholinderivat zusammen mit einem nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Das pharmazeutische Präparat kann beispielsweise in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, für welche Zwecke es auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern verarbeitet werden kann.
Das pharmazeutische Präparat kann ausser dem erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivat oder dessen Salz ein oder mehrere bekannte Medikamente, ausgewählt aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, z. B.
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zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, z. B. Benzhexol ; und andern antidepressiven Medikamenten, z. B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin ; Medikamenten des Am- phetamln-Typs ; und Inhibitoren der Monoaminoxydase, z. B. Phenelzin und Mebanazin, enthalten.
Ein bevorzugtes pharmazeutisches Präparat ist eine für die orale Verabreichung geeignete Einheitsdosis, beispielsweise Tabletten und Kapseln, die zwischen 20 und 200 mg aktiven Bestandteil enthält, oder eine für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion geeignete, zwischen 0, 5 und 4 Gew.-% aktivenBestandteil enthaltende sterile wässerige Lösung.
Das pharmazeutische Präparat wird im allgemeinen an den Menschen für die Behandlung oder Prophylaxe depressiver Erkrankungen in einer solchen Dosis verabreicht, dass jeder Patient eine orale Gesamtdosis von 50 bis 1 g aktiven Bestandteil pro Tag oder eine intravenöse oder intramuskulare Gesamtdosis von 10 bis 200 mg/Tag enthält, wobei das Präparat zwei-oder dreimal täglich verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : Natriumhydrid (0, 33 g einer 80 gew.-%igen Dispersion in Öl) wird in einer Stickstoff- atmosphäre einer Lösung von 1, 9 g des Toluol-p-sulfonsäuresalzes von 2- (2-Hydroxyanilinomethyl) -mor- pholin zugesetzt. Die Lösung wird 1 h bei 180C gerührt, 0, 65 cm3 Äthylchloracetat werden hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei 180C gerührt. Das Dimethylformamid wird vom Reaktionsprodukt im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natri- umoarbonat verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird auf bekannte Weise in ein Oxalatsalz überführt, und man
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morpholin kann wie folgt hergestellt werden : Eine Mischung von 15 g o-Aminophenol und 30 g 4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxymathyl) - morpholin wird in einer Stickstoffatmosphäre 1 h auf 2000C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird aus Äthanol kristalli- siert, und manerhält4-Benzyl-2- (2-hydroxyanilinomethyl)-morpholin als Toluol-p-sulfonsäuresalz, Fp.188 bis 190 C, das in Äthanol bei Atmosphärendruck unter Verwendung eines 10% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert wird. Man erhält so 2- (2-Hydroxyanilinomethyl)-morpholin als Toluol-p-sulfonsäuresalz, Fp. 176 bis 178 C, nach Umkristallisation aus Äthanol.
B ei spiel 2 : 19 g des Toluol-p-sulfonsäuresalzes von 2- (2- Hydroxyanilinomethyl) - morpholin werden in einer Mischung von 5 cm3 Aceton und 5 ems Wasser gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, und 0, 04 cm3 Chloracetylchlorid und 2n Natriumhydroxydlösung werden abwechselnd tropfenweise zugesetzt, so dass der pH-Wert der Reaktionslösung zwischen 3 und 4 gehalten wird. Die Mischung wird 1 h gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2n Natriumhydroxydlösung auf 10 eingestellt, und die Mischung wird 5 min gerührt. Die Lösung wird mit 20 cm Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 x 30 cm) extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden getrocknet, und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält so 2- (4H-2, 3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-hymethyl)-morpholin, das in sein Hydrogenoxalat, Fp. 205 bis 2080C nach Umkristallisation aus Methanol/Äther, überführt werden kann.
Beispiel 3 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, und es werden die folgenden
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Verbindungen erhalten :
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Tabelle :
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<tb>
<tb> A <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp.( C) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> -O-C <SEP> (CH3)2- <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 187-190 <SEP> Methanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-152*) <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 150-151**)
<SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> 0- <SEP> CH2- <SEP> 8-Cl <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> -S-CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 168-172 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 5-CH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 105-109 <SEP> Methanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-CH3O <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 155-158 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> 0-CH2-6-n-CHO <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 107-113 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 7-CH3 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 172-175 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> 245 <SEP> (Zers.) <SEP> wässeriges
<tb> Methanol
<tb> - <SEP> 0-cl-5-01 <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 132-137 <SEP> Äthanol
<tb> -O-CH2- <SEP> 5-F <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 146-148 <SEP> Äthanol
<tb> - <SEP> 0- <SEP> CHz- <SEP> 5-0CH <SEP> Hydrogenmaleat <SEP> 165-168 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb>
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[o ;
] PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.