FI67216B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-ditiolanyl(2)- och 1,3-ditianyl(2)-foereningar - Google Patents

Description

m tn^uulutusjulkaisu An0, .

48Tä W UTLA6GNINGSSKIIIFT 0/216 C ^ Patentti nyönnstty 11 C2 1935 ^ ^ (51) K*Jiu /te.ct3 C 07 D 339/08, 339/06 SUOMI—FINLAND <ii) ρΚμμμ^-ρκ«μμ^ 3527/74 (22) «*-*»*«-Ai-ekÄf^e 05.12,//* ' ' (23) AfotpUvi—GNdgtotadag 05.12.7/.

(41) Tiht|riUNM-MfrfceftNtflg

Patentti* ja rekisterihaiIHvs ...... Ί _ -UD-/b PMant>och regfatwstyrahw ^ /WMaT^do£31.10.84 (32)(33)(31) *η*·«*τ «MO*—-B«t»rd prtorttac 21.12.73 Svei tsi-Schweiz(CH) 18030/73 (71) F. Hoffmann-La Roche ε Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Hen'·! Ramuz, Birsfelden, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1,3“ditiolanyyli(2)- ja 1 ,3~ditianyyli(2)-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara 1,3-ditiolanyl(2)- och 1,3“di tianyl(2)-föreningar Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien 1,3-ditiolanyyli (2)- ja 1,3-ditianyyli(2)-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava on /CH2>n^ X X R. / R5 \ / l4 /=\

R-C-<-— <*>«-d Λ-»* I

6721 6 jossa R merkitsee ryhmää R’\ *2~X y tai f i <a) (b) jossa ja R2 merkitsevät vetyä, halogeenia, hydroksia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai bentsyylioksia, tai toinen ryhmistä ja on fenyyli, nitro, trifluori-metyyli tai di-alempi-alkyyliamino, toisen ollessa vety, tai on syano ja R2 on vety, tai ja R2 muodostavat yhdessä metyleenidioksi-, etyleenidioksi- tai butadien-1,3-yleeni-1,4-ketjun, R^ on vety tai alempi alkoksi, R^ on vety tai alempi alkvyli, R^ ja merkitsevät kumpikin vetyä tai alempaa alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä etyleenidioksi-ketjun, tai R,_ on vety ja R^ on halogeeni tai alempi alkyyli, X on rikkiatomi, SO tai S02, Y on suora tai haarautunut, mahdollisesti hydroksisubstituentin sisältävä alkyleeniketju, jossa on 2-5 hiiliatomia, ja Z on suora tai haarautunut, mahdollisesti hydroksisubstituentin sisältävä alkyleeniketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja m vastaa lukua 0 tai 1 ja n lukua 2 tai 3, ja näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

DE-kuulutusjulkaisuista 1 154 810 ja 2 000 435 tunnetaan rakenteeltaan samankaltaisia yhdisteitä, joilla myös kalsiumantagonisteina kalsiumin vastustajina on sepelvaltimoa laajentavia ominaisuuksia. Näillä yhdisteillä on kuitenkin voimakas ja kauan kestävä verenpainetta alentava vaikutus ja negatiivivaikutuksen lihassupistukseen omaavat ominaisuudet# siis haitalliset sivuvaikutukset. Erotukseksi näistä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole lainkaan näitä negatiivisia ominaisuuksia, vaan niillä on jopa sykintää säännöllistäviä ominaisuuksia# samalla kun kyky sietää niitä on hyvä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 3 6721 6 a) yhdisteen, jonka yleiskaava on X x \/

R- C-“H

jossa R, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on

?< __/=C

R8-y-N-(Z)m-<; \-R6 m jossa - Rg, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on poistuva ryhmä, tai b) yhdisteen, jonka yleiskaava on / R5

0 R * ,-S

Il I4 /^X

R-c-Y---N-<Z>--ΧΛ— R6 IV

jossa R, R^ - Rg, Y, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on HS-(CH0) -SH v Z n jossa n:llä on edellä mainittu merkitys, tai 4 67216 c) yhdisteen, jonka yleiskaava on f,C,Vn\

X X VI

R--^-Y-Rg jossa R, Rg, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on s. ,_/R5 1 /\ H-N- 2 m-/)—\ v11 jossa R^ - Rg, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) yhdisteen, jonka yleiskaava on X X> *4

\ / I

R- C-Y-N-H

jossa R, R^» X» Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on

R8 (Z)in \_^- R® XI

jossa Rg - Rg, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai 5 67216 e) yhdisteissä, joiden yleiskaavat ovat /(CV^ X X R —- \ / t4 Γ \ „ R-C-Y1--N-Z1-Λ >— Rg XI1 /<CH2>n\ R, X x} I / 5 \ / |"° /=\

R-C-Y- N- Z1-Λ Λ-Rg XIII

joissa R, R4 - Rg, X, Y, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y^ ja Z^ merkitsevät Y:ta tai Z:aa vastaavia ryhmiä, jolloin ainakin toinen ryhmistä Y^ ja Z^ sisältää karbonyyliryhmän, pelkistetään karbonyyliryhmä, jonka jälkeen haluttaessa hapetetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa X merkitsee rikkiatomia, yhdisteeksi, jolla en kaava I ja jossa X merkitsee SO:a tai S02:a tai haluttaessa, N-alkyloi-daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ merkitsee vetyä, haluttaessa muutetaan alempi-alkoksiryhmä tai bentsyylioksiryhmä hydroksi-ryhmäksi, haluttaessa eetteröidään tai esteröidään hydroksiryhmä tai haluttaessa muutetaan saatu emäs happoadditiosuolaksi.

Suositeltavia edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan esittää esimerkiksi seuraavan kaavan avulla (CH -)x R,

° x,\ /xi I

"2 Vf- - (CH2’ 3—1"- r3 h

Ia 6 67216 jossa Rq - Rg merkitsevät samaa kuin edellä, R'4 merkitsee metyyliä tai etyyliä, ja on rikkiatomi tai SC^.

Muita suositeltavia edellä esitetyn kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, joissa yksi ryhmistä Rq - R^ merkitsee vetyä ja muut alempaa alkoksia, erityisesti metoksia, tai R^ ja merkitsevät yhdessä butadien-1,3-yleeni-1,4:ää, tai jossa kaksi ryhmistä Rq - R^ merkitsee vetyä ja kolmas nitroa ja yksi ryhmistä Rg ja Rg merkitsee vetyä ja molemmat muut alempaa alkoksia, erityisesti metoksia. Erityisen suositeltava yhdiste on N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyli-amiini-1,1,3,3-tetraoksidi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Tarkoituksen-mukaisimmin reaktio tapahtuu reaktio-olosuhteissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa ja lämpötilan ollessa välillä noin -80°C -reaktioseoksen kiehumislämpötila, lähinnä noin 0°C - noin 50°C ja erityisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa.

Liuottimina voidaan mainita eetterit, kuten esim. dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja muut vastaavat, aromaattiset hiilivedyt, kuten esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne. tai myös dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja muut vastaavat. Reaktio tapahtuu vahvan emäksen, kuten esim. butyylilitiumin, Grignard-yh-disteen, natriumin tai natriumhydridin läsnäollessa, jolloin mikäli X on rikkiatomi, on tarkoituksenmukaista käyttää erityisen vahvaa emästä, kuten butyylilitiuraia taiGrignard-yhdistettä.

Edellä esitettyjen kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineina käytettävät yhdisteet ovat osittain tunnettuja ja osittain uusia. Myöskin uudet yhdisteet sisältyvät keksinnön piiriin. Niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X on rikkiatomi, voidaan saada esimerkiksi antamalla aldehydin, jonka kaava on

R-C

jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoida etaani- tai propaani-ditiolin kanssa. Reaktio tapahtuu edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. kloroformissa, huoneen lämpötilaa alemmassa lämpötilassa.

7 67216

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X on SO tai SO2» voidaan saada hapettamalla vastaavia yhdisteitä, joissa X on rikkiato-mi. Hapetus voi tapahtua edullisesti sopivassa liuottimessa perha-polla, kuten peretikkahapolla, perftaalihapolla, m-kloori-perbentsoe-hapolla ja vastaavalla yhdisteellä. Peretikkahappoa voidaan muodostaa esimerkiksi reaktioseoksessa jääetikasta ja vetyperoksidista.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Edullisimmin reaktio tapahtuu reaktio-olosuhteissa inerteissä orgaanisissa liuotti-missa, lähinnä polaarisessa liuottimessa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, esim. kloroformissa, metyleenikloridissa ja vastaavissa liuottimissa tai etyleeniglykolidimetyylieetterissä jne. Reaktio tapahtuu edullisesti vettä lohkaisevan aineen, kuten rikkihapon, ha-logeenivetyhapon tai fosforihapon läsnäollessa, ja lämpötilan ollessa noin 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, lähinnä noin 0 - 25°C:ssa.

Lähtöaineina käytettävät kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla.

Lähtöaineina käytettävät kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla yhdisteen, jonka kaava on

O

R-C-Y-Cl XlVa jossa R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on R«= 14 _/=< jossa R^ - Rg, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä.

Reaktio tapahtuu edullisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin, kuten N-etyyli-N,N-di-ieopropyyliamii-nin läsnäollessa, joka samanaikaisesti toimii liuottimena. Reaktio 8 67216 tapahtuu edullisesti myös normaalia korkeammassa lämpötilassa, lähinnä enintään noin 130°C:ssa, liuottimen kiehumispisteestä riippuen.

Edellä mainitut kaavan XlVa mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja ja osittain uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla. Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.

Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, edullisesti reaktio-olosuhteissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten esim. eettereissä, esim. dibutyylieetterissä, dioksaanissa, tai tetrahydrofuraanissa, alkanolissa, kuten esim. etanolissa tai pro-panolissa, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten esim. bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä tai myöskin asetonitriilissä, dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa ja näitä vastaavissa liuottimissa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilan ja reaktioseok-sen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, lähinnä kiehumis-lämpötilassa. Mikäli reaktiossa lohkeaa happoa, se suoritetaan edullisimmin emäksen, esim. tertiäärisen amiinin, kuten esim. trietyyli-amiinin, N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinin tai N,N-dimetyylianilii-nin ja vastaavan emäksen läsnäollessa.

• Lähtöaineina käytettävät kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin uusia ja sisältyvät tämän keksinnön piiriin. Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla yhdisteen, jonka kaava on

O

r-c-y-r8 XIV

jossa R, Rg ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on

HS-(CH„) -SH V

2. n jossa n merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa näin saatu kaa van VI mukainen yhdiste, jossa X on rikkiatomi, muutetaan hapetta malla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SO tai S02- 6721 6

Kaavan XIV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, edullisesti reaktio-olosuhteissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, lähinnä polaarisessa liuottimessa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, esim. kloroformissa, metyleenikloridissa ja vastaavissa liuottimissa tai etyleeniglykolidimetyylieetterissä jne. Reaktio tapahtuu edullisesti vettä lohkaisevan aineen, kuten esim. rikkihapon, halo-geenivetyhapon, fosforihapon jne. läsnäollessa ja lämpötilan ollessa noin 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, lähinnä huoneen lämpötilassa.

Näin saadun kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa X on rikki-atomi, muuttaminen yhdisteeksi, jossa X on SO tai SC^, voi tapahtua tunnetulla tavalla esim. hapettamalla perhapolla, kuten peretikka-hapolla, perftaalihapolla tai m-klooriperbentsoehapolla. Peretikka-happoa voidaan muodostaa esimerkiksi in situ jääetikasta ja vetyperoksidista.

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, edullisesti reaktio-olosuhteissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten eettereissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyleeni-glykolidietyylieetterissä ja vastaavassa liuottimessa, tai aseto-nitriiIissä, dimetyyliformamidissa jne. Reaktiolämpötila on noin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, lähinnä kiehumislämpötilassa. Reaktio tapahtuu vahvan emäksen, kuten esim. butyylilitiumin, Grignard-yhdisteen, natriumin tai natrium-hydridin ja muun vastaavan yhdisteen läsnäollessa, jolloin mikäli X on rikkiatomi, on tarkoituksenmukaista käyttää erityisen vahvaa emästä, kuten butyylilitiumia tai Grignard-yhdistettä.

Lähtöaineina käytettävät kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan IX mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin uusia ja sisältyvät tämän keksinnön piiriin. Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla yhdisteen, jonka kaava on ^CH2>Ä

X X

\ /

H-C -H XV

10 6721 6 jossa X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, edullisesti reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja lämpötilan ollessa noin -80°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, lähinnä noin 0 - 50°C ja erityisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa. Liuottimina voidaan mainita eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja dioksaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, tai myöskin di-metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi. ja vastaavat. Reaktio tapahtuu vahvan emäksen, kuten butyylilitiumin, Grignard-yhdisteen, natriumin tai natriumhydridin tai vastaavan yhdisteen läsnäollessa, jolloin mikäli X on rikkiatomi, on tarkoituksenmukaista käyttää erityisen vahvaa emästä, kuten butyylilitiumia tai Grignard-yhdistettä.

Kaavan XV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat osittain uusia ja osittain tunnettuja.

Kaavan III mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla.

Kaavan X mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, edullisesti reaktio-olosuhteissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten eettereissä, esim. dibutyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, alkanolissa, kuten etanolissa tai propanolissa, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissä tai ksyleenissä, tai myös asetonitriilissä, dimetyylisulfoks.idissa ja vastaavassa liuottimessa. Reaktiolämpötila on suunnilleen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, lähinnä kiehumislämpötila. Mikäli reaktiossa lohkeaa happoa, se suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksen, esim. tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinin tai Ν,Ν-dimetyylianiliinin ja muun vastaavan yhdisteen läsnäollessa.

Lähtöaineina käytettävät kaavan XI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan X mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja ne sisältyvät tämän keksinnön piiriin. Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla yhdisteen, jonka kaava on 6721 6

X X

r-^c—--Y-Cl Via jossa R, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on

R -NH XVI

4 2 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä.

Koska tällöin lohkeaa kloorivetyä, reaktio tapahtuu edullisimmin emäksen läsnäollessa tai käyttämällä ylimäärin kaavan XVI mukaista amiinia. Edelleen reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla haluttaessa saattaa kaavan VI mukainen yhdiste reaktioon kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavan XVI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan Via mukaisia yhdisteitä, jotka ovat osittain uusia yhdisteitä, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin kaavan VI mukaisia yhdisteitä.

Kaavan XII tai XIII mukaisen yhdisteen karbonyyliryhmän tai ryhmän A pelkistys voidaan suorittaa tunnetulla tavalla.

Siten kaavan XII tai XIII mukainen amidi, so. yhdiste, jossa karbonyyliryhmä on suoraan sitoutunut typpiatomiin, voidaan pelkistää käsittelemällä metallihydridien, kuten litiumaluminiumhydridin, di-isobutyylialuminiumhydridin tai diboraanin tai vastaavan yhdisteen kanssa. Tämä tapahtuu edullisesti reaktio-olosuhteissa inertis-sä orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esim, dietyylieette-rissä, tetrahydrofuraanissa jne., tai diglymessä ja lämpötilan ollessa noin 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, lähinnä suunnilleen huoneen lämpötilassa.

Myös muiden karbonyyliryhmien, so. ryhmien, jotka eivät ole suoraan sitoutuneet typpiatomiin, pelkistys voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Pelkistys voidaan suorittaa erityisesti siten, että syntyy hydroksimetyleeniryhmä, joka voidaan sen jälkeen pelkistää edelleen metyleeniryhmäksi; pelkistys suoraan metyleeniryhmäksi on myös mahdollista.

6721 6 12

Pelkistäminen hydroksimetyleeniryhmäksi voidaan suorittaa käsittelemällä metallihydridi-kompleksilla, kuten alkalimetallialu-miniumhydridillä tai alkalimetalliboorihydridillä.

Pelkistäminen alkalimetallialuminiumhydridillä tai alkalimetalliboorihydridillä voidaan edullisesti suorittaa huoneen lämpötilassa tai sen ylä- tai alapuolella olevassa lämpötilassa ja iner-tissä orgaanisessa liuottimessa. Suoritettaessa pelkistys alkali-metallialuminiumhydridillä voidaan sopivina liuottimina mainita mm. vedettömät eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, ja pelkistettäessä alkalimetalliboorihydridillä, näitä ovat alkan-olit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli tai di-oksaani ja vastaavat liuottimet. Alkalimetallialuminiumhydridinä käytetään lähinnä litiumaluminiumhydridiä ja alkalimetaaliboori-hydridinä lähinnä natriumboorihydridiä.

Hydroksimetyleeniryhmän pelkistäminen edelleen metyleeniryh-mäksi voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, erityisesti muuttamalla vastaaviksi sulfonihappoestereiksi tai halogenideiksi ja pelkistämällä nämä metallihydridi-komplekseilla. Nämä pelkistykset voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä on selostettu karbonyyliryh-miä pelkistettäessä.

Karbonyyliryhmän pelkistäminen suoraan metyleeniryhmäksi voi tapahtua tunnetulla tavalla Wolff-Kischner-reaktion avulla, so. antamalla ketonin reagoida hydratsiinin avulla vastaavaksi hydratso-niksi ja hajottamalla hydratsoni emäksisten olosuhteiden vallitessa.

Lähtöaineina käytettävät kaavojen XII ja XIII mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja ne sisältyvät tämän keksinnön piiriin.

Kaavan XII mukaisia amideja voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla hapon, jonka kaava on XX n

R---C--Y-C ^ XVII

""OH

jossa R, Y, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on 6721 6 13 R„ Rc I _/=<

H—N— (Z) —<v \—R. VII

jossa R^ - Rg, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä. Reaktio voi tapahtua edullisesti tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin ja halogeenikarboksyylihappoesterin, kuten kloorimuurahaishappoisobut-yyliesterin läsnäollessa (seka-anhydridiraenetelmä) inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa ja lämpötilan ollessa noin 0° - noin 30°C.

Kaavan XVII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla menetelmällä, jota edellä on selostettu valmistettaessa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, käyttämällä lähtöaineina yhdisteitä, joiden kaava on

R-C-Y-C ^ XVIII

OH

Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.

Kaavan XII mukaisia ketoneja voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. hapettamalla vastaavia alkoholeja. Hapettaminen voi tapahtua esimerkiksi käyttämällä pyridiinissä olevaa kompleksia kromitrioksidi/pyridiini lämpötilan ollessa noin -20°C - +25°C, lähinnä noin 0°C.

Kaavan XIII mukaisten amidien valmistus voi tapahtua tunnetulla tavalla, esim. asyloimalla yhdistettä, jolla on kaava I, jossa R^ merkitsee vetyä. Asylointi voi tapahtua esimerkiksi pienimolekyylisen karboksyylihapon halogenidilla tertiäärisessä amiinissa, kuten pyridiinissä, lämpötilan ollessa noin 0° - noin 30°C, lähinnä suunnilleen huoneen lämpötilassa.

14 6721 6

Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on rikkiatomi, muuttaminen yhdisteeksi, jossa X on SO tai voidaan suorittaa hapet tamalla sopivassa liuottimessa perhapoilla, kuten peretikkahapolla, perftaalihapolla tai m-klooriperbentsoehapolla tai muulla vastaavalla hapolla. Peretikkahappoa voidaan esimerkiksi muodostaa in situ jääetikasta ja vetyperoksidista.

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee vetyä, voidaan alkyloida tunnetulla tavalla, esim. käyttämällä apuna pienimolekyylisiä alkyylihalogenideja. Tällöin on tarkoituksenmukaista antaa kyseisen yhdisteen välittömästi reagoida alkyylihalo-genidin kanssa alhaisessa lämpötilassa.

Alkoksi- tai aryyli-alkoksiryhmän muuttaminen hydroksiryhmäk-si voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuumentamalla väkevien halogeenivetyhappojen, erityisesti vakiolämpötilassa kiehuvan bromivetyhapon kanssa.

Nitroryhmän pelkistys aminoryhmäksi voi tapahtua tunnetulla tavalla kemiallisesti tai katalyyttisesti, esim. käyttämällä sink-ki/suolahappo-systeemiä tai vedyllä jalometallikatalysaattorin läsnäollessa. Hydraus suoritetaan lähinnä alkanolissa, erityisesti etanolissa palladiumhiilen tai platinaoksidin läsnäollessa normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa.

Syanoryhmän saippuointi voidaan suorittaa tunnetulla tavalla hapon tai emäksen avulla.

Karboksyyliryhmän esteröinti tai amidointi voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä vastaavalla alkoholilla tai vastaavalla amiinilla.

Yhdisteessä oleva aminoryhraä voidaan alkyloida edellä mainitulla tavalla tai myös asyloida tunnetulla tavalla käsittelemällä happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa.

Yhdisteessä olevan hydroksiryhmän eetteröinti samoin kuin esteröinti voi tapahtua tunnetulla tavalla, esim. antamalla yhdisteen reagoida vastaavan halogenidin, tai vastaavan happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa.

Karboksyyliryhmän pelkistys voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esim. diboraanilla tai litiumaluminiumhydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Alkyylitioryhmän hapetus voi tapahtua tunnetulla tavalla, esim. vetyperoksidilla.

is 6721 6

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditio-suoloiksi esimerkiksi käsittelemällä epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esimerkiksi kloorivety- tai bromivetyhapolla, rikkihapolla, fosforihapolla tai muulla vastaavalla hapolla, tai orgaanisella hapolla, kuten oksaalihapolla, viinihapolla, sitruunahapolla, metaanisulfonihapolla tai muulla vastaavalla hapolla. Suositeltavia kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloista ovat farmakologisesti käyttökelpoiset suolat. Jos keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen happo-additiosuolaa, saatu suola voidaan muuttaa tunnetulla tavalla emäs-käsittelyllä vapaaksi emäkseksi ja tämä voidaan haluttaessa muuttaa toiseksi happoadditiosuolaksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asymmetrinen hiili-atomi, voivat esiintyä raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa ja keksinnön kohteena ovat sekä raseemiset että optisesti aktiiviset muodot. Rasemaatti voidaan haluttaessa hajottaa tunnetulla tavalla optisiksi antipodeiksi; esimerkiksi fraktiokiteyttämällä optisesti aktiivisen hapon vastaavia suoloja.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä samoin kuin niiden happo-additiosuoloilla on arvokkaita sepelvaltimoa laajentavia ominaisuuksia ja täten niillä voi olla käyttöä muun muassa hoidettaessa angina pectoris'ta.

Sepelvaltimoa laajentava vaikutus määritettiin seuraavalla menetelmällä:

Kokeissa käytettiin sekarotuisia koiria, joiden paino oli välillä 20 - 38 kg. Koe-eläimet nukutettiin käyttämällä noin 30 mgAg i.v. Pentobarbitaalia ja narkoosia ylläpidettiin Chloralose-Urethan'illa. Eläimille annettiin tekohengitystä huoneilmaa käyttäen. Rintakehän avaamisen jälkeen paljastettiin sydän ja vasemman sepelvaltimon kaarevan haaran ympäri sijoitettiin etukäteen kalibroitu elektromagneettisen virtausmittarin virtaussondi läpivirtaavan veri-määrän mittaamiseksi. Valtimon verenpaine mitattiin reisivaltimosta katetrin välityksellä paineensiirtimen avulla. Lisäksi vasemman sy-dänkammion pinnalle ommeltiin kalibroitu venymismittanauha sydänlihaksen kontraktiovoiman mittaamiseksi suoraan. Verenpaineen pulssi-aalto laukaisi takografin sydämen lyöntitiheyden mittaamiseksi. Vesi- 6721 6 16 liukoiset preparaatit aplikoitiin isotoniseen keittosuolaliuokseen, veteen liukenemattomat propyleeniglykoliin liuotettuina laskimonsi-säisinä ruiskeina tai ne annettiin arabikumi-suspensiona pohjukais-suoleen. Aineen maksimivaikutus laskettiin kunkin annostuksen jälkeen prosentteina lähtöarvosta ja esitettiin graafisesti. Sepelvaltimon läpi kulkeneen verimäärän mittauksen yhteydessä huomioitiin erityisesti vaikutusaika.

Seuraavaan taulukkoon on koottu saadut tulokset, jolloin n merkitsee käytettyjen eläinten lukumäärää.

17

Yhdiste n Suurin sepel- Annos valtimovirtauk- mg i.v.

sen kasvu % 6721 6

Taulukko N- (3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(m-metoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini- hvdrokloridi 2 133 1 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyli- amiini-hydrokloridi 2 140 1 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(p-metoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini- hydrokloridi 2 223 1 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(o-metoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini- hydrokloridi 2 172 1 2-(p-kloorifenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini- hydrokloridi 2 172 1 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani- 2-propyyliamiini-hydrokloridi 2 241 3 N-(p-kloorifenetyyli)-N-metyy- li-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetra- oksidi-hydrokloridi 2 132 1 N-(p-kloorifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydro- kloridi 2 210 3 N-metyyli-N-fenetyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2- propyyliamiini-hydrokloridi 2 155 3 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(3,4-metyleeni-dioksifenyyli)-m-ditiaani-2- propyyliamiini-hydrokloridi 2 145 1 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(p-tolyyli)-rn-dit iaani- 2 -prop yyliami in i- hydrokloridi 2 130 1 18 6721 6

Yhdiste n Suurin sepel- Annos valtimovirtauk- mg i.v.

sen kasvu % N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,5-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2- propyyliamiini-D-tartraatti 2 145 1 N- (3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(2-naftyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini- hydrokloridi 2 213 1 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(p-fluorifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini- hydrokloridi 2 153 1 2-(m-bromifenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-pro-pyyliamiini-1,1,3,3-tetra- oksidi-hydrokloridi 2 185 0,3 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(3,4-metyleeni-dioksifenyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetra- oksidi-hydrokloridi 2 130 3 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(p-tolyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini- 1,1,3,3-tetraoksidi-hydro- kloridi 2 290 3 2-(m-nitrofenyyli)-N-(3,4— dimetoksifenetyyli)-N- ' metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3- tetraoksidi-hydrokloridi 2 202 1 N-(3,4-dimetcksifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-etyyliamiini- hydrokloridi 2 182 3 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-^p-(dimetyyliamino)-fenyyli/-N-metyyli-m-diti-aani-2-propyyliamiini- hydrokloridi 2 130 3

Yhdiste n Suurin sepel- Annos valtimovirtauk- mg i.v.

sen kasvu % 19 6721 6 ras . np{ -/ ^3,4-dimetoksi-fenetyyli) -metyyliaminoj -metyyli/-2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-m-ditiaani-2- etanoli-D-tartraatti 2 140 3 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-me-tyyli-m-ditiaani-2-pentyyliamiini-D- tartraatti 2 208 3 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)- 2-(3,4-dimetokcifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-pro- pyyliamiini-hydrokloridi 5 138 1 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)- 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-pro-pyyliamiini-1,1,3,3-tetra- oksidi-hydrokloridi 5 230 3 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)- 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-etyyli-m-ditiaani-2-pro-pyyliamiini-1,1,3,3-tetra- oksidi-hydrokloridi 2 267 3

Vertailuyhdisteet 5 -f(3,4-dimetoksifenetyyli)-meiyyliaminoy-2-(3,4-dimetoksifenyyli) -2-isopro-pyylivaleronitri i1i-hydro- kloridi (Verapamili) 5 128 0,3 Λ-i s op r opy y 1 i-<<-,£( N-me ty y 1 i-N-homoveratryyli)-Y-amino-propyyli7~3,4-etyleenidioksi- fenyyli-asetonitriili 2 108 0,3 6721 6 20

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet osoittautuivat huomattavasti paremmiksi kuin esim. DE-kuulutusjulkaisusta 1 154 810 tunnettu, rakenteeltaan erittäin samankaltainen yhdiste, verapamili (ks. taulukko edellä), ja DE-kuulutusjulkaisusta 2 000 435 tunnettu etyleenidioksi-yhdiste (ks. taulukko edellä). Mainittakoon, että koska suoraviivaista vaikutus-annos-suhdetta ei esiinny, yhdisteiden suurin saavutettavissa oleva vaikutus on tärkein, ja siihen tarvittava annos on toisarvoinen.

Päivittäinen suun kautta annettava annos on noin 10 - 200 mg; laskimoruiskeena annettaessa se on noin 1 - 20 mg.

Kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistus A. 74,7 g 3,4-dimetoksibentsaldehydiä liuotetaan 1 250 ml:aan kloroformia, lisätään 50 ml 1,3-propaaniditiolia ja jäähdytetään sekoittaen 0°C:seen. Tähän lisätään 20 ml booritrifluoridieteraat-tia ja reaktioseoksen annetaan olla 18 tuntia jääkaapissa. Sitten pestään peräkkäin 500 ml:11a 7-% kaliumhydroksidi-liuosta ja 500 ml:Ha 10-% natriumkloridi-liuosta 3 kertaa. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 2 kertaa eetteristä. Saadaan 102,6 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli-m-ditiaania, jonka sp. on 99 - 101°C.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia ditiaaneja: 2-(o-metoksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 126 - 127°C (CH^C^/isopropyy-lieetteristä) 2-fenyyli-m-ditiaani; sp. 72 - 73°C (Cl^C^/isopropyylieetteristä) 2-(p-kloorifenyyli)-m-ditiaani; sp. 87 - 88°C (Cl^C^/isopropyyli-eetteristä) 2-(m-metoksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 62 - 63°C (isopropyylieette-ristä) 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 88 - 89°C (CH0Cl2/iso-propyylieetteristä) 2-(m-kloorifenyyli)-m-ditiaani; sp. 63 - 64°C (sykloheksaanista)

2-(3,5-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 90 - 91°C

p-(m-ditian-2-yyli)-Ν,Ν-dimetyylianiliini; sp. 118 - 119°C (sykloheksaanista) 2-(m-nitrofenyyli)-m-ditiaani; sp. 117 - 118°C (CH2Cl2/metanolista) 21 6721 6 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 86 - 87°C (syklohek-saanista) 2-p-tolyyli-m-ditiaani; sp. 89 - 90°C (eetteri/heksaanista) 2- (m-bromifenyyli) -m-dit.iaani; sp. 78 - 79°C (sykloheksaanista) 2-(2-naftvvli)-m-ditiaani; sp. 110 - 111°C (sykloheksaanista) 2-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 156 - 157°C (CH2C12/ metanolista) 2-(ρ-fluorifenyyli)-m-ditiaani; sp. 105 - 106°C (sykloheksaanista) 2-(4-bifenylyyli)-m-ditiaani; sp. 148 - 151°C (tetrahydrofuraani/ sykloheksaanista) 2-( OL, OL, CL-trif luori-p-tolyyli) -m-ditiaani; sp. 103 - 104°C (sykloheksaanista) 2-(1-naftyyli)-m-ditiaani; sp. 147 - 148°C (sykloheksaanista) 2-(3-bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-n-ditiaani; sp. 168 - 170°C (sykloheksaanista) 2-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 118 - 119°C (sykloheksaanista) 2-(2-tienyyli)-m-ditiaani; sp. 74 - 75°C (sykloheksaanista) 2-( OL, OL, OL-trif luori-m-tolyyli) -m-ditiaani; sp. 69 - 71°C (heptaa-nista) 2-(p-isopropyylifenyyli)-m-ditiaani; sp. 58 - 59°C (heksaanista) 2-(3,4-ksylyyli)-m-ditiaani; sp. 74 - 75°C (petrolieetteristä) 2-(3-butoksi-4-metoksifenyyli)-m-ditiaani; sp. 72 - 73°C (sykloheksaanista) 2-(4-etoksi-3-metoksifenyyii)-m-ditiaani; sp. 88 - 90°C (metyleeni-kloridin ja isopropyylieetterin seoksesta) m-(m-ditian-2-yyli)-bentsonitriili; sp. 84 - 86°C (isopropyylieette-ristä) 6-m-ditian-2-yyli-1,4-bentsodioksaani; sp. 140 - 142°C (metyleeni-kloridin ja isopropyylieetterin seoksesta) 2-(4-metoksi-m-tolyyli)-m-ditiaani; sp. 75 - 77°C (sykloheksaanista).

B. 60 g 2-(3,4-dimetokdifenyyli)-m-ditiaania (valmistettu kohdan A mukaisesti) liuotetaan 470 ml:aan jääetikkaa ja huoneen lämpötilassa lisätään 235 ml 30-% H2°2:a' jolloin liuoksen lämpötila kohoaa noin 40°C:seen. Liuoksen annetaan olla yli yön huoneen lämpötilassa. Sitten lämmitetään 2 tuntia 100°C:ssa. Huoneen lämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen kiteinen sakka imusuodatetaan, pestään pie- 22 67216 neliä määrällä jääetikkaa, kuivataan pitämällä yli yön vakuumissa 60°C:ssa ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 57,1 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-dit.iaani-1,1 ,3,3-tetraoksidia, jonka sp. on 243 - 245°C.

Edellä selostetulla tavalla voidaan valmistaa seuraavia di-tiaanitetraoksideja: 2-(m-bromifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 230 - 231°C (asetonitriilistä) 2-(p-fluorifenyyli)-m~ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 283 - 284°C (asetonitriilistä) 2-(m-nitrofenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 256 - 257°C (asetonitriilistä) 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. >310°C (asetonitriilistä) 2-(2-naftyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 277 - 278°C (asetonin ja asetonitriilin seoksesta) 2-p-tolyyli-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 284 - 285°C (asetonitriilistä) 2-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 220 - 223°C (asetoni/asetonitriilistä) 2-(3,4-diraetoksifenyyli)-1,3-ditiolaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 194 - 196°C (asetoni/asetonitriilistä) 2- (3,4-metyleenidioksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. >300°C (asetoni/asetonitriilistä) 2-(2'-tienyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. >300°C (asetoni/ asetonitriilistä) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi, sp. 254 -255°C (jääetikka/vesi-seoksesta) 2- ( O, O -trif luori-m—tolyyli) -m-ditiaani-1 ,1,3,3-tetraoksidi ; sp.

239 - 242°C (jääetikka/vesi-seoksesta) 2-(p-isopropyylifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 204 -205°C (asetonitriili/etanoli-seoksesta) 2-(3,4-ksylyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 268 - 269°C (asetonitriili/metanoli-seoksesta) 2-(3-butoksi-4-metoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp.

225 - 227°C (jääetikka/vesi-seoksesta) 2-(4-etoksi-3-metoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi; sp.

242 - 244°C (asetoni/asetonitriili-seoksesta) 23 6 7 2 1 6 m-(m-ditian-2'-yyli)-bentsonitriili-1',1',3' ,3'-tetraoksidi; sp.

259 - 260°C (jääetikka/vesi-seoksesta) 6-m-ditiaani-2'-yyli-1,4-bentsodioksaani-11,1',3 *,3'-tetraoksidi, sp. 232°C hajoten (jääetikka/vesi-seoksesta) 2-(4-metoksi-m-tolyyli-m-ditiaani-1',133'-tetraoksidi; sp. 225 -227°C (jääetikka/vesi-seoksesta)

Esimerkki 1 19,2 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaania (ks. lähtöaineen valmistus, kohta A) ja 200 ml tetrahydrofuraania jäähdytetään sulfi-dointikeittopullossa argonkaasun suojaamana -60°C:seen ja lisätään hitaasti 33 ml butyylilitiumia liuotettuna heksaaniin. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 2 tuntia -20°C:ssa. Lisätään pisaroittain 15 minuutin aikana -70°C:ssa liuos, jossa on 18 g N-(3-klooripropyyli)- 3,4-dimetoksi-N-metyyli-fenetyyliamiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan sitten olla 18 tuntia -20°C:ssa syväjäähdytys-kaapissa ja 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioliuos kaadetaan veteen ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Eeetteriuutteet uutetaan 3 kertaa 250 ml:11a 1-n kloorivetyhappoa. Happamien uutteiden pH säädetään 3-n natriumhydroksidilla arvoon 12 ja erottuva öljy uutetaan eetterillä. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy (30 g) liuotetaan etikkaesteriin ja lisätään HBr:n eetteriliuosta. Erottunut sakka kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydro-bromidia, jonka sp. on 170 - 172°C.

Analyysi yhdisteelle C2gH2^NO^S2“HBr Laskettu: C 54,54 H 6,69 N 2,45 Br 13,95

Saatu: C 54,54 H 6,74 N 2,31 Br 14,05 Lähtöaineena käytettävää N-(3-klooripropyyli)-3,4-dimetoksi-N-metyylifenetyyliamiinia voidaan valmistaa seuraavasti: 292,5 g N-metyylihomoveratryyliamiinia liuotetaan 1000 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 415 g vedetöntä kalium-karbonaattia. Seosta sekoitetaan 5°C:ssa, lisätään 237 g 1,3-bromi-klooripropaania liuotettuna 500 ml:aan dimetyyliformamidia, sekoitetaan edelleen 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sitten 6 litraan vettä. Erottuva öljy uutetaan 3 kertaa 2 litralla eetteriä.

24 6 7 2 1 6

Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy tislataan elohopeadiffusio-pumppua käyttäen 0,005 torrin vakuumissa 69 - 70°C:n lämpötilassa. Saadaan 206,7 g N-(3-klooripropyyli)-3,4-dimetoksi-N-metyyli-fen-etyyliamiinia; kiehumispiste 69 - 70°C 0,005 torrin vakuumissa.

Samalla tavalla kuin edellä on selostettu voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: N- (3,4-dimetoksifenetyyli)-2- (m-metoksifenyyli) --N-metyyli-m-ditiaa-ni-2-prcpyyliamiini-hydrokloridi; sp. 113 - 115°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 147 - 150°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(p-metoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydroklor.idi; sp. 160 - 161°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(o-metoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaa-ni-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 151 - 152°C (asetonista) 2-(p-kloorifenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 137 - 139°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-ro-ditiaani-2-propyy-liamiini-hydrokloridi; sp. 170 - 172°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 139 - 141°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(p-tolyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 139 - 141°C (asetonista) 2-(m-kloorifenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m~ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 108 - 110°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,5-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m~ ditiaani-2-propyyliamiini-oksalaatti (1:1); sp. 155 - 156°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(p-dimetyyliaminofenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 183 - 184°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(2-naftyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 195 - 196°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propyyllamiini-hydrokloridi; sp. 156 - 158°C (asetonista) 6721 6 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(p-fluorifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 138 - 139°C (asetonista) 2-(4-bifenylyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-oksalaatti (1:1); sp. 167 - 169°C (asetonista) N-(p-kloorifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyli-amiini-hydrokloridi, sp. 145 - 147°C (asetonista), käyttämällä lähtöaineina 2-fenyyli-m-ditiaania ja N-(3-klooripropyyli)-4-kloori-N-metyyli-fenetyyliamiinia.

N-metyyli-N-fenetyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydro-kloridi; sp. 136 - 137°C (asetonista), käyttämällä lähtöaineina 2-fenyyli-m-ditiaania ja N-(3-klooripropyyli)-N-metyyli-fenetyyliamii-nia (kiehumispiste 78 - 80°C/ 0,001 torria).

N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-etyyli-amiini-hydrokloridi; sp. 172 - 174°C (asetonista), käyttämällä lähtöaineina 2-fenyyli-m-ditiaania ja N-(2-kloorietyyli)-3,4-dimetoksi-N-metyyli-fenetyyliamiinia.

N-(3,4-diraetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(2-tienyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-hydrokloridi; sp. 138 - 140°C (asetonista) ras.-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-Ν,/3-di-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-oksalaatti (1:1); sp. 138 -139°C (asetoni/etikkaesteri-seoksesta), käyttämällä lähtöaineina 2-(3,4-dimetokslfenyyli)-m-ditiaania ja N-(3-kloori-2-metyylipropyyli)- 3,4-dimetoksi-N-metyylifenetyyliamiinia.

Esimerkki 2 35,2 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetra-oksidia (ks. lähtöaineen valmistus, kohta B) suspendoidaan 180 ml:aan vedetöntä dioksaania ja lisätään 2,53 g natriumia. Seosta kiehutetaan argonin suojaamana 20 tuntia, jolloin natrium liukenee täydellisesti. Tämän jälkeen lisätään huoneen lämpötilassa 27,2 g N-(3-klooripropyyli) -3,4-dimetoksi-N-metyylifenetyyliamiinia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti), sameaa liuosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kiehutetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seos kaadetaan jää-vesiseokseen ja uutetaan 3 kertaa etikkaesterillä. Etikka- 26 6 7 2 1 6 esteriuutteet yhdistetään ja uutetaan 3 kertaa 1-n hydrokloridilla. Happamet uutteet tehdään emäksisiksi ja uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen metanolista ja saadaan kiteitä, joiden sp. on 143 - 145°C.

Hydrokloridin valmistamiseksi emäs liuotetaan asetoniin ja tähän lisätään jäähauteessa 20 ml kloorivedyn dioksaaniliuosta. Kiteinen suola imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonitriili-asetoni-seoksesta (1:3). Näin saatua N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini- 1,1,3,3-tetraoksidi-hydTokloridia kuivataan yli yön suurvakuumissa 120°C:ssa. Saadaan 38,9 g ainetta, jonka sp. on 167 - 169°C.

Analyysi; laskettu: C 52,74 H 6,47 N 2,36 Cl 5,99 S 10,83 Saatu: C 52,58 H 6,58 N 2,16 Cl 6,19 S 10,53

Samalla tavalla kuin edellä on selostettu voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(2-naftyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-oksalaatti (1:1); sp. 190 - 191°C (asetoni/metanoli-seoksesta) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-oksalaatti (1:1) ; sp. 146 - 148°C (asetoni/etikkaesteri-seoksesta) 2-(m-bromifenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 158 - 160°C (HC1:n metanoliliuoksesta ja etyyliasetaatista) 2-(m-nitrofenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 212 - 214°C (asetonista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(p-fluorifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 234 - 236°C (metanolista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyli-amiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 149°C (hajoaa) (metanolista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-etyyli-m-di-tiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-oksalaatti (1:); sp.

177 - 179°C (metanolista ja asetonista) /Lähtöaineista 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-1, 1,3,3-tetra- oksidi ja N-{3-klooripropyyli)-3,4-dimetoksi-N-etyyli-fenetyyliaroii- nij 27 6721 6 N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(4-isopropyylifenyyli)-N-metyyli-ra-ditiaani-2-propyyliamiini-1, I,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 225 - 227°C (HCl:n dioksaaniliuoksen ja etikkaesterin seoksesta) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-oksalaatti; sp. 128 - 130°C (asetonista) N,2-bis-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamii-ni-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 140 - 150°C (eetteristä) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(3,4-ksylyyli)-m-ditiaani-2-propyyli amiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 176 - 178 C (asetonitriilistä) 2-(3-butoksi-4-metoksi-fenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyy-li-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1 ,1,3,3-tetrao.ksidi; sp. 84 - 85°C (metanolin ja isopropyylieetterin seoksesta) N-/3-/2 ' - (3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditian-2'-yyliZ-propyyli^-N-metyyli-1 ,4-bentsodioksaani-6-etyyliamiini-1',1',3',3'-tetraoksidi-hydro-kloridi; sp. 208 - 210°C (asetonitriilistä) N-/4-(3,4-dimetoksifenyyli)-butyyli7~2-(p-isopropyylifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi, sp. 148 - 150°C (etikkaesterin ja HClrn dioksaaniliuoksen seoksesta)

ras.-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-metyvli-propyyli/'-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1 ,1,3,3-tetraoksidi ; sp. 115 - 117°C

N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(4-etoksi-3-metoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp.

190 - 192°C (asetonitriilistä) m-/2 1 -/3-/Ϊ3,4-dimetoksifenetyyli ) -metyy liamino/-propyy lij)-m-diti.an~ 2'-yyli7-bentsonitriili-1',1',3',3'-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 160°C (hajoaa) 28 6 7 2 1 6 2-(1,4-bentsodioksan-6-yyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp.

201 - 204°C

N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(4-metoksi-m-tolyyli)-N-metyyli-m-di-tiaani-2-propyyliami.ini-1 ,1 , 3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 146°C (hajoaa) (asetonista) m- JjL' ~{j>1£- (3,4-dimetoksifenetyyli) -butyyli7-metyyliamino-propyy-li^-m-ditian-2 '-yyli^-bentsonitriili —11 ,1 1 ,3 ', 3' -tetraoksidi-hydro-kloridi; sp. 120 - 122°C (vedestä) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-N-(p-metyylifenetyyli)-m-ditiaa-ni-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 169 -171°C (asetonin ja etikkaesterin seoksesta).

Esimerkki 3

Seosta, jossa on 6,08 g 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidia ja 25 ml vedetöntä dimetyyliformami-dia, sekoitetaan argonin suojaamana ja lisätään 0,8 g 55-% natrium-hydridisuspensiota. Seoksen annetaan reagoida puoli tuntia huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 40°C:ssa. Kun seos on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisätään 4,8 g N-(3-klooripropyyli)-3,4-dimetoksi-N-metyyli-fenetyyliamiinia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) ja seosta lämmitetään 16 tuntia 100°C:ssa. Jäähdytetty seos kaadetaan sen jälkeen jäihin ja uutetaan 3 kertaa etikkaeetterillä. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan asetoniin ja liuokseen lisätään 5 ml 6-n kloorivedyn dioksaaniiiuosta. Erilleen suodatettu sakka kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan 7,5 g N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(3,4-metyleenidioksi- fenyyli)-m-ditiaani-2-propyyiiamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydroklori- o dia, jonka sulamispiste on 247 - 248 C.

Analyysi: laskettu: C 52,12 H 5,95 N 2,43 Saatu: C 51,91 H 5,86 N 2,23

Samalla tavalla kuin edellä on selostettu voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyii-2-p-tolyyli-m-ditiaani-2-prop-yyliamiini-1 ,1 , 3,3-tetraoksidi-hydrokloridi ; sp. 203 - 2.07°C (ase-tonitriilin ja asetonin seoksesta) 29 6 7 2 1 6 2-(4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyyli-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydroklori-di; sp. 220 - 221°C (etanolista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(2'-tienyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 179 - 182°C (asetonista) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-di-tiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 175 -177°C (metanolista) N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-etyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-oksalaatti (1:1); sp.

202 - 204°C (asetonista).

Esimerkki 4 10 g 3',4'-dimetoksi-4-(metyyliveratryyliamino)-butyrofenoni-hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään 3,25 g 1,3-propaaniditiolia. Seokseen johdetaan huoneen lämpötilassa kloorivetyä. Seoksen annetaan seistä 24 tuntia, jonka jälkeen se kaadetaan veteen, tehdään emäksiseksi 3-n natronlipeällä ja uutetaan eetterillä. Kuivauksen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen öljymäi-nen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään ekvivalenttimäärä vedetöntä oksaalihappoa. Kiteinen sakka kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-N-metyyli-N-veratryyli-m-di-tiaani-2-propyyliamiini-oksalaattia (1:1), jonka sp. on 133 - 136°C.

Analyysi:

Laskettu: C 57,12 H 6,57 N 2,47

Saatu: C 56,88 H 6,64 N 2,46 Lähtöaineena käytettävää 3',41-dimetoksi-4-(metyyliveratryyliamino) -butyrofenonia voidaan valmistaa seuraavasti:

Litran pyöreäpohjaiseen pulloon pannaan 500 g polvfosforihap-poa ja 69 g veratrolia. Tähän lisätään 61 g 4-kloorivoihappoa, jolloin lämpötila kohoaa yhtäjaksoisesti 55°C:seen. Tunnin kuluttua koko seos kaadetaan jäihin. Sen jälkeen uutetaan eetterin ja metyleeni-kloridin (3:1) seoksella. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, sitten kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja lopuksi vielä kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin Vakuumissa. Jäljelle jäänyt kidemassa kiteytetään uudelleen eetteristä. Saadaan 62,9 g 3,4-dimetoksi-'Y'-klooributyrofenonia, jonka sp. on 91 - 92°C.

30 6 7 2 1 6 12 giaan 3,4-dimetoksi- ^f-klooributyrofenonia lisätään 40 ml N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinia ja 9 g N-metyylihomoveratryyli-amiinia ja seosta sekoitetaan 6 tuntia 120°C:ssa. Vakuumissa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen viskoosia massaa käsitellään eetterin ja natronlipeän kanssa- Orgaaniset uutteet pestään vedellä ja uutetaan 1-n kloorivetyhapolla. Happamet uutteet tehdään sitten emäksisiksi ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet yhdistetään, kuivataan natriomsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatua ja levykromatografisesti lähes puhtaaksi todettua 3',4'-dimetoksi-4-(metyyliveratryyliamino)-butyrofenonia voidaan lisäpuh-distuksitta käyttää edelleen.

Samalla tavalla kuin edellä on selostettu voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-butyyliamiini-oksalaatti (1:1), jonka sp. asetonista kiteytettynä on 134 - 136°C; käyttämällä lähtöaineina 1,3-propaanidi-tiolia ja 5-/13,4-dimetoksifenetyyli)-metyyliaminq7~3* ,4'-dimetoksi-valerofenonia (hydrokloridin sp. 165 - 166°C); jota saadaan 3,4-dimetoksi- 6-kloorivalerofenonista ja N-metyyli-homoveratryyliamii-nista.

N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-ro-ditiaani-2-pentyyliamiini-oksalaatti (1:1), jonka sp. on 109 - 111°C asetonista kiteytettynä; käyttämällä lähtöaineina 1,3-propaaniditio-lia ja 6-/13,4-dimetoksifenetyyli)-metyyliaminq7-31,4'-dimetoksi-heksanofenonia (hydrokloridin sp. 128 - 129°C); jota saadaan 6-kloori-3',4'-dimetoksiheksanofenonista ja N-metyylihomoveratryyli-amiinista.

2-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-^5-(3,4-dimetoksifenyyli)-propyyli/-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliaraiini-oksalaatti (1:1), jonka sp. on 116 - 118°C asetonista kiteytettynä; käyttämällä lähtöaineina 1 ,3-propaaniditiolia ja 3,,4'-dimetoksi-4-^/3,4-dimetoksifenyyli)-propyyli/-metyyliamino^-butyrofenonia, jota saadaan 3,4-dimetoksi-γ-klooributyrofenonista ja 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-metyylipropyy-liamiinista.

2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-N-(Cfc-metyyli-fenetyyli)-m-di-tiaani-2-propyyliamiini-oksalaatti (1:1); sp. 131 - 132°C (asetonin ja etikkaesterin seoksesta kiteytettynä); käyttämällä lähtöaineina 31 „ 6721 6 1,3-propaaniditiolia ja 4-/l3,4-dimetoksi-a.-metyylifenetyyli)-metyy-liaminq/-31,41-dimetoksibutyrofenonia, jota saadaan 3,4-dimetoksi-'Y'-klooributyrofenonista ja N, Cfc-dimetyyli- /6-fenyylietyyliamiinista (kiehumispiste 130 - 140°C/20 Torr).

N-(3/4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-1,3-ditiolaani-2-propyyHamiini-oksalaatti (1:1), jonka sp. on 150 -152°C asetonista kiteytettynä; käyttämällä lähtöaineina 4-^(3,4-dimetoksifenetyyli) -metyyliaminq7~3',4'-dimetoksibutyrofenonia ja 1,2-etaaniditiolia.

Esimerkki 5 10,4 g:aan 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidia lisätään 5,11 g N-metyylihomoveratryyli-amiinia, 30 ml N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinia ja 70 ml dimetyyli-formamidia, liuosta lämmitetään 6 tuntia 120°C:ssa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännöstä käsitellään edelleen esimerkin 3 mukaisella tavalla. Saadaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-d.imetoksifenyy-li)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydro-kloridia, jonka sp. on 167 - 169°C.

Samalla tavalla kuin edellä on selostettu voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyli-amiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 149°C (hajoaa), metano-lista kiteytettynä N- (p-kloor.ifenetyyli) -N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2~propyyliamii~ ni-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 246 - 249°C (hajoaa) metano-lin ja metyleenikloridin seoksesta kiteytettynä N-metyyli-N-fenetyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 165 - 167°C asetonista kiteytettynä 2- (3,4-dimetoksifenyyli) -N-metyyli-N-veratryyli-m-ditiaani-2-propyy-liamiini-1,1,3,3-tetraoksidi; sp. 137 - 139°C asetonin ja etanolin seoksesta kiteytettynä N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi; sp. 130 - 132°C asetonista kiteytettynä.

Edellä selostetussa menetelmässä lähtöaineena käytettävää 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 32 6721 6 10,9 g 3,4-dimetoksi-"ΊΓ -klooributyrofenonia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) liuotetaan 120 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään 5 ml 1,3-propaaniditiolia ja 1 ml booritrifluoridi-eteraattia huoneen lämpötilassa. Pidetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen kloroformiliuos pestään 3 kertaa vedellä, 3 kertaa 1-n natronlipeällä ja vielä 3 kertaa vedellä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. öljymäinen jäännös liuotetaan heti 0 - 5°C:ssa 500 ml:aan kloroformia ja lisätään 45,7 kiinteätä m-klooriperbentsoehappoa siten, että reaktiolämpötila ei kohoa suuremmaksi kuin 5°C. Seoksen annetaan olla sen jälkeen jääkaapissa 64 tuntia. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 1-n natronlipeällä ja 3 kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/isopropyylieetteri-seoksesta. Saadaan 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani- 1,1,3,3-tetraoksidia, jonka sp. on 183 - 184°C.

Edellä selostetussa menetelmässä lähtöaineena käytettävää 2-(3-klooripropyyli)-2-fenyyli-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidia voidaan valmistaa seuraavasti: 19,63 g 2-fenyyli-m-ditiaania liuotetaan 300 ml:aan tetra-hydrofuraania. -70°C:ssa lisätään hitaasti pisaroittain argonkaasun suojaamana 43,5 ml liuosta, jossa on butyylilitiumia heksaanissa. Seosta sekoitetaan kaikkiaan 1 1/2 tuntia -20°C:ssa. Saatu punainen liuos lisätään -70°C:ssa liuokseen, jossa on 15,74 g 1,3-bromikloori-propaania 250 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Näin saadun liuoksen annetaan olla tunnin ajan -20°C:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja öljymäinen jäännös liuotetaan eetteriin. Eeetterifaasi pestään 1-n natronlipeällä ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saatu 2-(3-klooripropyyli)-2-fenyyli-m-ditiaani-peroksidoidaan edellä selostetulla tavalla kloroformissa m-kioori-perbentsoehapo11a 0 - 5°C:ssa. Etikkaesteristä suoritetun uusinta-kiteytyksen jälkeen saadaan 2-(3-klooripropyyli)-2-fenyyli~m-ditiaa-ni-1,1,3,3-tetraoksidia, jonka sp. on 182°C.

Esimerkki 6

Seosta, jossa on 3,76 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2,3-epok-sipropyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidia, 50 ml etanolia, 30 ml kloroformia ja 1,95 g N-metyylihomoveratryyliamiinia, kiehutetaan 33 6 7 2 1 6 18 tuntia argonin suojaamana. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja kloroformi-etanoli-seosta (98:2). Saatu öljy liuotetaan asetoniin ja liuokseen lisätään ekvivalenttimäärä vedetöntä oksaalihappoa. Sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanoli-asetoni-seoksesta. Saatu ras. - Ct-/^( 3,4-dimetoksifenetyyli) -metyyliaminq7-metyyli-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-etanoli-1,1,3,3-tetraoksidi-ok-salaatti (1:1) kiteytetään 1 moolilla asetonia ja se sulaa 162 — 164°C:ssa.

Analyysi:

Laskettu: C 51,73 H 6,30 N 1,95

Saatu: C 51,68 H 6,53 N 2,00 Lähtöaineena käytettävää 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2,3-epoksipropyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 9,6 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksi-dia liuotetaan 35 ml:aan dimetyyliformamidia ja argonin suojaamana sekoittaen lisätään huoneen lämpötilassa 1,2 g natriumhydridiä. Suspensiota sekoitetaan vielä 1/2 tuntia 40°C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään ja lisätään 2,8 g epikloorihydriiniä. Sen jälkeen seosta lämmitetään 16 tuntia 100°c:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen suspensio kaadetaan veteen ja öljymäinen aine uutetaan kloroformilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan käyttämällä piihappogeeliä ja kloroformi-asetoni-seosta (98:2). Saatu 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2,3-epoksipropyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidi kiteytetään uudelleen metyleeniklori-din ja etanolin seoksesta ja sen sp. on 175 - 176°C.

Esimerkki 7

Seosta, jossa on 3,65 g 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetok-sifenyyl i) -m-ditiaani-1 , 3-dioksid.ia, 7,8 g N-metyylihomoveratryyli-amiinia ja 20 ml dimetyylisulfoksidia, lämmitetään argonin suojaamana 1 6 tuntia 50°C:ssa. Tämän jälkeen liuos kaadetaan 200 ml:aan vettä ja tehdään vahvasti emäksiseksi. Ylimääräinen N-metyylihomover-atryyliamiini uutetaan pois eetterillä. Emäksinen liuos uutetaan sitten metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuote 34 6 7 2 1 6 taan asetoniin ja lisätään kloorivedyn dioksaaniliuosta (kunnes pH on = 2). Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen asetonin ja aseto-nitriilin seoksesta ja saadaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-diraetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,3-dioksidi-hydrokloridia; sp. 148 - 149°C (diastereomeeriseosta).

Lähtöaineena käytettävää 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetok-sifenyyli)-m-ditiaani-1,3-dioksidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 76,9 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaania liuotetaan 900 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, liuos jäähdytetään -70°C:seen ja lisätään 128 ml butyylilitiumliuosta siten, että lämpötila ei kohoa korkeammalle kuin -60°C:seen. Sitten seosta pidetään 2 tuntia -20°C:ssa, jolloin muodostuu sakka. Sen jälkeen jäähdytetään uudelleen -70°C:seen ja lisätään liuos, jossa on 47,3 g 1,3-bromikloori-propaania 750 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta pidetään sitten tunnin ajan -20°C:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan eetteriin ja uutetaan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaania.

55,25 g 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaania liuotetaan 500 ml:aan jääetikkaa. 5°C:ssa sekoittaen tähän lisätään pisaroittain 2 tunnin aikana liuos, jossa on 34 g 30-% vetyperoksidia 300 mi:ssa jääetikkaa. Seoksen annetaan sitten olla 60 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40°C:ssa. Saatu öljy kromatografoidaan käyttämällä 1,5 kg piihappogeeliä ja kloroformi-etanoli-seosta, viimemainittujen liuottimien suhteen ollessa ensin 92:8 ja sitten 95:5. Asetonitriilistä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-diraetoksifenyyli)-m-ditiaani-1,3-dioksidia; sp. 163 - 164°C (diastereomeeriseosta).

Esimerkki 8 Käyttämällä lähtöaineina 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2,3-epok-sipropyyli)-m-ditiaania ja N-metyylihomoveratryyliamiinia esimerkin 6 mukaisella tavalla voidaan valmistaa ras.-Ci~Z_(3,4-dimetoksifen-etyyli)-metyylicuninoJr-metyyli-2- (3,4-dimetoksifenyyli) -m-ditiaani-2-etanolia. Vastaava hydrobromidi kiteytyy asetonitriili-etikkaeste-ri-seoksesta ja sulaa 97 - 99°C:ssa.

35 6721 6 Lähtöaineena käytettävää 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(2,3-epoksipropyyli)-m-ditiaania voidaan valmistaa esimerkin mukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaania ja 1,3-bromiklooripropaanin asemesta epikloorihydriiniä.

Esimerkki 9

Seosta, jossa on 3,4 g litiumaluminiumhydridiä 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, kiehutetaan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään pisaroittaan liuos, jossa on 14,7 g N-(3,4-dimetyylifen-etyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propioniamidia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua suspensiota kuumennetaan vielä 3 tuntia kiehuttaen, minkä jälkeen jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään varovaisesti 50 ml kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta. Koko seos imusuodatetaan, liuos laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään 1-n natronlipeällä, sitten vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös kromatografoidaan käyttämällä piihappogeeliä ja kloroformi-etanoli-seosta (95:5). Saatu emäs liuotetaan asetoniin ja lisätään ekvivalenttimäärä vedetöntä oksaalihappoa. Syntynyt sakka kiteytetään uudelleen metanoli-asetoni-seoksesta. Näin saatu N-(3,4-dimet-oksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-oksalaatti (1:1) sulaa 186 - 188°C:ssa.

Analyysi:

Laskettu: C 57,12 H 6,57 N 2,67

Saatu: C 56,97 H 6,73 N 2,39 Lähtöaineena käytettävää N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propionamidia voidaan valmistaa seuraavasti :

Seokseen, jossa on 50 g 3-veratroyylipropionihappoa 400 ml:ssa kloroformia ja 22,7 g 1,3-propaaniditiolia, lisätään sekoittaen kloorivetyä kunnes seos on kyllästynyt. Liuoksen oltua 3 tuntia huoneen lämpötilassa se konsentroidaan 50 ml:ksi ja laimennetaan eetterillä. Vastaava liuos uutetaan 3 kertaa 5-% natriumkarbonaatilla. Emäksiset faasit yhdistetään ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Saostunut tuote uutetaan eetteri-metyleeniklo-ridi-seoksella (1:3). Orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista ja saadaan 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propionihappoa, jonka sp. on 134 - 135°C.

36 6721 6

Seos, jossa on 13,2 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propionihappoa, 4 g trietyyliamiinia ja 180 ml tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, jossa on 5,44 g kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen seosta pidetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 0°C:ssa liuos, jossa on 7,25 g homoveratryyliamiinia 40 mlrssa tetrahydrofuraania. Suspensio pidetään 48 tuntia 3°C:ssa, sitten se haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja uutetaan eetteri-metyleenikloridiseoksella (3:1). Eetteri-uutteet pestään vedellä, natriumvetykarbonaatilla, 1-n viinihapolla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään metyleenikloridi/eetteri-seok-sesta 0°C:ssa. Saadaan N-(3,4-dimetyylioksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli )-m-ditiaani-2-propionamidia, jonka sp. on 135 - 136°C.

Samalla tavalla kuin edellä on esitetty voidaan valmistaa N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaa-ni-2-propyyliamiini-hydrobromidia; sp. etanolista kiteytettynä 170 -172°C.

Esimerkki 10 0,5 g 2-^3-/2"-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditian-2"-yyli7~prop-yyli^-metyyliaminq7-3',4'-dimetoksiasetofenoni-1 ", 1 ", 3",3"-tetraok-sidia liuotetaan 15 ml:aan etanolia ja 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 50 mg natriumboorihydridiä. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen seokseen lisätään 15 ml 1-n hydrokloridia ja sitten 12 ml 1-n natriumhydroksidia. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois ja jäännös uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen metanolista ja saadaan 0,3 g Ct-/^^3-/2 * — (3 r 4-dimetoksifenyyli) -m-dit.ian-2 '-yyli7“ProPyyi:]>^" raetyyliaminqy-metyyli/-veratryylialkoholi-1’,1',3',3'-tetraoksidia; sp. 132 - 133°C.

Lähtöaineena käytettävää 2-/(^3-/2"-(3,4-dimetoksifenyyli) -m-ditian-2"-yyli7-propyyli^-metyyliamino/-31,4’-dimetoksiasetofenoni-1",1",3",3"-tetraoksidia voidaan saada antamalla 2-(3-klooripropyy-li)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-1,1,3,3-tetraoksidin reagoida 61-metyyliamino-3,4-dimetoksiasetofenonin kanssa; sp. 140°C (hajoaa) (asetonista kiteytettynä).

37 6721 6

Esimerkki 11 10 g N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-pentyyliamiinia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa ja liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa 20 ml:n kanssa 30-% vetyperoksidia. 3 tunnin kuluttua seosta lämmitetään 3 tuntia 35°C:ssa ja sitten 18 tuntia 40°C:ssa. Tämän jälkeen liuos kaadetaan veteen, tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan käyttämällä piihappo-geeliä ja ammoniakilla kyllästettyä kloroformi-metanoli-seosta (97:3). Saatu tuote liuotetaan asetoniin ja liuokseen lisätään ekvi-valenttimäärä oksaalihappoa. Syntynyt sakka kiteytetään uudelleen asetonin ja metanolin seoksesta. Saadaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-pentyyliamiini-1 ,1,3/3-tetraok.sidi-oksalaattia (1:1), jonka sp. on 189 - 191°C.

Analyysi:

Laskettu: C 53,48 H 6,43 N 2,08

Saatu: C 53,37 H 6,50 N 1,87

Edellä selostetulla tavalla voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-butyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-oksalaatti, jonka sp. on 161 - 163°C (asetoni/metanoli-seoksesta kiteytettynä), (emäs 123 - 126°C etanolista); käyttämällä lähtöaineena N-(3,4-dimetoksifenetyyli) -2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-butyyli-amiinia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti).

2-{3,4-dinetoksifenyyli)-N-£( 3,4-dimetoksifenyyli)-propyyli7~N-metyy-li-m-ditiaani-2-propyyiiamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrobromidi, jonka sp. on 138 - 140°C asetonitriilin ja etikkaesterin seoksesta kiteytettynä; käyttämällä lähtöaineena 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)-propyyli7“N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyli-amiinia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti).

ras.-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N,fi -di-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydroklori-di , jonka sp. on 183 - 185°C (asetoni/etikkaesteri-seoksesta kiteytettynä); käyttämällä lähtöaineena ras.-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N,/ö-dimetyyli-m-ditiaani-2-propyyliamii-nia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti).

6721 6 38 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-N-(Ot-metyyli-fenetyyli)-m-ditiaa-ni-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidi-hydrokloridi, jonka sp. on 185 - 187°C (asetoni/etikkaesteri-seoksesta kiteytettynä); käyttämällä lähtöaineena 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-N-(CW-metyyli-fenetyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiinia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) .

Esimerkki 12

Seosta, jossa on 11,2 g 2-^4-(bentsyylioksi)-3-metoksifenyy-li^-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamii-ni-1,1,3,3-tetraoksidia (valmistettu esimerkin 3 mukaisesti) ja 100 ml 48-% bromivetyhappoa, lämmitetään 2 minuuttia vesihauteella. Sen jälkeen vesiliuos uutetaan eetterillä, haihdutetaan kuiviin vakuu-missa ja tislataan 3 kertaa aseotrooppisestietanoli/bentseeni-seok-sella. Jäännös kiteytetään asetonista. Näin saatu kiteinen massa kiteytetään uudelleen 3 kertaa metanoli/asetonitriili-seoksesta ja saadaan 4-/2 1 -^3-£( 3,4-dimetoksifenetyyli) -metyyliamino7-propyyliJt-m-ditian-2'-yyli/-2-metoksifenoli-11,1',3',3'-tetraoksidi-hydrobro-midia, jonka sp. on 192°C (hajoaa).

Analyysi C25H35N°8S2 *HBr: lie;

Laskettu: C 48,23 H 5,83 N 2,25

Saatu: C 48,12 H 5,93 N 2,07

Vastaavalla tavalla käyttämällä lähtöaineena 2-^3-(bentsyyli-oksi)-4-metoksifenyyli7-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-m-di-tiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidia voidaan valmistaa 5-/2’-^3-/73,4-dimetoksifenetyyli)-metyyliamino/-propyyli^-m-ditian-2'-yyli/-2-metoksifenoli-1',1',3',3’-tetraoksidi-hydrobromidia; sp. 201°C (hajoaa) (asetonitriilistä kiteytettynä).

Esimerkki 13 0,3 g:aan 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyiiamiini-1,1,3,3-tetraoksidia lisätään 0,16 g 3,4-dimetoksi-^-fenyylietyylikloridia, 5 ml N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiinia ja 1,5 ml dimetyyliformamidia ja lämmitetään 15 tuntia 130°C:ssa.

Sen jälkeen liuosta ravistellaan veden ja etikkaesterin seoksen kanssa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeeliä käyttäen ja saadaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2~propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidia; sp. 144°C (metanolis-ta kiteytettynä).

39 6721 6 Lähtöaineena käytettävää 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1, 1,3,3-tetraoksidia voidaan valmistaa seuraavasti: 3,95 g 2-(3-klooripropyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-di-tiaani-1,1,3,3-tetraoksidia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformami-dia. Liuos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 15 g metyyliamiinia. Seosta lämmitetään 18 tuntia 40°C:ssa paineen alaisena. Sen jälkeen liuos konsentroidaan ja kidemassa kiteytetään uudelleen pienestä määrästä metanolia. Saadaan edellä mainittua tuotetta, jonka sp. on 164°C.

Esimerkki 14 1 g N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiinia (valmistettu esimerkin 9 mukaisesti) liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja lisätään 200 ml etikka-happoanhydridiä. 18 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan pois, jäännöstä ravistellaan eetterin ja natriumkarbonaatin (5 %) kanssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan öljyä (1,2 g), joka liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä tetcahydrofuraania. Tämä liuos lisätään hitaasti pisaroittain suspensioon, jossa on 0,4 g litiumaluminium-hydridiä ja 20 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Seokseen lisätään hitaasti väkevää natriumsulfaatin vesiliuosta ja suodatetaan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöstä ravistellaan eetterin ja veden kanssa ja orgaanisia uutteita käsitellään edelleen, öljymäistä jäännöstä käsitellään oksaalihapon kanssa asetoni/etikkaesteri-seok-sessa, jolloin siitä kiteytyy erilleen N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-etyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini- 1,1,3,3-cetraoksidi-oksalaattia; sp. 126 - 127°C.

Esimerkki 15 1 g homoveratrumihappoa liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä tetrahydrof uraania ja liuokseen lisätään 0,15 g trietyyliamiinia. 0 -5°C:ssa lisätään hitaasti pisaroittain 0,72 g kloorimuurahaishappo-isobutyyliesteriä ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 5 - 10°C:ssa. Tähän seokseen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 1,63 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiinia (valmistettu esimerkin 14 mukaisella tavalla 2-(rp-klooripropyyli)-2-(3,4-di-metoksifenyyli)-m-ditiaanista ja metyyliamiinista) 5 ml;ssa tetrahydrof uraania. Seoksen annetaan olla yön yli huoneen lämpötilassa.

6721 6 40

Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöstä ravistellaan 1-n suolahapon ja eetterin seoksen kanssa. Orgaaniset uutteet pestään 5-% natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä. Magnsiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. öljymäinen jäännös (1,5 g) liuotetaan 15 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään pisaroittaan kiehuvaan ja argonin suojaamana olevaan suspensioon, jossa on 0,15 g litiumaluminiumhydridiä. Seosta kiehutetaan 2 tuntia ja sen jälkeen lisätään hitaasti väkevää natriumsulfaatin vesiliuosta ja sitten 10 ml metyleenikloridia. Seos suodatetaan ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan käyttämällä piihappogeeliä, jolloin saadaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiinia paksuna öljynä. Saatu öljy liuotetaan etyyliasetaattiin ja lisätään bromivetyä (eetteriin liuotettuna) . Muodostunut sakka kiteytetään uudestaan etanolista, jolloin saadaan puhdas hydrobromidisuola; sp. 170 - 172°C.

Λ

Claims (10)

41 6721 6

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1,3-ditiolanyy-li(2)- ja 1,3-ditianyyli(2)-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava on /CVnN \ / /=K 5 R-C-Y-N- (Z)m-Λ Λ—R6 I jossa R merkitsee ryhmää R^\ O, R3 (a) (b) jossa ja R2 merkitsevät vetyä, halogeenia, hvdroksia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai bentsyylioksia, tai toinen ryhmistä Rn ja R? on fenyyli, nitro, trifluori- metyyli tai di-alempi-alkyyliamino toisen ollessa vety, tai R^ on syano ja R2 on vety, tai R^ 3a R2 muodostavat yhdessä metyleenidioksi-, etyleenidioksi- tai butadien-1,3-yleeni-l,4-ketjun, on vety tai alempi alkoksi, R^ on vety tai alempi alkyyli, R,. ja R^ merkitsevät kumpikin vetyä tai alempaa alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä etyleeni-dioksiketjun, tai R,- on vety ja R^ on halogeeni tai alempi alkyyli, X on rikkiatomi, SO tai SO2, Y on suora tai haarautunut, mahdollisesti hydroksisubstituentin sisältävä alkyleeni-ketju, jossa on 2-5 hiiliatomia, ja Z on suora tai haarautunut, mahdollisesti hydroksisubstituentin sisältävä alkyleeniketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja m vastaa lukua 0 tai 1 ja n lukua 2 tai 3, 42 6 7 2 1 6 ja näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka yleiskaava on /,CH2>A lx x’ \/ R- C-H jossa R, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on r4 _S R5 R8-Y-"-lZ,m-{-R6 111 jossa R^ - R^, Y f Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on poistuva ryhmä, tai b) yhdisteen, jonka yleiskaava on O R. ,_/Rs 11 1 /\ R-C-Y-N-<Z) --Λ Λ-R IV m 6 jossa R, R^ - Rg, Y, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on HS-(CH~) -SH V 2. n jossa n:llä on edellä mainittu merkitys, tai 43 6721 6 c) yhdisteen, jonka yleiskaava on f(CH 2>n\ X X VI R --^C —- Y - Rg jossa R, Rg, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on Rc r< /=C H-N-(Z)-(v λ-R, VII m \jT^ 6 jossa R^ - Rg, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) yhdisteen, jonka yleiskaava on /lcVn\ X X* *4 \ / I R- C-Y-N-H jossa R, R^, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on /R5 r8 (Z)m — Re XI jossa R5 “ Rg, Z ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai 44 6721 6 e) yhdisteissä, joiden yleiskaavat ovat \ / i4 r=K5 R-C-V,-N-Z,-K6 /<CH ) \ R i ) > \ / ?~° /=\ R-C-Y- N- Z.-(. ,)-R, XIII \L·-/ joissa R, R. - Rc, X, Y, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja ja Z^ merkitsevät Y:ta tai Z:aa vastaavia ryhmiä, jolloin ainakin toinen ryhmistä Y^ ja sisältää karbonyyliryhmän, pelkistetään karbonyyliryhmä, jonka jälkeen haluttaessa hapetetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa X merkitsee rikkiatomia, yhdisteeksi, jolla on kaava I ja jossa X merkitsee SO:a tai SO^ia tai haluttaessa, N-alkyloi-daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ merkitsee vetyä, haluttaessa muutetaan alempi-alkoksiryhma tai bentoyylioksiryhmä hydroksi-ryhmäksi, haluttaessa eetteröidään tai esteröidään hydroksiryhmä tai haluttaessa muutetaan saatu emäs happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(p-met-oksifer.yyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiinia tai tämän hap-poadditiosuolaa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-fenyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiinia tai tämän happoadditiosuo- ] aa. 45 6721 6

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-(p-kloorifenetyyli)-N-metyyli-2- fenyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiinia tai tämän happoadditiosuolaa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(2-naftyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiinia tai tämän happoadditiosuolaa.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-N-metyyli-2-(p-toLyyli)-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidia tai tämän happoadditiosuolaa.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-(m-nitrofenyyli)-N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksi-dia tai tämän happoadditiosuolaa.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-{3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-pentyyliamiinia tai tämän happoadditiosuolaa.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-di-metoksifenyyli)-N-etyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidia tai tämän happoadditiosuolaa.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-N-metyyli-m-ditiaani-2-propyyliamiini-1,1,3,3-tetraoksidia tai tämän happoadditiosuolaa. 46 6721 6