DE2362754A1 - Cyclopropylmethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Cyclopropylmethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
-***·-*■ Patentanwälte ^**
Dipl. Ing. F. Weickmanfti .>. ' :>
DipUng. H. Weickmann, DiDl1 Phy&Or, K. Fincka
Dipl. Ing. F. A. Weickmann, Dipl. Chetn. B, Huböf
8 Miiftöhen 27* Möhlstr. 11
HtM
CASE: 3341
SCIEMClE UNION ET CIE. f SOCIETE FRANCHISE DE RECHERCHE MBDICAlE,
14., rue du VaI df0r, 92150 S u r e s π e s / FRANKREICH
"Cyclopropylraethylajniiie, Verfahren zu deren Her*
stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Die Erfindung betrifft neue Cyclopropanderivate und insbesondere
Cyclopropylmethylaffiine ,deren Aminfunktion mit einem
Heterocyclus substituiert ist, Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen,
•Die Erfindung betrifft, somit insbesondere die Cyclopropylmethylaffiine
der folgenden allgemeinen Formel I
- 2 409828/1148
(D
in der
Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedrigmolekulare
Alkylgruppen oder gegebenenfalls durch ein öder mehrere 'niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte Cyclopropylgruppen,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe
η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis 2 und
n* eine ganze Zahl mit 'einem Wert von Null bis 3
bedeuten, sowie die Additionssalze der Verbindungen der allge*
meinen Formel I mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren,
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die der folgenden allgemeinen Formel I1 entsprechenden:
R2
.40982 8/ 1 1 4
in der die Substituenten R^, R2, A und η die Bedeutungen
besitzen, wie sie oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegeben sind,sowie insbesondere S-CDicyclopropylmethylamino)-oxazolin
und dessen Additionssalze.
Je nach dem Wert von η ergeben sich folgende Verbindungen:
¥enn η = Null und A ein Sauerstoffatom bedeuten, handelt
es sich urn Oxazoline;
wenn η = Null und die Gruppe A eine Imino gruppe darstellen,
handelt es sich um Imidazoline;
wenn η = Null und A ein Schwefelatom bedeuten, handelt es sich um Thiazoline;
wenn η 1 und A ein Sauerstoffatom darstellen, handelt es sich um Dihydro-meta-oxazine; und
wenn ri 2 und A eine Iminogruppe darstellen, handelt es sich um Tetrahydr0-1,3-oxepine.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optische aktiven " Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Wenn die
Substituenten R^ und R2 voneinander verschieden sind, ist
das sie tragende Kohlenstoffatom asymetrisch substituiert. Es ist daher möglich, die Verbindungen dieser Art in ihre
optischen Antipoden aufzuspalten.
Weiterhin ergibt sich, wenn der Cyclopropylring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die Möglichkeit der geometrischen
Isomerie, so daß durch optische Aufspaltung Diastereoisomere gewonnen werden können.
Der Aufspaltungsreaktion kann man entweder die Verbindungen
der allgemeinen Formel I oder die bei der Synthese anfallenden Zwischenprodukte oder auch die Ausgangsverbindungen der
409828/ 1148
allgemeinen Formel II unterwerfen.
Die optische Aufspaltung im Fall einer stickstoffhaltigen Verbindung erfolgt durch Bildung des Salzes mit einer optisch
aktiven Säure, z.B. d-Kampfersulfonsäure, d-Kampfersäure,
1-Menthoxyessigsäure, d-Ketogulonsäure, Dibenzoyl-d~v/einsäure,
Ν,Ν-Dimethyldibenzoyl-d-tartramsäure etc.
Das in dieser Weise gebildete optisch aktive Salz wird anschließend
durch Zugabe einer starken Mineralsäure oder einer starken anorganic-chen oder organischen Base in die
Base überführt.
Die Aufspaltung in die optischen Isomeren kann auch durch Beseitigung
eines der Antipoden durch Übersättigung erfolgen.
Ganz allgemein steht der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe"
für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nützliche pharmakologische
und therapeutische Eigenschaften, insbesondere im Bereich der Herzblutgefäße. Sie entfalten insbesondere
eine antihypertensive Wirkung und eine depressive Wirkung
auf das zentrale Nervensystem. Die depressive Wirkung ist nicht sehr stark und nimmt mit steigenden Dosierungen nur
langsam zu. Diese Eigenschaften erlauben die Verwendung dieser Verbindungen in der Human- oder Veterinär-Therapie als
Arzneimittel gegen die Hypertonie oder als neuro-psychiatrisehes
Mittel.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel oder pharmazeutische
Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch
inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten. Zur therapeutischen Verwendung liegen diese Arzneimit-
403828/1148
tel in Form von Formulierungen vor, die auf bukkalem, parenteralem,
rektalem, perkutanem oder sublingualem Wege verabreicht werden können. Diese pharmazeutischen Zubereitungsformen erhält man nach in der Pharmakotechnik üblichen Verfahrensweisen.
Die Dosierung erstreckt sich, in Abhängigkeit von der
therapeutischen Indikation, zwischen 1,5 und 5 mg/Verabreichung. Diese Dosis kann ein- bis fünfmal täglich gegeben
werden. ' ·
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das
darin besteht, daß man- ein racemisches oder optisch aktives
Cyclopropylamin der allgemeinen Formel II
M-
R2
(R')nT HV-C -NH-R^ (II)
in der R1, R^, R2, R^ und n' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, entweder mit einem to-Halogenalkyl-isocyanat
oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III
A = C = N- (CH^)nIi-- Hai
(III)
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n" eine ganze
Zahl mit einem Wert von 2, 5 oder 4 bedeuten, kondensiert, so daß man einen Harnstoff oder Thioharnstoff der allgemeinen
Formel IV
409828/1148
R1 A
t t!
C-N-C-NH- (CH2)n„ - Hal (IV)
erhält, in der R1, IL,, Rp, R,, n1 und n" die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom
bedeutet, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
R.
)ni—h>- c - ν
R2
in der A ein Sauerstoff oder Schwefelatom, η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 bedeuten und R', R1, R2
und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert,
die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführen oder mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten
kann,
oder mit einem S-Methyl-iso-thioharnstoff der allgemeinen
Formel V
;N—(CH2)n
CH3 - S—\ ) (V)
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 bedeutet, kondensiert, so daß man eine Verbindung der allge-
. 409828/1U8
meinen Formel I
Ν—(CH2)n
in der A eine Iminogruppe bedeutet, erhält, die man ge-Y/ünschtenfalls
durch Zugabe einer anprganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder in die optischen
Isomeren aufspalten kann.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe
A ein Sauerstoffatom bedeutet und die der folgenden allgemeinen Formel
R2
in der die Substituenten R1, R^, Rp, R,, η1 und η die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, entsprechen, das darin besteht, daß man ein Cyclopropylmethylamin der allgemeinen
Formel II
0-C-NH-R3
(II)
03 8 28/11*8
in der Rf, FLj, R2, FU und η' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Halogenameisensäurearylester kondensiert, so daß man ein Carbamat der allgemeinen Formel VI
R1 | N - |
O
I! . |
O | Ar |
C - | ι | C - | ||
ι | R3 | |||
R2 | ||||
(VI)
erhält, in der die Substituenten R!, Rj, R2, R-* und n1 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere elektro-negative Gruppen substituierte
Phenylgruppe darstellt, man dieses Carbamat mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel VII
2HN - (CHg)n,, - CH2 OH (VII)
in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3
bedeutet, kondensiert, so daß man einen Harnstoff der allgemeinen Formel VIII
1 0
K f "
(Rf)nT K>-C - N - C - NH(CH2)n„ - CH2OH (VIII)
(Rf)nT K>-C - N - C - NH(CH2)n„ - CH2OH (VIII)
ι Ϊ
R2 R3
in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeutet,
erhält, den man mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, so daß man einen Co-Halogenalkylharnstoff der allge-
409828/1U8
meinen Formel TV
C-N-C-NH-
in der η" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 bedeutet,
erhält,, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert.
Die Erfindung betrifft ferner weitere neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte im Verlaufe der erfindungsgemäßen Verfahren
gebildet werden, nämlich:
substituierte Cyclopropylamine der allgemeinen Formel
C - NH R5 R2
in der η1, Rf, R^, R2 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R1 ein Wasserstoffatom
und die Gruppe R^ eine Cyclopropylgruppe bedeuten,
die Gruppe R* eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt;
Harnstoffe und Thioharnstoffe der allgemeinen Formel·IV:
R1 A ι I Ii
-C - N - C - NH - (CH2)n„ - CH2 - Hal (IV)
ti
R2 R3
in,der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen be-
in,der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen be-
409828/1U8
sitzen. Bevorzugte 'Verbindungen dieser Art sind:
N- (Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff,
N-(Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chloräthyl)-thioharnstoff,
N-(1«-Cyclopropyläthyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff,
N-(Dicyclopropylraethyl)-N'-(γ-chlorpropyl)-harnstoff und
N- (Cyclopropylmethyl)-N1-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
Harnstoffe der allgemeinen Formel VIII
R1 0
K
(Rf)n-i K>— C - N - C - NH - (CH2)J1,, - CH2OH
(Rf)n-i K>— C - N - C - NH - (CH2)J1,, - CH2OH
R2 R3 (VIII)
in der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere
N- (Dicyclopropylmethyl) -N' - (ß-hydroxyäthyl) -harnstoff.
Carbamate der allgemeinen Formel VI - ' '
R1 0
I ' Il
C-N-C-OAr
I t
R2 R,
in der die Substituenten R', R^, R2, R-, und n1 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere elektro-negative Gruppen substituierte
Phenylgruppe bedeutet und insbesondere Dicyclopropylmethylphenylcarbamat.
Die Cyclopropylmethyl amine der allgemeinen Formel II sind
bekannte, in der Literatur beschriebene (Corrodi, Helv.Chim.
Acta 46 (1963) 1059; Timberlake, J. Org. Chem. 33, (1968),
4054) Produkte, die für den Fall, daß sie noch nicht beschrieben wurden, in ähnlicher Weise erhalten werden, indem
man das entsprechende Cyclopropylketon oximiert, das Oxim
mit Natrium und Äthanol oder mit einem gemischten Alkalimetallhydrid reduziert und gegebenenfalls durch Bildung einer
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Schiff'sehen Base mit einem aliphatischen Aldehyd und Reduktion
mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids zu dem sekundären Amin alkyliert.
Die CJ -Halogenalkylisocyanate erhält man durch' Einwirkung
von Phosgen auf das geeignete Amin, wobei man das von ¥. Sefken(Ann. 562 (1949) 75) beschriebene Verfahren anwendet.
Die Cj-Halogenalkylisοthiocyanate erhält man in analoger
Veise durch Einwirkung von Thiophosgen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
2-(Dicyclopropylmethyl)-oxazolin und dessen neutrales Fumarat
χStufe a) Zu einer Lösung von 13 g ß-Chloräthylisocyanat
in 15 cm Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise
eine Lösung von 13,4 g Dicyclopropylmethylamin in
30 cm Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums zwischen 0 und +5°C hält.
Anschließend läßt man die· Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und läßt während
15 Std. stehen. Anschließend wird die Lösung zur Trockene eingedampft, worauf man den Rückstand
(26,5 g) so wie er ist in der nächsten Synthesestufe einsetzt. Zur Analyse kristallisiert man
eine Probe durch.Erhitzen und Abkühlen aus Acetonitril
um. Der N-(Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff
liegt in Form von farblosen Kri-
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stallen vor, die bei 103 bis 1O4°C (unter Zersetzung)
schmelzen.
Stufe b) Man bringt 25 g des in der Stufe a) erhaltenen rohen Harnstoffs in 150 cm Wasser in Suspension.
Dann erhitzt man während 2 Std. zum Sieden am Rückfluß und extrahiert dann die Reaktionsmischung
mit Äther. Die wäßrige Phase wird dekantiert und dann durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak
alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und anschließend getrocknet. In dieser Weise erhält man 11,8 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin,
F = 105 bis 1O6°C. Der Mischschmelzpunkt
mit dem in der Stufe a) erhaltenen Harnstoff liegt niedriger als dieser Schmelzpunkt.
Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Sublimation bei 80°C und einem Druck von 0,5 mm Hg.
Das gereinigte Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 106 bis 1O7°C
Die Elementaranalyse, die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur des erhaltenen Produktes.
Stufe c) Fumarat des 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazoline.
Man löst 12 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin in 60 cm Äthanol und setzt nach und nach
eine Lösung von 3,8 g Fumarsäure in 15 cnr Äthanol zu. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht
stehen, filtriert das ausgefällte Salz ab, saugt es ab, wäscht es mit Äthanol und trocknet es. in
dieser Weise erhält man 10,2 g des neutralen Fumarats, das bei 17O°C schmilzt. Durch Umkristallisation
durch Erhitzen und Erwärmen aus 50 cm Äthanol erhält man 6,1 g des Produktes, dessen
Schmelzpunkt unverändert bleibt. 409 8 28/1U 8
2-(Dicyclopropylmethylamino)-thiazolin und dessen neutrales
Fumarat
Stufe a) N-(If1-Dicyclopropylmethyl)■ -N'-(ß-chloräthyl)-thioharnstoff.
Zu einer Lösung von 9 g Dicyclopropylmethylamin
in 70 cm Tetrahydrofuran gibt man langsam eine Lösung von 9,2 g ß-Chloräthylisothiocyanat in
20 cm Tetrahydrofuran. Während der Zugabe hält
man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 0.und-+50C und läßt die Mischung sich anschliessend
auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2-stündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel im Vakuum
verdampft. Der Rückstand besteht im wesentlichen aus N- (1,1 -Dicyclopropylmethyl) -N1 - (ß-chloräthyl.) thioharnstoff,
den man,' so wie er ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe b) Man bringt den N-(1,I-Dicyclopropylmethyl)-^-
(ß-chloräthyl)-thioharnstoff in 100 cm Wasser in Suspension. Nach dem Auflösen extrahiert man die
wäßrige Phase mit Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von 30 ?6iger Natriumlauge
alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich eine ■ ölige Fraktion ab, die man mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird durch Umkristal-lisation
aus Cyclohexan gereinigt. In dieser Weise erhält man 6 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-thiazolin,
das (unter Sublimation) bei 127 bis 128°C schmilzt.
409828/1148
Stufe c) Fumarat des 2-(Dicycloprop2/"lmethylamino)-thiazo1ins.
Man löst 6,1 g 2~(Dicyclopropylmethylamino)-thia-
zolin in 20 era Äthanol. Dann setzt man eine Lösung
von 1,8 g Fumarsäure in 20 cm Äthanol zu. Man läßt während 2 Std«; unter Rühren stehen und
filtriert dann den gebildeten Fumaratniederschlag ab. Man saugt ihn ab, v/äscht ihn mit Äthanol und
trocknet ihn. In dieser Weise erhält man 7,2 g
des neutralen Fumarats von 2-(Dicyclopropyl- '
methylamino)-thiazoline
Zur Analyse wird das Fumarat aus Äthanol umkristallisiertj
wobei man 6,5 g des Fumarats mit einem Schmelzpunkt von 195°G erhält«
Beispiel 5
2-(1f-Cyclopropyläthylamino)»oxazolin und dessen saures Fumarat
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe a)
beschrieben, v/obei man von β g 1-Cyclopropyläthylamin und
7,5 g ß-Chloräthylisocyanat ausgeht und erhält 12,5 g
N-(1'-CyclopropyläthylJ-N'-Cß-chloräthyl)-harnstoff,
F = 85 bis 860C.
Der Harnstoff wird anschließend, in gleicher Weise wie in Stufe b) des Beispiels 1 beschrieben, zu 2-(1'-Cyclopropyläthylamino)-oxazolin
cyclisiert. Diese Verbindung schmilzt bei 35 bis 410C. Der Siedepunkt beträgt bei 0,5 mm Hg
86 bis 870C
Durch Einwirkung von Fumarsäure erhält man das saure Fumarat, das man aus Acetonitril umkristallisiert.
409828/ 1 1 48
2-(1 *,1'-Dicyclqpropylmethylamino)-imidazolin
Man löst 6,8 g Dicyclopropylmethylamin in 30 cm Dimethylformamid
und setzt· 14,7 g 2-Methylthioimidazolin-hydrojodid
zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 8 Std. unter inerter Atmosphäre auf 1000C. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur verdampft-man das Lösungsmittel in Vakuum.
Der.Rückstand -wird aus 25 cm Äthylacetat umkristallisiert,
wobei man 6,7 g 2-(1 !, 1 '-Dicycloprop^ylmethylamino)-^!-
dazolin-hydrojodid erhält, F = 149 bis 1520C (Zersetzung).
2-(1',1'-Dicyclopropylmethylamino)-imidazolin schmilzt
bei 165°C.
Beispiel 5
Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben vorgeht, erhält man die folgenden Verbindungen:
R2 A
Cyclo- H 0
propyl
propyl
HHO
Null
Schmelz | Physikalische | Schmelz |
punkt des | Konstanten der | punkt des |
Zwischen | Verbindung der | Salzes der |
produkt- | allgemeinen | Verbindung |
Harnstoffs | Formel I | der allgem. |
Formel I | ||
850C | Sdp./0,1 mm Hg | Fumarat |
= 127 bis 128°C | F = 180°C | |
125°C | F = 44 - 460C | |
(Zers.) | Sdp./0,05 mm Hg |
O,
= 75 bis 8CTC
409 8 2 8/1U8
B e is ρ i e 1
2-[1-(1-Methylcycloprop-I-yl)-äthylamino]-oxazolin
Stufe a) 1-Methyl-1-(2-oximidoäthyl)-cyclopropan.
Auf dem siedenden Wasserbad erhitzt man eine Mischung aus 49 g (1-Methyl-cycloprop-1-yl)-methylketon,
175 ml Pyridin und 32 g Hydroxylaminhydrochlorid während 3 Std. Anschließend läßt man
auf Raumtemperatur abkühlen und destilliert das Pyridin im Vakuum ab. Der"viskose Rückstand wird
dann in 100 ml Wasser gegossen, worauf man während
1 Std. rührt und dann die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man saugt den Niederschlag ab,
wäscht ihn mit' Wasser und trocknet ihn. In dieser Weise erhält man 47,8 g 1-Methyl-1-(2-oximidomethyl)-cyclopropan,
das man aus Heptan umkristallisiert. Nach.der Umkristallisation zeigt das Oxim
einen Schmelzpunkt von 79 bis 800C (unter Sublimation) . Ausbeute 85 %,
Stufe b) Man bringt 45 g 1-Methyl-1-(2-oximidoäthyl)-cyclopropan
in I70 ml Tetrahydrofuran in Suspension. Durch starkes Rühren löst sich das Oxim vollständig.
Man setzt dann 44,5 g Lithiumaluminium-hydrid
in Form einer Suspension in 50 ml einer Äther/-Tetrahydrofuran-Mischung zu. Nach 3-stündigem Sieden
am Rückfluß zersetzt man das überschüssige Reagenz vorsichtig durch Zugabe von Wasser und
schließlich von Chlorwasserstoffsäure. Die saure
Lösung wird anschließend durch Zugabe von Kaliumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und dann mit
Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser, mit Natriumcarbonatlösung und schließlich
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation zur Trockene gebracht.
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In dieser Weise erhält man 42 g des rohen Produktes,
d.h. man erzielt eine Ausbeute von 76 %.
Das 1-[1-Methyl-(cycloprop-1-yl)-]-äthylamin wird durch fraktionierte Destillation bei Atmosphärendruck
gereinigt. Durch Auflösen in mit Chlorwasserstoffsauregas
gesättigtem Äther isoliert man das Hydrochlorid des i-Methyl-1-cyclopropyläthylamins,
dessen Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Acetonitril 2150C (Zersetzung) beträgt.
Das Hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 71 %
anschließend in die Base überführt.
1-Methyl-1-cyclopropyläthylamin besitzt einen
Siedepunkt von 108 bis 1100C und einen Brechungsindex
n^ von 1,4310.
Stufe c) N-[1-(1-Methylcycloprop-I-yl)-äthyl]-N·-(ß-chloräthyl) -harnstoff. -
Man verfährt in gleicher Weise wie in Stufe a) des Beispiels 1 beschrieben und erhält den rohen
N- [1-(1-Methylcyclopropyl)-äthyl]-N'-(ß-chloräthyl) ·
harnstoff, den man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe d) 2-[1-(1-Methylcycloprop-I-yl)-äthylamino]-oxazolin.
Ausgehend von dem Harnstoff der vorhergehenden Stufe c) isoliert man, wenn man in gleicher Weise
wie in Stufe b) des Beispiels 1 beschrieben vorgeht, mit einer Ausbeute von 60 % 2-[i-(1-Methylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin.
Nach der fraktionierten Destillation erhält man das reine Oxazolin (F = 54 bis 550C).
Durch Auflösen von 16,8 g dieses Produktes in 100 ml 1n Chlorwasserstoffsäure erhält man eine
Lösung des Hydrochlorids, das man durch Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockene isolieren kann.
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- .18 -
Das 2-[1-(1-Methylcycloprop-1-yl)-äthylaminö]-oxazolin
liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Wasser löslich sind und eine basische
Lösung ergeben.
Beispiel 7
2-[Bis-(2-methylcycloprop-i-yl)-methylaminoj-oxazolin,
trans,trans-Isomeres ,
Ausgehend von Di-(2-methylcycloprop-i-yl)-keton (trans,
trans-Isomeres), das man nach dem von Hanack (Chem.Ber. 96,
(1963) 1259) beschriebenen Verfahren erhalten hat, erhält man bei Einhaltung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise
die folgenden Verbindungen:
Oxim des Di-(2-methylcycloprop-1-yl)-ketons (Siedepunkt bei 15 μ Hg = 120 bis 1260Q, njp = 1,4946);
Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methylamin (Siedepunkt bei 13 mm Hg = 58 bis 6O0C);
rohen N-[Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methyl]-Ν·-(ß-chloräthylharnstoff
und
2-[Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methylamino]-oxazolin, das
nach der Uinkristallisation aus Heptan bei 75 bis 770C schmilzt.
2-[Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methylamino]-oxazolin ergibt
durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure
nach dem Eindampfen und der Umkristallisation das entsprechende Hydrochlorid.
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Beispiel 8
2-[1-(1~Butylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin. und dessen Hydro Chlorid
Ausgehend von 1-Butylcycloprop-1-yl)-methylketon erhält man
unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6 nacheinander :
1-Butyl-(2-oximidoäthyl)-cyclöpropa.n (Siedepunkt. 13 mm Hg =
115 Ms 118°C, n^ = 1,4672),
i-O-Butylcycloprop-i-ylO-äthylamin ^Siedepunkt 65 Ms 66°C,
nD = 1,4465), das man in das Hydrochlorid überführt, F =
181 bis 182°C (Sublimation),
N-(1-Butyl-1'-äthylcycloprop-1-yl)-N·-(ß-chloräthyl)-harnstoff,
F β 74 bis 76°C und
2-[i-(1-Butylcycloprop-1-yl)--äthylaraino]-oxazolin, das bei
51 bis 53°C schmilzt. Das Produkt v/ird durch fraktionierte Destillation (Siedepunkt bei 0,05 mm Hg = 82 bis 83°C) gereinigt.
Das Hydrochlorid erhält,man durch Zugabe der stöchiometrischen Chlorwasserstoffsäuremenge.
2-[-(1-Cycloprop-1-yl)-2-methylpropylamino]-oxazolin und dessen
Hydrochlorid ' .
Ausgehend von Cyclopropyl-(2-methylpropyl)-keton erhält man,
■wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 6 angegeben vorgeht,
nacheinander die folgenden Verbindungen:
i-Cyclopropyl-i-oximido-2-methylpropan, F~= 68 bis 69°C,
1-Cyclopropyl-1-amino-2-methy!propan, Siedepunkt 132 bis
135°C. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 2600C
(Zersetzung).
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N_ [1- (1 -Cyclopropyl^-methylpropyl)-]-N!-(ß-chloräthyl)-harnstoff
und
2-(1-Cyclopropyl-2-methylpropylamino)-oxazolin, F = 92,5
bis 93°C (Zersetzung).
Das Hydrochloric! erhält man, wenn man die Verbindung in
einer stöchiometrischen Chlorwasserstoffsäuremenge auflöst
und die Lösung zur Trockene eindampft.
Das Ausgangsprodukt, Cyclopropyl-(2-methylpropyl)-keton, erhält man nach dem von J. und F. Fauvarque: (Bull.Soc.Chim«
France 161 (1969)) beschriebenen Verfahren.
Be.ispiel 10
2-[1-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin und
dessen Hydrochlorid "
Unter Anwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von (2,2-Dimethylcyclopropyl)-methylketon,
das von M. Julia in Bull.Soc.CMm. France,
1708 (1960) beschrieben wurde, die folgenden Verbindungen:
2-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl) -2-oximidoäthan, Siedepunkt
bei 15 mm Hg = 90 bis 91°C, n^4 = 1,4640,
1-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl)-äthylamin, Siedepunkt bei
760 mm Hg = 124 bis 125°C, n^5 = 1,4310, Hydrochlorid =
F 205 bis 207°C,
N- [1 - (2,2-Dimethylcycloprop-1 -yl)-äthyl ]-Nf- (ß-chloräthyl) harnstoff,
F = 112 bis 113°C und
2-[il-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin,
F = 97 bis 980C.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure.
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Beispiel 11
2-(N-Dicyclopropylmetnyl-N-äthylamino)-oxazolin und dessen
saures Fumarat
Stufe a) N-Äthyldicyclopropylmethylamin.
Man löst 4 g Dicyclopropylmethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran und setzt eine Lösung von 1,60 g
Acetaldehyd in 10 ml Äthanol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 30 Min. und trennt dann
die ausgefällte Schiffsche Base ab, die man mehrfach wäscht und im Vakuum trocknet.
Die Schiffsche Base wird ohne weitere Reinigung in 40 ml Methanol gelöst, worauf man nach und
nach eine 5 /£ige Natriumborhydrid-Lösung in
50 tigern Methanol zusetzt. Nach Beendigung dieser Zugabe erhitzt man während 15 Min. zum Sieden am
Rückfluß und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Anschließend gibt man 30 ml eisgekühltes Wasser
zu und rührt während 30 Min. Der Arainniederschlag wird abdekantiert und mit 20 ml Isopropyläther
aufgenommen. Man wäscht die Ätherphase mit Wasser und entfärbt dann mit Aktivkohle, worauf
man filtriert und über Magnesiumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum verdampft.
Man erhält in dieser Weise 4,97 g N-Äthyldicyclopropyläthylamin,
Siedepunkt 64 mm Hg = 74 bi's 86 C. Das Amin wird durch Umwandlung in das Hydrochlorid
gereinigt, das man aus Äthanol umkristallisiert. E = 156 bis159°C (Sublimation).
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Stufe b) [N-(DicyclopropylmethylJ-N1-(ß-chloräthyl)-harn
stoff.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe a) des Beispiels 1 erhält man £N-(Dicyclopropylmethyl)·
N-äthyl]-Nf-(ß-chloräthyl)-harnstoff in einer
quantitativen Ausbeute. Man verwendet diese Verbindung ohne weitere Reinigung in der nächsten ·
Synthe s e s tufe.
Stufe c) 2-[N-(Dicyclopropylmethyl)-N-äthylamino]-oxazolin
und dessen Fumarat.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe b) des Beispiels 1 erhält man 2-[N-Dicyclopropylmethyl-N-äthylarainoJ~Gxazolin
in Form einer Flüssigkeit, Siedepunkt bei 0,05 mm Hg = 70 bis 71°C.
Durch Auflösen in Äther und Zugabe einer Fuiaarsäurelösung
erhält man das saure Fumarat in Form von farblosen Kristallen, die in V/asser sehr gut
löslich sind. F = 1300C (Zersetzung).
Beispiel 12
2- [N-(Dicyclopropylmethyl)-N-isobutylamino ]-oxazolin und
dessen Fumarat
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, ausgehend von Dicyclopropylmethylamin und Isobutyraldehyd
und erhält nacheinander die folgenden Verbindungen:
(Dicyclopropylmethyl)-isobutylamin (Siedepunkt bei 16 mm Hg
bis 880C),
rohen N- [- (Dicyclopropylmethyl)-isobutyl]-N'- (ß-chloräthyl)-harnstoff,
■
2-[-(Dicyclopropylmethyl)-isobutylamino]-oxazolin (Siedepunkt
bei 0,05 mm Hg = 83 bis 65°C) und
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das saure Fumarat von 2-[-(Dicyclopropylmethyl)-isobutylamino]-oxazolin,
das man nach der Umkristallisation aus Acetonitril
in Form von farblosen Kristallen erhält, die in Wasser sehr gut löslich sind und bei 1250C schmelzen.
Beispiel 15 ■ ■■
2-(1-Cyclopropyl-1-tert.-butyl-methylamino)-oxazolin und dessen
Hydrochlorid
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben,
wobei man von Cyclopropyl-tert.-butylketon ausgeht und nacheinander
die folgenden Verbindungen enthält:
das Oxim des Cyclopropyl-tert.-butylketons, F = 110 bis 112°C,
Cyclopropyl-tert.-butyl-methylamin (Siedepunkt 142 bis 148°C,
46 = 1,4232),
N-O-Cyclopropyl-I-tert.-butylmethyl)-N1-(ß-chloräthyl)-harnstoff
und
2-(Cyclopropyl-tert.-butylmethylamino)-oxazolin, das nach der Umkristallisation aus Heptan bei 86 bis 87°C schmilzt.
Durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure
und Eindampfen zur Trockene erhält man das Hydrochlorid von 2-(1-Cyclopropyl-1-tert.-butyl-methylamino)-oxazolin.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Cyclopropyl-tert.-butylketön
erhält man nach dem von J. und F. Fauvarque, (Bull. Soc. Chin. France 161 (1969)) beschriebenen Verfahren.
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B'eispiel 14
2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin
Stufe a) Dicyclopropylmethylphenylcarbamat.
Man stellt eine Lösung von 166,5 g Dicyclopropylmethylamin,
151,5 g Triäthylamin und 1500 ml Wasser
her und versetzt diese tropfenweise unter heftigem Rühren mit 234 g Chlorameisensäurephenylester.
Man kühlt die Reaktionsmischung derart, daß die innere Temperatur zwischen +5 und
+100C liegt. Die Zugabe erfordert etwa 30 Min. Nach Beendigung der Zugabe unterbricht man die
Kühlung und läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 20°C ansteigen. Nach 2-stündiger Lagerung
bei dieser Temperatur saugt man den Niederschlag ab 9 wäscht ihn bis zur Neutralität der
Waschwasser mit Wasser und trocknet ihn in einem Trockenschrank* Man erhält in dieser Weise 307 g
(88 %} Dicyclopropylmethylphenylcarbamat,
F = 90 bis 94°C. Zu Analysenzwecken wird eine Probe aus Wasser umkristallisiert, wodurch der
Schmelzpunkt auf 92 bis 94°C gebracht wird.
Stufe b) N-(Dicyclopropylmethyl)-N8-(ß-hydroxyäthyl)-harnstoff.
In einen Dreihaiskolben gibt man nacheinander
100 g Dicyclopropylmethylphenylcarbamat, 39 g Ethanolamin und 450 ml Wasser. Man erhitzt die
Reaktionsmischung während 2 Std. zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und
extrahiert zweimal mit Chloroform. Man vereinigt die Chloroformphasen,wäscht sie mit Wasser, trocknet
sie und filtriert sie. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockene teigt man den Rückstand
mit 500 ml Äther an. Die unlöslichen Materia-
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lien werden abfiltriert, abgesaugt, erneut mit
Äther angeteigt und dann im Trockenschrank getrocknet* In dieser Weise erhält man 67 g (Ausbeute
78 %) N-(Dicyclopropylmethyl)-MT1-(ß-hydroxyäthyl)-harnstoff
in Form von Kristallen, die bei 112 bis 114°C schmelzen.
Stufe c) 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin.
In Form von kleinen Portionen gibt man 15,8 g des
in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Harnstoffs zu einer Lösung von 6,4 ml Thionylchlorid in I60 ml
Chloroform. Man rührt während 30 Min. bei einer Temperatur zwischen 5 und 1O°C und vertreibt dann
das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb
40°C. ■ " ■ -
Der als Rückstand verbleibende N-(Dicyclopropylmethyl
>-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff wird in 100 ml Wasser in Suspension gebracht und während 30 Min.
zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur extrahiert man die in dieser
Weise erhaltene Lösung dreimal mit 20 ml Äther. Die wäßrige Phase wird abgezogen und durch Zugabe
von 10 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht.
Das ausgefällte Oxazolin wird dreimal mit 50 ml Äther extrahiert, worauf man die Ätherphasen vereinigt,
mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und zur Trockene eindampft.
In dieser Weise erhält man 9,3 g (Ausbeute 64 %)
2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin, F = 102 bis 1O7°C.
Nach der Umkristallisation einer Probe aus Hexan
beträgt "der Schmelzpunkt I06 bis 1O7°C.
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Das Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 1
erhaltenen«
"Wenn man in gleicher Weise verfährt und von Dicyclopropylmethylphenylcarbamat
und 3-Aminopropanol ausgeht, so erhält man nach der Cyclisierung 2-(Dicyclopropylmethylamino)-dihydrom.oxazin,
dessen Fumarat bei 18O°C schmilzt. Ausgehend von 4-Atninobutanol erhält man in gleicher
Weise 2-(Dicyclopropylmethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-oxepin.
Beispiel IJ?
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
a) Akute Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von Mäusen des Stammes CD mit einem
Gewicht von 20 g auf intravenösem, intraperitonealem und oralem Wege bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wenig toxisch» Die mittlere lethale Dosis erstreckt sich bei
intraperitonealer Verabreichung von 100 bis 500 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung zwischen 250 und
2000 mg/kg.
b) Wirkung auf das Blutdrucksystem
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken, wenn sie
auf intravenösem Wege an Gruppen von betäubten Hunden verabreicht werden, nach einer vorübergehenden Steigerung
des Arteriendruckes eine Blutdruckverminderung, die
409828/114 8
~ 27 -
sich bei Dosierungen von 100 bis 600 γ/kg zwischen 12 mm
und 30 mm erstreckt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner eine
bradycardisierende Wirkung» Von einer Dosis von 100 γ/kg ab wird die Herzfrequenz um 50 % vermindert;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine
mäßige Wirkung auf den Herzdurchsatz. Nur durch erhebliche Dosierungen wird eine signifikante Verminderung
verursacht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner am betäubten Hund eine Wirkungsdauer, die bei einer Dosis,
beginnend mit 300 γ/kg mehr als 1 Std. anhält.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE :Cyclopropylmethylamine der allgemeinen Formel I(I)in derR^ und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte Cyclopropylgruppen,R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,R, ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe (-NH-);η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis 2 und n1 eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bisbedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren*409828/ 1 1482» Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1in derR* und Rp, die gleichartig oder Verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Cyclopropylgruppen bedeuten undA und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.3. 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin und dessen Fumarat.4. Die optisch aktiven Formen der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3. "5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopropylamin der allgemeinen Formel III 'C - NH - R_. (II) ι " ·*409828/1148in der" R1, R1, R2, R, und n! die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,entweder mit einem oj-Halogenalkyl-isocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel IIIA=C=N- (CH2)n„ - Hal (ill)in der A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 bedeuten, kondensiert, so daß man einen Harnstoff oder Thioharnstoff der allgemeinen Formel IV?1If- N - C - NH - (CH2)n„ - Hal (IV)in der Rf, R1, R2, R,, n1 und n" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, erhält, den man durch Erhitzen cyclisiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Iin der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,409828/1148η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 bedeuten und .R1, It,, Rp und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man gewünschtenf alls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführen oder mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann;oder mit einem S-Methylisothioharnstoff der allgemeinen Formel V(CH2)n(V)in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 darstellt, kondensiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I(Din der A eine Iminogruppe darstellt, erhält, die man gewünschtenf al Is durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführen oder in die optischen Isomeren aufspalten kann.7. Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylmethylaminen der allgemeinen Formel I, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, die der folgenden allgemeinen Formel:409828/1148entsprechen, in der die Substituenten R1, R^, R2, R,»
nf und η die #in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopropylmethylamin der allgemeinen Formel II(II)in der die Substituenten R1, R^, Rp, R^ und n1 die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenameisensäurearylester kondensiert, so daß man
ein Carbamat der allgemeinen Formel VI?1 N - O
IlC - I C - t R3 R2 OAr (VI)erhält, in der die Substituenten Rf, R^, R2, R, und n1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere elektronegative Gruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, das Carbamat mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel VII409828/ 1 U82HM - (CH2)J11, - CH2OH (VII)in der η" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 bedeutet, kondensiert, so daß man einen Harnstoff der allgemeinen Formel VIII0
C-N-C- NH(CH2)n„ -CH2OH (VIII)in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 "bedeutet und die übrigen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,, den man mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, so daß man einen Cj-Halogenalkylharnstöff der allgemeinen Formel IVC - W - C - NH -- CH2 Hal (IV)in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,-2 oder 3.bedeutet, erhält, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I . *409828/1 148(Din der A ein Sauerstoffatom bedeutet und die übrigen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, eyclisiert, die man gevmnschtenfalls in ein Salz überführen oder in die optischen Antipoden aufspalten kann,8. Substituierte Cyclopropylamine.. der allgemeinen FormelC - NH R,R2in der n% R*, R1, R2 und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R1 ein Wasserstoffatom und die Gruppe eine Cyclpropylgruppe bedeuten, die Gruppe R, eine nied rigmolekulare Alkylgruppe darstellt·9. ,Harnstoffe und Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV..■«"■C-IT-C-KH-- (0Η2}η,( - CH2 - Hal R2 Rj (IV)in der die Substituenten R:1, R1, R2, R,, A und n* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, n" eine ganzeR14 0 9 8 2 8/1148Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 und Hai ein Chloroder Bromatom bedeuten.10. N-(Dicyclopropylmethyl) -N1 - (ß-chloräthyl) -harnstoff.11. N-(Dicyclopropylmethyl)-NI-(ß-chloräthyl)-thioharristoff.12. N-(1 · -Cyclopropyläthyl) -N' -(ß-chloräthyl) -harnstoff.13. . N-(Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chlorpropyl)-harnstoff.14. N-(Cycl opr opylme thyl) -N '-(ß-chloräthyl) -harnstoff.15. Harnstoffe der allgemeinen Formel VIIIR1 0
(Rf )nr|>-C - N - C - NH - (CH2)n„ - CH2OHI IR2 R3 (VIII)in der R1, R1, R2, R-, und η1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.16. N-(Dicyclopropylmethyl) -N! - (ß-hydroxyäthyl)-harnstoff.17. Carbamate der allgemeinen Formel VIR1 0■C - N- C- OAr (VI) 1 t409828/1148in der R1, IL·, FU» R^ und η1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere elektro-negative Gruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet.18. Dicy clopropylme-fchylphenyl carbamat.409828/1 U8
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