DE2460593A1

DE2460593A1 - Heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2460593A1
Application number: DE19742460593
Authority: DE
Inventors: Henri Dr Ramuz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-12-21
Filing date: 1974-12-20
Publication date: 1975-07-03
Also published as: ES451134A1; IL46146A; JPS595594B2; PH19393A; CH611614A5; AT349014B; HK43380A; FI67216B; AT349013B; AU3224278A; DK148323B; BE823625A; NO142669C; IL52844A0; DK148323C; LU71530A1; ATA1022674A; AU7600874A; AT349012B; JPS5095267A

Description

AvwALT 2 0. Dez, 1974

OR. FRANZ LEDSR2R

4022/7

F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Heterocyclisciie Verbindungen

Die vorliegende Erfindung -betrifft neue schwefelhaltige Verbindungen der 'allgemeinen Formel

H 'ZW

worin R einen Rest der Formel R₁

w /V— oder ^R3

(b)

509827/099 3

Cot/29.10.1974

2A60593

R, , Rp lind R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl-niederes Alkoxy, Aryloxy, Phenyl, Nitro, Amino, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylsulphonyl, Hydroxymethyl, niederes Alkanoyloxy, Amido, niederes Alkanoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-Sulfamoyl, AminocarbonyIoxy, Mono- oder Diniederalkyl-Aminocarbonyloxy, niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Aethylendioxy oder Butadien-l,3-ylen-l,4, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₁-, R_fi und R₇ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Benzyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy oder Aethylendioxy, X ein Schwefelatom, SO oder S0„, Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 2-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden und Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 1-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, bedeuten und m die Zahlen O oder 1 und η die Zahlen 2 oder 3 darstellen,
und Säureadditionssalze hiervon.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

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Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettlge oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, n-Eropyl, Isopropyl_? η-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl und dgl. "Niederes Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen, worin der Ausdruck "niederes Alkyl" die obige Bedeutung hat. "Halogen" umfasst die 4 Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod. "Niederes Alkanoyl" bedeutet Alkanoylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl; "Aryl" bedeutet unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro und Amino zu verstehen sind. Der in¹ Nachfolgenden verwendete Ausdruck "austretende Gruppe" bedeutet, im Rahmen der vorliegenden Erfindung, bekannte gruppen wie z.B. Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, Arylsulfonyloxy wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy wie etwa Mesyloxy oder auch eine Eppxygruppe und dgl.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I und von deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a)' eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, % und η die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

2^60593

worin R. - R₇, Y, Z und m die obige Bedeutung haben und R_Q eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R₄-R₇, Y, Z und m die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HS (CH₂J_n SH

worin η die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R_Q, X, Y und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R. - R₇, Z und m die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R—^R8 viii

worin R und R„ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₄-R₇, X, Y, Z, η und m die obige Bedeutung haben,
umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

ι'

worin. R, R , X, Y und η die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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D -

worin R-R₈, Z und m die obige Bedeutung haben,
umsetzt oder

in einer Verbindung der allgemeinen Formel

ΑΎη

R -J^c Y₁

N Z₁

XII

XIII

worin R, R. - R„, X, Y, Z, m und η die obige Bedeutung haben, Y, und Z- jeweils ein Y bzw. Z entsprechende^, eine Garbonylgruppe enthaltender Rest und A die Gruppe

—Ν—

worin R^, die obige Bedeutung hat, darstellen,

die Carbonyl- bzw. die Gruppe A reduziert, dass man, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom bedeutet zu einer Verbindung der Formel I, worin X SO oder SOp bedeutet oxydiert, dass man, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff bedeutet N-niederalkyliert, dass man, gewünschtenfalls, eine niedere Alkoxy- oder Aryl-niedere Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe

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überführt, dass man, gewünschtenfalls, eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, dass man, gewünschtenfalls, eine Cyanogruppe zur-Carboxylgruppe verseift, dass man, gewünschtenfalls, eine Carboxylgruppe verestert oder amidier.t oder re- ! duziert, dass man, gewünschtenfalls, eine Hydroxygruppe veräthert oder verestert oder carbamoyliert, dass man, gewünschten-: falls, eine Aminogruppe mono- oder di-niederalkyliert, dass man, gewünschtenfalls, eine Alkylthiogruppe zur Alkylsulfonyl- s gruppe oxydiert und, dass man, gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Bevorzugte, unter die obige Formel I fallende Verbindungen können beispielsweise durch folgende Formel dargestellt werden:

— Ν —

3 r\n

worin R₁ - R₇ und m die obige Bedeutung haben, R¹ . Methyl oder Aethyl und X₁ ein Schwefelatom oder SOp bedeuten,

Weitere bevorzugte, unter die obige Formel Ia fallende Verbindungen sind solche, worin einer der Reste R₁, R₉ und R Wasserstoff und die anderen niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder zusammen Butadien-l,3-ylen-l,4 darstellen oder, worin zwei der Reste R₁, R₂ und R„ Wasserstoff und der dritte Nitro bedeutet und einer: der Reste R,-, Rg und R₁₇ Wasserstoff und die beiden anderen niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy darstellen. Eine' besonders bevorzugte Verbindung ist das N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-mdithiän-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid. '

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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Reaktion in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen etwa -80 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen etwa 0 C und etwa 50 C und insbesondere bei etwa Raumtemperatur. Als lösungsmittel können genannt werden Aether wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw. oder auch Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base wie etwa Butyllithium, einer Grignardverbindung, Natrium oder Natriumhydrid, wobei, falls X ein Schwefelatom darstellt, zweckmässig eine besonders starke Base wie Butyllithium oder eine Grignardverbindung verwendet wird.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der obigen Formeln II und III sind zum Teil bekannt und zum Teil neu. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie können in an sich bekannter Weise, d.h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin X ein Schwefelatom darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel

worin R die obige Bedeutung hat,

mit Aethan- oder Propandithiol erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. Chloroform unterhalb Raumtemperatur.

Diejenigen Verb^Mvxw^en der Totfnel II, worin X SO oder 509827/0993

bedeutet können durch Oxydation von entsprechenden Verbindungen, worin X ein Schwefelatom darstellt erhalten werden. Die Oxydation kann zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, mittels Persäure wie Peressigsäure, Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dgl. erfolgen. Peressigsäure kann beispielsweise in. situ aus Eisessig und Wasserstoffsuperoxyd gebildet werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Reaktion in einem , unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und dgl. oder in Aethylenglycoldimethylather usw. Die Reaktion erfolgt auch zweckmässig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoff säure, Phosphorsäure usw. und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel V sind bekannt und können in bekannter Weise hergestellt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel IV sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der Formel IV können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

R c Y ei XIVa

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- ίο -

worin R und Y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

worin R₄-R₇, Z und m die obige Bedeutung haben,
umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie etwa eines tert. Amines, beispielsweise N-Aethyl-N,N—diisopropylamin, welches gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Reaktion erfolgt auch zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur bis· 1
Lösungsmittels.

Temperatur bis· zu etwa 130 C,abhängig vom Siedepunkt des

Die vorhergehend verwendeten Verbindungen der Formeln XIVa sind zum Teil bekannt und zum Teil neu. Sie können in an sich bekannter Weise, d.h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie einem Aether, z.B. Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Alkanol wie z.B. Aethanol oder Propanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol oder auch in Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Die Reaktion kann bei

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.. 11 _

einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet. Sofern "bei der Umsetzung Säure abgespalten wird, erfolgt dies zweckmässig in Gegenwart einer Base, z.B. eines tert. Amins wie etwa Trimethylamin, JT-Aethyl-lT,II-diisopropylamin oder ΪΤ,Ν-Dimethylanilin und dgl.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel VII sind bekannt. Die Verbindungen der Formel VI sind jedoch neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel VI können beispielsweise dadurch hergestellt werden^dass man eine Verbindung der Formel

ρ—β—γ—R₈ xiv

worin R, R_Q und Y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

HS (CH₂J_n SH γ

worin η die obige Bedeutung hat,

umsetzt und, gewünschtenfalls, eine so erhaltene Verbindung der Formel VI, worin X ein Schwefelatom bedeutet, durch Oxydation in eine Verbindung der Formel VI überführt, worin X SO oder S0„ bedeutet.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B.,Chloroform,.Methylenchlorid und dgl. oder in Aethylenglycoldimethyläther usw. Die Reaktion erfolgt auch zweckmässig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z.B. Schwefelsäure, Halogen-

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Wasserstoffsäure, Phosphorsäure usw. und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und der Rückflusstemperatur de Reaktionsgemisches, vorzugsweise "bei Raumtemperatur.

Die Ueberführung einer so erhaltenen Verbindung der Formel VI, worin X ein Schwefelatom darstellt, in eine Verbindung, worin X SO oder S0_? darstellt, kann, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Oxydation mit einer Persäure wie z.B. Peressigsaure, Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dgl. erfolgen. Peressigsäure kann beispielsweise, in situ aus Eisessig und Wasserstoffsuperoxyd gebildet werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglycoldiäthyläther und dgl. oder in Acetonitril, Dimethylformamid usw. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base wie etwa Butyllithium, einer Grignardverbindung, Natrium oder Natriumhydrid und dgl., wobei, falls X ein Schwefelatom darstellt, zweckmässig eine besonders starke Base wie Butyllithium oder eine Grignardverbindung verwendet wird.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel VIII sind bekannt. Die Verbindungen der·Formel IX sind jedoch neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel IX können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel

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_ 13 -

(CH₂U

H C H

worin X und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt. Diese Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Reaktion in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen etwa -80 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen etwa 0 C und etwa 50 C und insbesondere bei etwa Raumtemperatur. Als Lösungsmittel können genannt werden Aether wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw. oder auch Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base wie etwa Butyllithium, einer Grignardverbindung, Natrium oder Natriumhydrid und dgl., wobei, falls X ein Schwefelatom darstellt, zweckmässig eine besonders starke Base wie Butyllithium oder eine Grignardverbindung verwendet wird.

Die Verbindungen der Formel XV sind bekannt. Diejenigen der Formel III sind zum Teil neu und zum Teil bekannt.

Die neuen Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise, d.h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten,organischen Lösungsmittel wie einem Aether, z.B. Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydro-

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furan, einem Alkanol wie z.B. Aethanol oder Propanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol oder auch in Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet. Sofern bei der Umsetzung Säure abgespalten wird, erfolgt dies zweckmässig in Gegenwart einer Base, z.B. eines tert. Amins wie etwa Triäthylamin, N-Aethyl-N,N-diisopropylamin oder N,N-Dimethylanilin und dgl.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der ; Formel XI sind bekannt. Die Verbindungen der Formel X sind jedoch neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel X können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel

/CH₂W

R 'C Y Cl

worin R, X, Y und η die obige Bedeutung haben,
mit einem Amin der Formel

R₄ NH_{2 XVI}

worin R. die obige Bedeutung hat,

umsetzt. Da hierbei Chlorwasserstoff abgespalten wird, erfolgt die Reaktion zweckmässig in Gegenwart einer Base bzw. unter Verwendung eines Ueberschusses des Amins der Formel XVI . Weiterhin kann die Umsetzung in zur Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII analoger Weise durchgeführt werden.

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« IF -

Die Verbindungen der Formel XVI sind bekannt. Die Verbindungen der Formel VIa, welche zum Teil neu sind, können in zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI analoger Weise hergestellt werden.

Die Reduktion einer Carbonylgruppe bzw. einer Gruppe A in einer Verbindung der Formel XII oder XIII, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

So kann ein Amid der Formel XII oder XIII, d.h. eine Verbindung, worin die Carbonylgruppe direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, durch Behandlung mit Metallhydriden wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder mit Diboran und dgl. reduziert werden. Dies erfolgt zweckmässig in einem ,unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw. oder in Diglym und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und der Rückflusstemperatur des Reaktiorisgemisches, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.

Die Reduktion anderer Carbonylgruppen, d.h. solcher, welche nicht direkt an das Stickstoffatom gebunden sind, kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Insbesondere kann die Reduktion so durchgeführt werden, dass sie entweder zur entsprechenden Hydroxymethylengruppe führt, welche dann weiter zur Methylengruppe reduziert werden kann, oder direkt zur Methylengruppe.

Die Reduktion zur Hydroxymethylengruppe kann durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid durchgeführt werden.

Die Reduktion mittels eines Alkalimetallaluminiumhydrids oder eines Alkalimetallborhydrids kann zweckmässig

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Ib" -

bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel bei der Reduktion mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid können unter anderem wasserfreie Aether -wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und bei der Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid,Alkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Aethanol oder auch Dioxan und dgl. genannt werden. Als Alkalimetallaluminiumhydrid wird vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid und als Alkalimetallborhydrid vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.

Die weitere Reduktion einer Hydroxymethylengruppe zur Methylengruppe»kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, insbesondere durch Ueberführung in die entsprechenden Sulfonsäureester oder in Halogenide und Reduktion derselben mit komplexen Metallhydriden.

Diese Reduktionen können in zur vorhergehend beschriebenen Reduktion von Carbonylgruppen, analoger Weise durchgeführt werden.

Die direkte Reduktion einer Carbonylgruppe zur Methylengruppe»kann in an sich bekannter Weise, mittels einer Wolff-Kishner Reaktion erfolgen, d.h. durch Umsetzen des Ketons mittels Hydrazin zum entsprechenden Hydrazon und Zersetzung des Hydrazone unter basischen Bedingungen.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln XII und XIII sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Amide der Formel XII können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Säure der Formel

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~ 17 -

/⁰HfV

OH

worin R, Y, X und η die obige Bedeutung

haben,
mit einem Amin der Formel

VII

worin R. - R₇, Z und m die obige Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzung kann zweckmässig in Gegenwart eines tert. Amins wie Triäthylamin und eines Halogencarbonsäureesters wie Ghlorameisensäureisobutylester (gemischte Anhydridmethode) in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa 30 G erfolgen.

Die Verbindungen der Formel XVII können, in zur vorhergehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel VI beschriebenen Methode, analoger Weise ausgehend von

Verbindungen der	Formel	OH
	0
	Il
R-	—c —





-Y —





*^mmmZ*

XVIII

hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XVIII gehören einer bekannten Verbindungsklasse an.

Die Ketone der Formel XII können, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Oxydation der entsprechenden Alkohole hergestellt werden. Die Oxydation kann beispielsweise mit dem Komplex Ghrömtrioxyd/Pyridin in Pyridin,bei einer Temperatur von etwa -20°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugs-

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weise bei etwa O⁰C erfolgen.

Die Herstellung der Amide der Formel XIII kann, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet erfolgen. Die Acylierung kann beispielsweise mit einem Halogenid einer niederen Carbonsäure in einem tert. Amin z.B. Pyridin, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis eetwa Raumtemperatur erfolgen.

Temperatur von etwa 0 C bis etwa 30 C, vorzugsweise bei

Die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom darstellt, in eine Verbindung worin X SO oder SO« bedeutet, kann durch Oxydation in einem geeigneten Lösungsmittel, mittels Persäuren wie Peressigsäure, Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dgl. erfolgen. Peressigsäure kann beispielsweise in situ aus Bisessig und Wasserstoffsuperoxyd gebildet werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff bedeutet, können in an sich bekannter Weise,z.B. mit Hilfe von niederen Alkylhalogeniden alkyliert werden. Die betreffende Verbindung wird dabei zweckmässig unmittelbar mit dem Alkylhalogenid bei niederer Temperatur umgesetzt.

Die Ueberführung einer niederen Alkoxy- oder Arylniederen Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, insbesondere konstant siedender Bromwasserstoffsäure.

Die Reduktion einer Nitrogruppe zur Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise, auf chemischem oder katalytischem Wege, z.B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erfolgen. Die Hydrierung wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere

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Aethanol in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxyd unter Normaldruck "bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verseifung einer Gyanogruppe kann in an sich "bekannter Weise, mittels einer Säure oder einer Base durchgeführt werden.

Die Veresterung bzw. die Amidierung einer Carboxylgruppe kann in an sich "bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol bzw. einem entsprechenden Amin durchgeführt werden.

Eine vorhandene Aminogruppe kann wie vorhergehend erwähnt alkyliert werden oder auch durch Behandlung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in an sich bekannter Weise acyliert werden.

Die Verätherung sowie die Veresterung einer vorhandenen Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, bzw. mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid erfolgen.

Die Reduktion einer Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die Oxydation einer Alkylthiogruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Wasserstoffsuperoxyd erfolgen.

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Die Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff säure , beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl., oder mit einer organischen Säure wie Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und dgl. Von den Saureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I sind die pharmazeutisch verwendbaren bevorzugt. Wird im Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I erhalten, so kann ein solches Salz in bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit Alkali, in die freie Base und diese, gewünschtenfalls, in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen und sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein Racemat kann gewünschtenfalls, in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden; beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze mit einer optisch aktiven Säure.

Die Verbindungen der Formel I, sowie deren Säureadditionssalze, besitzen wertvolle coronardilatierende Eigenschaften und können somit, unter anderem, zur Behandlung von angina pectoris Verwendung finden.

Die coronardilatierende Wirkung kann nach folgender Methode gemessen werden:

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Für die Untersuchungen werden Bastardhunde im Gewicht zwischen 20 und 38 kg verwendet. Die Versuchstiere werden mit ca. 30 mg/kg i.v. Pentobarbital narkotisiert und die Narkose mit Chloralose-TJrethan aufrecht erhalten. Die Tiere werden mit Raumluft künstlich beatmet. Nach Oeffnung des Thorax wird das Herz freigelegt und um den Ramus circumflexus der linken Coronararterie eine vorher geeichte Flowprobe eines elektromagnetischen Flowmeters zur Messung der durchfliessenden Blutmenge gelegt. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheter in der Arteria femoralis mit Drucktransducer gemessen. Ferner wird auf die Oberfläche des linken Ventrikels ein kalibierter Dehnungsmesstreifen zur direkten Messung der myokardialen Kontraktionskraft aufgenäht. Die Pulswelle des Blutdrucks trigger! einen Tachographen zur Messung der Herzfrequenz. Wasserlösliche Präparate werden in isotonischer Kochsalzlösung, wasserunlösliche in Propylenglykol gelöst intravenös appliziert.oder als Suspension in Gummi arabicum intraduodenal verabreicht. Die maximale Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in Prozent des Ausgangswertes berechnet und graphisch dargestellt. Bei der Messung der Coronardurchblutung wird besonders auch auf die Wirkungsdauer geachtet.

■ In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei η die Anzahl der verwendeten Tiere bedeutet.

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co

co co co

Verbindung	DL 50 mg/kg p.o.	Coronarflussteigerung (CP)	1 mg i. CP <fo	V. Dauer in Minuten	3 mg i.T/ CP fo	• Dauer in Minuten	n:
N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 2-{3,4-dimethoxyphenyl)-N- methyl-m-dithian-2-propyl- amin	250-500	+138,6±8,4	10,4-1,6	+109-11,8	23,4^5,5	VJl
N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N- methyl-m-dithian-2-propyl- amin-1,1,3,3-tetraoxid	250-500	+142,6±23,3	20,2±3,9	+230,4^20,9	54,0±8,6	VJl
N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 2-(2-naphthyl)-N-methyl-m- dithian-2-propylamin	250-500	+213 ■	25	+194	45	. 2
N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 2-(m-nitrophenyl)-N-methyl- m-dithian-2-propylamin-l,1, 3,3-tetraoxid	500-1000	+202	25	+170	30	IV)
N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N- äthyl-m-dithian-2-propyl- amin-1,1,3,3-tetraoxid	500-1000	+197	8	+267	15	IV)

ro IV)

Die Verfahrensprodukte und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

.Die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung liegt zwischen etwa 10-200 mg; bei i.v.-Verabreichung zwischen etwa 1-20 mg.

Die angegebenen Dosierungen sind jedoch nur als Beispiele zu verstehen und können je nach der Schwere des zu behandelnden Falles und im Ermessen des behandelnden Arztes abgeändert werden.

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Beispiel 1

74,7 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 1250 ml Chloroform gelöst, mit 50 ml 1,3-Propandithiol versetzt und unter Rühren bei O⁰C gekühlt. 20 ml Bortrifluoridätherat werden,dazugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Dann wird sukzessiv mit 500 ml einer 7$igen KOH-Lösung und 500 ml einer lO^igen NaCl-Lösung dreimal gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aether umkristallisiert. Man erhält 102,6 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian mit einem Schmelzpunkt von 99-101⁰C.

In analoger Weise können die folgenden Dithiane hergestellt werden:

2-(o-Methoxyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 126-127°C (aus CHpClp/lsopropyläther)

2-Phenyl-m-dithian: Schmelzpunkt 72-73°C(aus CH₂Cl / Isopropyläther)

2-(p-Chlorphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 87-88⁰C (aus CHpClp/lsopropyläther)

2-(m-Methoxyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 62-63 C (aus Isopropyläther)

2-(3,4,5-Trimethoacyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 88-89 C (aus CH₂C1₂/Isopropyläther)

2-(m-Chlorphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 63-64 C (aus Cyclohexan)

2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 9O-91°C (aus Cyclohexan)

p-(m-Dithian-2-yl)-N,N-dimethylanilin: Schmelzpunkt 118-119 C (aus Cyclohexan)

2-(m-Nitrophenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 117-118⁰C (aus CH₂C1₂/Methanol)

2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 86-87 C (aus Cyclohexan)

2-p-Tolyl-m-dithian: Schmelzpunkt 89-90⁰C (aus Aether/ Hexan)

2-(m-Bromphenyl)-m-dithain: Schmelzpunkt 78-79°C (aus Cyclohexan)

509827/0993

2-(2-Naphthyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 110-111⁰C (aus Cyclohexan)

2-(2_>4,5-Trimethoxyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 156-157 G (aus CH₂C1₂/Methanol)

2-(p-Pluorphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 1O5-1O6°C (aus Cyclohexan)

2-(4-Biphenylyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 148-151⁰C (aus Tetrahydrofuran/Cyclohexan)

2-(α,α, α,-Trifluor-p-tolyl)-m-dithian: Schmlelzpunkt IO3-IO4 C (aus Cyclohexan)·

2-(l-Naphthyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 147-148⁰C (aus Cyclohexan)

2-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 168-170 C (aus Cyclohexan)

2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 118-119 C (aus Cyclohexan)

2-(2-Thienyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 74-75°C (aus Cyclohexan)

2-(a,a.a-Trifluor-m-tolyl)-m-dithian: Schmelzpunkt 69 -71 C (aus Heptan)

2-(p-Isopttpylphenyl)-m-d.ithian: Schmelzpunkt 58°-59°C (aus Hexan) V

2-(3,4-XyIyI)-m-dithian: Pp. 74-75⁰C (aus Petroläther)

2-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian

2-(4-Aethoxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian: Pp. 88-90⁰C (aus Methylenchlorid +. Isopropylather)

m-(m-Dithian-2-yl)-TDenzonitril: Pp, 84-86⁰C (aus Isopropylather)

6-m-Dithian-2-yl-l,4-benzodioxan: Pp. 140-142⁰C (aus Methylenchlorid + Isopropylather)

2-(4-Methoxy-m-tolyl)-m-dithian: Pp. 75^77⁰C (aus Cyclohexan). ,

Beispiel 2

60 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian(hergestellt gemäss Beispiel l) werden in 470 ml Eisessig gelöst und "bei Raumtemperatur mit 235 ml 30%igem H„0_? versetzt, wobei die Temperatur der Lösung bis auf ca. 4O⁰C ansteigt. Die Lösung lässt man bei .Raumtemperatur über Nacht stehen. Dann wird 2 Stunden auf 100⁰C

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erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abgenutscht, mit etwas Eisessig gewaschen, im Vakuum bei 60 C über Nacht getrocknet und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 57,1 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian- -1,1,3,3-tetraoxid mit einem Schmelzpunkt von 243-245 C.

In zum Vorhergehenden analoger Weise, können die folgenden Dithianotetraoxide hergestellt werden:

2-(m-Bromphenyl)-m-dithian-1,1,3,4-tetraoxid: Schmelzpunkt 230-231 C (aus Acetonitril)

2-(p-Fluorphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid:Schmelzpunkt 283-284⁰G (aus Acetonitril)

2-(m-Nitrophenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt 256-257⁰C (aus Acetonitril)

2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt>310°C (aus Acetonitril)

2- (2-Naphtyl)-m-dithian-1,1,3, 3-tetraoxid: Schmelzpunkt 277-278 C (aus Aceton/Acetonitril)

2-p-Tolvl-m-dith4.an-l,l,3,3-tetraoxieU Schmelzpunkt 284-285 G (aus Acetonitril) ~

2_{ 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt 220-223⁰G (aus Aceton/Acetonitril) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,3-dithiolane-l,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt 194-196 G (aus Aceton/Acetonitril) 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt300⁰C (aus Aceton/Acetonitril) 2-(2'-Thienyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt ■>300°C (aus Aceton/Acetonitril)

2-(3,4-Dichlorphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid:Schmelzpunkt 254°- 255 C (aus Eisessig-Wasser) 2-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt 239°C-242 C (aus Eisessig-Wasser) 2-(p-Isopropylphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt 204-205 C (aus Acetonitril-Aethanol) 2-(3,4-Xylyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt 268-269⁰C (aus Acetonitril + Methanol)

2-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-t etraoxid: Schmelzpunkt 225-227⁰C (aus Eisessig-Wasser)

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2-(4-Aethoxy-3-methoxyphenyl)-m-dlthian-l,1,3,3-tetraoxid; Schmelzpunkt 242-244⁰C (aus Aceton-Acetonitril) m-(m-Dithian-2 ' -yl) -benzonitril-1 ·, 1', 3', 3 ' -tetraoxid: Schmelzpunkt 259-260⁰C (aus Eisessig-Wasser)

6-m-Dithian-2' -yl-1,4-"benzodioxan-l', 1', 3 '·, 3' -tetraoxid: Schmelzpunkt 232⁰C Zers. (aus Eisessig-Wasser)

2(4-Methoxy-m-tolyl)-m-dithian-1' , 1', 3', 3'-tetraoxid r Schmelzpunkt 225-227⁰C (aus Eisessig-Wasser).

Beispiel 3

In einem Sulfierkölten werden unter Argonbegasung 19,2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian (hergestellt gemäss Beispiel l) und 200 ml Tetrahydrofuran auf -60⁰C abgekühlt und mit 33 ml Butyllithium in Hexan langsam versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei -20⁰C gerührt. Eine Lösung von 18 g N-(3-Chlorpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methyl-phenäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran wird innert 15 Minuten bei -70 C dazugetropft. Man lässt dann 18 Stunden bei -2O⁰C im Tiefkipilschrank und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 250 ml 1 N HCl extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 3 N Natriumhydroxid bis pH> 12 versetzt und das sich ausscheidende OeI mit Aether extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene OeI (30 g) wird in Essigester gelöst und mit aetherischer HBr versetzt. Der' ausgefallene Niederschlag wird ausAethanol umkristallisiert. Man erhält N-(3,4-Dime thoxyphenäthyl) -2- (3,4,-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 170° - 172⁰C.

Analyse für C₂₆H NO₄S₂

Berechnet: C 54.54 H 6.69 N. 2.45 Br 13-95 Gefunden: C 54.54 H 6.74 N 2.31 Br 14.05

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Chlorpropyl)- -3,4-dimethoxy-N-methyl-phenäthylamin kann wie folgt hergestellt

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werden:

292,5 g N-Methylhomoveratrylamin werden in 1000 ml Dimethylformamid gelöst und mit 415 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei 5°C gerührt, mit 237 g 1,3 Bromchlorpropan in 500 ml Dimethylformamid versetzt, weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 6 Liter Wasser gegossen. Das sich ausscheidende OeI wird dreimal mit je 2 Liter Aether extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird mit einer Quecksilberdiffusionspumpe bei 0,005 Torr zwischen 69° und 7O⁰O destilliert. Man erhält 206,7 g N-(3-Chlorpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methyl-phenäthylamin: Siedepunkt 69-70 0/ 0,005 Torr.

In zum Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N- (3,4-Dimethoxyphenathyl)-2-(m-methoxyphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 113-115°C (aus Aceton)

U- (3,4-Dimethoxyphenäthyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-N- -methyl-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 147-15O⁰C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenathyl)-2-(p-methoxyphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 160 161⁰C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenathyl)-2-(o-methoxyphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt: 151-152⁰C (aus Aceton)

2- (p-Chlorphenyl)-N- (3,4-Dime thoxyphenä thy l)-N-methyl-m- -dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 137-139°C. (aus Aceton)

N- (3,4-Dime thoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-509827/0993

-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 170-172⁰C (aus Aceton)

N- ( 3,4-DimethOxyphenäthyl) -N-methyl-2- (3,4-methylendioxyphenyl)-m-dithiazi-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt: 139-141⁰C (aus Aceton)

N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(p-tolyl)-m-dithian- -2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 139-141⁰C (aus Aceton)

2-(m-Chlorphenyl)-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-mdithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 108-110⁰C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamIn-oxalat (1:1): Schmelzpunkt 155-156⁰C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-fe-dimethylaminophenyl)-E-methyl-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 183 - 184⁰C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(2-naphthyl)-mdithian-2-prOpylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 195-196 C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 156-158⁰C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(p-fluorphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt. 138-139°C (aus Aceton)

2- (4--Biphenylyl) -N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl) -N-me thyl-mdithian-2-pfopylamin-oxalat (1:l): Schmelzpunkt. 167-169°C (aus Aceton)

U_(p-Chlorphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 145-147 C (aus Aceton) ausgehend von 2-Phenyl-m-dithian und N-(3-Chlorpropyl)- -4-chlor-N-methyl-phenäthylamin.

509827/099 3

N-Methyl-N-phenäthyl^-phenyl-m-dithian^-propylaminhydrochlorid: Schmelzpunkt 136-137⁰G (aus Aceton) ausgehend von 2-Phenyl-m-dithian und N-(3-Chlorpropyl)- -N-methyl-phenäthylamin (Siedepunkt 78-^80°C/0,001 Torr).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-2-äthylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 172-174°C (aus Aceton) ausgehend von 2-Phenyl-m-dithian und N-(2-Chloräthyl)-3,4-dimethoxy-N-methyl-phenäthylamin.

N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(2-thienyl)-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: Schmelzpunkt 138-140 C (aus Aceton)

rac-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

-N, ß-dimethyl-m-dithian-2-propylamin-oxalat(l:l) Schmelzpunkt 138-139 0 (aus Aceton-Essigester) ausgehend von 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -m-dithian und N- (3-Chlor-2-methylpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methylphenäthylamin.

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl/-N-methyl-m-dithian-2-propylamin.

Beispiel 4

35,2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,l,3,3-tetraoxid (hergestellt gemäss Beispiel 2) werden in 180 ml absolutem Dioxan suspendiert und mit 2,53 g Natrium versetzt. Die Mischung wird unter Argon während 20 Stunden gekocht, wobei das Natrium vollständig in Lösung geht. Hierauf werden 27,2 g N-(3-Chlorpropyl)- -3,4-dimethoxy-N-methyl-phenäthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 3) bei Raumtemperatur zugegeben, die trübe Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird auf Eis-Wasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden vereinigt und mit N HCl dreimal extrahiert. Die sauren Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroform-

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extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143-145 C.

Zur Herstellung des Hydroehlorids wird die Base in Aceton gelöst und in einem Eisbad mit 20 ml dioxanischem Chlorwasserstoff versetzt. Das kristalline Salz wird abgenutscht und aus Acetonitril-Aceton (1:3) umkristallisiert. Das so erhaltene U_(3 ₁ 4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-mdithian-2-piü]ylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid wird über Nacht im Hochvakuum bei 120⁰C getrocknet. Man erhält 38,9 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 167-169. C. Analyse:

Berechnet C 52.74 H 6.47 N 2.36 Cl 5.99 S 10.83 Gefunden C 52.58 H 6.58 N 2.16 Cl 6.19 S 10.53

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(2-naphthyl)-mdithian-2-prOpylamin-l,1,3,3-tetraoxid-oxalat (l:1): Schmelzpunkt 190 - 191 C (aus Aceton-Methanol)

N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) -m-dithian-2-propylamin-l ,1,3,3-tetraoxid-oxalat (1:1): Schmelzpunkt 146-148 C (aus Aceton-Essigester)

2-(m-Bromphenyl)-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-mdithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 158-160⁰C (aus methanolischer HCl und Aethylacetat)

2-(m-Nitrophenyl)-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-mdithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 212-214°C (aus Aceton)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(p-Fluorphenyl)-N-methyl-mdithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: ·

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Schmelzpunkt 234-236⁰C (aus Methanol)

N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 149°C (Zers.) (aus Methanol)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-äthyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-oxalat (1:1): Schmelzpunkt 177-179°C (aus Methanol und Aceton) [aus 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid und N-(3-Chlorpropyl)-3,4-dimethoxy-N-äthyl-phenäthylaminO.

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(4-isopropylphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin-l ,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 225-227°C (aus dioxanischer HCl-Essigester)

N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl) -2- (3-trifliiorme thyl-phenyl) -N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-oxalat: Schmelzpunkt: 128-130⁰C (aus Aceton) N,2-Bis-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3» 3-tetraoxid.

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-/4-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl/ m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid.

N-(3,4-Dimethoxyphenethy1)-N-methyl-2-(3,4-xylyl)-mdithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 176-178⁰C (aus Acetonitril)

2-(3-Butoxy-4-methoxy-phenyl)-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt: 84-85⁰C (aus Methanol-Isopropyläther)

N-{3-[2'-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-m-dithian-2'-yl]-propylj-N-methyl-1,4-"benzodioxan-6-äthylamin-l', 1', 3 ', 3 ' -tetraoxid-hydrοChlorid: Schmelzpunkt: 208-210⁰C (aus Acetonitril)

N-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyl]-2-(p-isopropylphenyl)-I-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydroclilorid: Schmelzpunkt: 148-150⁰C aus (Essigester-dioxa-

509827/0993

2A60593

mische HCl)

rac. -2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[ 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1 me-thylpropyl] -N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l ,1,3,3-t etraoxid: Schmelzpunkt: 115-117⁰C.

N- (3,4-Bime thoxyphenäthyl) -2- (4-äthoxy-3-methoxyphenyl) N-methyl-m-dithian^-propylamin-ljl^^-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt: 190-192⁰C (aus Acetonitril)

m-/2·-/3-[(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-methylamino]-propyl/-m-dithian-2' -yV-benzonitril-l ·, 1 ·, 3 ·, 3 ' -tetraoxidhydrochlorid: Schmelzpunkt: 160⁰C Zers.

2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt: 201-204⁰C

N- (3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(4-methoxy-m-toly1)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt: 146⁰C Zers. (aus Aceton)

m-/2' -/5-/[ 4--(3,4-Dime thoxyphenyl) -butyl ] -raethylamino/-propyl/-m-dithian-2 '-yV-benzonitril-l· ,1' ,3 ' ,3 '-tetraoxidhydrochlorid: Schmelzpunkt 120-122° (aus Wasser)

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-N-(p-methylphenäthyl)-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydro chlorid: Schmelzpunkt: 169-171⁰C (aus Aceton und Essigester).

Beispiel 5

6,08 g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-m-dithian-l,l,3,3-tetraoxid (hergestellt gemäss Beispiel 2) werden unter Argon mit ml abs. Dimethylformamid gerührt und mit 0,8 g einer 55^igen Natriumhydridsuspension versetzt. Man lässt das Gemisch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 4O⁰C reagieren. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 4,8 g N-(3-Chlorpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methyl-phenäthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 3) zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei

509 8 2 7/0993

10O⁰C erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird dann auf Bis gegossen und mit Bssigester dreimal extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Aceton gelöst und mit 5 ml einer 6 N dioxanischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Der abgenutschte Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 7,5 g N-3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 247-248⁰C.

Analyse:	C	52	.12	H	5	.95	N	2	.43
Berechnet	C	51	.91	H	5	.86	N	2	.23
Gefunden

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-p-tolyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 2O3-2O7°C (aus Acetonitril-Aceton)

2-(4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl) ■

-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l ,1,3,3-1 etraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 220-221⁰C (aus Aethanol)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(2'-thienyl)-mdithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid:
Schmelzpunkt 179-182⁰C (aus Aceton)

2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid. Schmelzpunkt 175-177⁰C (aus Methanol)

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-äthylamin-l,1,3,3-tetraoxid-oxalat (1:1): Schmelzpunkt 202-204°C(aus Aceton)

509827/0993

Beispiel 6

10 g 3S4^t-Dimethoxy-4-(methylveratrylamino)butyrophenon-hydrochlorid werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 3,25 g 1,3-Propandithiol versetzt. In das Gemisch wird Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur eingeleitet. Nach 24-stUndigem Stehen wird das Gemisch auf Wasser gegossen, mit 3 N Natronlauge basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels, wird der ölige Rückstand in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt. Der kristalline Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-veratryl-m-dithian-2-propylaminoxalat (1:1) mit einem Schmelzpunkt von 133-136° C.

Analyse Ber. C 57.12 H 6.57 N 2.4?

Gef. C 56.88 H 6.64 N 2.46 >

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3^l,4^t-Dimethoxy-4-(methylveratrylamino)butyrophenon Jcann wie folgt hergestellt werden:

In einen 1-Liter-Rundkolben werden 500 g Polyphosphorsäure und 69 g Veratrol gegeben. Hierzu werden in einer Portion 61 g 4-Chlorbuttersäure gegeben,wobei die Temperatur stetig bis 55°C steigt. Nach einer Stunde wird die ganze Masse auf Eis gegessen. Hierauf wird mit einer Mischung aus Aether-Methylenchlorid (3:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschliessend nochmals mit Wasser extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Kristallbrei wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 62,9 g 3,4-Dimethoxy-'y-chlorbutyrophenon mit einem Schmelzpunkt von 91-92°C.

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12 g j5>^-Dimethoxy-7-chlorbutyrophenon werden mit 40 ml N-Aethyl-N,N— diisopropylamin und 9 g N-Methylhomoveratrylamin versetzt und während 6 Stunden bei 120⁰C gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die viskose Masse mit Aether und Natronlauge behandelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und mit 1 N HCl extrahiert. Die sauren Extrakte werden dann alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene und gemäss DünnschichtChromatographie fast reine 3¹*4^l-Dimethoxy-4-(methylveratrylamino)-butyrophenon kann ohne weitere zusätzliche Reinigung verwendet werden.

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

N-methyl-m-dithian-2-butylämin-oxalat (1:1) vom

Schmelzpunkt 134-136° aus Aceton; ausgehend von

1,3-Propandithiol und 5-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-3^!#4'-dimethoxyvalerophenon (Smp. des

Hydroohlorides l65-l66°C)
erhalten aus

3,4-Dimethoxy-i-chlorovalerophenon und N-Methylhomo-

veratrylamin.

N-(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-pentylamin-oxalat (1:1) vom Schmelzpunkt 109-lll°Caus Aceton;

ausgehend von

1,3-rPropandithiol und 6- [ (3,4-Dlmethoxyphenäthyl) methylamino]-3^l»4'-dimethoxyhexanophenon (Smp. des Hydrochlorides 128-129°C)

erhalten aus

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β-Chlor — 3'#V-dimethoxyhexanophenon und N-Methylhomoveratrylamin.

2- O,4-Dimethoxyphenyl) -N- [j5- (5,4-dimeth oxy phenyl) propyl]-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-oxalat (1:1) vom Schmelzpunkt 116-118% aus Aceton;

ausgehend von

1,3-Propandithiol und 3^l,4^l-Dimethoxy-4-{[3»4~dimettioxyphenyl)propyl]methylamino}butyrophenon,

erhalten aus ^,^-Dimethoxy^-chlorbutyrophenon und 5-(3*^-Dirne thoxy phenyl)-N-me thy 1 propyl amin.

2- (J>A-Dirnethoxyphenyl)-N-methyl-N- (a-methyl-phenäthyl) ■ m-dithian-2-propylamin-oxalat (1:1): Schmelzpunkt Ij51-152^OC (aus Aceton-Essigester);

ausgehend von

1,3-Propandithiol und 4-[(y,ty -Dimethoxy-a-methylphenäthyl )-methy1amino]-3',^'-dimethoxybutyrophenon,

erhalten aus

3,4-Dimethoxy-7-ohlorbutyrophenon und N,α-Dimethy1-ßphenyläthylamin (Siedepunkt = 130-140°/20 mm Hg),

N- (3»4-Dimethoxyphenäthyl) -2- (3,4-d.ime thoxyphenyl) II-methyl-l_t3-dithiolan^2-propyla]iiin-oxalat (1:1) vom Schmelzpunkt 150-152 aus Aceton ausgehend von

4—/"(3 > 4-Dimethoxyphenäthyl) -methylamino_7-3 ', 4' -dimethoxylDutyrophenon und 1,2-Aethandithiol.

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Beispiel 7

10,4 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-mdithian-l,l,3,3-tetraoxid werden mit 5*11 g N-Methylhomoveratrylamin, 30 ml N-Aethyl-N^N-diisopropylamin und 70 ml Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wird bei 120⁰C während Stunden erwärmt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand, in zu Beispiel 5 analoger Weise,weiter verarbeitet. Man erhält N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,5*3-tetraoxid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von l67-l69°C.

In zum Vorhergehenden analoger Weise können die
folgenden Verbindungen hergestellt werden;

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylftmin-1,1,5* 5-tetraoxid-hydroohlorid: Schmelzpunkt l49°C (Zers.)aus Methanol;

N-(p-Chlorphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,5-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 246-249°C (Zers.) aus Methanol-Methylenchloridj

N-Methyl-N-phenäthyl^-phenyl-m-dithian^-propylaminl*l*3*3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 165-167⁰C, aus Aceton;

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-N-veratryl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3*3-tetraoxid: Schmelzpunkt 137-139^OC aus Aceton-Aethanol.

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-rndithian-2-propylamin-1,1,3* 3-tetraoxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 130°-132°C aus Aceton.

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Das im Vorhergehenden als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,l,3,j5-tetraoxid kann wie folgt hergestellt werden:

10,9 g 3,4-Dimethoxy-7-chlorbutyrophenon (hergestellt gemäss Beispiel 6) werden in 120 ml Chloroform gelöst und mit 5 ml 1,3-Propandithiol und 1 ml Bortrifluoridätherat bei Raumtemperatur versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Chloroformlösung dreimal mit Wasser, dreimal mit 1 N Natronlauge und' nochmals dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen. Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird sofort in 500 ml Chloroform bei G-5°C gelöst und mit 45,7 g fester m-Chlorperbenzoesäure so versetzt, dass die Reaktionstemperatur 5°C nicht Übersteigt. Das Gemisch wird anschliessend 64 Stunden im Kühlschrank gelassen. Die organische Phase wird,dreimal mit 1 N Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/lsopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,l,j5,3-tetraoxid mit einem Schmelzpunkt von 183-184°C.

Das im Vorhergehenden ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-m-dithlan-l,1,3*3-tetraoxid kann wie folgt hergestellt werden:

19*63 g 2-Phenyl-m-dithian werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -70⁰C werden unter Argonbegasung 43,5 ml einer Lösung von Butyllithium in Hexan langsam zugetropft. Das Gemisch wird insgesamt 1 1/2 Stunden bei -20⁰C gerührt. Die erhaltene rote Lösung wird in eine Lösung von 15#74 g 1,3-Bromchlorpropan in 250 ml abs. Tetrahydrofuran bei -70⁰C gegeben. Die so erhaltene Lösung lässt man eine Stunde bei -20⁰C und eine Stunde bei Raumtemperatur

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stehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in Aether aufgenommen. Die ätherische Phase . wird mit 1 N Natronlauge und mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene 2-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-m-dithian wird wie im vorhergehenden Absatz angegeben mit m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform bei O-5°C peroxidiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigester 2-(j5-Chlorpropyl)-2-phenyl-mdithian-l,l,3*3-tetraoxid mit einem Schmelzpunkt von 182°C.

Beispiel 8

3,76 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian«.l,l,3,3-tetraoxid werden mit 50 ml Aethanöl, 30 ml Chloroform und 1,95 g N-Methylhomovetratrylamln während 18 Stunden unter Argon am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels, wird der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform-Aethanol (98:2) chromatographiert. Das erhaltene OeI wird in Aceton gelöst und mit einer äquivalenten Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol-Aceton umkristallisiert. Das erhaltene rac.-a-[ (3>4-Dimethoxyphenäthyl)-m.ethylamino]-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-äthanol-l,1,3,3-tetraoxid oxalat (1:1) kristallisiert mit 1 Mol Aceton und schmilzt bei l62-l64°C.

Analyse Ber.: C 51.73 H- β.30 Ν 1.95 Gef.: C 51.68 H 6.53 N 2.00

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid kann wie folgt hergestellt werden:

9,6 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid (hergestellt gemäss Beispiel 2) werden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren unter Argon, bei

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Raumtemperatur mit 1,2 g Natriumhydrid versetzt. Die Suspension wird noch l/2 Stunde bei 4O°C gerührt, dann abgekühlt und mit 2,8 g Epichlorhydrin versetzt. Hierauf wird das Gemisch 16 Stunden auf 10O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wird die Suspension auf Wasser gegossen und das ölige Material mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform-Aethanol (98:2) chromatographiert, Das erhaltene 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian-l,l,3,3-tetraoxid wird aus Methylenohlorid-Aethanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 175-176°C.

Beispiel 9

3*65 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-mdithian-l,3-dioxid, 7,8 g N-Methylhomoveratrylamin und 20 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Argon während ΐβ Stunden auf 5O°C erhitzt. Hierauf wird die Lösung in. 200 ml Wasser gegossen und stark alkalisch gestellt. Das überschüssige N-Methylhomoveratrylamin wird mit Aether extrahiert. Die alkalische Lösung wird sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton aufgenommen und mit dioxanischem Chlorwasserstoff (bis pH "^ 2) versetzt. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton-Acetonitril umkristallisiert und man erhält N- (j5,4-Dimethoxyphenäthyl) -2- (3,4-dimeth oxyphenyl) -N-me thy I m-dithian^-propylamin-l^-dioxid-hydrochlorid: Schmelzpunkt 148°-149°C. (Diastereomerengemisch).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(j5-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,3-dioxid kann wie folgt hergestellt werden:

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76,9 g 2-(3*4-Dlmethoxyphenyl)-m-dithian (hergestellt gemäss Beispiel l) werden in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf -70⁰C abgekühlt und mit 128 ml einer Butyllithiumlösung so versetzt, dass die Temperatur -6O°C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann 2 Stunden bei -20⁰C gehalten, wobei sich ein Niederschlag bildet. Danach wird wieder auf -70⁰C abgekühlt und es werden 47,3 g 1,3-Bromchlorpropan in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei -20⁰C und eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf wird das Tetrahydrofuran abgedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen und extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3*4-dimethoxyphenyl)-m-dithian.

55*25 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-mdithian werden in 500 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren bei

5°C tropft man innert 2 Stunden eine Lösung von 34 g igem Wasserstoffsuperoxyd in 300 ml Eisessig dazu. Das Gemisch wird dann 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum bei 40°C eingeengt. Das erhaltene OeI wird an 1,5 Kg Kieselgel mit Chloroform-Aethanol, zuerst 98:2, dann 95J5* ohromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Acetonitril 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3*4-dimethoxyphenyl)-m-dithian~l,3-dioxid: Schmelzpunkt l63-l64°C, (Diastereomerengemisch).

Beispiel 10

In zu Beispiel 8 analoger Weise kann, ausgehend von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian und N-Methylhomoveratrylamin das rac.-oc-[ (3,4-Dimethoxyphenäthyl)-methylamino]-methyl-2-(3*4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-äthanol hergestellt werden. Das entsprechende Hydrobromid kristallisiert aus Acetonitril-Essigester und schmilzt bei

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97-99°C.

Das als "Ausgangsmaterial verwendete 2-(3>4-Dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian kann in zu Beispiel 9 analoger Weise, ausgehend von 2-(3»4-Dimethoxyphenyl)-mdithian (hergestellt gemäss Beispiel l), unter Verwendung von Epichiorhydrin anstatt 1,3-Bromchlorpropan, erhalten werden.

Beispiel 11

3,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran werden am Rückfluss erhitzt. Hierauf werden 14,7 g N-(3*4-DimethyIyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionamid in 80 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird noch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 0⁰C abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Natriumsulfatlösung vorsichtig versetzt. Das Ganze wird dann abgenutscht, die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit IN Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform-Aethanol (95:5) chromatographiert. Die erhaltene Base wird in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, Das so erhaltene N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl )-m-dithian-2-propylamin-oxalat (1:1) schmilzt bei 186-188⁰C. ·

Analyse Ber.: C 57.12 H 6.57 N 2.67

.:' C 56.97 H 6.73 N 2.39 '

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3j 4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionamid kann wie folgt hergestellt werden: .

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50 g 5-Veratroylpropionsäure in 400 ml Chloroform und 22,7 S 1,3-Propandithiol werden unter Rühren bis zur Sättigung mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 50 ml eingedampft und mit Aether verdünnt. Die entsprechende Lösung wird dreimal mit 5$ Natriumcarbonat extrahiert. Die basischen Phasen werden vereinigt, mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Aether-Methylenchlorid IO extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und man erhält 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C·

13,2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionsäure, 4 g Triäthylamin und 180 ml Tetrahydrofuran werden auf 0⁰C abgekühlt und mit 5*44 g Chlorameisehsäureisobutylester in 80 ml Tetrahydrofuran innert 10 Minuten tropfenweise versetzt. Hierauf wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann bei 0⁰C mit 7*25 g Homoveratrylamin in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Suspension wird 48 Stunden bei 3°C stehen gelassen, dann eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Aether-Methylenchlorid 3:1 extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonat, IN Weinsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Aether bei 0⁰C kristallisiert. Man erhält das N-(3,4-Dimethyloxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionamid mit einem Schmelzpunkt von 135-136^CC.

In zum Vorhergehenden analoger Weise, kann das N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin-hydrobromid hergestellt werden. Schmelzpunkt 170-172⁰C aus Aethanol.

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Beispiel 12

0,5 g 2-//3-[2"-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-2^ll-yl]-propyl/-methylamino/-3 '■, 4 '-dimethoxyacetophenon-1" ,1",3",3"-tetraoxid werden in 15 ml Aethanol und 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 50 mg Natriuinborhydrid versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wird das Gemisch mit 15 ml IN HCl und dann mit 12 ml.UT NaOH versetzt. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid.extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert und man erhält .0,3 g α-/// 3-[2'-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2'-yl]propyl/ methylamino/methyl/veratrylalcohol-1',1',3',3'-tetraoxid. Schmelzpunkt: 132-133⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-//3-[2"-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-2"-yl]-propyl/-methylamino/-3',4'-dimethoxyacetophenon-1" ,1" ,3", 3"-tetraoxid kann durch Umsetzung von 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid und üj-Methylamino-3,4-dimethoxyactophenon erhalten werden: Schmelzpunkt: 140⁰C Zers. (aus Aceton).

Beispiel Γ5

10 g N-0,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -N-methyl-m-dithian-2-pentylamin (hergestellt gemäss Beispiel 6) werden in 50 ml. Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit 20 ml 30#-igem Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Nach 5 Stunden wird das Gemisch 3 Stunden auf 35°C und dann 18 Stunden auf 4o°C erwärmt. Die Lösung wird hierauf auf Wasser gegossen, mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch .von Chloroform-Methanol-gesättigtes Ammoniak (97 O) chromato

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graphiert. Das erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge Oxalsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wird aus Aoeton-Methanol umkristallisiert. Man erhält N- (3, 4-Dimethoxyphenäthyl) -2- (3* 4-dimethoxyphenyl) N-methyl-m-dithian-2-pentylamin-l, 1,3,3-tetraoxid-oxalat 0- '· 1) mit einem Schmelzpunkt von 189-191°C

Analyse Ber.: C 53-^8 H 6.43 N 2.08 Gef.: C 53.37 H 6.50 N 1.87

In zum Vorhergehenden analoger Weise, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-butylamin-l,l,, 3,3-tetraoxid-oxalat mit einem Schmelzpunkt von l6l-l63°C (aus Aceton-Methanol), (Base 123-126°Caus Aethanol), ausgehend von

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-butylamin (hergestellt gemäss Beispiel 6).

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propy]] -N-methyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetra-

oxid-hydrobromid, mit einem Schmelzpunkt von 138-14O⁰C aus Acetonitril-Essigester,
ausgehend von

2-(3* 4-Dimethoxyphenyl)-N-[3-(3,4-dimethoxypheny1)-propyl]-N-methyl-m-dithian-2-propylamin (hergestellt gemäss Beispiel 6),

rac.-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,ß-dimethyl-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetraoxidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 183-185°C (aus Aceton-Essigester),
ausgehend von

rac.-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

N,ß-dimethyl-m-dithian-2-propylamin (hergestellt 509827/0993

gemäss Beispiel 3).

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-N-(a-methyl-phenäthyl )-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von l85-l87°C (aus Aceton-Essigester)
ausgehend von

2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -N-methyl-N- (oc-methyl-phenäthyl)-m-dithian-2-propylamin (hergestellt gemäss Beispiel 6).

Beispiel 14

11,2 g 2-[4-(Benzyloxy)-3-niethoxyphenyl]-N-»(3_>4-

dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-1,I,3>3-tetraoxid (hergestellt gemäss Beispiel 5 ) werden mit 100 ml 48#-iger Bromwasserstoffsäure 2 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die wässrige Lösung wird dann mit Aether extrahiert, im Vakuum eingedampft und mit Aethanöl-Benzol dreimal azeotrop destilliert. Der .Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Die so erhaltene kristalline Masse wird dreimal aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert und man erhält 4-[2'-[2^<(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-methylamino> propyl]-m-dithian-2'-ylr-2-methoxyphenol-l', 1 ·, 3 ·, 3' -tetr.apxid-hydrobromid m it einem Schmelzpunkt von 192⁰C (Zers.)

CLt- H„p- N0_p So.HBr

Berechnet C 48,23 H 5,83 N =2,25 Gefunden C 48,12 H 5,93 N= 2,07

In analoger Weise kann ausgehend von 2-[3-(Benzyloxy)-3-methoxypheny I]-N- (3,4-dime-thoxyph.enäthyl) -N-methyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid das 5-/2'-/3-C(3,4-Dimethoxyphenäthyl) -methylamino ] -propyl/nn-dithian^ ' -ylZ-2-methoxyphenyl-1',1',3',3'-tetraoxid-hydrobromid hergestellt werden: Schmelzpunkt: 201⁰C Zers.. (aus Acetonitril) ■. '

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Beispiel 15

2 g 5-/2 ' -/3-[(3,4-D:ijnethoxyphenäthyl)methylaminoJ propyl/-m-dithian-2 ' -yl/^-methoxyphenol-l', 1', 3', 3 ' -tetraoxid werden in absolutem Pyridin gelöst und mit einem Ueberschuss Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert. Das 5-/2'-/3-r(3,4-Dimethoxyphenäthyl)methylaminoJpropyl/-m-dithian-2'-yl/-2-methophenylacetate 1',1',3',3'-tetraoxid wurde als ein dickes OeI erhalten.

Analyse:

Ber:	55	.56	H	. 6	.39	N.	2	.40
Gef:	55	.22	H	. 6	.41	N.	2	• 23
			Beispiel	16

0,3 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-li-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetraoxid werden mit 0,16 g 3,4-Dimethoxyß-phenyläthylchlorid, 5 ml Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin und 1,5 ml Dimethylformamid versetzt und 16 Stunden bei 130⁰C erwärmt. Die Lösung wird dann zwischen Wasser und Bssigester verteilt. Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert und man erhält N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid: Schmelzpunkt: 144⁰C (aus Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) -lf-methyl-m-dithian-2-propylamin-l ,1,3,3-tetraoxid kann wie folgt hergestellt werden:

3,95 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-mdithian-1,1,3,3-tetraoxid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und mit 15 g Methylamin versetzt. Es wird 18 Stunden bei 4O⁰C unter Druck erwärmt. Die Lösung wird dann eingeengt und der Existallbrei

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aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält dass oben erwähnte Produkt mit einem Schmelzpunkt: l64°C.

Beispiel 17

1 g N-(3j^-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-mdithian-2-propylamin (hergestellt gem. Beispiel 11) wird in 20 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 200 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 18 Stunden wird das Lösungsmittel eingeengt, der Rückstand zwischen Aether und Natriumcarbonat (5$) verteilt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein OeI (1,2 g) welches in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 0,Λ g Lithiumaluminiumhydrid und 20 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Gemisch wird mit einer konzentrierten wässerigen ITatriumsulfatlösung langsam versetzt und dann a"bgenutscht. Mach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Aether und Wasser verteilt und die organischen Extrakte aufgearbeitet. Der ölige Rückstand wird mit Oxalsäure in Aceton-Essigester behandelt, wobei das li-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-lT-äthyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxidoxalat auskristallisiert: Schmelzpunkt: 126-127⁰O.

Beispiel 18

1 g Homoveratrumsäure wird in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,15 g Triäthylamin versetzt. Bei 0-5⁰C werden 0,72 Chlorameisensäure-isobutylester langsam zugetropft und das Gemisch eine Stunde bei 5-10⁰C gerührt. Dazu tropft man eine Lösung aus 1,63 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methylm-dithian-2-propylamin [hergestellt in zu Beispiel l6 analoger Weise aus 2-(y-Chlorpropyl)-2-(3»4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian und Methylamin] in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch,wird über !facht bei Raumtemperatur gelassen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen IN Salzsäure

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und Aether verteilt. Die organischen Extrakte werden mit 5 $iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das lösungsmittel eingeengt. Der ölige Rückstand (1,5 g) wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 0,15 g Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluss und Argon zugetropft. Das gemisch wird 2 Stunden gekocht und dann langsam mit einer konzentrierten Natriumsulfatlösung in Wasser und dann mit 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird abgenutscht und die Lösung eigeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert und man erhält das N-(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-2-(3,4-dimethpxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin in Form eines dicken Oeles.

Beispiel 19

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-

methyl-m-dithian-2-propyl-

amin 25 mg

Mannit 115 mg

Maisstärke 40 mg

Talk ■ - 18 mg

Magnesiumstearat 2 mg

200 mg

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Beispiel 20 .

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: ·

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-

methyl-m-dithian-2-propyl- 25 mg

amin-1,1,%3-tetraoxid Milchzucker Maisstärke

Magnesium - ^:- '"._"■

Talkum : - : -

200 mg :

90	mg
75	mg
1	mg
9	mg

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Claims

Patentansprüche

worin R einen Rest der Formel

oder

u-

(a)

(b)

R , Rp und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl-niederes .Alkoxy, Aryloxy. Phenyl, Nitro, Amino, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylsulphonyl, Hydroxymethyl, niederes Alkanoyloxy, Amido, niederes Alkanoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-Sulfamoyl, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Diniederalkyl-Aminocarbonyloxy, niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Aethylendioxy oder Butadien-l,3-ylen-l,4, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R^, R^ und R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Benzyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen

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Methylendioxy oder Aethylendioxy, X ein Schwefelatom, SO oder SOp, Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 2-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden und Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 1-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, bedeuten und m die Zahlen 0 oder 1 und η die Zahlen 2 oder 3 darstellen,

und von Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

X j( Π

worin R, X und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

* κ ■ν/ ⁶

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,2460533

worin R₄-R₇, Y, Z und m die obige Bedeutimg haben und R„ eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

■V N IZ)_n,

worin R, R₄-R₇, Y, Z und m die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H S """"""iCnJj»"™"""" S H

"worin η die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R_Q, X, Y und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R. - R„, Z und m die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R R₈ VIII

worin R und R_fl die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

rv ν

H C Y A (Z)

worin R, - R₇* ^x» ^Y» Z, η und m die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R., X, Y und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XI

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worin R - R_ft, Z und m die obige Bedeutung haben,
umsetzt oder

in einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R. - R₇, X, Y, Z, m und η die obige Bedeutung haben, Y.. und Z^ jeweils ein Y bzw. Z entsprechender, eine Carbonylgruppe enthaltender Rest und A die Gruppe

, CQ

⁴ I

worin R. die obige Bedeutung hat, darstellen, die Carbonyl- bzw. die Gruppe A reduziert, dass man, gewünscht enfa3.1s, eine Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom bedeutet zu einer Verbindung der Formel I, worin X SO oder SOp bedeutet oxydiert, dass man, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff bedeutet N-niederalkyliert, dass man, gewünschtenfalls, eine niedere Alkoxy- oder Aryl-niedere Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe

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überführt, dass man gewünschtenfalls, eine Extrogruppe zur Aminogruppe reduziert, dass man gewünschtenfalls, eine Cyanogruppe zur Carboxylgruppe verseift, dass man gewünschtenfalls, eine Carboxylgruppe verestert oder amidiert oder reduziert, dass man, gewünschtenfalls, eine Hydroxygruppe veräthert oder verestert oder carbamoyliert, dass man, gewünschtenfalls, eine Aminogruppe mono- oder di-niederalkyüert, dass man, gewünschtenfalls, eine Alkylthiogruppe zur Alkylsulfonylgruppe oxydiert und, dass man, gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, IV, VI, VIII, X, XII oder XIII verwendet, worin R einen Rest der Formel

(a)

bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, worin einer der Reste R,, R„ und R- Wasserstoff und die anderen niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder zusammen Butadienl,3-ylen-l,4 darstellen.
4· Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet , dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III, IV, VII, IX, XI, XII oder XIII verwendet, worin

einer der Reste Rr-, R,- und R„ Wasserstoff und die anderen

D ο ι

niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy darstellen.

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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II, VI, IX, X, XII oder XIII verwendet, worin X ein Schwelfeiatom oder SOp darstellt und η die Zahl 3 bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III, IV, VI, IX, X oder XIII verwendet, worin Y die Gruppe -(CHp).,- darstellt oder eine Verbindung der Formel XII, worin Y, einen in die Gruppe -(CEL).*- überführbaren, eine Carbonylgruppe enthaltenden Rest darstellt.
7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III, IV, VII, IX, XI oder XIII verwendet, worin (Z) die Gruppe -(CH₂-CH₂) darstellt, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet oder eine Verbindung der Formel XII, worin ¹L-, einen in die Gruppe -(CH₂-CH₂) - überführbaren, eine Carbonylgruppe enthaltenden Rest darstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III, IV, VII, IX, X oder XII eine Verbindung verwendet, worin R. die Methyl oder Aethylgruppe bedeutet oder eine Verbindung der Formel XIII, worin A die Formyl- oder Acetylaminogruppe darstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formeln II bis XIII Verbindungen verwendet, worin R 3,4-Dimethoxyphenyl, X SO₂, η die Zahl 3, Y die Propylgruppe, R. die Methylgruppe, Z die Aethylgruppe, m die Zahl 1, R_R Wasserstoff bzw. R und

5 6

R₇ je eine Methoxygruppe in Stellung 3 und 4 bedeuten.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch ge-

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kennzeichnet, dass Ή-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimet hoxypheny1)-H-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid odei ein Säureadditionssalz hiervon, hergestellt wird.

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11. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R einen Rest der Formel

oder

(b)

R , R₂ und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl-niederes .Alkoxy, Aryloxy, Phenyl, Nitro, Amino, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylsulphonyl, Hydroxymethyl, niederes Alkanoyloxy, Amido, niederes Alkanoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-Sulfamoyl, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Diniederalkyl-Aminocarbonyloxy, niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Aethylendioxy oder Butadien-l,'3-ylen-l,4, R. Wasserstoff oder niederes Alkyl, R^, Rg und R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Benzyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen 509 8 2 7/0993

Methylendioxy oder Aethylendioxy, X ein Schwefelatom, SO oder S0„, Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 2-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden und Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 1-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, bedeuten und m die Zahlen 0 oder 1 und η die Zahlen 2 oder 3 darstellen,

oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hiervon, als wirksamen Bestandteil,mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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12· Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R einen Rest der Formel ¹Ji

oder

R₁, R_? und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl-niederes .Alkoxy, Aryloxy, Phenyl, Nitro, Amino, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxyl, niederes Alkoxy carbonyl,' niederes Alkylsulphonyl, Hydroxymethyl, niederes Alkanoyloxy, Amido, niederes Alkanoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-Sulfamoyl, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Diniederalkyl-Aminocarbonyloxy, niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Aethylendioxy oder Butadien-l,3-ylen-l,4, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₁-, Rg und R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Benzyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy oder Aethylendioxy, X ein Schwefel-

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atom, SO oder SO₂, Y einen geradkettigen oder ' verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 2-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden und Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 1-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, bedeuten und m die Zahlen 0 oder 1 und η die Zahlen 2 oder 3 darstellen,

oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hiervon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.

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13. Verbindungen der allgemeinen Formel

.γ _N

worin R einen Rest der Formel

oder

o-

(a)

(b)

-. R

und R Wasserstoff, Halogen, niederes

Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl-niederes .Alkoxy, Aryloxy, Phenyl, Nitro, Amino, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl,_niederes Alkylsulphonyl, Hydroxymethyl, niederes Alkanoyloxy, Amido, niederes Alkanoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-Sulfamoyl,'-Aminocarbonyloxy, Mono- oder Diniederalkyl-Aminocarbonyloxy, niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Aethylendioxy oder Butadien-l,3-ylen-l,4_f. R. Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₁-, Rg und R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Benzyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy oder Aethylendioxy, X ein Schwefelatom, SO oder S0_?s, Ύ einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy sub-509827/0993

stituierten aliphatischen Rest rait 2-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 2-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden und Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen Rest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wovon sich 1-4 Kohlenstoffatome in der Kette befinden, bedeuten und m die Zahlen 0 oder 1 und η die Zahlen 2 oder 3 darstellen,
und Säureadditionssalze hiervon.
14. Verbindungen gemäss Anspruch 13, worin R einen Rest der Formel

(a)

bedeutet und Säureadditionssalze hiervon.
IS Verbindungen gemäss Anspruch 13 oder 14 , worin einer der Reste R,, Rp und' R„ Wasserstoff und die anderen niederes Alkoxy, insbesondere Hethoxy, oder zusammen Butadien-l,3-ylen-1,4 darstellen und Säureadditionssalze hiervon.

■
16 Verbindungen gemäss Anspruch 13, 14 oder 15 , worin einer der Reste R^, R^ und R₁₇ Wasserstoff und die anderen niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy darstellen und Säureadditionssalze hiervon.
17. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 13 - 16, X ein Schwefelatom oder SO₂ darstei: bedeutet und Säureadditionssalze hiervon.

worin X ein Schwefelatom oder SO₂ darstellt und η die Zahl 3
18 Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 13-17_r, worin 509827/0993

Y die Gruppe -(CH₂),- darstellt und Säureadditionssalze hiervon.
19 . Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 13-18, worin (Z) die Gruppe -(CH₀-CH₀) darstellt, worin m die Zähl 0 oder 1 bedeutet und Säureadditionssalze hiervon.
20. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 13-19 > worin R. Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeutet und Säureadditionssalze hiervon.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₁, Rp und R„ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl-niederes Alkoxy, Aryloxy, Phenyl, Nitro, Amino, niederes Alkylthio, Trifluormethy1, Hydroxy, Cyano, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylsulphonyl, Hydroxymethyl, niederes Alkanoyloxy, Amido, niederes Alkanoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkyl-Sulfamoyl, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Diniederalkyl-Aminocarbonyloxy, niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Aethylendioxy oder Butadien-l,3-ylen-l,4, R^ Methyl oder Aethyl, R5* R6 und Ry Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Benzyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen

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Methylendioxy oder Aethylendioxy, Xl ein Schwefelatom oder SO₂* m die

Zahlen 0 oder 1 und η die Zahl 3 darstellen, und Säureadditionssalze hiervon.
22. Verbindungen gemäss Anspruch 21 , worin einer der Reste R₁, R₂ und R- Wasserstoff und· die anderen niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder zusammen Butadien-1,3-ylen-1,4 darstellen, und Säureadditionssalze hiervon.
23, Verbindungen gemäss Anspruch 21 oder 22 _f worin einer der Reste Rj-, Rg und R₇ Wasserstoff und die anderen niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy,darstellen und Säureadditionssalze hiervon.
24. N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl) -2-(5,4-dimethoxyphenyl) ■ N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3»3-tetraoxid und Säureadditionssalze hiervon.

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