DE2460593B2 - U-Dithiolanyl(2)- und U-Dithianyl ©-verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate' - Google Patents

Description

darstellen, die Carbonyl- bzw. die Gruppe A reduziert, daß man, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom bedeutet zu einer Verbindung der Formel I, worin X SO is oder SO₂ bedeutet oxydiert, daß man, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel 1, worin R⁴ Wasserstoff bedeutet N-(C,-C„)-alkyIiert, daß man, gewünschtenfalls, eine Q-Q,-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe überführt. daß man, gewünschtenfalls, eine Hydroxygruppe veräthert oder verestert und, daß man, gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

12. Pharmazeutische Präparate, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch I oder deren Säureadditionssalz.

kyl, CrQrAIkoxy, Bcnzyloxy, Phenyl, Nitro. Trifluormethy], Hydroxy, Cyano. Di-C,-C„-a!kylamino oder Q-C-Alkanoyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy. Äthylendioxy oder Butadien- 1,3-yIen-1,4 bedeuten, und
X = S, SO oder SO₂ bedeutet,
sowie Säureadditionssalze hiervon.

Beispiele für geradkettig^ oder verzweigte C₁-C-Alkylgruppen sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl. Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hex\l. Dieselben Reste können in den Ci-C,,-Alkoxygruppen vorliegen. Der Ausdruck »Halogen« umfaßt die vier Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck »Ci-Ch-Alkanoylgruppen« umfaßt z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl. Der im nachfolgenden verwendete Ausdruck »austretende Gruppe« bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, Arylsulfonyloxy oder etwa Tosyloxy, Alkylsiilfonyloxy wie etwa Mesyloxy oder auch eine Epoxygruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I und von deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂),, C

DieErfindungbetriffl l,3-Dithiolanyl(2)-und 1,3-Dithianyl(2)-verbindungen der allgemeinen Formel

/
(CH₂)„

R⁴

Y-N-(Z)₁₁

R⁵

R"

worin R, X und η die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Forme!

(I)

R⁷

R⁴

R^K-Y — N-(

R- R"

R"

(III)

worin R⁴—R⁷, Y, Z und m die obige Bedeutung haben und R^K eine austretende Gruppe darstellt.

umsetzt oder

in der R⁴ Wasserstoff oder C,-C,,-Alkyl bedeutet,
R⁵, R" und R⁷ Wasserstoff, Halogen, Q-C-Alkyl, C₁-C,,-Alkoxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Äthylendioxy bedeuten,

Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C₂-C₅-Alkylenrest bedeutet,

Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenen- ·> <> b) eine Verbindung der allgemeinen Formel falls durch Hydroxy substituierten Q-C^-Alkylenresl

bedeutet, q ^4 ^s

/j = 2 oder 3, || j _/^_=y/

'" = ^0oderl- R-C-Y-N-(Z)₁₁₁-^ y/ (IV)

R' ^R" ^R"

R^y

R^:

worin R, R⁴—R .Y. Z und m die obige Bedeutung haben.

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HS—(CH₂)„~SH worin /1 die obige Bedeutung hat. worin R', R² und R' Wasserstoff. Halogen. C₁-C₁₁-Al- umsetzt oder

" S

(Thienyl(2)-|

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^-X Y-R⁸

f \ /
(CH₂),, C (Vl)

^X R

worin R, R", X, Y und η die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁴ R⁵ R⁶

0 in einer Verbindung der allgemeinen Formel

f X^R6

.-X Y¹ -N-Z¹ <

(CH₂)„ C R⁷

/ \
X R (XII)

R⁵

(VII)

R⁷

,X Y-A-(ZL^

/ \ /
(CH₂),, C

/ \
X R

•y

R⁷

(XIII)

worin R⁴—R⁷, Z und m die obige Bedeutung 20 haben,

umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel 25

R-R" (VIII)

worin R und R^s die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁴ R⁵ R⁶

worin R, R⁴—R⁷, X, Y, Z, m und )i die obige Bedeutung haben, Y' und Z' jeweils ein Y bzw. Z entsprechender, eine Carbonylgruppe enthaltender Rest und Λ die Gruppe

R⁴—CO

(CH₂). c'

R⁷

35

X H

(IX)

worin R⁴ — R⁷. X. Y. Z. η und m die obige Bedeu- 40 tung haben.

umsetzt oder

el eine Verbindung der allgemeinen Formel 4-,

R⁴
x-X Y-N-H

— Ν —
worin R⁴ die obige Bedeutung hat, darstellen,

die Carbonyl- bzw. die Gruppe A reduziert, daß man. gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel I, worin X ein Schwefelatom bedeutet zu einer Verbindung der Formel I, worin X SO oder SO₂ bedeutet oxydiert, daß man, gewünschtenfalls, eine Verbindung der Formel I, worin R⁴ Wasserstoff bedeutet N-(C₁-C,,)alkyliert, daß man, gewünschtenfalls, eine Q-Ch-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe überführt, daß man, gewünschtenfalls, eine Hydroxygruppe veräthert oder verestert und. daß man, gewünschtenfalls. eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Bevorzugte, unter die obige Formel 1 fallende Verbindungen können beispielsweise durch folgende Formel dargestellt werden:

R⁵ R⁶

(CH₂).

(X)

X R

worin R. R⁴. X. Y und η die obige Bedeutung haben, 55

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵ R⁶

60

R⁷

worin R⁵—R⁸, Z und m die obige Bedeutung b5 haben,

umsetzt oder

(CH₂ )„
R² R¹ X X R⁴'

C — (CH₂I₃-N-(CH₂-CH₂)

J<~ ■/

R³ R⁷

(la)

in der R¹—R⁷ und m die angegebene Bedeutung haben, R⁴' Methyl oder Äthyl und X ein Schwefelatom oder SO₂ bedeuten.

Weitere bevorzugte, unter die Formel la fallende Verbindungen sind solche, in der einer der Reste R¹, R" und R³ Wasserstoff und die anderen niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder zusammen Butadien-1,3-ylen-1,4 darstellen oder, in der zwei der Reste R¹, R² und R³ Wasserstoff und der dritte Nitro bedeutet und einer der Reste R⁵, R'' und R⁷ Wasserstoff und die beiden anderen niederes Alkoxy, insbe-

sondere Mclhoxy darstellen. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das N-(3,4-Dimethoxyphcnäthyl)-2 -(3,4-dimethoxyphenyl)- N - methyl - m- dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mil einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann in an sich bekannter Weise durchgeführt weiden. Zweckmäßig erfolgt die Reaktion in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen etwa —80 C und der Rückflußtemperatur des Rcaklionsgemisches, vorzugsweise /wischen etwa 0 C und etwa 50 C und insbesondere bei etwa Raumtemperatur. Als Lösungsmittel können genannt werden Äther wie Diäthylälher. Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder auch Dimethylformamid oder Dimelhylsulfoxid. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base wie etwa Butyllithium, einer Grignardverbindung, Natrium oder Natriumhydrid, wobei, falls X ein Schwefelatom darstellt, zweckmäßig eine besonders starke Base wie Bulyllithium oder eine Grignardverbindung verwendet wird.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind zum Teil bekannt und zum Teil neu. Sie können in an sich bekannter Weise, d. h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Schwefelatom darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel

R — C

in der R die angegebene Bedeutung hat,

mit Älhan- oder Propandithiol erhallen werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Chloroform unterhalb Raumtemperatur.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln, in der X SO oder SO₂ bedeutet, können durch Oxydation von entsprechenden Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom darstellt erhalten werden. Die Oxydation kann zweckmäßig in einem Lösungsmittel, mittels Persäurc wie Percssigsäure, Perphlhalsäure oder m-Chlorperbenzocsäure erfolgen. Peressigsäure kann beispielsweise in situ aus Eisessig und Wasserstoffperoxid gebildet werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmäßig erfolgt die Reaktion in einem, unter den Reaküonsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid oder in Äthylenglykoldimethyläther. DieReaktion erfolgt auch zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure oder Phosphorsäure und bei einer Temperatur zwischen etwa 0° C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt und können in bekannter Weise hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu.
> Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

O
ίο _r__c_y__C| (XlVa)

in der R und Y die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵ R⁶

H-N-(Z)₁

(VII)

in der R⁴—R⁷, Z und m die angegebene Bedeutung haben,

umsetzt.

:> Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie etwa eines tert. Amines, beispielsweise N-Äthyl-N,N-diisopropylamin, welches gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Reaktion erfolgt auch zweckmäßig bei erhöhter Temperatur.

in vorzugsweise bei einer Temperatur bis zu etwa 130 C, abhängig vom Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die vorhergehend verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln XIVa sind zum Teil bekannt und zum Teil neu. Sie können in an sich bekannter

i'i Weise, d. h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VlI kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung in einem, unter den Reaktionsbcdingungcn inerten organischen Lösungsmitlei wie einem Äther, z. B. Dibulyläthcr, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Alkanol wie

4") Äthanol oder Propanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol oder auch in Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtcmpc-

">» ratur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Rückflußtemperatur gearbeitet. Sofern bei der Umsetzung Säure abgespalten wird, erfolgt dies zweckmäßig in Gegenwart einer Base, z. B. eines tert. Amins wie etwa Trimeihylamin, N-Äthyl-N,N-diisopropylamin oder N,N-DimethyI-anilin.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu. Die

to Verbindungen der allgemeinen Formel VI können beispielsweise dadurch hergestellt werden daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
O

R—C—Y—R⁸

in der R, R" und Y die angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel

HS—(CH₂),-SH
in der η die angegebene Bedeutung hat.

umsetzt und, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der X ein Schwefelatom bedeutet, durch Oxydation in eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl überführt, in der X SO oder SO₂ bedeutet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgerührt werden. Zweckmäßig erfolgt die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid oder in Äthylenglykoldimcthyläther. Die Reaktion erfolgt auch zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspallenden Mittels, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure oder Phosphorsäure und bei einer Temperatur zwischen etwa OC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die überführung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der X ein Schwefelatom darstellt, in eine Verbindung, in der X SO oder SO₂ darstellt, kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Oxydation mit einer Persäure wie Peressigsäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure erfolgen. Peressigsäure kann beispielsweise in situ aus Eisessig und Wasserstoffperoxid gebildet werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung in einem, unter den Reaklionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldiälhyläthcr oder in Acetonitril oder Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Rcaklionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base wie etwa Bulyllithium, einer Grignardverbindung, Natrium oder Natriumhydrid, wobei, falls X ein Schwefelatom darstellt, zweckmäßig eine besonders starke Base wie Butyllithium oder eine Grignardverbindung verwendet wird.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XV)

in der X und η die angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt. Diese Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmäßig erfolgt die Reaktion in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen etwa —80"C und der Rückflußlemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwi-■> sehen etwa OC und etwa 50" C und insbesondere bei etwa Raumtemperatur. Als Lösungsmittel können genannt werden Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder auch Dimethylformamid oder Dimelhylsulfoxid. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base, z. B. Butyllithium, einer Grignardverbindung, Natrium oder Natriumhydrid, wobei falls X ein Schwefelatom darstellt, zweckmäßig eine besonders starke Base wie Butyllithium oder eine Grignardverbindung verwendet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind bekannt. Diejenigen der allgemeinen Formel 111 sind zum Teil neu und zum Teil bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111 können in an sich bekannter Weise, d. h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel wie einem Äther, z. B. Dibutyläther,

so Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Alkanol wie Äthanol oder Propanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol oder auch in Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa

Γι Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Rückflußtemperatur gearbeitet. Sofern bei der Umsetzung Säure abgespalten wird, erfolgt dies zweckmäßig in Gegenwart einer Base, z. B. eines

4Ii lert. Amins wie Triäthylamin, N-Älhyl-N.N-diisopropylamin oder N.N-Dimelhylanilin.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind neu. Die Vcr-

4') bindungen der allgemeinen Formel X können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X Y-Cl

/" \ /
(CH₂),, C (VIa)

in der R, X, Y und ;; die angegebene Bedeutung

haben,

mit einem Amin der allgemeinen Formel
_b0 R⁴-NH₂ (XVI)

in der R⁴ die angegebene Bedeutung hat,

umsetzt. Da hierbei Chlorwasserstoff abgespalten wird, erfolgt die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart einer Base bzw. unter Verwendung eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel XVI. Weiterhin kann die Umsetzung in zur Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der

allgemeinen Formel VII analoger Weise durchgeführl werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X VI sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI a, welche zum Teil neu sind, können in zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI analoger Weise hergestellt werden.

Die Reduktion einer Carbonylgruppe bzw. einer Gruppe A in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

So kann ein Amid der allgemeinen Formel XII oder XIlI, d. h. eine Verbindung, worin die Carbonylgruppe direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, durch Behandlung mit Metallhydriden wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid. Diisobutylaluminiumhydrid oder mit Diboran reduziert werden. Dies erfolgt zweckmäßig in einem unter den Reaklionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder in Diglym und bei einer Temperatur zwischen etwa OC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.

Die Reduktion anderer Carbonylgruppen, d. h. solcher, welche nicht direkt an das Stickstoffatom gebunden sind, kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Insbesondere kann die Reduktion so durchgeführt werden, daß sie entweder zur entsprechenden Hydroxymethylengruppe führt, welche dann weiter zur Methylengruppe reduziert werden kann, oder direkt zur Methylengruppe.

Die Reduktion zur Hydroxymethylengruppe kann durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid durchgeführt werden.

Die Reduktion mittels eines Alkalimetallaluminiumhydrids oder eines Alkalimetallborhydrids kann zweckmäßig bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel bei der Reduktion mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid können unter anderem wasserfreie Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und bei der Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid. Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol. Äthanol oder auch Dioxan genannt werden. Als Alkalimetallaluminiumhydrid wird vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid und als Alkalimetallborhydrid vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.

Die weitere Reduktion einer Hydroxymethylengruppe zur Methylengruppe, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, insbesondere durch überführung in die entsprechenden Sulfonsäureester oder in Halogenide und Reduktion derselben mit komplexen Metallhydriden.

Diese Reduktionen können in zur vorhergehend beschriebenen Reduktion von Carbonylgruppen, analoger Weise durchgeführt werden.

Die direkte Reduktion einer Carbonylgruppe zur Methylengruppe, kann in an sich bekannter Weise, mittels einer Wolff-Kishner-Reaktion erfolgen, d. h. durch Umsetzen des Ketons mittels Hydrazins zum entsprechenden Hydrazon und Zersetzung des Hydrazons unter basischen Bedingungen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln XIl und XlII sind neu.

Amide der allgemeinen Formel XII können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

Xv c
I V_

(CH₂). C OH P(VlI)

X R

in der R, Y, X und η die angegebene Bedeutung haben,

mit einem Amin der allgemeinen Formel
R⁴ R⁵

H-N-(Z),

(VII)

in der R⁴—R⁷, Z und m die angegebene Bedeutung haben,

umsetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart eines tert. Amins wie Triäthylamin und eines Halogencarbonsäureesters wie Chlorameisensäureisobutylester (gemischte Anhydridmethode) in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Tetrahydrojü furan und bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa 30" C erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII können, in zur vorhergehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl beschriebest nen Methode, analoger Weise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

R—C—Y—C

OH

(XVHl)

hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIIl gehören einer bekannten Verbindungsklasse an.

Die Ketone der allgemeinen Formel XlI können, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Oxydation der entsprechenden Alkohole hergestellt werden. Die Oxydation kann beispielsweise mit dem Komplex Chromlrioxid/Pyridin in Pvridin. bei einer Temperatur von etwa —20 C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0 C erfolgen.

Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel XIIl kann, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R⁴ Wasserstoff bedeutet, erfolgen. Die Acylierung kann beispielsweise mit einem Halogenid einer niederen Carbonsäure in einem tert. Amin. z. B.

bo Pyridin, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa 30°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, erfolgen.

Die überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der X ein Schwefelatom darstellt, in eine Verbindung in der X SO oder SO₂ bedeutet, kann durch Oxydation in einem Lösungsmittel, mittels Persäuren, wie Peressigsäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure erfolgen. Peressigsäure kann

beispielsweise in situ aus Eisessig und Wasserstoffperoxid gebildet werden.

Erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R⁴ Wasserstoff bedeutet, können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von niederen Alkylhalogeniden alkyliert werden. Die betreffende Verbindung wird dabei zweckmäßig unmittelbar mit dem Aikylhalogenid bei niederer Temperatur umgesetzt.

nie Überführung einer niederen Alkoxy- oder Arylniederen Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, insbesondere konstant siedender Bromwasserstoffsäure.

Die Reduktion einer Nitrogruppe zur Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise, auf chemischem oder katalytischem Wege, z. B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erfolgen. Die Hydrierung wird bevorzugt in einem Alkanol. insbesondere Äthanol in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxid unter Normaldruck bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verseifung einer Cyanogruppe kann in an sich bekannter Weise, mittels einer Säure oder einer Base durchgeführt werden.

Die Veresterung bzw. die Amidicrung einer Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol bzw. einem entsprechenden Amin durchgeführt werden.

Eine vorhandene /\minogruppc kann wie vorhergehend erwähnt alkyliert werden oder auch durch Behandlung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in an sich bekannter Weise acyliert werden.

Die Verätherung sowie die Veresterung einer vorhandenen Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, bzw. mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid erfolgen.

Die Reduktion einer Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Dh Oxydation einer Alkylthiogruppe kann in an sich bekannter Weise, ?.. B. mittels Wasserstoffperoxid erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Säurcadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäurc, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure, wie Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Methansulfonsäure. Von den Säure additionssalzen der Verbindungen der allgemeine: Formel 1 sind die pharmazeutisch verwendbaren be vorzugt. Wird im Verlauf des erfindungsgemäße! Verfahrens ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, so kann ein solche Salz in bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mi Alkali, in die freie Base und diese, gewünschtenfalls, ii ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werder Diejenigen Verbindungen der allgemeinen For mel I, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffaton enthalten, können in racemischer oder in optiscl aktiver Form vorliegen und sowohl die racemischei als auch die optisch aktiven Formen sind Gegenstam der vorliegenden Erfindung. Ein Racemat kann ge wünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die opti sehen Antipoden aufgespalten werden; beispielsweisi durch fraktionierte Kristallisation der entsprechendei Salze mit einer optisch aktiven Säure.

2i) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowii deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle coronar dilatierende Eigenschaften und können somit, unte anderem, zur Behandlung von angina pectoris Ver wendung finden.

2> Die coronardilatierende Wirkung kann nach folgen der Methode gemessen werden:

Für die Untersuchungen werden Bastardhunde in Gewicht zwischen 20 und 38 kg verwendet. Die Ver suchstiere werden mit ca. 30 mg/kg i. v. Pentobarbita

κι narkotisiert und die Narkose mit Chloralose-Urethai aufrechterhalten. Die Tiere werden mit Raumluf künstlich beatmet. Nach öffnung des Thorax wird da: Herz freigelegt und um den Ramus circumfiexus de linken Coronararterie eine vorher geeichte Flowprobi

3-j eines elektromagnetischen Flowmelers zur Messunj der durchfließenden Blutmenge gelegt. Der arterielli Blutdruck wird über einen Katheter in der Arteri; femoralis mit Drucktransducer gemessen. Ferner win auf die Oberfläche des linken Ventrikels ein kali

■40 brierter Dehnungsmeßstreifen zur direkten Messunj der myokardialen Kontraktionskrafl aufgenäht. Di( Pulswellc des Blutdrucks trigger! einen Tachographer zur Messung der Herzfrequenz. Wasserlösliche Prä parate werden in isotonischer Kochsalzlösung, wasser

4) unlösliche in Propylenglykol gelöst intravenös appliziert oder als Suspension in Gummi arabicum intraduodenal verabreicht. Die maximale Wirkung einci Substanz wird nach jeder Dosierung in Prozent des Alisgangswertes berechnet und graphisch dargestellt.

>" Bei der Messung der Coronardurchblulung wird besonders auch auf die Wirkungsdauer geachtet.

In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei η die Anzahl der verwendeten Tiere bedeutet.

mg/k μ ρ. ο. 1 mti i. v.
Cl- '!„

Dauer in
Minuten

.1 mu i.\.
Cl- ",,

Dauer in
Minuten

N-(3,4-DimethoxyphenäthyD- 250 5(K) + 138.6 i 8,4 2-(3,4-dimethoxy phenyl )-

N-meihyl-m-dithian-

2-propylamin

10.4 + 1,6

109 i 11.8

23,4 ± 5,5

809 683/266

Fortsetzung
Verbindung

DL₅₀

mg/kg p. o.

Coronarflußsteigerung (CF)
1 mg i. v.

CF % Dauer in

Minuten

3 mg i. v.
CF %

Dauer in
Minuten

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 250—500 +142,6 ±23,3 20,2 ± 3,9 +230,4 ±20,9 54,0 ± 8,6 5

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

N-methyl-m-dithian-

2-propylamin-1,1,3,3-tetra-

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 250—500 +213 25 +194 45 2

2-(2-naphthyl)-N-methyl-

m-dithian-2-propylamin

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 500—1000 +202 25 +170 30 2

2-(m-nitrophenyl)-N-methyl-

m-dithian-2-propylamin-

1,1,3,3-tetraoxid

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 500 — 1000 +197 8 +267 15 2

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

N-äthyl-m-dithian-2-propyl-

amin-l,l,3,3-tetraoxid

Die Verfahrensprodukte und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylcnglykol oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffc, wie Konservicrungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmolischcn Druckes oder Puffer.

Die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung liegt zwischen etwa H) bis 200 mg; bei i. v.-Verabreichung zwischen etwa 1 bis 20 mg.

Die angegebenen Dosierungen sind jedoch nur als Beispiele zu verstehen und können je nach der Schwere des zu behandelnden Falles und im Ermessen des behandelnden Arztes abgeändert werden.

Beispiel I

74,7 g 3,4-Dimcthoxybcnzaldchyd werden in 1250 ml Chloroform gelöst, mit 50 ml 1,3-Propandilhiol versetzt und unter Rühren bei OC gekühlt. 20 ml Bortrifltioridätherat werden dazu gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Dann wird sukzessiv mit 5(X) ml einer 7%igen KOH-Lösung und 500 ml einer 10%igcn NaCI-Lösuiiii dreimal gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Äther imikristallisiert. Man erhält 102,6 g 2-(3,4-Dimelhoxyphenyl)-ni-dithian mit einem Schmelzpunkt von W'bis 101 C.

in In analoger Weise können die folgenden Dithiane hergestellt werden:

2-(o-Methoxyphenyl)-m-dithian: F. 126 bis 127 C

(aus CH.CU/Isopropyläthcr).
i-, 2-Phenyl-m-dilhian: F. 72 bis 73 C (aus CH₂Cl₂/

Isopropyläther).

2-(p-Chlorphenyl)-m-dithian: F. 87 bis 88 C (aus CH₂CI₂/Isopropyläther).

2-(m-Methoxyphenyl)-m-dithian: F. 62 bis 63"C 4» (aus Isopropyläther).

2-(3,4,5-Trimcthoxyphcnyl)-m-dithian: F. 88 bis 89 C (aus CH₂C1₂/Isopropyläthcr).

2-(m-Chlorphenyl)-m-dithian: F. 63 bis 64 C (aus

Cyclohcxan).
4) 2-(3,5-Dimclhoxyphcnyl)-m-dilhian: F. 90 bis 91 C (aus Cyclohexan).

p-(m-Dithian-2-yl)-N,N-dimethylanilin: F. 1 18 bis 119 C (aus Cyclohcxan).

2-(m-Nilrophcnyl)-m-dithian: F. 117 bis 118 C -><> (aus CH₂C1,/Mcthanol).

2-(3,4-MelhyIcndioxyphenyl)-m-dithian: F. 86 bis 87 C (aus Cyclohcxan).

2-p-Tolyl-m-dithian: F. 89 bis 90 C (aus Äther/

Hexan).
")"> 2-(m-Bromphenyl)-m-dilhian: F. 7X bis 79 C (aus

Cyclohexan).

2-(2-NaphlhyI)-m-dilhian: F. I K) bis 1 I I C (aus Cyclohcxan).

2-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-m-dithian: F. 156 bis 157 C (aus CHiCU/Mclhanol).

2-(p-FIuorphcnyl)-m-dithian: F. 105 bis 106C (aus Cyclohexan).

2-(4-Biphenylyl)-ni-dithian: F. 148 bis 151 C (aus Tetrahydrofuran/Cyelohexan).

2-(>,x,\-Trifluor-p-tolyl)-m-dithian: F. 103 bis 104 C (aus Cyclohexan).

2-(l-Naphthyl)-m-dilhian: F. 147 bis 148 C (aus Cyclohexan).

2-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian:
F. 168 bis 170⁰C (aus Cyclohexan).
2-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyI)-m-dithian:
F. 1!8 bis 119°C (aus Cyclohexan).
2-(2-ThienyI)-m-dithian: F. 74 bis 75° C (aus Cyclohexan).

2-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-m-dithian: F.69 bis71 °C (aus Heptan).

2-(p-Isopropylphenyl)-m-dithian: F. 58 bis 59°C (aus Hexan).

2-(3,4-XyIyI)-m-dithian: F. 74 bis 75° C (aus Petroläther).

2-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian: F. 72 bis 73° C (aus Cyclohexan).

2-(4-Äthoxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian: F. 88 bis 90° C (aus Methylenchlorid + Isopropyläther). m-(m-Dithian-2-yl)-benzonitril: F. 84 bis 86°C (aus Isopropyläther).

6-m-Dithian-2-yl-l,4-benzodioxan: F. 140 bis 142°C (aus Methylenchlorid + Isopropyläther). 2-(4-Methoxy-m-toIyI)-m-dithian: F. 75 bis 77" C (aus Cyclohexan).

B e i s ρ i e 1 2

g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian (hergestellt gemäß Beispiel I) werden in 470 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit 235 ml 30%igem H₂O₂ versetzt, wobei die Temperatur der Lösung bis auf ca. jo 40"C ansteigt. Die Lösung läßt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Dann wird 2 Stunden auf 100" C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abgenutschl, mit etwas Eisessig gewaschen, im Vakuum bei 60"C ü über Nacht getrocknet und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 57,1 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,I,3,3-tetraoxid vom F. 243 bis 245"C.

In zum Vorhergehenden analoger Weise, können die folgenden Dilhianotetraoxidc hergestellt werden:

2-(m-Bromphenyl)-m-dithian-l,l,3,4-tetraoxid:

F. 230 bis 23 TC (aus Acetonitril).

2-(p-Fluorphcnyl)-m-dilhian-l,l,3,3-tclraoxid:

F. 283 bis 284' C (aus Acetonitril).

2-(m-Nitrophcnyl)-m-dithian-l,l,3,3-lctraoxid:

F. 256 bis 257 C (aus Acetonitril).

2-(3,4,5-Tri mctli oxy phenyl )-m-d it hian-1,1,3,3- tetraoxid: F. >3IO C (aus Acetonitril).

2-(2-Naphlhyl)-m-dithian-l,l,3,3-lclraoxid:

F. 277 bis 278 ¹C (aus Aceton/Acctoiiitril).

Z-p-Tolyl-m-dithian-IJ^VVtctraoxid.· F. 2H4 bis 285" C (aus Acetonitril).

2-( 4-Benzyloxy-3-mcthoxy phenyl )-m-dithian-

1,1,3,3-lclraoxid: F. 220 bis 223 C (aus Aceton/ Acetonitril).

2-(3,4-Dimcthoxy phenyl )-l, 3-dilhiolane-

1,1,3,3-tetrao.xid: F. 194 bis 196 C (aus Aceton/ Acetonitril)

2-(3,4-MclhyIcndioxy phenyl )-m-dithian-

1,1,3,3-letraoxid: F. >3()() C (aus Acclon/Acetonilril).

2-(2'-Thienyl)-m-dithian-l,l,3,3-leliaoxid:

F. >300 C (aus Aceton/Acetonitril).

2-(3,4-I)ichlorphenyl)-m-dilhian-l,l,3,3-tcira-

oxid: F. 254 bis 255¹¹C (aus Eisessig-Wasser).

2-(iWA-Trifluor-in-tolyl)-m-dilhian-1,1,3,3-tetraoxid: F. 239 bis 242 C (aus Eisessig-Wasser).

2-(p-Isopropylphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: F. 204 bis 205⁰C (aus Acetonitril-Äthanol). 2-(3,4-Xylyl)-m-dithian-l,l,3,3-tetraoxid: F. 268 bis 269° C (aus Acetonitril + Methanol).
2-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: F. 225 bis 227° C (aus Eisessig-Wasser).

2-(4-Äthoxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: F. 242 bis 244°C (aus Aceton-Acetonitril).

m-(m-Dithian-2'-yl)-benzonitril-1', 1 ',3',3'-tetraoxid: F. 259 bis 260⁰C (aus Eisessig-Wasser).
6-m-Dithian-2'-y 1-1,4-benzodioxan-1', 1 ',3',3'-tetraoxid: F. 232° C (Zers.) (aus Eisessig-Wasser). 2-(4-Methoxy-m-tolyl)-m-dithian-1', 1 ',3',3'-tetraoxid: F. 225 bis 227° C (aus Eisessig-Wasser).

Beispiel 3

In einem Suifierkoiben werden unter Argonbegasung 19,2 g 2-(3,4-DimethoxyphenyI)-m-dithian (hergestellt gemäß Beispiel 1) und 200 ml Tetrahydrofuran auf -60 C abgekühlt und mit 33 ml Butyllithium in Hexan langsam versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei — 20⁰C gerührt. Eine Lösung von 18 g N - (3 - Chlorpropyl) - 3,4 - dimethoxy - N methylphenäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 15 Minuten bei —70" C dazugetropft. Man läßt dann 18 Stunden bei —20"C im Tiefkühlschrank und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 250 ml 111 HCI extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 3n-Natriumhydroxid bis pH > 12 versetzt und das sich ausscheidende öl mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene öl (30 g) wird in Essigestcr gelöst und mit ätherischer HBr versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält N - (3,4 - Dimcthoxyphenäthyl) - (3,4 - dimcthoxyphenyl) - N - methyl - in - dithian - 2 - propylaminhydrobromid vom F. 170 bis 172 C.

Analyse Tür 0,,,Hj₇NO₄S₂-HBr:

Berechnet ... C 54,54, H 6,69, N 2,45, Br 13,95
gefunden .... C 54,54, H 6,74, N 2,31, Br 14,05.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlorpropyl)-3,4-dimethoxy-N-mclhyl-phenäthylamin war wie folgt hergestellt worden:

292,5 g N-Mcthylhomovcralrylamin werden in KX)O ml Dimethylformamid gelöst und mit 415 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei 5 C gerührt, mit 237 g 1,3-Bromchlorpropan in 500 ml Dimethylformamid versetzt, weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 6 Liter Wasser gegossen. Das sich ausscheidende öl wird dreimal mit je 2 Liter Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit einer Quecksilberdiffusionspumpe bei 0.005 Torr /wischen 69 und 70" C destilliert. Man erhält 206,7 g N - (3 - Chlorpropyl) - 3,4 - dimcthoxy-N-inclhyl-phenäthylainm: Kp.₍).oo₅: 69 bis 70 C

In zum Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)-N-methyI-m-dilhian-2-propylamin~ hydrochlorid: F. 113 bis 115 C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl-2 (3,4,5-trimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin- hydrochlorid: F. 147 bis J50 C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propyIamin- hydrochlorid: F. 160 bis 161 C (aus Aceton).

N-(3,4-DimethoxyphenäthyI)-2-(o-methoxyphenyI)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin- hydrochlorid: F. 151 bis 152 C (aus Aceton).

2-(p-Chlorphenyl)-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyI-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid:

F. 137 bis 139 C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid:

F. 170 bis 172-C (aus Aceton).

N-(3,4-DimethoxyphenäthyI)-N-methyI-2-(3,4-rnethylendioxyphenyl)-m-dilhian- 2-propylamin-hydrochlorid: F. 139 bis 141 C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(p-tolyl)-m-dithian-2-propylamin-hydro- chlorid: F. 139 bis 141 C (aus Aceton).

2-(m-Chlorphenyl)-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-hydro- chlorid: F. 108 bis 110 C (aus Aceton).

N-(3,4-DirnethoxyphenäthyI)-2-(3,5-dirnethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin- oxalat (1 :1): F. 155 bis 156°C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(p-dimethylaminophenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propyI- amin-hydrochlorid: F. 183 bis 184 C(ausAceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyi-2-(2-naphthyI)-m-dithian-2-piOpylamin-hydro- chlorid: F. 195 bis 196^r C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propy!- amin-hydrochlorid:F. 156bis 158 C(ausAceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenälhyl)-2-(p-fluorphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-hydro- chlorid: F. 138 bis 139 C (aus Aceton).

2-(4-Biphenylyl)-N-(3,4-DimethoxyphenäthyI)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-oxalat (I : 1):

F. 167 bis 169" C (aus Aceton).

N-(p-Chlorphenäthyl)-N-melhyI-2-phenylm-dilhian-2-propylamin-hydrochlorid: F. 145 bis I47"C (aus Aceton) ausgehend von 2-Phenylm-dithian und N-P-ChlorpropylM-chlor-N-methyl-phenäthylamin.

N-Methyl-N-phenäthyl-2-phenyl-m-dilhian-2-propylamin-hydrochlorid: F. !36 bis 137 C (aus Aceton), ausgehend von 2-Phenyl-m-dithian und N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl"phenäthylamin (Κρ.,,.οοι·. 78 bis 80 C.

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phcnyl-m-dithian-2-äthylamin-hydrochlorid:

F. 172 bis 174 C (aus Aceton) ausgehend von 2-Phenyl-m-dithian und N-(2-Chloräthyl)-3,4-dimethoxy-N-methyl-phenäthylamin.

N-(3,4-Dimclhoxyphenäthyl)-N-melhyl-2-(2-thienyl)-m-dithian-2-propylamin-hydro-

chlorid: F. 138 bis 140 C (aus Aceton)".

rac-N-(3,4-Dimethoxyphenälhyl)-2-(3,4-dimclhoxyphenyl)-N./i-dimcthyl-m-dithian-2-propyl- amin-oxalatd : IJ: F. 138 bis 139 C (aus Aceton-Essigester) ausgehend von 2-(3.4-Dimethoxyphc-

nylj-m-dithian und N-(3-Chlor-2-methy!propvl)-3,4-dimethoxy-N-methylphenäthylamin.
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[4-(3.4-dimethox\-
pherjyl)-butyl]-N-methyi-m-dithian-2-propylamin, öl.

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 64,70. H 7.95. N 2.69:
gefunden C 64,42, H 8,11. N 2.58.

Beispiel 4

35,2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dilhian-].l.?. 3-letraoxid (hergestellt gemäß Beispiel 2) werden in 180 ml absolutem Dioxan suspendiert und mit 2.53 g Natrium versetzt. Das Gemisch wird unter Argon während 20 Stunden gekocht, wobei das Natrium vollständig in Lösung geht. Hierauf werden 27,2 g N - (3 - Chlorpropyl) - 3,4 - dimethoxy -N- methylphenäthylamin (hergestellt gemäß Beispiel 3) bei

y> Raumiemperalur zugegeben, die trübe Lösung 1 Sf unde bei Raumtemperatur gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird auf Eis-Wasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden vereinigt und mit i n-HCI dreimal extrahiert. Die sauren Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält Kristalle vom F. 143 bis 145 C.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base in Aceton gelöst und in einem Eisbad mit 20 ml dioxanischem Chlorwasserstoff versetzt. Das kristalline SaI/ wird abgenutscht und aus Acetonitril-Aceton (1:3| umkristallisicrt. Das so erhaltene N-(3,4-Dimethox\- phenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - N - methylm-dithian -2- propylamin -1.1,3,3 -tetraoxid - hydrochlorid wird über Nacht im Hochvakuum bei 120 C

4(i getrocknet. Man erhäl t 38,9 g Substanz vom F. 167 bis 169 C.

Analyse:

Berechnet:

C 52,74, H 6.47. N 2.36. Cl 5,99. S 10.83:

gefunden:

C 52,58. H 6,58. N 2,16. Cl 6.19, S 10.53.

In zum Vorhergehenden analoger Weise können >o die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyi)-N-methyl-2-(2-naphthyl)-m-dithian-2-propylaminl,l,3.3-tclraoxid-oxalat (1 : 1): F. 190 bis 191 C (aus Aceton-Methanol).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-(3,4.5-trimelhoxyphenyl)-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetraoxid-oxala! (1:1): F. 146 bis 148 C (aus Aceton-Cssigester).

w) 2-(m-Brornphenyl)-N-l3,4-dimethoxyphcnäthyl|-

N-methyl-m-dithiaii-2-propylaniin-1.1,3.3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 158 bis 160 C (aus methanolischer HCI und Äthylacetat).
2-(m-Nitrophenyl)-N-(3,4-dirnethox\phenälhyl|-

b5 N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l.l.3.3-tctra-

oxid-hydrochlorid : F. 21 2 bis 214 Claus Aceton). N-(3,4-Dimethox>phenäthyl)-2-(p-Fluorphciiyl)-N-melhyl-m-dithian-2-prop\lamin-1.1.3.3-tetra-

30

oxid-hydrochlorid: F. 234 bis 236 C (aus Methanol).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-mcthyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylamiii-1,1,3,3-lelraoxid-hydrochlorid: F. 149 C (Zers.) (aus Melha- ^r, nol).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-äthyl-m-dithian-2-propylamin- 1,1,3,3-letraoxid-oxalat (1 : 1): F. 'l77 bis 179'C (aus Methanol und Aceton) [aus 2-(3,4-Dimcth- κι oxyphenyl)-m-dithian-!,l,3,3-telraoxid und N-(3-Chlorpropyl)-3,4-dimethoxy-N-äthylphenäthylamin].

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(4-isopropyI-phenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin- 15

1.1,3,3-tetruoxid-hydrochlorid: F. 225 bis 227 C (aus dioxanischer HCl-Essigester). N-(3,4-Dimcthoxyphenäthyl)-2-(3-trifluormelliyl-phenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetraoxid-oxalat: F. 128 bis 130 C 2» (aus Aceton).

N,2-Bis-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methylm-dilhian-2-propyIamin-l,l,3,3-tetraoxid: F. 140 bis 150'C (aus Äther).

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[4-(3,4-dimethoxy- 25 phenyl )-butyl]-m-dithian-2-propylainin-1,1,3,3-tetraoxid, öl.

Elementaranalysc:

Berechnet ... C 57,61. H 7,08. N 2,40; gefunden .... C 57,78, H 7,10. N 2,39.

N-(3,4-Dimethoxyphcnäthy!)-N-inethyl-2-(3,4-xylyl)-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 176 bis 178 C (aus Acetonitril). 35 2-(3-Butoxy-4-melho\y-phenyl)-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)-N-mcthyl-m-dithian-2-propyl- amin-I,l,3,3-tetraoxid: F. 84 bis 85 C (aus Methanol-lsopropyläther).

N-!3-[2'-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-m-dithian- 40

- '">l]-propyl 1-N-mcthy I-1.4-benzodioxan-6-äthylamin-1'. 1 '^'J'-tetraoxid-hydrochlorid: F. 208 bis 210 C (aus Acetonitril). N-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyl]-2-(p-isopropylphenv1)-N-methyI-m-dithian-2-propylamin-45 1.1,3,3-telraoxid-hydrochlorid: F. 148 bis 150 C aus (Essigester-dioxamische HCI). rac.-2-(3.4-Dimethoxyphenyl)-N-[3-(3,4-dimethoxyphcn yl)-l -methy lpropyl]-N-methyl-m-dithian-2-propyIamin-l,l,3,3-tetraoxid: F. 115 bis so 117 C.

N-(3.4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(4-äthoxy-3-mcthoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 190 bis 192'C (aus Acetonitril). 55

m-/2'-/3-[(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-methylamino]-propyl/-m-dithian-2'-yI/-benzonitril- r,r,3',3'-tetraoxid-hydrochlorid: F. 160⁰C (Zers.).

2-(i,4-Benzodioxan-6-yl)-N-(3,4-dimethoxyphen- _bo äthyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 201 bis 204^cC. N-(3,4-DimethoxyphenäthyI)-2-(4-methoxym-toIyl)-N-methyI-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 146° C (Zers.) _b5 (aus Aceton).

m-/2'-/3-/[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyl]-methylamino/-propyl/-m-dithian-2'-yl/-benzo-

nitril-r,r,3',.V-tctraoxid-hydrochlorid: F. 120 bi 122¹C (aus Wasser).

2-(3,4-Dimethoxypheny l)-N-met hyl-N-(p-methyl phcnäthyl)-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetra oxid-hydrochlorid: F. 169 bis 171 "C (aus Aceto und Essigester).

Beispiel 5

6,08g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-m-dilhian-l,l,J 3-telraoxid (hergestellt gemäß Beispiel 2) werden unte Argon mit 25 ml abs. Dimethylformamid gerührt un< mit 0.S g einer 55"/Oigen Natriumhydridsuspensioi versel/.t. Man läßt das Gemisch eine halbe Stunde be Raumtemperatur und eine Stunde bei 40"C reagieren Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werdet 4,8 g N-(3-Chlorpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methyl phenäthylamin (hergestellt gemäß Seispiel 3) zugege ben und das Gemisch 16 Stunden bei lOO'C erwärmt Das abgekühlte Gemisch wird dann auf Eis gegosser und mit Essigester dreimal extrahiert. Die organischer Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnc siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende öl wird in Aceton gelöst und mi 5 ml einer 6-n dioxanischen Chlorwasserstofflösunj versetzt. Der abgenutschte Niederschlag wird au: Aceton umkristallisiert. Man erhält 7,5 g N-(3,4-Di methoxyphenäthyl) - N - methyl - 2 - (3,4-mcthyIendi oxy phenyl )-m-dit hian-2-propylamin-1,1,3,3-tctraoxidhydrochlorid vom F. 247 bis 248 C.

Analyse:
Berechnet
gefunden .

C 25,12, H 5,95, N 2,43;
C 51,91. H 5,86, N 2,23.

In zum Vorhergehenden analoger Weise können di< folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-p-tolyl-m-dit hian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hvdrochlorid: F. 203 bis 207 C (aus Aceto nilril-Aceton).

2-(4-(Benzyloxy)-3-methoxyphenyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-N-metriyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 220 bi; 22Γ C (aus Äthanol).
N-(3,4-DimethoxyphenäthyI)-N-methyl-2-(2'-thienyl)-m-dithian-2-propylamin-
1,1.3.3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 179 bis 182 C (aus Aceton).

2-(3,4-Dichiorphenyi)-N-(3,4-Dimelhoxyphenäthyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid. F. 175 bis 177 C (aus Methanol).

N-(3,4-DimethoxyphenäthyI)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methy]-rn-dithian-2-äthylarnin-1,1,3,3-tetraoxid-oxalat (1 :1): F. 202 bis 204"C (aus Aceton).

Beispiel 6

10 g 3\4'-Dimethoxy-4-(methylveratryIamino)-butyrophenon-hydrochlorid werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 3,25 g 1,3-PropandithioI versetzt. In das Gemisch wird Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur eingeleitet. Nach 24stündigem Stehen wird das Gemisch auf Wasser gegossen, mit 3 n-Natronlauge basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels

wird der ölige Rückstand in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt. Der kristalline Niederschlag wird aus Aceton umkristallisiert. Manerhält2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-veratryl-m-dithian-2-propyIaminoxalal (1:1) vom F. 133 bis 136"C.

Analyse:
Berechnet
gefunden .

C 57,12, H 6,57, N 2,47; C 56,88, H 6,64, N 2,46.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3',4'-Dimethoxy-4-(methylveratrylamino)butyrophenon war wie folgt hergestellt worden:

In einen 1-Liter-Rundkolben weiden 500 g Polyphosphorsäure und 69 g Veratrol gegeben. Hierzu werden in einer Portion 61 g 4-Chlorbuttersäure gegeben, wobei die Temperatur stetig bis 55"C steigt. Nach einer Stunde wird die ganze Masse auf Eis gegossen. Hierauf wird mit einem Äther-Methylenchlorid-Gemisch (3:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend nochmals mit Wasser extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurück- 2^-> bleibende Kristallbrei wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 62,9 g 3,4-Dimethoxy-y-chlorbulyrophenon vom F. 91 bis 92'C.

12 g 3,4-Dimethoxy-)'-chlorbutyrophenon werden mit 40 ml N-Äthyl-N,N-diisopropylamin und 9 g ₎₍₎ N-Methylhomoveratrylamin versetzt und 6 Stunden bei 120° C gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die viskose Masse mit Äther und Natronlauge behandelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und mit » 1 n-HCl extrahiert. Die sauren Extrakte werden dann alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene und gemäß Dünnschichtchromalographie fast reine 3'.4'-Dimeth- 4» oxy - 4 - (methylveratrylamino) - butyrophenon kann ohne weitere zusätzliche Reinigung verwendet werden.

In zum Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

45

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimelhoxyphenyl)-N-methyI-m-dithian-2-butylamin-oxa!at (1 : I): F. 134 bis 136 C (aus Aceton),

ausgehend von

1,3-Propandithiol und 5-[(3,4-Dimethoxyphen- -,<i älhyl)-methylamino]-3',4'-dimethoxyvalerophenon (F. des Hydrochlorides 165 bis 166"C),

erhalten aus

3,4-Dimethoxy-A-chlorovalerophenon und N-Methylhomoveratrylamin, N-(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-pentylaminoxalat (1 :1): F. 109 bis 111°C (aus Aceton),

ausgehend von

1,3-Propandithiol und 6-[(3,4-Dimethoxyphen- to äthyl)-methyIamino]-3',4'-dimethoxyhexanophenon (F. des Hydrochlorides 128 bis 129°C),

erhalten aus

6-Chlor-3',4'-dimethoxyhexanophenon und N-Methylhomoveralrylamin, b5

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-[3-(3,4-dimethoxyphenyI)-propyl]-N-methyl-m-dithian-2-propyI-amin-oxalat (1 :1):F. 116 bis 118° C (aus Aceton), ausgehend von

1,3- Propandithiol und 3',4'-Dimethoxy-4-{[3,4-dimethoxy phenyl )propyl]melhylamino}butyrophenon,

erhalten aus

3,4-Dimethoxy-)'-chlorbulyrophenon und
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methylpropylamin, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyI-N-(*-methylphenäthyl)-m-dithian-2-propylamin-oxalat (1:1): F. 131 bis 132' C (aus Aceton-Essigester),

ausgehend von

1,3-Propandithiol und 4-[(3,4-Dimelhoxy-■*-methyIphenäthyl)-melhylamino]-3',4'-dimelhoxy butyrophenon,

erhallen aus

3,4-Dimethoxy-y-chlorbutyrophenon und
N/»-Dimelhyl-/i-phenyläthylamin (Kp.₂o: 130 bis 140"C),

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-1,3-dithiolan-2-propyIaminoxaiat (I : I) F. 150 bis 152" (aus Aceton),

ausgehend von

4-[(3,4-Dimethoxyphenälhyl)-methylamino]-3',4'-dimethoxybutyrophenon und 1,2-Äthandithiol.

Beispiel 7

10,4 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimelhoxyphenyl)-m-dilhian-l,l,3,3-tetraoxid werden mit 5,11 g N-Methylhomoveratrylamin, 30 ml N-Äthyl-N,N-diisopropylamin und 70 ml Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wird bei 120 C 6 Stunden erwärmt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand, in zu Beispiel 5 analoger Weise, weiterverarbeitet. Man erhält N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)- N -methyl - m - dithian - 2 - propylamin - 1,1,3,3 - tetraoxidhydrochlorid vom F. 167 bis 169 C.

In zum Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phcnyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-letraoxid-hydrochlorid: F. 149"C (Zers.) (aus Methanol);

N-fp-ChlorphenäthyD-N-methyl^-phenyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 246 bis 249' C (Zers.) (aus Mcthanol-Mcthylenchlorid);

N-Methyl-N-phcnäthyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid:
F. 165 bis 167 C, (aus Aceton);
2-(3,4-Dimethoxyphcnyl)-N-methyI-N-veralrylm-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-letraoxid: F. 137 bis 139''C (aus Aceton-Älhanol);
N-(3,4-DimethoxyphenälhyI)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid: F. 130 bis 132"C(ausAceton);

Das im Vorhergehenden als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,],3,3-tetraoxid war wie folgt hergestellt worden:

10,9 g 3,4-Dimethoxy-y-chlorbutyrophenon (hergestellt gemäß Beispiel 6) werden in 120 ml Chloroform gelöst und mit 5 ml 1,3-Propandithiol und 1 ml Bortrifluoridätherat bei Raumtemperatur versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die

Chloroformlösung dreimal mit Wasser, dreimal mit I η-Natronlauge und nochmals dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird sofort in 500 ml > Chloroform bei 0 bis 5'C gelöst und mit 45,7 g fester m-Chlorperbenzoesäure so versetzt, daß die Reaktionstemperatur 5^DC nicht übersteigt. Das Gemisch wird anschließend 64 Stunden im Kühlschrank gelassen. Die organische Phase wird dreimal mit 1 ιτ-Na- ι ο tronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2-(3-Chlorpropy 1)-2-(3,4-dimethoxypheny 1)- m-dithian -1,1,3,3- ι ^r> letraoxid vom F. 183 bis" 184°C.

Das im Vorhergehenden ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-m-dilhian-l,l,3,3-telraoxid war wie folgt hergestellt worden:

19,63 g2-Phenyl-m-dithian werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -70" C werden unter Argonbegasung 43,5 ml einer Lösung von Butyllithium in Hexan langsam zugetropft. Das Gemisch wird insgesamt I¹I₂ Stunden bei -20"C gerührt. Die erhaltene 2> rote Lösung wird in eine Lösung von 15,74 g 1,3-BromchWpropan in 250 ml abs. Tetrahydrofuran bei — 70" C gegeben. Die so erhaltene Lösung läßt man eine Stunde bei — 20" C und eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird im Va- i< > kuum eingedampft und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit 1 n-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene 2-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-m-dithian r> wird wie im vorhergehenden Absatz angegeben mit m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform bei 0 bis 5"C peroxydiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigester 2 - (3 - Chlorpropyl) - 2 - phenyl - m - dithian-1,1,3,3-tetraoxid vom F. 182 C. w

Beispiel 8

3,76 g 2-(3,4-Dimcthoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropropyl) - m - dithian - 1,1,3,3 - lctraoxid werden mit 50 ml Äthanol, 30 ml Chloroform und 1.95 g N-Me- 4-, thylhomoveratrylamin während 18 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels, wird der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform-Älhano! (98 : 7) Chromatographien. Das erhaltene öl wird in Aceton gelöst und mit einer äqui- ^r>o valentcn Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt. Der Niederschlagwirdabfihrierlundmit Methanol-Aceton umkristallisiert. Das erhaltene rae.-\-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl) - methylamino] - methyl - 2 - (3,4 - dimelhoxyphenyl)-mdithian -2-äthanol-1,1,3,3-tetraoxid-oxalat (1:1) kristallisiert mit 1 Mol Aceton und schmilzt bei 162 bis 164"C.

Analyse:

Berechnet ... C 51,73, H 6,30, N 1,95;
gefunden .... C 51,68, H 6,53, N 2,00.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) - 2 - (2,3 - epoxypropyl) - m - dithian-1,1,3,3-tetraoxid war wie folgt hergestellt worden:

9,6 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,l,3,3-tetraoxid (hergestellt gemäß Beispiel 2) werden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren unter

faO Argon, bei Raumtemperatur mit 1,2 g Natriumhydrid versetzt. Die Suspension wird noch '/2 Stunde bei 40"C gerührt, dann abgekühlt und mit 2,8 g Epichlorhydrin versetzt. Hierauf wird das Gemisch 16 Stunden auf IOO°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wird die Suspension auf Wasser gegossen und das ölige Material mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform-Äthanol (98:2) chromatographiert. Das erhaltene 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) - 2 - (2,3 - epoxypropyl) - m - dithian-1,1,3,3-tetraoxid wird aus Methylenchlorid-Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 175 bis 176"C.

Beispiel 9

3,65 g 2-(3-ChlorpropyI)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,3-dioxid, 7,8 g N-Methylhomoveratrylamin und 20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Argon während 16 Stunden auf 50"C erhitzt. Hierauf wird die Lösung in 200 ml Wasser gegossen und stark alkalisch gestellt. Das überschüssige N-Methylhomoveratrylamin wird mit Äther extrahiert. Die alkalische Lösung wird sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton aufgenommen und mit dioxanischem Chlorwasserstoff (bis pH ^ 2) versetzt. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton-Acetonitril umkristallisiert, und man erhält N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl - m-dithian-2-propylamin - 1,3-dioxid-hydrochlorid: F. 148 bis I49"C (Diastereomerengemisch).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Chlorpropyl)- 2- (3,4- dimethoxy phenyl)- m- dithian- 1,3-dioxid war wie folgt hergestellt worden:

76,9 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian (hergestellt gemäß Beispiel I) werden in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf —70"C abgekühlt und mit 128 ml einer Bulyllithiumlösung so versetzt, daß die Temperatur — 60"C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann 2 Stunden bei —20"C gehalten, wobei sich ein Niederschlag bildet. Danach wird wieder auf —70" C abgekühlt, und es werden 47,3 g 1,3-Bromchlorpropan in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird dann I Stunde bei —20 C und eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf wird das Tetrahydrofuran abgedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian.

55,25 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphcnyl)-m-dithian werden in 500 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren bei 5'C tropft man innert 2 Stunden eine Lösung von 34 g 30%igem Wasserstoffperoxid in 300 ml Eisessig dazu. Das Gemisch wird dann 60 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum bei 40" C eingeengt. Das erhaltene öl wird an 1,5 kg Kieselgel mit Chloroform-Äthanol, zuerst 98 : 2, dann 95:5, chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 2-(3-ChlorpropyI)-2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - m - dithian - 1,3 - dioxid: F. 163 bis 164"C, (Diastereomerengemisch).

Beispiel 10

In zu Beispiel 8 analoger Weise kann, ausgehend von 2-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-(2,3 -epoxypropyl)-m-dithian und N-Methylhomoveratrylamin das rac-λ - [(3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - methylamino] - me-

thyl - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - m - dithian - 2 - äthanol hergestellt werden. Das entsprechende Hydrobromid kristallisiert aus Acetonitril-Essigester und schmilzt bei 97 bis 99^UC.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3,4-Dimelhoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian kann in zu Beispiel 9 analoger Weise, ausgehend von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian (hergestellt gemäß Beispiel 1), unter Verwendung von Epichlorhydrin anstatt 1,3-BromchIorpropan, erhalten werden.

Beispiel 11

3,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran werden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf werden 14,7 g N-(3,4-Dimethylphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionamid in 80 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann aufO¹'C abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Natriumsulfatlösung vorsichtig versetzt. Das Ganze wird dann abgenutscht, die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit 1 η-Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform-Äthanol (95 : 5) chromatographiert. Die erhaltene Base wird in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge wasserfreier Oxalsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene N-(3,4-Dimethoxy- jo phenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - m - dithian-2-propylamin-oxalat (1 : 1) schmilzt bei 186 bis 188 C.

Analyse:

Berechnet ... C 57,12, H 6,57, N 2,67;
gefunden .... C 56,97, H 6,73, N 2,39.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (3,4- dimethoxyphenyl) - m - dithian-2-propionamid war wie folgt hergestellt worden:

50 g 3-Veratroylpropionsäure in 400 ml Chloroform und 22,7 g 1,3-Propandithiol werden unter Rühren bis zur Sättigung mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 50 ml eingedampft und mit Äther verdünnt. Die entsprechende Lösung wird dreimal mit 5% Natriumcarbonal extrahiert. Die basischen Phasen werden vereinigt, mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Äther-Methylenchlorid 1 : 3 extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionsäure vom F. 134 bis 135' C.

13,2 g 2-(3.4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionsäure, 4 g Triäthylamin und 180 ml Tetrahydrofuran werden auf 0⁰C abgekühlt und mit 5,44 g Chlorameisensäureisobutylester in 80 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten tropfenweise versetzt. Hieraufwird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann bei OC mit 7,25 g Homoveratryl- bo amin in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Suspension wird 48 Stunden bei 3 C stehengelassen, dann eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Äther-Methylenchlorid 3: 1 extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonat, 1 η-Weinsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-

.!5 Äther bei O C kristallisiert. Man erhält das N-(3.4-Dimethyloxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-di- thian-2-propionamid vom F. 135 bis 136' C.

In zum Vorhergehenden analoger Weise, kann das N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - N - methyl - in - dithian - 2 - propylamin - hydrobromid hergestellt werden: F. 170 bis 172 C (aus Äthanol).

Beispiel 12

0,5 g 2-[[3-[2"-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-2" - yl] - propyl] - methylamino] - 3',4' - dimethoxyacetophenon-l",l",3",3"-tetraoxid werden in 15 ml Äthanol und 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 50 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wird das Gemisch mit 15 ml 1 n-HCl und dann mit 12 ml In-NaOH versetzt. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft und der Rückstand mit Melhylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Man ererhält 0,3 g A-[[[3-[2'-(3.4-dimethoxypheml)-m-dithian - 2' - yljpropyljmethylarnini^methyljveratrylalcohol-r,r,3',3'-tetraoxid: F. 132 bis 133 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[[3-[2"-(3.4 - Dimethoxyphenyl) - m - dithian - 2" - yl] - propyl] - methylamino] - 3',4' - dimethoxvacetophenonl",l",3",3"-tetraoxid kann durch Umsetzung von 2 - (3 - Chlor propyl) - 2 - (3.4 - dimet hoxy phein 1) - m - dithian-1,1.3.3-tetraox id und π- Met hylamino-3.4-dimethoxyacetophenon erhalten werden: F. 140 C (Zers.) (aus Aceton).

Beispiel 13

10 g N-(3.4-Dimcthoxyphenäthyl)-2-{3.4-dimelhoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-pentvlamin (hergestellt gemäß Beispiel 6) werden in 50 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit 20 ml 30%igem Wasserstoffperoxid behandelt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch 3 Stunden auf 35 C und dann IS Stunden auf 40 C erwärmt. Die Lösung wird hierauf auf Wasser gegossen, mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform-Methanol-gesättigtes Ammoniak (97:3) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge Oxalsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wird aus Aceton-Mcthanol umkristallisiert. Man erhält N-(3.4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3.4-dimethoxyphenyll - N - meth\ 1 - m - dithian - 2 - penulamin-1.1.3.3-leiraoxid-oxalat (1:1) vom F. 189 bis

Analyse:

Berechnet ..
gefunden ..

C 53.48. H 6.43. N 2.08;
C 53.37. H 6.50. N 1,87.

In zum Vorhergehenden analoger Weise, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-bulylamin-
1,1,3,3-tetraoxid-oxalat vom F. 161 bis 163 C(aus Aceton-Methanol). (Base 123 bis 126 C aus Äthanol);

ausgehend von

N-(3.4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethox\-
phenvl)-N-methyl-m-dithian-2-Dutylamin (hergestellt gemäß Beispiel 6);

:-(3,4-Dimetlioxyphen^i)-N-[3-(3,4-dimethoxyphenyi)-propyl]-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetraoxid-hydrobromid: F. 138 bis 140 C (aus Acetonitril-Essigester):

ausgehend von

2-(3.4-Dimethoxyphenyl)-N-[3-(3,4-dimethoxyphenyD-propyl]-N-methyl-m-dithian-2-propyl·
amin (hergestellt gemäß Beispiel 6):
rac.-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,/V-dimethyl-m-dithian-2-propylamin-l.lJJ-tetraoxid-hydrochlorid: F. 183 bis 185 C (aus Aceton-Essigester):

ausgehend von

rac.-N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(3.4-dimethoxy phenyl )-N,/i-dimethyI-m-dithian-2-propylamin (hergestellt gemäß Beispiel 3);
2-(3,4-Dimelho.xy phenyl J-N-methyJ-N-^-met hylphenäthyl)-m-dithian-2-prop\lamin-l,1.3,3-tctraoxid-hydrochlorid: F. 185 bis 187 C (aus Aceton-Essigester):

ausgehend von

2-(3.4-Dimethoxy phenyl )-N-mct hy I-N-(\-meth\ I-phenäthyl)-m-dithian-2-propylamin (hergestellt
gemäß Beispiel 6).

Beispiel 14

11.2 g 2 - [4 - (Benzyloxy) - 3 - mcthoxyphenyl]-N - (3,4 - dimethoxyphenäthyl) - N - methyl - m - dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tctraoxid (hergestellt gemäß Beispiel 5) werden mit 100 ml 48%iger Broinwasserstoffsäure 2 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die wäßrige Lösung wird dann mit Äther extrahiert, im Vakuum eingedampft und mit Äthanol-Benzol dreimal azeotrop destilliert. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Die so erhaltene kristalline Masse wird dreimal aus Methanol-Accloniiril umkristallisiert, und man erhält 4-{2'-[3-<(3.4-Dimcthoxyphenüthyl) - methylamine) >propyl] - m - dithian - 2' - > 1J - 2 - mcthoxyphcnol - Γ,Γ.3',3' - telraoxid-hvdrobromid: F. 192 C (Zers.).

C',, H.₁₅NO„S₂ HBr:

Berechnet ... C 48.23. H 5.83, N 2,25;
gefunden .... C 48.12. H 5,93. N 2,07.

In analoger Weise kann ausgehend von 2-[3-(Bcn-/\lo\\) - 3 - mclhoxyphenyl] - N - (3,4 - dimethoxyphcnäthyl) - N - methyl - in - dithian - 2 - propylamin-I.l.3.3-tetraoxid das 5-[2'-[3-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl) - methylamine)] - propyl] - m - dithian - 2' - yl]-2 - melhoxyphcnyl - Γ,Γ,3',3' - tetraoxid - hydmbromid hergestellt werden: F. 201 C (Zers.): 'aus Acetonitril).

Beispiel 15

2 g 5-[2'-[3-[(3,4-Dimcthoxyphcnäthyl)mcthylamino]propyl] - m - dithian - T - yl] - 2 - mcthoxyphenolr.r.3'.3'-tctraoxid werden in absolutem Pyridin gelöst Lind mit einem UberscliLiß Essigsäurcanhydrid versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur v\ird das LösLingsmittel eingedampft Lind der Rückstand auf Kieselgel Chromatographien. Das 5-[2'-[3-[(3.4-Dimelliox\phcnäthyl)methylamino]propyl] - m - dithian -T-yl] -2 -methoxyphenylacetate- Γ,Ι',3',3'-Ietraoxid wurde a!s ein dickes öl erhalten.

Analyse:

Berechnet ...
iiefunden ....

C 55,56, H 6,39, N 2,40;
C 55,22, H 6,41. N 2,23.

Beispiel 16

0.3g 2-(3,4-Dimetho.\yphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid werden mit 0,I6g 3,4-Dimethoxy-/)'-phenyläthylchlorid, 5 ml N,N-Diisopropyl-N-äthylamin und 1,5 ml Dimethylformamid versetzt und 16 Stunden bei 130 C erwärmt. Die Lösung wird dann zwischen Wasser und Essigester verteilt. Der Rückstand wird auf Kieselgel Chromatographien, und man erhält N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - N - methyl - m - dithian-2-propylamin-l,l,3,3-tetraoxid: F. 144'C(aus Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3,4-Dimethoxj phenyl) -N- methyl - m - dithian - 2 - propylamin-1.1.3.3-tetraoxid war wie folgt hergestellt worden :

3,95 g 2 - (3 - Chloi >ropyl) - 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,l.3,3-tetraoxid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0"C abgekühlt und mit 15 g Methylamin versetzt. Es wird 18 Stunden bei 40 C unter Druck erwärmt. Die Lösung wird dann eingeengt und der Kristallbrei aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält das oben erwähnte Produkt. F. 164 C.

Beispiel 17

1 g N-(3,4-Dimethoxyphcnäthyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propylamin (hergestellt gemäß Beispiel 11) wird in 20 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 200 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 18 Stunden wird das Lösungsmittel eingeengt, der Rückstand zwischen Äther und Natriumcarbonat (5%) verteilt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein öl (1,2 g) welches in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst wird. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid und 20 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Gemisch wird mit einer konzentrierten wässerigen Natriumsulfatlösung langsam versetzt und dann abgenutsclil. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt und die organischen Extrakte aufgearbeitet. Der ölige Rückstand wird mit Oxalsäure in Aceton-Essigester behandelt, wobei das N - (3.4 - Dimethoxyphcnäthyl) - 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - N - äthyl - m - dithian - 2 - propylamin - 1,1,3, 3-tclraoxid-oxalal auskristallisicrt: F. 126 bis 127"C.

Beispiel 18

I g Homovcratrumsäiirc wird in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,15 g Triälhylamin versetzt. Bei 0 bis 5 C werden 0,72 Chloramcisensäure-isobutylcstcr langsam zu getropft und das Gemisch eine Stunde bei 5 bis IO C gerührt. Dazu tropft man eine Lösung aus 1,63 g 2-(3,4-Dimcthoxyphcnyl)-N - methyl - in - dithian - 2 - propylamin [hergestellt in zu Beispiel 16 analoger Weise aus 2-(;'-Chlorpropyl)-2-(3.4-Dimclhoxyphenyl)-m-dithian und Methylamin]

809 583/266

33 34

in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird über N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-

Nacht bei Raumtemperatur gelassen. Nach dem Ein- 2-(j,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-

dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand m-dithian-2-propylamin 25 mg

zwischen 1 η-Salzsäure und Äther verteilt. Die organi- Mannit 115 mg

sehen Extrakte werden mit 5%iger Natriumcarbonat- 5 Maisstärke 40 mg

lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen Talk 18 mg

mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel einge- Magnesiumstearat 2 mg

engt. Der ölige Rückstand (1,5 g) wird in 15 ml Tetra- _7Q0

hydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 0,15 g ~

Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluß und Argon 10 ₇ . ·. , ->

zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden gekocht und Zubereitung _

dann langsam mit einer konzentrierten Natrium- Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender

sulfallösung in Wasser und dann mit 10 ml Methylen- Zusammensetzung hergestellt:

chlorid versetzt. Das Gemisch wird abgenutscht und

die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird auf Kiesel- 15 N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-

gel Chromatographien, und man erhält das N-(3,4-Di- 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyI-

methoxy - phenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl)- m-dithian^-propylamin-U^-te- ^

N-methyl-m-diihian-2-propylamin in Form eines dik- traoxid -3 mg

ken Öles Milchzucker 90 mg

_ , ., . ,₀ Maisstärke 75 mg

Zubereitung 1 -^u Magnesium I mg

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Talkum 9 mg

Zusammensetzung hergestellt: 200 mg

Claims (11)

Patentansprüche:

1. 1,3-Dithiolanyl(2)- und l,3-Dithianyl(2)-verbindungen der allgemeinen Formel

Γ*

(CH₂L

Vx

R⁴

Y-N-(Z)₁,

R"

(D

R⁷

R' &

(Thienyl(2)-)

IO

in der R⁴ Wasserstoff oder Q-C-Alkyl bedeutet, R⁵, R" und R⁷ Wasserstoff, Halogen, C,-C_h-Alkyl, C₁-C₆-AIkOXy oder zwei benachbarte Reste zusammen Äthylendioxy bedeuten,
Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C₂-C₅-Alkylenrest bedeutet,

Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C,-C₄-Alkylcnrest bedeutet,

»1 = 2 oder 3, - >

»?i = O oder I,
R =

R'

worin R¹, R² und ^Wasserstoff, Halogen, C₁-C,,-Alkyl, C|-C_h-Alkoxy, Bcnzyloxy, Phenyl, Nitro, ti Trifiuormethyl, Hydroxy, Cyano, Di-Q-C,,-alkylamino oder Q-C-Alkanoyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Älhylendioxy oder Butadien-1,3-ylcn-1,4 bedeuten, und
X = S, SO oder SO₂ bedeutet, -t

sowie Säurcadditionssalzc hiervon.

2. N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (p - methoxyphenyl)-N - methyl - m - dithian - 2 - propylamin und Säurcadditionssalzc davon.

3. N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - N - methyl- >i 2-phcnyl-m-dithian-2-propylamin und Säureadditionssalze davon.

4. N -(p-Chlorphenüthyl)- N - methyl - 2- phenyl-m-dithian-2-propylamin und Säureadditionssalze davon. ν

5. N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - N - mcthyl-2-(2-naphthyI)-m-dithian-2-propylamin und Säureaddilionssalze davon.

6. N -(3,4- Dimethoxyphcnälhjl) - N - mclhyl-2-(p- tolyl)- m-dithian-2- propylamin- I,l.3,3-lc- w Iraoxid und Säureadditionssalze davon.

7. 2 - (m - Nitrophenyl) - N - (3,4 - dimclhoxyphenäthyl) - N - methyl - m - dilhian - 2 - propylamin-1,1,3,3-tctraoxid und Sä ti rcadditionssal/e davon, h'

X. N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (3,4 - dimelhoxyphenyl) - N - methyl - m - dithian - 2 - pentvlamin und Säureadditioiissalze davon.

9. N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - N - methyl - m - dithian - 2 - propylamin-1,1,3,3-tetraoxid und Säureadditionssalze davon.

10. N- (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl)-N - äthyl - m - dithian - 2 - propylamin-1,1,3,3-tetraoxid und Säureadditionssalze davon.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

in der R⁴ Wasserstoff oder C,-C_h-Alkyl bedeutet,
R⁵, R" und R⁷ Wasserstoff, Halogen, C,-C_h-Alkyl, C,-C₁,-Alkoxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Äthylendioxy bedeuten,
Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C₂-C₅-Alkylenrest bedeutet.

Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C₁ -d-AIkylcnrest bedeutet,
/i = 2 oder 3,
»ι = 0 oder 1,
R --

R¹

(A

(Thienyl(2)-)

worin R¹, R² und R' Wasserstorf, Halogen, C_rC„-Alkyl, Ci-Ch-Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl, Nitro, Trifluonnelhyl, Hydroxy, Cyano, Di-Q-C,,-Acylamino oder Q-Ch-Alkaiioyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Melhylendioxy, Äthylendioxy oder Butadien-1,3-ylcn-1,4 bedeuten, und X = S, SO oder SO, bedeutet,
sowie Säurcadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, X und η die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴ R⁵ R"

R"—Y —N-(Z)₁₁,-^J> (111)

R⁷

IU

worin R⁴—R⁷, Y, Z und wi die obige Bedeutung haben und R" eine austretende Gruppe darstellt,

umsetzt oder r,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

ü R⁴ R⁵

R-C-Y-N-(Z)₁₁₁

V₁,

R⁷ R"

(1 V)

20

2')

worin R, R⁴—R⁷, Y, Z und in die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Kl

HS—(CH₂)„—SH (V)

worin η die obige Bedeutung hat, umsetzt oder ι-,

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

X Y- R"

4(1

/ \
(CH₂),, C

(Vl)

X R

worin R, R", X, Y und η die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴ R-^s R"

HN- (Z)₁₁₁-<f ^S (VII)

R⁷

worin R⁴--K⁷, Z und m die obige Bedeutung haben,

umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R -R^K (VIII)

worin R und R" die obige Bedeutung haben.

R⁴

R⁵ R"

(CH, )„ C

R⁷

(IX)

worin R⁴—R⁷, X, Y, Z, /i und m die obige Bedeutung haben,

umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴

..-X Υ —Ν —Η

/ \ X R

worin R, R⁴, X, Y und η die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R*-(Z)₁₁,—<

R"

R⁷

(Xl)

worin R⁵—R^s, Z und m die obige Bedeutung haben,

umsetzt oder

Γ) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴

(XII)

R"

X R (XIII)

worin R, R⁴— R⁷, X. Y, Z, m und /ι die obitie

X
\ Y¹
/ N -Z' ■- R⁷ (CH; \
i)„ C / oder /
X \
R A X
\ , Y
/ Λ (Z)₁₁₁ - R⁷ .. C

Bedeutung haben, Y¹ und Z¹ jeweils ein Y bzw. Z entsprechender, eine Carbonylgruppe enthaltender Rest und A die Gruppe

R⁴ CO ο

— N-

worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₅-AIk)I bedeutet,