FI59999B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI59999B FI59999B FI3985/73A FI398573A FI59999B FI 59999 B FI59999 B FI 59999B FI 3985/73 A FI3985/73 A FI 3985/73A FI 398573 A FI398573 A FI 398573A FI 59999 B FI59999 B FI 59999B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hal
- preparation
- radicals
- urea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
• rRl KUULUTUSjULKAISU ,- Λ _ Λ _ $3Γα IJ ( 1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 59999 «FfeSSj c (4¾ r;—-- -·; ^ ": 11 L 1 ^ ^ (51) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 D 263/28 SUOMI—FINLAND (*) Pacwtttlhak«mu> — PttwttmBknlng 3985/73 (22) Htkemlipilvl — AMttknlngidig 27-12.73 (23) Alkupiivl—Glltlghatsdig 27-12-73
(41) Tullut |ulklMk*l — Bllvlt offantllg 29.06.7U
_ . . . . ^ ^ , (44) Nlhttvlkslpenon |· kuuL|ulkiliun pvn». — n
Patent· och registerstyreleen ' Anrtkan utligd och utUkrlften publicsnd 31 - 07 - 8l (32)(33)(31) ·*“οΐΐ*·«*—β·ι*·^ prioritst 28.12-72
Englanti-England(GB) 59886 (71) Science Union et Cie Societe Frangaise de Recherche Medicale, lk, Rue du Val-d'Or, 92150 Suresnes, Ranska-Frankrike(FR) (72) Charles Malen, Fresnes, Monique Desnos, Issy les Moulineaux, Michel Laubie, Vaucresson, Jean-Claude Poignant, Bures s/Yvette, Ranska-Frankrike(FR) (7^) Oy Jalo Ant-Vuorinen Ab (5*0 Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden syklopropyylimetyyliamino-Δ -oksatso-liinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt vär-defulla cyklopropylmetylamino-Ä^-oxazoliner Tämä keksintö koskee menetelmää syklopropyyliamiinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on ?1 /° (R,)n' ~t> ? - ? Λ 1 H R3 N- jossa tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia, substituoima-tonta syklopropyyliradikaalia tai yhden tai kaksi alempialkyy-liradikaalia sisältävää syklopropyyliradikaalia, R' tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia, R^ tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia, n' tarkoittaa 0, 1 tai 2, jolloin yhdiste mahdollisesti on optisena isomeerinä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa, joka menetelmä tunnetaan siitä, että syk-lopropyylimetyyliamiini, jonka kaava on £>- NH - E3 11
H
2 59999 jossa R', R.j, R2 ja n' tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan a) β-halogeeni-etyyli-isosyanaatin kanssa, jonka yleinen kaava on
0 = C = N - (CH2)2 - Hal III
jossa Hai on kloori tai bromi, disubstituoidun urean valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on \ ,1
(R' ) ,-->- C-N-C-NH- (CH0)0 - Hal IV
Π I I ti Δ Δ H R3 0 jossa substituentit R', R^, R^, n' ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, joka kuumentamalla syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) aryylihalogeeniformaatin kanssa, jonka kaava on
Hal - C - 0 - Ar \\ 0 jossa Hai on fluori tai kloori, ja Ar on fenyyliradikaali tai yhdellä tai useammalla elektrofiilisen luonteen omaavalla radikaalilla substituoitu fenyyliradikaali, karbamaatin valmistamiseksi, jonka kaava on R1 0
I 1 II
(R' ) ,--C - N - C - 0 - Ar VI
“ y/ I I
H R3 jossa R', R.j, R3, Ar ja n' tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VI mukainen karbamaatti kondensoidaan aminoetanolin kanssa, jonka kaava on
N2H - (CH2)2 - OH VII
hydroksietyyliurean valmistamiseksi, jonka kaava on ^ ?1 o (R' ) n, —*J^>- C-N-C-NH - (CH2)2 - OH VIII H R3 3 59999 jossa substituenttien määritelmät ovat samat kuin edellä, minkä jälkeen kaavan VIII mukainen hydroksietyyliurea käsitellään halo-genointiaineella kaavan IV mukaisen β-halogeenietyyliurean valmistamiseksi, ja syklisoidaan viimemainittu lämmittämällä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muodostetaan menetelmän a) tai b) mukaan valmistetun yhdisteen suola lisäämällä mineraalista tai orgaanista happoa, tai - kun on muu kuin vety - erotetaan sen optiset isomeerit optisesti aktiivisen hapon avulla.
Kondensaatio a) yleisen kaavan II mukaisen syklopropyyliamii-nin ja yleisen kaavan III mukaisen isosyanaatin välillä suoritetaan mieluimmin inertissä liuottimessa, esimerkiksi syklisessä tai ei-syklisessä eetterissä, trialkyyliamiinissa, aromaattisessa hiilivedyssä, alemmassa alkyylialkanoaatissa tai sykloalkaanissa.
Edullisin liuotin on isopropyylieetteri tai tetrahydrofuraani eetterinä, trietyyliamiini trialkyyliamiinina; ksyleeni, tolueeni tai bentseeni aromaattisena hiilivetynä, etyyliasetaatti alempana alkyylialkanoaattina, syklopentaani tai sykloheksaani sykloalkaa-nina tai kahden tai useamman liuottimen seos.
Yleisen kaavan IV mukaisen urean syklisointi tapahtuu kuumentamalla, mieluimmin vesipitoisessa väliaineessa. Tämä dehydrohalo-genointi voidaan suorittaa emäksisen aineen läsnäollessa, tai ilman sitä, syklisointireaktion aikana muodostuneen halogeenivetyhapon sitomiseksi. Emäksinen aine voi olla mineraalinen emäksinen aine, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatti tai -bikarbonaatti, alkalime-tallihydroksidi, maa-alkalimetallioksidi tai -karbonaatti, magnesium-oksidi tai aluminiumin emäksinen suola. Se voi myös olla orgaaninen aine, esimerkiksi dialkyyliamiini, trialkyyliamiini, dimetyyli-aniliini tai pyridiini.
Syklisointi suoritetaan mieluimmin kuumentamalla 50-120°C:n lämpötilassa riippuen liuottimesta ja dihydrohalogenoitavasta molekyylistä. Tämä työvaihe suoritetaan mieluimmin noin 100°C:ssa.
Menetelmällä b) on myös edullisesti seuraavat tunnusmerkit: - aryylihalogeeniformaatti on mieluimmin kloridi; - aryyliradikaali on mieluimmin fenyyliradikaali, nitrofenyylira-dikaali, dinitrofenyyliradikaali tai kloorinitrofenyyliradikaali; - kondensaatio aryylihalogeeniformaatin kanssa suoritetaan emäksisen aineen, kuten trialempialkyyliamiinin, di-alempialkyyliani-liinin, pyridiinin, kollidiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai 4 59999 dimetyyliformamidin läsnäollessa, - reaktio kaavan VI mukaisen karbamaatin ja kaavan VII mukaisen aminoetanolin välillä suoritetaan vedessä tai veden ja veden kanssa sekoittuvan liuoksen seoksessa, - kloorausaine on tionyylikloridi, fosforikloridi tai fosforioksi-kloridi.
Tämä keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan valmistamiseksi mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa.
Tässä käytetty sanonta "alempia alkyyli" tarkoittaa 1-6 hiili-atomia sisältävää alkyyliradikaalia.
Kun on muu kuin vety, tämän substituentin sisältävä hiili-atomi on asymmetrinen ja näin ollen voi yhdiste esiintyä optisina antipodeina.
Keksinnön mukaisesti valmistettava, erityisen edullinen yhdiste on syklopropyylimetyyliamiini, jonka kaava on R1 .0 [> ? - NH -(
H N
jossa tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia tai syk-lopropyyliradikaalia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä saaduilla yhdisteillä on farmakologisia ja terapeuttisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti kardiovaskulääriseen systeemiin. Niillä on lisäksi vai- 59999 s mentävä vaikutus keskushermostoon/ joka ilmenee hypnoottisena/ anal-geettisena ja/tai antipsykoottisena vaikutuksena. Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään pääasiallisesti antihypertensiivisinä lääkkeinä.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet (a) Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttinen myrkyllisyys on määritetty hiirissä (kanta CD), joiden paino on 20-22 g annostamalla suoneen, intraperitoneaalisesti ja oraalisesti yhä suurempia annoksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Keskimääräinen kuolettava annos on 100-500 mg/kg i.p. ja 250-2000 mg/ kg oraalisesti.
(b) Vaikutus systeemiseen hemodynamiikkaan
Kaavan I mukaisia yhdisteitä on annettu ryhmille koiria i.v. nukuttamisen jälkeen. Nopeasti ohimenevän verenpaineen nousun jälkeen verenpaine laskee huomattavasti määrällä, joka on 12-30 mmHg 100-600 γ/kgrn annoksissa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakkaita sydämen tiheä-lyöntisyyttä alentavia ominaisuuksia. Jopa niinkin pieninä annoksina kuin 100 γ/kg ne alentavat sydämen lyöntinopeuden 50 %:lla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vain vähäinen vaikutus sydämen tehoon. Vain suuret annokset aikaansaavat tehon merkittävän huononemisen.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on pitkäaikainen vaikutus nu-kutettuihin koiriin. 300 γ/kg:n annos alentaa koirien verenpaineen yli tunnin ajaksi.
Seuraavassa verrataan esimerkin I mukaista yhdistettä tunnettuun hypotensiiviseen aineeseen, nimittäin klonidiiniin.
-1—-, 6 59999 O’
Ai (Ö
\ CO
tn co ε x: ·· - tn
O LT) I—I
• Η Λ \ Q. ___ cn
• σ> S
H Ai \ o
CT> LD
ε .
Q in U - - o o o un m 1X3 4J--:- -P tn ο λ: <c3
Pi \ CO
CJ1 CO
ε λ ·· tn • o o ro Ai O H ro \ • __ tn
Cu £ CT*
Ai o \ uo tn ε λ +
in o ro O
ro id tn co M co
\ CO
tn tr> >i ε χ: x -p
• - \ H
Dj o n h tn p • n £ :nj •H —-- :<0 tn o g
Ai o \ Ή (0 tn > Q ε -C t <d U - +J tn tn n n rH o co a: Ai •h 3 \ \ M____ h tn tn h id S £ h tn .
K X co ro o > \ >j r-~ m
Di fO H
ε xl co tn co v v - co Ai -h tn tn • O OH.. \ H O O Ai Ai O HroAtn tn h o tn \ X ε >ι ή tn tn cv-\ ai ε ε
tn o p Q Q
tn ε o >( J J σι n W a r—I S V V ^ ^
3 \ O
ε Dl XlH Λ C tn tn II II
H ε 'O ^ ^ a: oho o -p V 7¾ o o +-1 m ro n H e g in n
3 H
-M —---- Q :cd o o Q Q
DO m > « in J
c CO H -P
$ O -P co . .
S C CU CU Dj > > R, c to CU X ....
Q cd 0 -P CO H H H H
H C H C CO > C
O CO C > CU 3 >iQQ QH
P (CJ Id H CO 3 CO U CJ UH
3 Ai -P Ai CO H tJ
CU O CO X 3 H H -H H H H
2 JdfdrdCHCU HMP PC
CU Ai 3 3 H >1 H H HO
— .p O fd 3 Ai H X -H H H H
O £Z X X H O p X! Xi XiAi ^ · QJ H H (d 3 >i I H-Pcdcd>Ai SI il il }ί·;>. - 7 59999
Reaktiviteetti - rotta
Antikatatoninen vaikutus T§mentil 10 mg/kg i.p.
1 mg/kg i.p. : ei vaikutusta 10 mg/kg i.p. : ei vaikutusta 20 mg/kg i.p. : - 26,7 % karva nousee jäykistymättä
Reserpiini-alkoholi antagonismi (unen kestoaika) 1 mg/kg i.p. : ei vaikutusta kesto 60' 2 mg/kg i.p. : ei vaikutusta kesto 60' 20 mg/kg i.p. : ei vaikutusta kesto 60'
Kipureaktio ja käyttäytyminen
Kuumalevykoe Hiiri IMRI
Annos Annostustapa 30' 90' 150' 210'
Esimerkin I yhdiste 5 mg/kg i.p. + 23 % + 19 % + 1,5 % 25 mg/kg i.p. +68% +52% +41% + 6% klonidiini 0,5 mg/kg i.p. + 125 % + 76 % + 37 % + 55 % 1 mg/kg i.p. +131% +73% +15% + 3%
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla missä tahansa oraaliseen, parenteraaliseen, sublinguaaliseen, perkutaaniseen tai rektaaliseen annostukseen sopivassa muodossa.
Useimmat yleisen kaavan II mukaisista lähtöaineista on jo selitetty kirjallisuudessa (vrt. US-patentti 3 184 509 - Corrodi Helv. Chim. Acta £6 (1963) 1059 ja Timberlake J, Org.Chem 33 (1068) 4054).
Muut lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavien menetelmien mukaan lähtemällä syklopropyyliketonista ja kondensoimalla viimemainittu hydroksyyliamiinin kanssa, pelkistämällä näin saatu oksiimi natriumilla ja alkanolilla tai seka-alkalimetallihydridillä, erottamalla syk-lopropyylimetyyliamiini, joka voidaan alkyloida kondensoimalla alemman alkyylialdehydin kanssa ja pelkistämällä Schiffin emäs alkali-metalliboorihydridillä.
M-1·} 4 8 59999
Yleisen kaavan IV mukaiset isosyanaatit voidaan valmistaa W.Sefken'in julkaisussa Annalen, 562 (1949) 75 selittämän menetelmän mukaan.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä:
Esimerkki I: 2 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-Δ -oksatsoliini ja sen neutraali fumaraatti
Vaihe a): N-(disyklopropyylimetyyli)-N'-(β-kloorietyyli)-urea
Liuos, jossa on 13,4 g disyklopropyylimetyyliamiinia 30 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 13 g β-kloorietyyli-isosyanaattia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, samalla kun sisälämpötila pidetään 0 - +5°C:ssa. Sen jälkeen reaktio-seos pidetään huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja kuivaa jäännöstä, joka painaa 26,5 g, käytetään sellaisenaan synteesin seuraavassa vaiheessa. Analyysiä varten näyte raa'asta ureasta kiteytetään uudestaan asetonitriilistä. N-(disyklopropyylimetyyli)-N-(β-kloorietyyli)-urea saadaan valkoisina kiteinä, jotka sulavat 103-104°C:ssa hajoten.
Vaihe b): 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-oksatsoliini 25 g kohdassa a) saatua raakaa ureaa suspensoidaan 150 ml:aan vettä ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Kun seoksen lämpötila on laskenut huoneen lämpötilaan, vesipitoinen liuos uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi erotetaan ja tehdään alkali-seksi lisäämällä väkevää ammoniakkia. Saatu sakka erotetaan imemällä, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 11,8 g 1 — (di— syklopropyylimetyyliamino)-Δ^-oksatsoliinia, joka sulaa 105-106°C: ssa. Viimemainittu seos N-(disyklopropyylimetyyli)-N'-(8-kloori-etyyli)-urean kanssa alentaa sulamispisteen.
Analyysiä varten tuote puhdistetaan edelleen sublimoimalla 80°C:ssa 0,5 mmHg:n paineessa. Puhdistettu tuote sulaa 106-107°C: ssa.
Elementaarianalyysissä IR- ja NMR-spektrit varmistavat saadun tuotteen rakenteen.
IR: NH kuivattu 3190 cm 1, NH vapaa 3440 c, 1, C=N 1660 cm"^, 1665 cm**1 , Δ 3080 c,"1, 1010-1030 cm"1 , 840 cm"1.
NMR: 1H vaihtuva 5,5 ppm, 4H ArBr 3,4-4,4 ppm, 1H tupletti 2,78 ppm, 10H multipletti 0,2-1,2 ppm.
9 59999 o
Vaihe c): 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-Δ -oksatsoliini, neutraa-lifumaraatti.
12 g vaiheessa b) saatua 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-Λ2-oksatsoliinia liuotetaan 60 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisätään hitaasti liuos, joka on valmistettu 3,8 g:sta fumaarihappoa 15 ml:ssa etanolia. Seoksen annetaan seistä yli yön. Sakka erotetaan imusuodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 10,2 g neutraalia fumaraattia. Sen sulamispiste on 170°C. Kiteyttämällä uudestaan 50 ml:sta etanolia saadaan 6,1 g analyysi-näytettä, jonka sulamispiste on muuttumaton.
Esimerkki II: 2 2-(1'-syklopropyylietyyliamino)-Δ -oksatsoliini ja sen hapan fuma-raatti Käyttäen esimerkin I vaiheessa a) selitettyä menetelmää lähtemällä 6 g:sta 1-syklopropyylietyyliamiinia ja 7,5 g:sta 0-kloori-etyyli-isosyanaattia, saadaan 12,5 g N-O'-syklopropyylietyyliJ-N'-(β-kloorietyyli)-ureaa, joka sulaa 85-86°C:ssa.
Viimemainittu yhdiste syklisoidaan käyttäen esimerkin I vaiheen b) mukaista menetelmää ja saadaan 2-(1'-syklopropyylietyyliamino) -Δ -oksatsoliinia. Sen sulamispiste on noin 35-41°C ja kie- humapiste k.p.» _ = 86-87°C.
u / o
Lisäämällä fumaarihapon etanoliliuosta muodostaa hapan fuma-raatti, joka sen jälkeen puhdistetaan kiteyttämällä asetonitriilistä. Esimerkki III: 2 2-(syklopropyylimetyyliamino)-Δ -oksatsoliini Käyttämällä esimerkin I mukaista menetelmää ja lähtemällä syklopropyylimetyyliamiinista ja 0-kloorietyyli-isosyanaatista saadaan peräkkäisissä vaiheissa - N-(syklopropyylimetyyli)-N'-(β-klooretyyli)-urea, sul.p. 125°C, - 2-(syklopropyylimetyyliamino)-A2-oksatsoliini, sul.p. 44-43°C, k.p. 75-80°C/0,1 mm.
Esimerkki IV: ” 2- (bis-(2-metyylisyklopropyyli-1)-metyyliamino)-Δ -oksatsoliini, trans-trans-isomeeri Lähtemällä di-(2-metyylisyklopropyyli-1)-ketoni-trans-trans-isomeereistä julkaisun Hanack Chem.Ber. J96 (1963) 1259 mukaan, saadaan reaktiolla hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa pyridiinissä di-(2-metyylisyklopropyyli-1)-ketonin oksiimi, k.p.1c; = 120-126°C, nD = 1,4946. Tämä pelkistetään aluminiumlitiumin hydridillä bis- 10 59999 (2-metyylisyklopropyyli-1)-metyyliamiiniksi, k.p.13 = 58-60°C, josta esimerkin I vaiheen a) mukaisesti saadaan raakaa N-(bis-(2-me-tyylisyklopropyyli-1)-metyyli)-N'-(β-kloorietyyli)-ureaa, ja edelleen esimerkin I vaiheen b) mukaan 2-(bis-(2-metyylisyklopropyyli- 1)-metyyliamino)-Δ^-oksatsoliinia, joka sulaa 75-77°C:ssa uudelleen kiteyttämisen jälkeen heptaanista.
Oksatsoliini liuotettuna stökiömetriseen määrään kloorivety-happoa muutetaan hydrokloridiksi/ joka saadaan kuiviin tislaamisen jälkeen.
Esimerkki V: 2 2- (1'-(1-butyylisyklopropyyli-1)-etyyliamino)-Δ -oksatsoliini Käyttämällä esimerkin IV mukaista menetelmää ja lähtemällä (1-butyylisyklopropyyli-1)-metyyliketonista saadaan seuraavat yhdisteet: - 1-butyyli-1-(11-oksimidoetyyli)-syklopropaani (k.p.., = 115-118°C,
24 1J
n tr = 1 ,4672), ^ _ Λ«1 - 1'-(1-butyylisyklopropyyli-1)-etyyliamiini (k.p. 65-66°C, n^ = 1,4465 - hydrokloridi, sul.p. = 181-182°C (haj.)), - N-(1'-(1-butyylisyklopropyyli-1)-etyyli)-N1 -(β-kloorietyyli)-urea, sul.p. 74-76°C, - 2—(1'—(butyylisyklopropyyli-1)-etyyliamino)-Δ -oksatsoliini, sul.p. 51-53°C.
Yhdiste puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa (k.p. q qj = 82-83°C). Se muutetaan hydrokloridihappo-additiosuolaksi stökiömetrisen määrän kanssa kloorivetyhappoa ja haihduttamalla liuotin kuiviin.
Esimerkki VI: 2 —(1'-(syklopropyyli)-2'-metyylipropyyliamino)-Δ -oksatsoliini ja sen hydrokloridi Käyttämällä esimerkin IV mukaista menetelmää ja lähtemällä (syklopropyyli-1)-2-isopropyyli-ketonista saadaan seuraavat yhdisteet: - (syklopropyyli)-1-oksimido-2-metyylipropaani, sulaa 68-69°C:ssa, - (syklopropyyli)-1-amino-2-metyylipropaani, kiehuu 132-135°C:ssa, atmosfääripaineessa (hydrokloridi, sul.p. 260°C (haj.)), - raaka N-(1-syklopropyyli-2-metyylipropyyli)-N'-(β-kloorietyyli)-urea, n 59999 o - 2—(1 *-syklopropyyli-21-metyylipropyyliamino)-Δ -oksatsoliini, sulaa 92,5-93°C:ssa (haj.).
Sen hydrokloridi saadaan liuottamisen jälkeen stökiömetriseen määrään kloorivetyhappoa.
Lähtäaine 1-syklopropyyli-isopropyyliketoni saadaan julkaisussa Fauvarque Bull.Soc.Chim.France 161 (1969) selitetyn menetelmän mukaan.
Esimerkki VII: 2 2-(1'-(2,2-dimetyylisyklopropyyli-1)-etyyliamino)-Δ -oksatsoliini ja sen hydrokloridi Käyttämällä esimerkissä IV selitettyä menetelmää ja lähtemällä (2,2-dimetyylisyklopropyyli-1)-metyyli-ketonista, joka on val-mistetty M.Julia Bull.Soc.Chim. France 1708 (1960) mukaan, saadaan seuraavat yhdisteet: - 2-(2,2-dimetyylisyklopropyyli-1)-2-oksimidoetaani (k.p.n ^ = 90-n 24 91°C, n^ = 1,4640) , - 1-(2,2-dimetyylisyklopropyyli-1)-etyyliamiini (k.p.^gQ = 124— 125°C, n33 = 1,4310, hdrokloridin sul.p. 205-107°C), - N- (1-(2,2-dimetyylisyklopropyyli-1)-etyyli)-N'-(β-kloorietyyli)-urea, sul.p. 112-113°C, o - 2—(1'—(2,2-dimetyylisyklopropyyli-1)-etyyliamino)-Δ -oksatsoliini, sulaa 97-98°C:ssa.
Sen hydrokloridi saadaan edellä selitettyjen menetelmien mukaan.
Esimerkki VIII: 2 2-((N-disyklopropyylimetyyli-N-etyyli)-amino)-Δ -oksatsoliini ja sen hapan fumaraatti
Vaihe a): N-etyylidisyklopropyylimetyyliamiini 4 g disyklopropyylimetyyliamiinia liuotetaan 30 ml:aan tetra-hydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,60 g asetaldehydiä 10 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia; sen jälkeen Schiffin emäksen sakka erotetaan, pestään useita kertoja vedellä ja kuivataan tyhjössä.
Raaka Schiffin emäs liuotetaan edelleen 40 ml:aan metanolia ja lisätään natriumboorihydridin 5 %:sta metanolivesiliuosta. Tämän lisäyksen jälkeen seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 minuuttia, sijoitetaan sitten kylmään tilaan kunnes lämpötila on noin 20°C. Sen jälkeen lisätään 30 ml jäävettä ja seosta hämmenne- 12 59999 tään 30 minuuttia. Sakka erotetaan dekantoimalla ja liuotetaan 20 ml:aan isopropyylieetteriä. Orgaaninen liuos pestään vedellä, väri poistetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja kuivataan. Liuotin haihdutetaan edelleen pois alennetussa paineessa.
Näin saadaan 4,97 g N-etyylidisyklopropyylimetyyliamiini (k.p.g4 = 74-86°C). Raaka amiini puhdistetaan muuttamalla se hydrokloridik-seen, joka sulaa 156-159°C:ssa (sublimoituu) uudelleen kiteyttämi-sen jälkeen etanolista.
Vaihe b): (n-(disyklopropyylimetyyli)-N-etyyli)-N1 -(β-kloorietyyli)- urea Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkin I vaiheessa a) saadaan (n-(disyklopropyylimetyyli)-N-etyyli)-N'-(β-kloorietyyli)-ureaa suunnilleen kvantitatiivisellä saannolla. Sitä käytetään edelleen ilman enempää puhdistamista synteesin seuraavassa vaiheessa.
Vaihe c): 2-(n-(disyklopropyylimetyyli)-N-etyyliamino)-Δ -oksatso-liini ja sen fumaraatti Käyttäen samaa menetelmää kuin esimerkin I vaiheessa b) saa- Λ daan 2-(n-(disyklopropyylimetyyli)-N-etyyliamino)-Δ -oksatsoliinia nesteenä, joka kiehuu 70-71°C:ssa 0,05 mm:n paineessa.
Liuotetaan eetteriin ja lisätään fumaarihapon etanoliliuosta, jolloin voidaan eristää happamia fumaraattikiteitä, joka puhdistetaan .
Yhdiste saadaan valkoisina kiteinä, jotka liukenevat veteen ja sulavat 130°C:ssa (hajoten).
Esimerkki IX:
O
2-(N-(disyklopropyylimetyyli)-N-isobutyyliamino)-Δ -oksatsoliini ja sen hapan fumaraatti
Työskentelemällä kuten esimerkissä VIII ja lähtemällä disyk-lopropyylimetyyliamiinista ja isobutyyrialdehydistä saadaan seuraa-vat yhdisteet: - (disyklopropyylimetyyli)-isobutyyliamiini (k.p.^g = 87-88°C), - (N-(disyklopropyylimetyyli)-N-isobutyyli)-N'-(β-kloorietyyli)-urea, Λ - 2-(n-(disyklopropyylimetyyli)-N-isobutyyliamino)-Δ -oksatsoliini
(k·p.o , os = 83-85 O
ja sen hapan fumaraatti sulaa 125°C:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonitriilistä.
13 59999
Esimerkki X: 2 2-(syklopropyyli-tert.butyyli-metyyliamino)-Δ -oksatsoliini ja sen hydrokloridi Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä IV ja lähtemällä syklopropyyli-tert.butyyliketonista valmistetaan seuraavat yhdisteet: - syklopropyyli-tert.butyyli-ketönin oksiimi, sul.p. 110-112°C, - syklopropyyli-tert.butyyli-metyyliamiini (k.p. 142-148°C, n^ = 1,4232), - N-(syklopropyyli-tert.butyylimetyyli)-N'-(β-kloorietyyli)-urea, 2 - 2-(syklopropyyli-tert.butyyli-metyyliamino)-Δ -oksatsoliini/ sul.p. 86-87°C/ uudelleenkiteyttämisen jälkeen heptaanista.
Hydrokloridi saadaan lisäämällä stökiömetrinen määrä kloori-vety happoa .
Lähtöaine, syklopropyyli-tert.butyyli-ketoni saadaan julkaisussa Fauvarque Bull.Soc.Chim. France 161 (1969) selitetyn menetel män mukaan.
Esimerkki XI: 2 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-Δ -oksatsoliini Vaihe a): disyklopropyylimetyyli-fenyylikarbamaatti
Liuokseen, jossa on 166,5 g disyklopropyylimetyyliamiinia 151,5 g:ssa trietyyliamiinia ja 1500 ml:ssa vettä, lisätään tipoit-tain 234 g fenyyliklooriformaattia samalla voimakkaasti hämmentäen. Reaktioseos jäähdytetään niin että sisälämpötila on +5 - +10°C. Lisäyksen päätyttyä, joka kestää noin 30 minuuttia, jäähdytys poistetaan ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Annetaan seistä kaksi tuntia noin 20°C:ssa, minkä jälkeen sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä kunnes pesunesteet ovat neutraaleja, kuivataan sitten uunissa, jolloin saadaan 307 g disyklo-propyylimetyylifenyylikarbamaattia, ts. saanto on 88 %. Yhdiste sulaa 90-94°C:ssa. Analyyttisiä tarkoituksia varten kiteytetään näyte uudestaan vedestä. Se sulaa 92-94°C:ssa.
Vaihe b): N-(disyklopropyylimetyyli)-N'-(β-hydroksietyyli)-urea
Kolmikaulapulloon lisätään peräkkäin 100 g disyklopropyyli-metyylifenyylikarbamaattia, 39 g etanoliamiinia ja 450 ml vettä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, vesipitoinen liuos uutetaan 14 59999 kahdesti kloroformilla. Kloroformipesuliuokset erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja suodatetaan. Liuotin tislataan pois ja kuivasta jäännöksestä muodostetaan tahna 500 ml:ssa eetteriä. Liukenematon aine erotetaan suodattamalla, muodostetaan uudestaan tahna eetterin kanssa ja kuivataan.
Näin saadaan 67 g N-(disyklopropyylimetyyli)-N'-(β-hydroksi- etyyli)-ureaa. Saanto on 78 %. Puhdas yhdiste sulaa 112-114°C:ssa.
2
Vaihe c): 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-Δ -oksatsoliini 15,8 g edellisessä vaiheessa saatua N'-(β-hydroksietyyli)-ureaa lisätään liuokseen, jossa on 6,4 ml tionyylikloridia ja 160 ml kloroformia. Seosta hämmennetään 30 minuuttia samalla kuin sisälämpötila pidetään välillä +5 ja +10°C. Liuotin ja reagenssiyli-määrä tislataan pois tyhjössä alle 40°C:n lämpötilassa.
Kuiva jäännös, joka koostuu raa'asta N-(disyklopropyylimetyy-li)-N'-(β-kloorietyyli)-ureasta, suspensoidaan 100 ml:aan vettä ja kuivataan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Annetaan seistä kylmässä paikassa, minkä jälkeen seos uutetaan kolme kertaa 20 ml:11a eetteriä. Eetteripitoiset faasit heitetään pois ja vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä 10 ml väkevää ammoniakkia.
Oksatsoliini saostuu ja se uutetaan eetterillä. Eetterinen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
2 Näin saadaan 9,3 g 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-Δ -oksat-soliinia, ts. saanto on 64 %.
Analyyttisen näytteen uudelleenkiteyttämisen jälkeen heksaa-nista puhtaan 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-osatsoliinin sulamispiste on 106-107°C.
Yhdiste on identtinen esimerkin I menetelmän mukaan saadun tuotteen kanssa.
Claims (1)
- 59999 15 Patenttivaatimus: Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden syklopropyylimetyyli-2 amino-Δ -oksatsoliinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on h. 1 /°Ί 'R,)n'--> y “ { 1 ^ H R3 n— jossa R1 tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliradikaalia, substituoima-tonta syklopropyyliradikaalia tai yhden tai kaksi alempialkyy-liradikaalia sisältävää syklopropyyliradikaalia, R' tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia, tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliradikaalia, ja n' tarkoittaa 0, 1 tai 2, jolloin yhdiste mahdollisesti on optisena isomeerinä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa, tunnettu siitä, että syklopropyy-limetyyliamiini, jonka kaava on hv ?1 (R')n. — > c - NH - R3 II ^ H jossa R*, R^, ja n' tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan a) β-halogeeni-etyyli-isosyanaatin kanssa, jonka yleinen kaava on O = C = N - (CH2)2 - Hal III jossa Hai on kloori tai bromi, disubstituoidun urean valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on ?1 (R')_i -- >C-N-C-NH- (CH9), - Hal IV Π y/ I I «« £ Δ ^ H R3 0 59999 I 6 jossa substituentit R', , R^, n' ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, joka kuumentamalla syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) aryylihalogeeniformaatin kanssa, jonka kaava on Hal - C - 0 - Ar II o jossa Hai on fluori tai kloori, ja Ar on fenyyliradikaali tai yhdellä tai useammalla elektrofiilisen luonteen omaavalla radikaalilla substituoitu fenyyliradikaali, karbamaatin valmistamiseksi, jonka kaava on rs. R-, 0 (R') .-->- C-N-C-O-Ar VI n , i H R3 jossa R', , R^, Ar ja n' tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VI mukainen karbamaatti kondensoidaan aminoetanolin kanssa, jonka kaava on H2N - (CH2)2 - OH VII hydroksietyyliurean valmistamiseksi, jonka kaava on . ?l o (R1 ) n,--^>- C-N-C-NH- (CH2)2 - OH VIII H R3 jossa substituenttien määritelmät ovat samat kuin edellä, minkä jälkeen kaavan VIII mukainen hydroksietyyliurea käsitellään halogenoin-tiaineella kaavan IV mukaisen 3-halogeenietyyliurean valmistamiseksi, ja syklisoidaan viimemainittu lämmittämällä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa muodostetaan menetelmän a) tai b) mukaan valmistetun yhdisteen suola lisäämällä mineraalista tai orgaanista happoa. 59999 17 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 2 cyklopropylmetylamino-Δ -oxazoliner med den allmänna formeln J\ -1 /°Ί <«’>„· — > c - N -C I 'S H R3 N- i vilken R.j betecknar en väteatom, en lägre alkylradikal, en icke-substi-tuerad cyklopropylradikal eller en cyklopropylradikal substi-tuerad med en eller tvä lägre alkylradikaler, R1 betecknar en väteatom eller en lägre alkylradikal, betecknar en väteatom eller en lägre alkylradikal, och n' betecknar 0, 1 eller 2, varvid föreningen eventuellt är i form av en optisk isaner. och syraadditionssalter därav med en mineral- eller organisk syra, kännetecknat därav, att man bringar en cyklopropylmetyl-amin med den allmänna formeln _N?i <R')n, — > C - NH - R3 II ^ H i vilken R', R^, R^ och n' betecknar detsamma som ovan, att reagera med a) ett β-halogenetyl-isocyanat med den allmänna formeln 0 = C = N - (CH2)2 - Hal III i vilken Hai betecknar klor eller brom, för att framställa en disubstituerad urea med den allmänna formeln (R') , -- >- C-N-C-NH- (CH„)0 - Hal IV n i i n ‘ ‘ H R3 0 vilken substituenterna R', R^, R3/ n' och Hai betecknar detsamma som ovan, som man cykliserar genom upphettning tili en förening
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI792226A FI792226A (fi) | 1972-12-28 | 1979-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)imidazolin och salter haerav |
| FI792225A FI59095C (fi) | 1972-12-28 | 1979-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter haerav |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5988672A GB1453703A (en) | 1972-12-28 | 1972-12-28 | Substituted cyclopropylmethylamines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB5988672 | 1972-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59999B true FI59999B (fi) | 1981-07-31 |
| FI59999C FI59999C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=10484588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3985/73A FI59999C (fi) | 1972-12-28 | 1973-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3988464A (fi) |
| JP (3) | JPS5335949B2 (fi) |
| AR (2) | AR207336A1 (fi) |
| AT (1) | AT333272B (fi) |
| BE (1) | BE809179A (fi) |
| CH (2) | CH592641A5 (fi) |
| CS (1) | CS186258B2 (fi) |
| DD (1) | DD110869A5 (fi) |
| DE (1) | DE2362754C2 (fi) |
| DK (1) | DK145574C (fi) |
| ES (1) | ES421879A1 (fi) |
| FI (1) | FI59999C (fi) |
| FR (1) | FR2212143B1 (fi) |
| GB (1) | GB1453703A (fi) |
| HU (1) | HU169273B (fi) |
| IL (3) | IL49288A (fi) |
| NL (1) | NL169472C (fi) |
| SE (1) | SE388420B (fi) |
| SU (2) | SU505348A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA739694B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2358890A1 (fr) * | 1976-05-24 | 1978-02-17 | Science Union & Cie | Nouvelles aryl trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| FR2432513A1 (fr) * | 1977-10-24 | 1980-02-29 | Merieux Inst | Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments |
| DE2831600A1 (de) * | 1978-07-19 | 1980-01-31 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino-1, 3-tetrahydropyrimidine-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| FR2444673A1 (fr) * | 1978-12-20 | 1980-07-18 | Science Union & Cie | Nouvelles trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament |
| FR2669927B1 (fr) * | 1990-11-29 | 1994-04-08 | Adir Cie | Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE19716237A1 (de) | 1997-04-18 | 1998-10-22 | Basf Ag | Substituierte Benzyloxyimino-Verbindungen |
| AUPP020297A0 (en) * | 1997-11-05 | 1997-11-27 | University Of Melbourne, The | A novel receptor, and compounds which bind thereto |
| EP1517688A2 (de) | 2002-06-19 | 2005-03-30 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen |
| US20060283363A1 (en) * | 2005-06-07 | 2006-12-21 | Wollman Albert E | Potato Planter Improvement to Reduce Skips and Rolling |
| RU2534617C2 (ru) * | 2012-09-21 | 2014-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Оренбургский государственный университет" | Регулятор коллективного поведения ("чувство кворума") у бактерий |
| CN105979959B (zh) | 2013-08-09 | 2021-11-30 | 阿德利克斯公司 | 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3626067A (en) * | 1965-07-01 | 1971-12-07 | Du Pont | Substituted oxazolines, useful as pharmaceuticals |
| NL128801C (fi) * | 1965-11-19 | |||
| DE1670751A1 (de) * | 1966-09-27 | 1970-12-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-2-oxazolinen |
| DE1670753A1 (de) * | 1966-09-27 | 1970-07-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Cycloalkylaminooxazolinen |
| DE1670752A1 (de) * | 1966-09-27 | 1970-12-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-oxazolinen |
-
1972
- 1972-12-28 GB GB5988672A patent/GB1453703A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-12-04 IL IL49288A patent/IL49288A/en unknown
- 1973-12-04 IL IL43749A patent/IL43749A/en unknown
- 1973-12-17 DE DE2362754A patent/DE2362754C2/de not_active Expired
- 1973-12-18 DK DK686173A patent/DK145574C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-12-20 SE SE7317257A patent/SE388420B/xx unknown
- 1973-12-21 CS CS7300008894A patent/CS186258B2/cs unknown
- 1973-12-21 NL NLAANVRAGE7317536,A patent/NL169472C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-24 JP JP744654A patent/JPS5335949B2/ja not_active Expired
- 1973-12-26 US US05/427,999 patent/US3988464A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-27 ZA ZA00739694A patent/ZA739694B/xx unknown
- 1973-12-27 FI FI3985/73A patent/FI59999C/fi active
- 1973-12-27 DD DD175694A patent/DD110869A5/xx unknown
- 1973-12-27 BE BE139340A patent/BE809179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-27 SU SU1986164A patent/SU505348A3/ru active
- 1973-12-27 FR FR7346451A patent/FR2212143B1/fr not_active Expired
- 1973-12-28 CH CH1823573A patent/CH592641A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-28 AT AT1089973A patent/AT333272B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-28 HU HUSI1372A patent/HU169273B/hu unknown
- 1973-12-28 ES ES421879A patent/ES421879A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256375A patent/AR207336A1/es active
- 1974-12-02 SU SU742078988A patent/SU591136A3/ru active
-
1975
- 1975-06-02 AR AR259035A patent/AR211914A1/es active
-
1976
- 1976-03-25 IL IL49288A patent/IL49288A0/xx unknown
-
1977
- 1977-01-11 CH CH1823573A patent/CH590253A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-05 JP JP11912477A patent/JPS5359665A/ja active Granted
- 1977-10-05 JP JP11912577A patent/JPS5356664A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0179661B1 (ko) | N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| FR2500450A1 (fr) | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FI59999B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner | |
| WO1996002525A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| CA1116611A (en) | Imidazole derivatives exhibiting anticonvulsant activity | |
| FR2673182A1 (fr) | Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| CS271343B2 (en) | Method of new diphenylamine derivatives production | |
| US4077999A (en) | Novel oxime ethers | |
| EP0174242B1 (fr) | Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| US2774770A (en) | Sulfur-containing amines | |
| KR0178366B1 (ko) | 벤젠 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물 | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DK149043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0037344B1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| FI67216B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-ditiolanyl(2)- och 1,3-ditianyl(2)-foereningar | |
| FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| EP0338937B1 (fr) | Dérivés du [(hydroxy-4 phényl)-3 hydroxy-1 propyl-1]-1 benzène substitué en position 2 par une chaîne amino-alkylèneoxy, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3720714A (en) | 2-alkoxy-2(naphthyl)-alkanamidoximes | |
| US3873530A (en) | Novel immonium salts | |
| FR2585702A1 (fr) | Derives de phenyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| US4727180A (en) | Antihypertensive polyhalohydroxylisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters and intermediates thereto | |
| US3639478A (en) | N n-alkylenebis(2-lower alkoxy) - 2-sub-stituted-alkanamidines) and their preparation | |
| FI59095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter haerav |