CH641159A5 - Verfahren zur herstellung von neuen guanidinderivaten. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Guanidinderivate der allgemeinen Formel I
^nr3R4
O
40
45
50
55
60
n-cr7r8con=c;
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest bedeuten und R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellen, mit der Massgabe, dass wenn R11 und/oder R12 (ein) Halogenatom(e) ist (sind), R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R13 und R14 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasesrstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellen, mit der Massgabe, dass wenn R13 und/oder R14 (ein) Halogenatom(e) ist (sind), R9 und R10 jeweils eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellen,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest darstellen oder R4 und Re jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R3 und R5 zusammen eine Dimethylen- oder Tri-methylengruppe bilden, so dass der Rest
•nr5r5
(I)
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei G - einen der nachstehenden Reste darstellt:
65
ns3e4
=c
641159
einer Gruppe der Formeln h
n
=c n-h oder
H\Z
n-cr7r8cqn=c nr3r4 •nr5r5
(IV)
entspricht.
Der Ausdruck «Nieder» bedeutet hier, dass der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Vorzugsweise enthalten die Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen, bei denen ö - die Formel (a) aufweist, sind Pyrrol-
derivate. Nach einem Aspekt betrifft die Erfindung somit die Herstellung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel II
n-cr7 r8con=c^
nr3r4 nr5r6
(II)
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 und R12 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. In Verbindung mit Formel II stellen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B. ein Chlor- oder Bromatom), eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) dar. Vorzugsweise sind R1 und R2 gleich, beispielsweise jeweils eine Methylgruppe. Ru und R12 können jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) darstellen; wenn weder R1 noch R2 ein Wasserstoffatom ist, können R" und R12 auch jeweils ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder •Bromatom) sein. Vorzugsweise stellen R11 und R12 jeweils ein Wasserstoff atom dar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen, bei denen Q - die Formel (b) bzw. (c) aufweist, sind
2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-yl- bzw. Pyrrolidinyl-1-yl-derivate. Somit betrifft die Erfindung gemäss einem weiteren Aspekt die 2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-yl-derivate der allgemeinen Formel III und die Pyrrolidinyl-l-yl-derivate der allgemeinen Formel IV
sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der genannten Derivate.
In den Formeln III und IV haben R3, R4, R5, R6, R7, R8, 15 R9, R10, R13 und R14 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung. R9 und R10 sind somit jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe). Vorzugsweise sind R9 und R10 gleich, beispielsweise jeweils eine Me-20 thylgruppe. R13 und R14 können jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkyl-rest (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) darstellen; R13 und R14 können auch ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom) bedeuten, wenn weder R9 noch 25 R10 ein Wasserstoffatom ist. Vorzugsweise stellen R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom dar.
Wenn ein beliebiger der Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 in den allgemeinen Formeln I, II, III und IV ein Nieder-alkylrest ist, kann er beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Pro-30 pyl- oder Butylgruppe sein. Vorzugsweise stellen die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom dar.
Obwohl die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in den allgemeinen Formeln I, II und IV in der Acyliminoform dargestellt sind, können sie auch in anderen 35 tautomeren Formen oder als Gemische solcher Formen vorliegen. Beispiele für mögliche Strukturen der Verbindungen, bei denen R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, sind die Acylaminostruktur Ia
40
N-CH2C0^NhUC^
45 und die Enolformen Ib, Ic und Id
50
55
nh nh,
(Ia)
60
n-cr7r8con=c
^.nr3R4 *^wr5R6
(III)
65
ab)
(Ic)
(Id)
Wenn in der vorliegenden Beschreibung eine Bezeichnung oder Formel verwendet wird, die sich auf eine spezielle tauto-
5
641159
mere Form bezieht, schliesst diese Bezeichnung oder Formel auch sämtliche übrigen abgewandelten Formen (oder ein Gemisch solcher Formen) ein.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und daher in mehr als einer isomeren Form vorliegen. Die Isomeren können nach herkömmlichen Methoden erhalten bzw. aufgespalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, bei denen 99 und R10 jeweils eine Trifluormethylgruppe oder identische Nieder-alkylreste darstellen, können beispielsweise in der eis- und trans-Form auftreten. Entweder die eis- oder die trans-Form kann durch geeignete Wahl der Ausgangsverbindung bei den nachstehend beschriebenen Methoden erhalten werden. Die transForm wird normalerweise als Racemat des d- und' 1-Enan-tiomorphen erhalten, welche nach Bedarf durch übliche Antipodenaufspaltungsmethoden voneinander getrennt werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, bei denen R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R9 und R10 unterschiedliche Nieder-alkylreste sind oder einer dieser Reste eine Trifluormethylgruppe ist und der andere Rest einen Nieder-alkylrest darstellt, enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und1 können daher in vier optisch aktiven Formen auftreten. Normalerweise werden die Verbindungen in Form von Racematen erzeugt, welche nach Bedarf durch herkömmliche Methoden aufgespalten werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, bei denen R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und einer der Reste R9 und R10 ein Nieder-alkylrest und der andere Rest ein Wasserstoffatom sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form der optisch aktiven Enan-tiomeren oder als Gemisch von Enantiomeren (z.B. Race-mate) vorliegen. Nach Bedarf können die Racemate nach in der Literatur beschriebenen Standardmethoden aufgespalten werden. Ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom tritt in Verbindungen der allgemeinen Formel IV auf, bei denen R13 oder R14 einen von einem Wasserstoffatom verschiedenen Rest darstellt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem ein reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel V
G
h -cr7r8cooh n-cr7r8c00r
(Va)
wobei R7 und R8 jeweils die vorstehed angegebene
Bedeutung haben und R ein Nieder-alkylrest (wie eine Methyl- oder Äthylgruppe) ist, oder deren Säureadditionssalze. 10 Die reaktiven Derivate der Säuren der allgemeinen Formel V können in an sich für die Synthese analoger Verbindungen bekannter Weise hergestellt werden. Die Pyrrolde-
rivate der allgemeinen Formel V [^*N- entspricht der For-
15 mei (a)] können z.B. nach der in der DT-OS 2 312 006 beschriebenen Methode erzeugt werden. Die Pyrrolderivate können auch nach einer Alternativmethode hergestellt werden, bei der eine Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel
20
25
30
r
11 \
R
1
-C=0
r
•c=o '2
R
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest und R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder 35 einen Nieder-alkylrest darstellen, oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Nieder-alkylester einer Aminosäure der allgemeinen Formel
NH2CR7R8COOH
40
z.B. einem Nieder-alkylrest von Glycin oder Alanin, umgesetzt wird. Wenn R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff atom darstellen, kann das funktionelle Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IV ein 2,5-Dialkoxytetrahydrofuran 45 der allgemeinen Formel
(V)
r
11
0(Nieder)alkyl wobei R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Guanidin der allgemeinen Formel VI
NH=C
NR5R4
50
55
r
12
/
'0 (Nieder) alkyl
(VI)
Nn^NR5R6
sem.
wobei R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, oder mit einem 2-Amino-imidazolin oder mit 2-Amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin umgesetzt wird.
Ein mögliches reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist das Säurechlorid; bevorzugt werden jedoch die Ester, insbesondere die Ester der allgemeinen Formel Va
Zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen 60 Formel Va, bei denen mindestens einer der Reste R1, R2, R11 und R13 ein Halogenatom darstellt, kann die entsprechende Verbindung, bei der sich an der betreffenden Stelle ein Wasserstoff atom befindet, halogeniert werden. Die Ha-logenierung kann beispielsweise mit Sufurylchlorid erfolgen. 65 Durch geeignete Wahl von Art und Mengen der Reaktionskomponenten kann man die Halogenierung in 2- und/oder 5-Stellung und auch in 3- und/oder 4-Stellung durchführen. Wenn die Ausgangsverbindung in 2- und 5-Stellung
641159
6
Trifluormethyl- oder Nieder-alkylsubstituenten aufweist, erfolgt die Hälogenierung in 3- und/oder 4-Stellung.
Die 2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-yl-derivate [ G - entspricht der Formel (b)] der allgemeinen Formel Va können beispielsweise durch Alkylierung eines Dihydropyrrols der allgemeinen Formel IX
>13
Wasserstoffatom sind, können nach einer Alternativmethode erzeugt werden, bei der man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
r,j h
V Lr!
10
nr3r4
"nurv
XIV)
nh
/
(IX)
r
14'
\
r
10
h wobei R9, R10, R13 und R14 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Halogensäure der allgemeinen Formel
XCR7R8COOR
wobei R, R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X e n Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom, darstellt, hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX sind bekannt oder können in an sich für die Synthese analoger Verbindungen bekannter Weise erzeugt werden, beispielsweise durch Reduktion (z.B. mit Zink- und Salzsäure) eines entsprechenden Pyrrols der allgemeinen Formel X
in der O1 - die für die Formel I angegebene Bedeutung hat und R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest darstellen, hydrolysiert und die er-15 haltene Base der allgemeinen Formel I nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können durch Formylierung (z.B. durch Umsetzung mit Ameisensäureäthylester) eines Nitrils der allgemeinen Formel XI
20
(^n-ch2cn
(XI)
25 in der ^N- die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
und anschliessende Kondensation der erhaltenen a-Formyl-verbindung mit einem Guanidin der Formel VI hergestellt werden. Die Nitrile der Formel XI können durch Umset-30 zung eines Alkalimetallsalzes (z.B. des Kaliumsalzes) des Pyrrols, Dihydropyrrols oder Pyrrolidins der allgemeinen Formel
,11
35
r
12
<
nh <
(X)
R'
wobei R1, R2, R11 und R12 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Pyrrolidinyl-l-yl-derivate [ o - entspricht der Formel (c)] der allgemeinen Formel Va können beispielsweise aus den entsprechenden 2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-yl-deri-vaten (z.B. durch katalytische Hydrierung) hergestellt werden.
Wahlweise kann man ein 2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-yl--derivat der allgemeinen Formel Va, bei dem R13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, mit einem Halogen oder Halogenwasserstoff zu einem Pyrrolidinyl-l-yl-derivat der Formel Va umsetzen, bei dem R13 und/oder R14 ein Halogenatom ist (sind).
Wenn ein Ester der Säure der allgemeinen Formel V oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt worden ist,
kann man die Verbindung nach herkömmlichen Methoden in andere reaktive Derivate der Säure überführen. Beispielsweise kann man einen Ester der Formel Va zur Säure verseifen und diese mit Thionylchlorid zum Säurechlorid umsetzen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R7 und R8 jeweils ein wobei o die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit
Chloracetonitril erzeugt werden. Eine Alternativmethode zur Herstellung der Nitrile der allgemeinen Formel XI besteht in der Hälogenierung (z.B. mit Sulfurylchlorid) eines Nitrils der Formel XI, wobei G - die Gruppe
45
"x n-
50
55
darstellt, zum entsprechenden 2,5-Dihalogennitrilderivat. Andererseits kann man das entsprechende 2,5-Di-(nieder-alkyl)- oder -Di-(trifIuormethyl)-nitrilderivat in 3- und 4-Stel-lung halogenieren. Die Nitrilderivate der Formel XI, bei denen o - einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt r
13
h
60
r
14
h
■y n-
y
N,
r-
10
65
wobei R9 und1 R10 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R13 und R14 jeweils ein Halogenatom sind, können durch Reduktion (z.B. mit Zink und Salzsäure) der
7
641159
entsprechenden Pyrrolderivate hergestellt werden. Die Nitril-derivate der Formel XI, bei denen o - einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt einer weiteren Methode hergestellt werden, bei der man ein Acylcyanamid der allgemeinen Formel Vili
,13
h r9
A-V
(^^N-CE7E8C0-rNH-Clî
(VIII)
,14.
n-
\ /Xr
10
wobei R9 und R10 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R13 und R14 jeweils ein Halogenatom darstellen, können durch Hälogenierung der Nitrilderivate, bei denen o einen Rest der allgemeinen Formel wobei ^^N-, R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene io Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel XII zur Umsetzung bringt und die erhaltene Base nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Acylcyanamide der allgemeinen Formel VIII kön-15 nen durch Kondensation eines Säurechlorids der allgemeinen Formel XIII mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Cyanamid (z.B. Natrium- oder Calciumcyanamid) hergestellt werden.
V
r-
20
Die neuen Verbindungen, bei denen o - einen der nachstehenden Reste darstellt n-
h
"7^11
darstellt, erzeugt werden.
Die neuen Verbindungen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom und R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, können nach einer weiteren Methode hergestellt werden, bei der man ein Isothia-harnstoffderivat der allgemeinen Formel VII
,4
25
30
,14/
oder
.h^^14
n-cr7r8conh-c
,-r^
nr wobei R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, können nach noch einer weiteren Methode herge-35 stellt werden, bei der man ein Dihydropyrrol oder Pyrrolidin der allgemeinen Formel
\SR15
(VII)
wobei Ç""*N-, R7 und R8 jeweils die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest ist und R15 einen Nieder-alkylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe) darstellt, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel XII
40
Q
h-h in der K N - einen der nachstehenden Reste darstellt
,13
NHR5R6
(XII)
wobei R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind, umsetzt und die erhaltene Base nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formel VII können dadurch hergestellt werden, dass man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel XIII
55
(^^N-CR7R8C0C1
(XIII)
wobei R9, R10, R13 und R14 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenacetylguanidin der allgemeinen Formel wobei R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einem S-Nieder-alkylisothioharnstoff, insbesondere S-Methylisothioharnstoff, zur Umsetzung bringt.
Die neuen Verbindungen, bei denen R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom und R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, können nach
60
Hal-CR7R8CON = C;
NH,
NH,
wobei R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene Bedeu-65 tung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
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8
Die neuen Verbindungen, bei denen O - einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt können nach einer weiteren Methode hergestellt werden, bei der die neuen Verbindungen, bei denen G - einen Rest der allgemeinen Formel
.13
H-
14^
h
,10
darstellt, katalytisch hydriert werden.
Wenn die neue Verbindung bei irgendeinem der vorstehend beschriebenen Verfahren in Form des Säureadditionssalzes anfällt, kann man die freie Base durch Alkalischmachen einer Lösung dieses Salzes herstellen. Wenn bei irdendeinem der vorgenannten Verfahren die neue Verbindung umgekehrt als freie Base erhalten wird, kann man ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz erzeugen, indem man die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit einer Säure versetzt (gemäss den herkömmlichen Methoden zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Basen). Beispiele für Säureadditionssalze sind jene, die sich von anorganischen und organischen Säuren, wie Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-,
Essig-, Ameisen-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, ableiten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindun- ' gen besitzen pharmakologische Aktivität. Sie senken im all-5 gemeinen den Blutdruck, wie hypotonische oder antihypertonische pharmakologische Standardmethoden zeigen. N-Diaminomethylen-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-acetamid, eine typische erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung, bewirkt z.B. bei anästhesierten Ratten mit normalem 10 Blutdruck bei Dosen von weniger als 2 mg/kg (doppelte Versuche) 15 Min. nach der Verabreichung eine Senkung des diastolischen Blutdrucks um mindestens 30 mm Hg. Die Verbindung führt auch bei hypertonischen Ratten bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 5 mg/kg zu einer is Blutdruckverminderung. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen weisen ferner im allgemeinen hyper-glykämische Aktivität auf, wie eine Methode zeigt, bei der man die Verbindungen normalen männlichen Ratten verabreicht und den Blutzucker von Blutproben bestimmt, die 20 man vor der Verabreichung der Verbindung und in stündlichen Intervallen nach der Verabreichung entnimmt. Hy-perglykämische Mittel können für Patienten nützlich sein, die einen zu niedrigen Blutzuckergehalt aufweisen, wie er beispielsweise nach der Verabreichung einer zu hohen Do-25 sis eines hypoglykämischen Mittels (wie Insulin) auftritt. Hyperglykämische Mittel können ferner zur Bereitstellung hyperglykämischer Versuchstiere dienen, die für die Bestimmung hypoglykämischer Verbindungen in pharmakologischen Tests herangezogen werden.
30 Einige erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen stellen ferner Mittel gegen Geschwüre dàr, die beim Test von H. Shay, D. Sun und H. Greenstein, Gastroente-rology 26 (1954), Seiten 903 bis 913 antisekretorische Aktivität zeigen-. Spezielle Beispiele mit Verbindungen mit an-35 tisekretorischer Aktivität sind N-Diaminomethylen-(2,5-di-methyl-lH-pyrrol-l-yl)-acetamid, N-Diaminomethylen-(2,5--dichlor-lH-pyrrol-l-yl)-acetamid und N-Diaminomethy-Ien-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-acetamid. N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-lH-40 -pyrrol-l-yl)-acetamid zeigt beispielsweise beim Test nach Shay et al. bereits bei intraduodenal verabreichten Dosen von mindestens 5 mg/kg eine starke antisekretorische Wirksamkeit, wie es aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht:
Verbindung
Dosis, Verringerung, %
mg/kg Magen- Säure- freie
(intra- inhalts- konzentra- Säure-
duodenal) volumen tion menge
Gesamtsäure
N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro--2,5-dimethyl- lH-pyrrol-1 -yl)-acetamid
72
39
79
72
Zweckmässige Arzneimittel können mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein pharmakologisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger ent-60 halten. Zur Herstellung der Arzneipräparate eignen sich im allgemeinen beliebige herkömmliche Träger. In einem solchen Arzneimittel kann der Träger einen Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Beispiele für Festpräparate sind Pulver, Tablet-65 ten und Kapseln. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen beinhalten, die auch als Geschmacks- oder Ge-ruchskorrigentien und Farbstoffe, Gleitmittel, Löslichkeits-förderer, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabbletten-
9
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sprengmittel wirken. Es kann auch ein Verkapselungsmate-rial darstellen. Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der im Gemisch mit dem feinteiligen Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten wird der Wirkstoff in geeigneten Anteilen mit einem Träger vermischt, der das erforderliche Bindevermögen aufweist. Die Mischung wird' dann zur gewünschten Form und Grösse verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 99% (insbesondere 10 bis 80%) Wirkstoff. Spezielle Beispiele für geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter. Der Ausdruck «Arzneimittel» schliesst auch die Formulierung eines Wirkstoffs mit einem Verkapselungsmaterial als Träger ein, wobei eine Kapsel erhalten wird, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) vom Träger umhüllt wird, der somit in Verbindung mit dem Wirkstoff steht. Analog fallen Oblatenkapseln (Kachets) unter den Begriff «Arzneimittel».
Beispiele für sterile Flüssigpräparate sind sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere. In diesem Falle kann man den Wirkstoff in einem pharmakologisch verträglichen, sterilen flüssigen Träger bzw. Medium, wie sterilem Wasser, einem sterilen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon lösen oder suspendieren. Vorzugsweise verwendet man flüssige Träger bzw. Medien, die sich für die parenterale Injektion eignen. Wenn der Wirkstoff eine ausreichende Löslichkeit besitzt, kann man ihn in normaler Kochsalzlösung als Träger lösen. Wenn die Löslichkeit dafür jedoch nicht ausreicht, lässt sich der Wirkstoff häufig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. wässrigen Popylenglykol- oder Polyäthylenglykollö-sungen, auflösen. Wässriges Propylenglykol mit einem Gly-kolgehalt von 10 bis 75 Gew.-% ist im allgemeinen geeignet. In anderen Fällen kann man Präparate dadurch erzeugen,
dass man den feinteiligen Wirkstoff in wässriger Stärkeoder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl' (wie Erdnuss- bzw. Arachisöl) löst. Als sterile Lösungen oder Suspensionen vorliegende flüssige Arzneipräparate eignen sich für die intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion. Häufig ist eine Verbindung oral wirksam und kann dann entweder in Form eines flüssigen oder eines festen Präparats oral verabreicht werden.
Die Arzneimittel liegen vorzugsweise in Einzeldosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, vor. In diesem Falle ist das Präparat in Einzeldosen unterteilt, welche passende Wirkstoffanteile enthalten. Die Einzeldosierungsform kann in Form von Präparatpackungen vorliegen, wobei die Packung spezielle Präparatanteile, wie abgepackte Pulver oder Ampullen, beinhaltet. Die Einzeldosierungsform kann selbst eine Kapsel, Oblatenkapsel (Kachet) oder eine Tablette sein oder die passende Anzahl von beliebigen dieser Einheiten in Packungsform darstellen. Der Wirkstoffgehalt einer Einzeldosis kann je nach dem speziellen Bedarf und der Aktivität des Wirkstoffs innerhalb des Bereichs von 5 mg (oder darunter) bis 500 mg (oder darüber) variiert bzw. eingestellt werden. Es können auch die neuen Verbindungen in Abwesenheit eines Trägers, wobei die Verbindungen in Einzeldosierungsform vorliegen, verabfolgt werden.
Erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit antisekretorischer Wirksamkeit können zur Geschwürbekämpfung eingesetzt werden. Sie können oral in Form von Flüssig- oder Festpräparaten verabreicht werden. Die Präparate können auch mindestens ein Antacidum, z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Wismutcarbonat, Aluminiumglycinat, Calciumcarbonat, Ma-
gnesiumtrisilikat, Natriumbicarbonat oder das in der GB-PS 1 284 394 beschriebene Aluminiumoxidgel enthalten.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung und die Herstellung von Zwischenprodukten.
Beispiel 1
Me thyl-( 2,5-dime thyl-lH-pyrrol-l-yl)-acetat
Eine Lösung von 23 g Hexan-2,5-dion, 25 g Glycinme-thylesterhydrochlorid und 16 g Natriumacetat in 100 ml Essigsäure wird 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man das Gemisch in Wasser ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Natriumcarbonatlösung, trocknet und dampft zu einem braunen Öl ein. Das Produkt wird anschliessend im Vakuum destilliert; dabei erhält man Me-thyl-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-acetat in Form eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisiert (22,1 g); Kp. 123 bis 129°C/15 mm, Fp. 44 bis 46°C.
Beispiel 2
N-Diaminomethylen-(2,5-dimethyl-lH-pyrroI-l-yl)-acetamid
Eine Lösung von 5,7 g Guanidin-hydrochlorid und Na-triumäthylat (1,15 g Na) in 60 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und mit 10 ml Äthanol gewaschen. Man versetzt das mit den Waschwäs-sem vereinigte Filtrat mit 8,4 g Methyl-(2,5-dimethyl-lH--pyrrol-l-yl)-acetat. Nach Zustöpseln des Gefässes, in dem sich die Lösung befindet, rührt man die Lösung 3 Std. und kühlt sie dann in Eis. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthanol (unter Abfiltra-tion der unlöslichen Verunreinigungen) erhält man N-Diami-nomethylen-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-acetamid in Form von strohfarbenen Platten (6 g) vom Fp. 198,5 bis 200°C. Das Hydrochlorid (Fp. 228 bis 230°C) wird aus warmem Äthanol durch Versetzen mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt.
Beispiel 3
N-Diaminomethylen-lH-pyrrol-l-yl-acetamid
Eine Lösung von 2,85 g Guanidin-hydrochlorid und Na-triumäthylat (aus 0,6 g Na) in 30 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit 3,5 g Methyl-lH-pyrrol-l-yl-acetat versetzt. Nach Zustöpseln des Gefässes wird die Lösung 3^ Std. gerührt und anschliessend in Eis gekühlt. Danach filtriert man das ausgefallene Produkt ab. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man die gewünschte Verbindung in Form von weissen Nadeln (1,8 g) vom Fp. 213,5 bis 214°C. Das Hydrochlorid (Fp. 200 bis 201°C) wird aus einer Lösung der Base in Äthanol durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure ausgefällt.
Beispiel 4
Methyl-(2,5-dichlor-lH-pyrrol-l-yl)-acetat
Eine Lösung von 10,8 g Sulfurylchlorid in 20 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren in eine unterhalb 8°C gehaltene Lösung von 5,6 g Methyl-lH-pyr-rol-l-yl-acetat in 20 ml wasserfreiem Äther eingetragen.
Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man den Ansatz weitere 30 Min. ohne äussere Kühlung. Dann fügt man Wasser und Äther hinzu, trennt die Ätherphase ab, wäscht mit
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15
20
25
30
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40
45
50
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60
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10
Natriumcarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Das zurückbleibende Öl wird hierauf im Vakuum destilliert. Man erhält Methyl-(2,5-dichlor-lH-pyrrol-l-yl)-acetat in Form eines hellgelben Öls (5,2 g) vom Kp. 120 bis 121°C/15 mm.
Beispiel 5
N-Diaminomethylen-(2,5-dichlor-lH-pyrrol-l-yl)-acetamid
Eine Lösung von 2,85 g Guanidin-hydrochlorid und Na-triumäthylat (aus 0,6 g Na) in 30 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit 5,2 g Methyl-(2,5-dichlor-lH-pyrrol-2-yl)--acetat versetzt und die Lösung nach Zustöpseln des Ge-rässes 3 y2 Std. gerührt und danach in Eis gekühlt. Die ausgefallene, gewünschte Verbindung (2,3 g) vom Fp. 223 bis 225°C wird abfiltriert. Man dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser um. Dabei erhält man weitere 1 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 223,5 bis 225°C. Das Hydrochlorid (Fp. 204 bis 205°C) wird aus einer Lösung der Base in Äthanol durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure ausgefällt.
Beispiel 6
Methyl-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)--acetat
16,8 g (0,11 Mol) Methylbromacetat werden tropfenweise unter Rühren in ein durch Eiskühlung unterhalb 30°C gehaltenes Gemisch von 10 g (0,1 Mol) 2,5-Dimethyl-3-pyr-rolin, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 25 ml Dime-thylformamid eingetragen. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Gemisch eine weitere Stunde in Eis gekühlt und' dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Die Gas-Flüssig-Chromatographie (GLC) ergibt, dass dieses Öl ein Gemisch des eis- und trans-Isomeren im Verhältnis 1:3 enthält. Das cis-Isomere kann bei der anschliessenden Destillation nicht rein erhalten werden, jedoch wird eine Probe durch präparative GLC isoliert. Bei der Vakuumdestillation des Öls erhält man 7 g Methyl-(trans-2,5-dihydro-2,5--dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-acetat vom Kp. 89 bis 92°C/ 15 mm.
Beispiel 7
N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-lH--pyrrol-l-yl)-acetamid
Eine Lösung von 2,3 g (0,024 Mol) Guanidin-hydro-chlorid und Natriumäthylat (aus 0,55 g = 0,024 Mol Na) in 24 ml absolutem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 4 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit 3,4 g (0,02 Mol) Methyl-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-lH-pyr-rol-l-yl)-acetat (von Beispiel 6) versetzt. Die Lösung wird nach Zustöpseln des Gefässes 18 Std. gerührt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Dabei erhält man 1,25 g des Produkts. Man suspendiert die Base in Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Die dabei erhaltene klare Lösung wird mit Äthylacetat verdünnt und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung in Form des Dihydrochlo-rids (1,6 g) vom Fp. 210 bis 211°C (Zers.) ausfällt.
Beispiel 8
2,5-Dichlor-N-(2-imidazolidinyliden)-lH-pyrrol-l-acetamid
2,08 g Methyl-(2,5-dichlor-lH-pyrrol-l-yl)-acetat werden in eine Lösung von 3,2 g 2-Aminoimidazolin-hydrojodid und Natriumäthylat (aus 0,35 g Na) in 10 ml Äthanol eingetragen. Man rührt die Lösung 3 Std. bei Raumtemperatur und filtriert anschliessend das ausgefallene, gewünschte Produkt (1,9 g; Fp. 225 bis 227°C) ab. Man suspendiert die Base in 25 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an, wobei das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung (1,9 g) vom Fp. 222°C (Zers.) ausfällt.
Beispiel 9
Äthyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)--propionat
9,8 g Äthyl-2-brompropionat werden tropfenweise unter Rühren in ein durch äussere Kühlung unterhalb 30°C gehaltenes Gemisch von 5 g trans-2,5-Dimethyl-3-pyrrolin, 6,9 g Kaliumcarbonat und 12,5 ml Dimethylformamid eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnt man die Mischung mit 25 ml Wasser und extrahiert das Produkt in Äther. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man ein Öl, das man im Vakuum destilliert; man erhält auf diese Weise Äthyl-2-(trans-2,5-di-methyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1 -yl)-propionat (2,5 g) vom Kp. 90 bis 97°C/15 mm.
Beispiel 10
N-Diaminomethylen-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-lH--pyrrol-l-yl)-propionamid
Eine Lösung von 2 g Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,46 g Na) in 12,5 ml Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Man versetzt das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat mit 2,5 g Äthyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-lH--pyrroM-yl)-propionat und lässt die Lösung über Nacht stehen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (5 ml) und Äther (10 ml) aufgeteilt. Beim Abkühlen scheidet sich das gewünschte Produkt in kristalliner Form ab. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Wasser und Äther aus und suspendiert es in Isopropanol. Beim Ansäuern der Suspension mit äthanolischer Salzsäure erhält man die gewünschte Verbindung in Form des Dihydrochlorids (0,5 g) vom Fp. 206 bis 206,5°C.
Beispiel 11
Methyl-(2,3,4,5-tetrachlor-lH-pyrrol-l-yl)-acetat
Eine Lösung von 5,4 g Sulfurylchlorid in. 5 ml Dichlor-methan wird tropfenweise unter Rühren in eine mit Hilfe eines Eis/Salz-Bades unterhalb 5°C gehaltene Lösung von 1,39 g Methyl-(1 H-pyrrol-1 -yl)-acetat in 5 ml Dichlormethan eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist, entfernt man das Kühlbad und rührt die Lösung weitere 30 Minuten. Dann fügt man wässrige Natriumcarbonatlösung hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält. Das Produkt wird auf eine kurze Al203-Säule aufgegeben und mit Cyclo-hexan eluiert. Dabei erhält man 1,4 g Methyl-(2,3,4,5-tetra-ch!or-lH-pyrrol-l-yl)-acetat in Form von weissen Prismen; Fp. 115°C.
5
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Beispiel 12
N-Diaminomethylen-(2,3,4,5-tetrachlor-lH~pyrrol-l-yl)--acetamid
Eine Lösung von 2,3 g (0,024 Mol) Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,55 g Na) in 20 ml Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit 4,8 g Methyl-(2,3,4,5-tetrachlor-lH-pyr-iol-l-yl)-acetat versetzt. Die Lösung wird sodann 3 Std. gerührt und hierauf in Eis gekühlt. Dann filtriert man das ausgefallene, gewünschte Produkt (1,5 g) ab. Weitere 0,3 g Produkt werden durch Eindampfen der Mutterlaugen erhalten. Die beiden Produktmengen werden vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Bei Zugabe von äthanolischer Salzsäure erhält man 1,5 g des reinen Hydrochlorids der gewünschten Verbindung vom Fp. 215 bis 217°C.
Beispiel 13
2,5-Dichlor-N-(2-hexahydropyrimidinyliden)-lH-pyrrol-l--acetamid
Die Verbindung wird analog Beispiel 8 durch Umsetzung von 2-Amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin mit Methyl-(2,5--dichlor-1 H-pyrrol-1 -yl)-acetat hergestellt.
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Beispiel 15
N-Diaminomethylen-(2,5-ditrifluormethyl-lH-pyrrol-l-yl)--acetamid
5 Nach den in Arch. Pharm., 292 (1959), Seite 508 beschriebenen allgemeinen Methoden zur Umwandlung von ß-Ketoestera in y-Diketone wird Äthyl-4,4,4-trifluoracetat in l,l,l,6,6,6-Hexafluorhexan-2,5-dion übergeführt.
Analog Beispiel 1 wird das vorgenannte Dion dann mit io Glycinmethylester zu Methyl-(2,5-ditrifluormethyl-lH-pyr-rol-l-yl)-acetat umgesetzt.
Das Acetat wird schliesslich analog Beispiel 2 mit Gua-nidin zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
15 Beispiel 16
N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl)--acetamid
Methylbromacetat wird analog Beispiel 6 mit trans-2,5-20 -Dimethylpyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5230) zu Methyl-(trans-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl)-acetat umgesetzt.
Das Acetat wird dann analog Beispiel 7 mit Guanidin zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
25
11
Beispiel 14
N-Diaminomethylen-(2,3,5-trimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-
-acetamid 30
Analog Beispiel 1 wird 3-Methylhexan-2,5-dion (J. Amer. Chem. Soc., 1929, 51, 3514) mit Glycinmethylester zu Me-thyl-(2,3,5-trimethyl-lH-pyrroI-l-yI)-acetat umgesetzt.
Das Acetat wird dann analog Beispiel 2 mit Guanidin 35 zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
v
Claims (12)
1
55
60
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 45 dass man als Säurederivat einen Ester der Säure verwendet.
,2^
.13
< <
r h r"
N-2
Rl4</r_H
r l-10
h r1jh r9
nZ_
einer Gruppe der Formeln h
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderi-vaten der allgemeinen Formel I
7r8con=c'
-nrV nr5r6
nr3R4
hr5R6
CD
und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, wobei o - einen der nachstehenden Reste darstellt:
R \
3
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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester einen Nieder-alkylester verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidinderivate der all-
50 gemeinen Formel r
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe darstellen.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidinderivate der allgemeinen Formel n-cr7r8cqn=c^
nr3r4
nr5r6
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R9 und R10 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R9 und R10 jeweils eine Methylgruppe darstellen.
8,
n-cr rc0n=c nr3r4
^ nr5r6
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R1 und R2 jeweils ein 65 Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
10
15
20
25
(a)
R13 H R9
h oder
30
n-cr7r8c0n=c'^'
nr3r*35 nr5r6
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R9 und R10 jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest bedeuten, herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidinderivate der allgemeinen Formel
10
■<:
oder
15
entspricht,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der allgemeinen Formel V
(^^N-CR7R8C00H
25 wobei R7 und R8 jeweils die weiter oben angege bene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Guanidin der allgemeinen Formel VI
(V)
30
35
hn=c
■ NH3£4
•ITR5£6
(VI)
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-gruppe oder einen Niederalkylrest bedeuten und Ru und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff" oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellen, mit der Massgabe, dass wenn R11 und/oder R12 (ein) Halogenatom(e) ist (sind), R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R13 und R14 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellen, mit der Massgabe, dass wenn R13 und/oder R14 (ein) Halogenatom(e) ist (sind), R9 und R10 jeweils eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellen,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und
R3, R4, R5 und R6gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest darstellen oder R4 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R3 und R5 zusammen eine Dimethylen- oder Trimethylen-gruppe bilden, so dass der Rest wobei R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, oder mit 2-Aminoimidazo-40 lin oder mit 2-Amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
11. Verfahren nach Anspruch IQ, dadurch gekennzeichnet, dass R9 und R10 jeweils eine Methylgruppe darstellen.
11
R
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoff atom darstellen.
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