DE2313256B2

DE2313256B2 - 1 ^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2313256B2
Application number: DE2313256A
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Settsu Hirooka; Mikio Kobe Hyogo Kurokawa; Yoshinobu Osaka Masuda; Haruki Ikeda Osaka Nishimura; Masanao Kobe Hyogo Shimizu; Hitoshi Takatsuki Uno
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-03-17
Filing date: 1973-03-16
Publication date: 1979-09-20
Also published as: DE2313256A1; JPS4892367A; DE2313256C3; BE796889A; ZA731847B; JPS5545545B2

Description

CH₂-CN

(II)

O'

-CH₁-C = NH

S- iilkyl

(IV)

oder deren Salz, oder
(d) eine Verbindung der Formel V

-CH₂-C-NH, (V)

oder
(e) eine Verbindung der Formel Vl

/|J -Jp-CH₂-C=NH (Vl)

V/V /N I

o ^mu-

oder deren Salz mit Hydroxylamin umsetzt, oder (Γ) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH₁-C=NOH

/N

(VII)

in der X ein Halogenulom oder einen Alkoxyrest darstellt, mit Ammoniak umsetzt, oder

(g) ebe Verbindung der allgemeinen Formel VIII

CH₂-C=NOH (VIII)
halogen

10

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch I oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) eine Verbindung der Formel 11

mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base, oder (h) zunächst mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel und anschließend das erhaltene Nitriloxyd mit Ammoniak umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz verwandelt

3. Arzneimittel, enthaltend l^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim oder dessen Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

20

oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

-n— CH₂-C=NH (III)

/ O— alkyl so

oder deren Salze oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das erfindungsgemäße l^-Benzisoxazol-S-acetamidoxim der Formel I kann in zwei tautomeren Formen Ia und Ib auftreten. Die Tautomeren haben folgende Formeln:

r-CH,

'T

,N

NH

NHOH (Ib)

40

NH₂

"_FCH₂-C<
/N NOH

Die bevorzugten Salze sind die Hydrochloride.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das Hydroxylamin oder der Ammoniak in mindestens äquimolarer Menge eingesetzt. Das Hydroxylamin kann im erfindungsgemäßen Verfahren entweder als freie Base oder in Form eines Salzes verwendet werden. Bei Verwendung der Salze wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder Triäthylamin durchgeführt.

Nachstehend wird die Herstellung des 1,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxims der Formel I und seiner Salze näher erläutert.

bO

(1) Verwendung der Nitrilverbindung gemäß
Formel II (a)

Die Nitrilverbindung wird mit Hydroxylamin in Gegenwart oder Anwesenheit eines inerten Lösungsb^r> mittels, z. B. eines wasserfreien oder wasserhaltigen aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, Benzol, Toluol, 1,2-Dichlorbenzol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht

ι'ΐ Il

kritisch. Gewöhnlich wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt

(2) Verwendung von Iminoäthern gemäß der
allgemeinen Formel III (b)

Der Iminoäther oder sein Salz wird mit Hydroxylamin bei Temperaturen von z. B. — 5 bis 100⁰C und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt. ι ο

(3) Verwendung von Iminothioäthern gemäß der
allgemeinen Formel IV (c)

Der Iminothioäther oder dessen Salz wird mit Hydroxylamin bei Temperaturen von z. B. — 5 bis 100° C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt

(4) Verwendung des Thioamids gemäß Formel V (d)

Das Thioamid wird mit Hydroxylamin in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, z.B. von 50 bis 150°C, umgesetzt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind wasserfreie oder wasserhaltige Alkohole, wie Methanol oder Äthanol. Es können jedoch auch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden.

(5) Verwendung des Amidins gemäß Formel VI (e)

Das Amidin oder dessen Salz wird mit Hydroxylamin in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Alkohol, wie jo Methanol oder Äthanol, oder einem anderen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von z. B. -5 bis 100° C umgesetzt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten reaktionsfähigen Derivate der Säureamide können nach folgenden r> Methoden hergestellt werden: Die gemäß Verfahrensschritt (a) eingesetzte Nitrilverbindung kann durch Erhitzen des entsprechenden Säureamiris in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, hergestellt werden. Der gemäß Verfahrensschritt (b) eingesetzte Iminoäther kann durch Auflösen der vorstehend erwähnten Nitrilverbindung in einem Alkohol und Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff unter Bildung des Hydrochlorids des gewünschten Imino- 4^r> äthers hergestellt werden. Das gemäß Verfahrensschritt (d) eingesetzte Thioamid kann durch Erhitzen des entsprechenden Säureamids in Gegenwart von Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, hergestellt werden. Das Salz des w gemäß Verfahrensschritt (c) eingesetzten Iminothioäthers kann durch Umsetzen des vorstehend erwähnten Thioamids mit einem Alkylhalogenid in Aceton bei erhöhten Temperaturen hergestellt werden.

Das l,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxim der Formel I kann auch gemäß Verfahrensschritt (f) durch Umsetzen eines Hydroximinosäurederivates der allgemeinen Formel VII

ΊΓ

-C'H,- C=NOH

in der X ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt, mit Ammoniak hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa —5 bis 180⁰C durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Chloroform und Dioxan.

Wenn der Rest X in dem vorstehend angegebenen Hydroximinosäurederivat ein Halogenatom bedeutet, d. h. bei Verwendung von Hydroximinosäurehalogeniden gemäß Verfahrensschritt (g) wird dieses Hydroximinosäurehalogenid mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von etwa -5 bis 100° C umgesetzt Man erhält die tautomere Form des erfindungsgemäßen 1 ^-Benzisoxazol-S-acetamidoxims (mit der Hydroxyaminogruppe). Diese tautomere Form der Verbindung der Formel I kann auch durch Umsetzen des vorstehend erwähnten Hydroximinosäurehalogenids mit einer Base, wie Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, unter Bildung des entsprechenden Nitriloxids und Umsetzen dieser Verbindung mit Ammoniak hergestellt werden (Verfahrensschritt (h)). Diese Umsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

A-C=NOH + NH,

» A-C=NOH

NH₂
A-C=NOH + NH₂OH

halogen
, A-C=NOH

NHOH

„ A-C=NOH

NH₂
A-C=NOH

halogen

Base

AC=N

NH,
'--> A-C=NOH

NH₂

Der Rest X hat die vorstehende Bedeutung und A-stellt den Rest

Die vorstehend genannten Hydroximinosäurederivate können durch Umsetzen eines Aldehyds der allgemeinen Formel A-CHO, in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit Hydroxylamin und Umsetzen des erhaltenen Aldoxims mit gasförmigem Halogen, wie Chlorgas, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äther, hergestellt werden.

Die erhaltenen Hydroximinosäurehalogenide werden mit einem Alkalimetallalkoholat. wie Natriummethvlat.

Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, in einem Alkohol umgesetzt Man erhält die Hydroximinosäurederivate, in denen X einen Alkoxyrest bedeutet

l,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxim kai.n in Form der freien Base oder seiner Salze hergestellt werden. Im letzteren Fall lassen sich die Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, z.3. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder einem Anionenaustauscher in der Basenform, in die freie Base umwandeln. Wenn andererseits die Verbindung der Formel I in Form ihrer freien Base anfällt, läßt sie sich in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in die Salze verwandeln. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Citronensäure, Milchsäure, MaleinsäureÄpfelsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure.

l,2-Benzisoxazol-3-aceiamidoxim und seine Saze sind wertvolle Arzneistoffe. Sie zeigen z. B. eine ausgezeichnete Anti-Reserpinwirkung (Verminderung der temperatursenkenden Wirkung des Reserpins), zentraidämpfende und blutdrucksenkende Wirkung sowie eine Potenzierung der Wirkung von L-Dopa. Die Verbindungen sind daher als Thymoleptica (Antidepressiva), brauchbar. Nachstehend sind die Ergebnisse einiger pharmakologischer Versuche zusammengestellt:

Testl
Anti-Reserpin-Wirkung

Die Anti-Reserpin-Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen wird an Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen des ddYS-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g untersucht, bei denen durch Reserpingabe Hypothermie; erzeugt wird. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabfolgt. Gleichzeitig wird Reserpin in einer Dosis von 5 mg/kg intraperitoneal injiziert. 4 Stunden später wird die Körpertemperatur rektal gemessen. Reserpin in einer Dosis von 5 mg/kg senkt die Körpertemperatur 4 Stunden nach der Verabfolgung um etwa 7 bis 10°. In nachstehender Tabelle I sind die Versuchsergebnisse und die LD5o-Werte, die sich nach 7tägiger Beobachtung ergeben, zusammengefaßt.

Tabelle I

Verbindung

Vermin- Wirkungs-

derung der verhältnis

Tempera- gegenüber

tursenkung AMT

LD₅₀

(mg/kg, p.o.)

1,2-Benzis- 64,9 1,33 - 1307

oxazol-3-acet-

amidoxim-

hydrochlorid

Amitriptylin 48,9 1,00 403

Anmerkungen:

Amitriptylin (AMT): 3-( 10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethylpropylamin; die Verbindung ist ein bekanntes Thymolenlicum; vgl. Ehrhart-Ruschig; Arzneimittel (1972), Bd. 1, Seite 241.

Test 2
Potenzierung der Wirkung von L-Dopa

Gruppen von jeweils 10 Mäusen des dd YS-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g werden intraperitoneal 300 mg/kg L-Dopa injiziert Danach werden die Mäuse in einen Plastikkäfig der Bodenfläche 15 χ 15 cm gegeben und in Gruppan gehalten. Das Verhalten der Mäuse wird beobachtet Die zu

ίο untersuchenden Verbindungen werden oral 1 Stunde vor der Verabfolgung von L-Dopa verabreicht Als Maß der Aktivität dient die Mortalität In Tabelle II sind die Versuchsergebnisse und die LD₅O-Werte, die sich nach 7tägiger Beobachtung ergeben, zusammengestellt

Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung eine ausgezeichnete Potenzierung der Wirkung von L-Dopa sogar in geringeren Dosen als Amantadin zeigen. Amantadin, d.h. 1-Aminoadamantan, potenziert bekanntlich die Wirkung von L-Dopa.

Tabelle II

Verbindung Dosis

mg/kg

Zahl der
toten

Mäuse zur
Zahl der
untersuchten
Mäuse

LD₅,,

(mg/kg, p.o.)

1,2-Benzisoxazol-3-acet-3i amidoximhydrochlorid

Amantadin

Kontrollversuch

20

50

100

100
200
300

1/10
3/10
7/10

0/10
3/10
5/10

0/10

1307

700

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate, die das l,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, sein Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten. Die Arzneimittel können oral oder parenteral verabfolgt werden. Die Dosis hängt vom Krankheitsbild, Körpergewicht, Alter und der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen werden an Erwachsene Tagesdosen von 10 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 300 mg, verabfolgt. Zur oralen Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten oder Kapseln, gegebenenfalls inKombination mit geeigneten Hilfsstoffen, wie Bindemittel, z. B. Methylcellulose. Stärkepaste, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Trägerstoffen, wie Stärke, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Lactose oder Cellulose, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, gehärtetes Castoröl oder Talcum, verwendet werden. Zur Herstellung von Injektionspräparaten können die Verbindungen der Erfindung in Form ihrer Salze in Wasser oder physiologisch verträglichen wäßrigen Lösungen, wie physiologischer Kochsalzlösung, konfektioniert werden.

Die BeisDiele erläutern die Erfindune.

Beispiel 1
(Methode (a))

3,0g l,2-Benzisoxazol-3-acetonitril in 15 ml Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 1,58 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,2 g Natriumcarbonat in 7,5 ml Wasser versetzt. Nach 3stündigem Erhitzen auf 70⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 ml Wasser versetzt und abkühlen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,3 g l,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, Fp. 160 bis 162° C.

3,3 g der erhaltenen Verbindung werden mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Alkohol versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g l^-Benzisoxazol-S-acetamidoxim-hydrochlorid, Fp. 161 bisl68°C(Zers).

Beispiel 2
(Methode (b))

0,16 g Natriummetall werden in 5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Sodann werden 0,46 g Hydroxylaminhydrochlorid eingetragen. Die Lösung wird zu einer Lösung von 0,5 g l^-Benzisoxazol-S-acetimidoäthylester-hydrochlorid in 2 ml Äthanol unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, die gebildete Fällung abfiltriert und das Filtrat eingeengt und mit Äther versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 03 g 1,2-Benzisoxazoi-3-acetamidoxim, Fp. 160 bis 162⁰C.

Beispiel 3
(Methode (e))

Eine Lösung von 0,21 g I^-Benzisoxazol-Sacetamidin-hydrochlorid in 10 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,17 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,13 g Natriumcarbonat in 5 ml Wasser versetzt Das Gemisch wird 1 Stunde auf dem Wasserbad auf 80⁰C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 0,16 g l^-Benzisoxazol-S-acetamidoxim, Fp. 160 bis 162°C.

Beispiel 4
(Methode (d))

Eine Lösung von 038 g l^-Benzisoxazol-3-thioacetamid in 4 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,15 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,12 g Natriumcarbonat in 2 ml Wasser versetzt und 4 Stunden auf dem Wasserbad auf 65° C erwärmt Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, die gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 033 g 1 ^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, Fp. 160 bis 162° C

Beispiel 5
(Methode (c))

0,05 g Natriummetall werden in 10 ml wasserfreiem Äthanol gelöst Die Lösung wird mit 0,14 g Hydroxylamin-hydrochlorid, sowie 034 g l,2-Benzisoxazol-3-thioacetimidomethylester-hydrojodid versetzt 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 10 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloro- -, form extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 0,1 g l,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, Fp. 160 bis 162° C.

Beispiel 6
(Methode (0)

0,5 g l^-Benzisoxazol-S-acetohydroximinosäurechlorid werden in einem Gemisch aus 250 ml Chloroform und 250 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung mit Ammoniakgas gesättigt, 30 Minuten stehengelassen und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform versetzt, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,38 g 1,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, Fp. 161 bis 163° C.

Beispiel 7
,₅ (Methode (0)

Eine Lösung von 0,5 g l^-Benzisoxazol-S-acetohydroximinosäureäthylester in 35 ml Äthanol wird mit Ammoniakgas gesättigt und sodann 7 Stunden auf 15O⁰C im Bombenrohr erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, der ölige Rückstand an Kieselgel Chromatographien und mit 5 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 0,05 g l^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, Fp. 160 bis 162° C.

Beispiel 8
(Methode (g))

0,4 g Natriummetall werden in 10 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 0,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt Danach wird die Lösung unter Eiskühlung mit einer Lösung von 5,0 g l^-Benzisoxazol-3-acetohydroximinosäurechlorid in 4Ό ml Äthanol versetzt und 1

4·) Stunde gerührt Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit Chloroform versetzt unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an Kieselgel Chromatographien und mit 5 Prozent Methanol

so enthaltendem Chloroform eiuiert Das Eiuat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 1,0 g l^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, Fp. 161 bis 163° C.

Beispiel 9
(Methode (h))

Eine Lösung von 0,4 g l^-Benzisoxazol-3-acetohydroximinosäurechlorid in 80 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 3,2 g Triäthylamin in

fco 40 ml Chloroform versetzt und 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert In das Filtrat wird unter

ί>5 Eiskühlung 1 Stunde Ammoniakgas eingeleitet Sodann wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselgel Chromatographien und mit 5

Prozent Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,1 g 1,2-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, Fp. 160 bis 162° C.

Beispiel 10	Bestandteilen
Es werden Tabletten aus folgenden
hergestellt:
l^-Benzisoxazol-S-acetamidoxim-	10g
hydrochlorid	30 g
Lactose	25 g
kristalline Cellulose	25 g
Maisstärke	2g
Hydroxypropylcellulose	7g
Talcum	ig
gehärtetes Castoröl

Die vorgenannten Verbindungen werden miteinander vermischt, granuliert und in an sich bekannter Weise zu 1000 Tabletten verpreßt, die jeweils 100 mg wiegen.

Die in den vorstehenden Beispielen eingesetzten Ausgangsverbindungen werden folgendermaßen hergestellt:

(A)l,2-Benzisoxazol-3-acetamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 0,34 g l^-Benzisoxazol-S-acetonitril und 0,54 g Aluminiumchlorid wird bei 90 bis 100⁰C geschmolzen, wobei wasserfreies Ammoniak während 10 Minuten durch die Schmelze hindurchgeleitet wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung in einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in wasserhaltigem Äthanol gelöst Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in einer geringen Menge einer Mischung aus Äthanol und Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert Die Kolonne wird mit 10 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 0,08 g Fp. 209 bis 212⁰C.

(BJl^-Benzisoxazol-S-acetonitril
49 g l^-BenzisoxazoI-S-acetamid werden in 250 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, sodann wird überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt Die erhaltene Fällung wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft Ausbeute 41 g Produkt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 77 bis 78° C schmilzt

(C) 1 ^-Benzisoxazol-S-acetimidoäthylesterhydrochlorid

Eine Lösung von 10 g l,2-Benzisoxazol-3-acetonitril in 30 ml Äthanol wird unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff gas gesättigt Danach wird das Gemisch 16 Stunden bei 5° C stehengelassen. Das auskristallisierte Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit Äther versetzt Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet Ausbeute 10,2 g Produkt, Fp. 107 bis 109⁰C

(D) l,2-Benzisoxazol-3-thioacetamid

Eine Suspension von 1,76 g l^-Benzisoxazol-S-acetamid in 20 ml Toluol wird mit 2,22 g Phosphorpentasulfid versetzt und 20 Minuten im Ölbad auf HO⁰C erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform versetzt, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel Chromatographien und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,60 g Produkt, Fp. 139 bis 142° C.

(E)l,2-Benzisoxazol-3-thioacetimidomethylesterhydrojodid

Eine Lösung von 0,58 g l^-Benzisoxazol-S-thioacetamid in 30 ml Aceton wird mit 4,2 g Methyljodid versetzt und 1 Stunde im Wasserbad auf 90⁰C erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der kristalline Rückstand abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet Ausbeute 0,66 g Produkt, Fp. 158 bis 165°C(Zers.).

(F) 1 ^-Benzisoxazol-S-acetaldoxim

4,2 g Natriummetall werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 11,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid sowie einer Lösung von 15 g l^-Benzisoxazol-S-acetaldehyd in 100 ml Äthanol versetzt Das Gemisch wird 1 Stunde auf 75 bis 8O⁰C erhitzt, danach eingedampft der Rückstand mit Äther versetzt, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit η-Hexan versetzt Die gebildete Fällung wird aus einer Mischung von Äther und n-Hexan umkristallisiert Ausbeute 10 g Produkt, Fp. 114 bis 116⁰C.

(GJl^-Benzisoxazol-S-acetohydroximinosäurechlorid

In eine Lösung von 0,5 g l^-Benzisoxazol-3-acetaldoxim in 20 ml Äther wird unter Eiskühlung während 20 Minuten Chlorgas eingeleitet Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft Der kristalline Rückstand wird abfiltriert niii Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 03 g Produkt

(H)l,2-Benzisoxazol-3-acetohydroximinosäureäihyiester

0,85 g Natriummetall werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1,1 g l^-Benzisoxazol-3-acetohydroximinosäurechlorid in 25 m! Äthanol versetzt Nach i stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleiben 0,5 g Produkt als Öl.

Claims

Patentansprüche:

1. l^-Benzisoxazol-.l-acetamidoxim der Formel I und seine Salze.

CH₁-C=NOH

NH,

(I)