DE1949987B2

DE1949987B2 - Neue alpha-phenylfettsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE1949987B2
Application number: DE19691949987
Authority: DE
Inventors: Alberto Dr. Oberwil Rossi (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1969-10-03
Publication date: 1976-11-04
Also published as: IE33339B1; AT314518B; GB1283943A; AT319212B; JPS5038092B1; IL33051A; JPS51111B1; FR2020395A1; AT314517B; JPS5038090B1; JPS5033051B1; JPS5038093B1; JPS5038091B1; AT314522B; GB1283944A; OA03602A; IL33051A0; AT299919B; SE372516B; FR2020395B1

Description

— COX

worin R einen gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy, Oxo oder Hydroxy substituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet, R₁ und R₂ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl, R₃ Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Chlor bedeutet und X Hydroxy, gegebenenfalls durch (CH₃J₂N- oder (C₂H₅ )₂N-substituiertes niedermolekulares ijjdkoxy oder gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy monosubstituiertes oder durch niedermolekulares Alkyl mono- oder disubstituiertes Amino bedeutet, wobei niedermolekulare Reste bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisen können, sowie ihre Salze mit Ausnahme der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure und ihrer Salze.

2. α - [p - (1 - Cycloheptenyl) - phenyl] - propionsäure.

3. α-[p-(4-Methoxy-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure.

4. α - [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäureamid.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der Formel

C-Y

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worin R₁, R₂, R₃ und K_x die angegebenen Bedeutungen haben und R₀ einen gegebenenfalls wie für R angegebenen substituierten Cycloalkylrest mit 5—7 Ringgliedern bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung je ein Halogenatom oder, insbesondere in 1-Stellung, eine freie oder reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe und, insbesondere in 2-Stellung, Wasserstoff trägt, diese Reste unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet oder in einer Verbindung der Formel

worin R, R₃ und X die angegebenen Bedeutungen haben, die α-ständige Oxogruppe nach Wolff— Kishner, Huan g—Min lon, Clemmens e η oder nach der Thioacetalmethode reduziert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in üblicher Weise in die freie Säure, ihre Salze, Ester oder Amide überführt und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auftrennt.

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worin R, R₁, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y durch Hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse, Umsetzung mit Kohlendioxid oder einem Ester, Esterhalogenid oder Amidhalogenid der Kohlensäure, durch Oxydation oder Beckmannsche Umlagerung in diesen überführt oder in einer Verbindung der Formel

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Die Erfindung betrifft neue a-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel

R₁

C-COX

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worin R, R₁, R₃ und X die angegebenen Bedeutungen haben und Y₁ eine Carboxylgruppe, einen niedermolekularen Alkanoylrest, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercaptogruppe oder eine disubstiworin R einen gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy, Oxo oder Hydroxy substituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5—7 Ringgliedern bedeutet, R₁ und R₂ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl bedeuten, R₃ Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Chlor bedeutet und X Hydroxy, gegebenenfalls durch (CH₃ )₂N- oder (C₂H₅)₂N-substituiertes niedermolekulares Alkoxy oder gegebenen-

falls durch Amino oder Hvdroxy monosubstituiertes oder durch niedermolekulares Alkyl mono- oder disubstituiertes Ammo bedeutet, wobei niedermolekulare Reste bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisen können sowie ihre Salze, mit Ausnahme der u-[p-(l - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäure und ihrer Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die u - [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und το diese enthaltende pharmazeutische Präparate sind Gegenstand von Patent 19 50 054

Der 1-Cycloalkenylrest ist beispielsweise ein substituierter 1 - Cyclopentenyl-, 1 - Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest Als Substituenten kommen die untengenannten niedermolekularen Alkyl- und AIkoxygruppen sowie die Hydroxy- und Oxogruppe in Betracht

Niedermolekulare Alkylreste sind ζ Β Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, m beliebiger Stellung gebundene Butylreste

Niedermolekulare Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen

Wie angegeben veresterte Carboxylgruppen —COX sind insbesondere solche, die mit Methanol, Äthanol, Propanolen oder Butanolen verestert sind

Wie angegeben amidierte Carboxylgruppen —COX (Carbamylgruppen) sind insbesondere die freie oder eine durch eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituierte Carbamylgruppe

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie eine antiinflammatonsche Wirkung So zeigen sie im Wnthing-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis 200, insbesondere 10 bis 200 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung bzw im Kaolinodemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 200 mg/kg eine deutliche antiinflammatonsche Wirkung

Die neuen Verbindungen sind in diesen Eigenschaften bekannten ähnlich wirkenden Stoffen überlegen So ergaben Vergleichsversuche der erfindungsgemaßen Verbindungen

a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsaureamid
a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureathylester

III a-[p-(6,(2)-Methyl-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsaure

IV a-[p-(4-Methyl-J -cyclohexenyl)-phenyl]-propionsaure

V a-[p-(4-Methoxy-l-cyclo-

hexenyl)-phenyl]-propionsaure
VI a-[p-(l-Cyclopentenyl)-

phenyl]-propionsaure
VII a-[p-(l-Cycloheptenyl}-phenyl]-propionsaure

Beispiel 7
Beispiel 6
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 2
Beispiel 1

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mit der a-(p-Isobutylphenyl)-propionsaure (XX), welche ein anerkanntes Heilmittel auf dem betreffenden Indikationsgebiet darstellt, im Adjuvans-Arthntis- (>s bzw in Kaolm-Pfotenodem-Testmodell an der Ratte die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen pharmakologischen Daten

Tabelle 1

Ergebnisse von Vergleichsversuchen im Adjuvans-Arthritis-Test (Pharmacology 2, 288—294 [1969]) an der Ratte

Prüf Nr	Toxizitat LD₅₀ (mg/kg ρ 0)	Effektive ED_{30 40} (mg/kg ρ	Dosis O)	Therapeutische Breite LD₅₀ ED_{30 40}
III	unter 500	10
VII	230	1		230
XX	1600	100		16
Tabelle 2

Ergebnisse von Vergleichsversuchen im Kaohn-Pfotenodem-Test an der Ratte

Prüf Nr Toxizitat LD₅₀ Effektive Dosis Therapeutische

ED_{30 40} Breite

LD₅₀/ED_{30 40}
(mg/kg ρ ο) (mg/kg ρ ο)

I	1500	10	150	—
II	240	30	8	55
IV	—	100	28
V	1700	30	75
VI	850	30	5
VII	230	3
XX	1600	300

Die neuen Verbindungen sind deshalb vorzüglich geeignet als Arzneimittelwirkstoffe von antnnflammatonsch, antiphlogistisch, antinociceptiv und/oder analgetisch wirksamen Heilmitteln

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen

So kann man beispielsweise die neuen Verbmdungen zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cycloalkylverbindungen verwenden, mdem man die 1-Cycloalkenylreste in üblicher Weise, ζ Β durch katalytische Reduktion, zu Cycloalkylresten reduziert

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antilnflammatonschen und analgetischen (antinociceptiven) Wirkung sind solche Verbindungen der eingangs angegebenen allgemeinen Formel, worin R einen durch eine niedermolekulare Alkoxy- oder Alkylgruppe substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, R₃ eine niedermolekulare Alkoxy- oder Alkylgruppe, Chlor oder vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, R₁ und R₂ jeweils niedermolekulare Alkylreste oder Wasserstoff bedeuten, und X eine niedermolekulare Alkoxygruppe, wie Methoxy- oder Äthoxygruppe, eine freie Aminogruppe oder vor allem die Hydroxylgruppe darstellt

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der Formel

C—C—X'
H

worin R einen gegebenenfalls niedermolekular alkylierten l-Cyclopentenyl-, l-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest bedeutet, R₁ niedermolekulares Alkyl, vor allem Methyl, bedeutet und X' für Hydroxy oder in zweiter Linie für niedermolekulares Alkoxy oder freies Amino steht. Besonders wichtig ist die α - [p - (1 - Cyclopentenyl) - phenyl] - propionsäure der Formel

CH₃

rV~^<\~V" ^CH ~ COOH

die beispielsweise in Form ihres Natriumsalzes bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg im Writhing-Test (Phenyl-p-chinon) an der Maus eine starke antinociceptive und im Kaolinpfotenödem-Test an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg eine starke antiinfiammatorische Wirkung aufweist.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der Formel

worin R, Ri, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y durch Hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse, Umsetzung mit Kohlendioxid oder einem Ester, Esterhalogenid oder Amidhalogenid der Kohlensäure, durch Oxydation oder Beckmannsche Umlagerung in diesen überführt. Im einzelnen wird der Rest Y in einer der nachstehenden Weisen umgesetzt.

Der Rest Y ist beispielsweise die Cyangruppe, die in üblicher Weise durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umgewandelt werden kann.

Die Hydrolyse zur amidierten bzw. freien Carboxylgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure und gegebenenfalls, bei der Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.

Die Alkoholyse zu einer veresterten Carboxylgruppe erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der Formel XH, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.

Y kann auch für eine Trihalogenmethylgruppe, vor allem die Trichlormethylgruppe stehen, die in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart starker Basen, z. B. der genannten, zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert werden kann.

Y kann aber auch eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten oder amidierten Carboxylgruppe der Formel —COX, wie

ίο eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- (z. B. auch Keten-), Säureazid- oder Thioamidgruppierung, bedeuten, die z. B. durch Umsetzen mit Wasser, einem Alkohol der Formel XH, mit Ammoniak oder mit einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin der Formel XH, wie z. B. auch Hydrazin oder Hydroxylamin, in eine freie oder in eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe —COX umgewandelt werden kann. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, gewünschtenfalls, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, gegebenenfalls von Katalysatoren und/oder Oxydationsmitteln und/oder in saurem oder neutralem Milieu.

Y kann aber auch ein geeignetes Metallatom der Gruppe IA des Periodensystems, z. B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel —Mg—Hai sein, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor-, Bromoder Jod bedeutet. Eine solche Gruppe Y kann beispielsweise durch Umsetzen mit Kohlensäure oder ihren in dieser Umsetzung eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ergebenden Derivaten, wie Estern, Ester-halogeniden oder Amid-halogeniden in die gewünschte freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umgewandelt werden. So kann man z. B.

mit Kohlendioxyd, Diäthylcarbonat, Äthyl- oder Benzylchloroformiat oder Carbamoylhalogeniden, z. B. Carbamidchlorid umsetzen. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

Y kann ferner einen zur Carboxylgruppe oxydierbaren Rest, wie einen Rest der Formel R^—CO—, worin R^, für eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen araliphatischen oder insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauerstoffunktion trägt, oder insbesondere eine Formylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Formylgruppe, wie ein Hydrat, bedeuten und durch Oxydation in eine Carboxylgruppe überführt werden. Eine Sauerstofffunktion ist hierbei eine Oxo- oder Hydroxylgruppe. Zur Oxydation einer Formylgruppe kommen beispielsweise Silberoxyd in Alkali, z. B. in Natronlauge oder andere gebräuchliche Oxydationsmittel in Betracht.

Y kann ferner einen zu einer amidierten Carboxylgruppe oxydierbaren Rest bedeuten, z. B. einen solchen der Formel R^—CO—, wobei R^' die oben für die Substituenten des Amidsticksteffatoms angegebenen Bedeutungen haben kann. Die Oxydation eines solchen Restes kann auch im Wege einer Beckmannschen Umlagerung erreicht werden, wobei durch eine intramolekulare Disproportionierung die Carbonylgruppe zu einer Carbamoylgruppe d. h. einer durch ein Amidstickstoffatom substituierten Carboxylgruppe oxydiert wird. Man bildet hierzu das Ketoxim, vorzugsweise durch Umsetzung mit Hydroxylamin, und lagert das Oxyim in üblicher Weise,

ζ. B. mit einem sauren Mittel, wie Schwefelsäure, oder Phosphorpentachlorid um. Die Oxydation von Resten der Formel R^'—CO kann auch durch eine Schmidtsche Reaktion mit Stickstoffwasserstoffsäure, zweckmäßig in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, und einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, durchgeführt werden, wobei ein substituierter Säureamid entsteht.

Y kann ferner eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe bedeuten, die auch ohne Oxy- ίο dationsmittel, durch Decar bony Heren, in die gegebenenfalls entsprechend veresterte Carboxylgruppe überführt werden kann.

Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytischen Mitteln, z. B. Glaspulver oder Kupfer.

Die neuen Verbindungen, in denen der Rest R₂ für Wasserstoff steht kann man auch erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel

worin R, R₃, R₁ und X die angegebenen Bedeutungen haben und Yj eine Carboxylgruppe, einen niedermolekularen Alkanoylrest, eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercaptogruppe oder eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, Y₁ durch Decarboxylierung, Ketospaltung, Hydrierung oder Reduktion durch Wasserstoff ersetzt.

Die Decarboxylierung einer freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen. Die Ketonspaltung eines niedermolekularen Alkanoylrestes, insbesondere eines Acetylrestes, erfolgt wie für die Spaltung von /3-Ketoestern bekannt, insbesondere durch Einwirkung starker Basen, z. B. von Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Alkalialkoholat, z. B. Natriumäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel.

Freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere die unten genannten, verätherte Mercaptogruppen oder disubstituierte Aminogruppen Y₁ können auf folgende Weise gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Eine freie Hydroxylgruppe kann direkt gegen Wasserstoff ausgetauscht werden, z. B. durch naszierenden Wasserstoff, beispielsweise durch Zink/Chlorwasserstoff, vorzugsweise in Äthanol, oder wie angegeben reaktionsfähig verestert und dann reduziert werden. Als Reduktionsmittel für reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere Halogenide, kommt insbesondere naszierender Wasserstoff in Betracht, z. B. Zink, vorzugsweise Zinkstaub, in OH-haltigen Lösungsmitteln, wie z. B. Essigsäure, Essigsäure zusammen mit Chlorwasserstoff, Wasser, Äthanol, Kalilauge, und ferner z. B. Natriumamalgam, insbesondere in saurer Lösung. Auch Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor, kann als Reduktionsmittel verwendet werden. Zum Austausch einer verätherten Mercaptogruppe, z. B. einer Methylmercaptogruppe reduziert man beispielsweise unter milden Bedingungen, wie mit Hilfe von Raney-Nickel. Disubstituierte Aminogruppen, z. B. niedere Dialkylaminogruppen, wie Dimethylaminogruppen können insbesondere durch Reduktion mit einem Alkalimetall, wie Natrium in flüssigem Ammoniak, gegen Wasserstoff ausgetauscht werden.

Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

R₁
c—cox

R₂

worin, R₁, R₂, R₃ und X die angegebenen Bedeutungen haben und R₀ einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest mit 5—7 Ringgliedern bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung je ein Halogenatom oder insbesondere in 1-Stellung eine freie oder reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe und insbesondere in 2-Stellung Wasserstoff trägt, diese Reste unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist z. B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine niedere Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe. Halogen ist z. B. Chlor, Brom oder Jod, eine quaternisierte Ammoniumgruppe ist z. B. die Trimethylammonium- oder Diäthylaminoxidgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe z. B. eine die Methylsulfonylgruppe.

Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise. Ist der abzuspaltende Rest eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, so führt man diese z. B. in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäure, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure, durch.

Zur Abspaltung einer reaktionsfähig veresterten Hydroxylgruppe arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z. B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Die Abspaltung einer quaternisierten Ammoniumgruppe, insbesondere der Trimethylammonium- oder Diäthylaminoxydgruppe, oder einer Alkylsulfonylgruppe kann vorzugsweise thermisch durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, vorzugsweise unter vermindertem Druck.

Zwei Halogenatome, z. B. zwei Bromatome, in 1- und 2-Stellung können vor allem durch metallische Reduktion abgespalten werden. Als Reduktionsmittel kommen dabei z. B. Zink und Säure, z. B. Essigsäure, oder Zink und Wasser oder Alkohol, z. B. Äthanol, in Betracht.DieAbspaltung kann ferner mit Natrium-

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jodid und Alkohol, z. B. Äthanol, durchgeführt werden.

Ferner erhält man die neuen Verbindungen, in denen R₁ und R₂ je ein Wasserstoffatom bedeuten, indem man in einer Verbindung der Formel

C —COX

worin R, R₃ und X die angegebenen Bedeutungen haben, die α-ständige Oxogruppe nach Wolff— Kishner, Huang—Minion, Clemmens e η oder nach der Thioacetalmethode reduziert.

Die Reduktion nach der Methode von Wolff— Kishner kann z. B. durch Zersetzen der entsprechenden Hydrazone oder Semicarbazone mit Alkalialkoholaten, wie Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter Temperatur, oder bei der Modifikation von Huang—Min lon durch Erhitzen der α-Oxoverbindung mit Hydrazin und einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. Di- oder Triäthylenglykol, und Abdestillieren des gebildeten Wassers, oder nach der Thoacetalmethode durch Reduktion des entsprechenden Mercaptals, z. B. des Diäthylmercaptals oder des Äthylenmercaptals, mit einem geeigneten Reduktionsmittel oder nach der Methode von Clemmensen mit amalgamiertem Zink in Salzsäure, vorzugsweise in konzentrierter Salzsäure, durchgeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den obengenannten, in freie Carboxylgruppen überführt werden. Gewünschtenfalls kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem Amin der Formel XH und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel XH, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen überführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, gewünschtenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

ίο Ferner kann man erhaltene Verbindungen, worin R₁ und/oder R₂ Wasserstoffatome bedeuten, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkaliamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, in das α-Metallsalz überführen, und dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R₁OH bzw. R₂OH umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder CaI-ciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B.

mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogen benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen

den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmäßig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen. ι ο

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in an sich bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfensäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls in situ oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

So kann man die neuen Verbindungen ferner erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

C —CH,OH

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mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert. Dabei wird intermediär der entsprechende Aldehyd gebildet, der dann wie oben angegeben weiter oxydiert wird. So kann die Hydroxymethylgruppe, z. B. mit feinverteiltem Mangandioxyd, vorzugsweise in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther, Chloroform, Aceton oder Äther, zunächst in die Formylgruppe und dann, z. B. wie oben angegeben, zur Carboxylgruppe oxydiert werden.

Die neuen Verbindungen werden ferner erhalten, indem man ein entsprechendes Diazoketon, z. B. nach der Methode von Arndt—Eist er t, mit Wasser, Ammoniak oder einem Alkohol oder Amin der Formel XH umsetzt. Dabei wird intermediär das entsprechende Keten gebildet, welches dann wie angegeben weiter reagiert. Vorzugsweise setzt man ein Diazoketon der Formel

C-CH-N₂

worin R und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Metallkatalysators, insbesondere von kolloidalem Silber, und bei erhöhter Temperatur um. Man kann die Umsetzung aber auch in alkoholischer Lösung durchführen, ferner in wäßrigem oder ammoniakalischem (oder aminbasischem) Milieu, insbesondere bei erhöhter Temperatur.

Zweckmäßig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile der Formel

können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

Hai

worin Hai ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, zunächst in ein entsprechendes Ketal bzw. Acetal, ζ. B. ein Äthylenketal, die erhaltene Verbindung sodann mit Magnesium in das entsprechende Grignard-Reagens überfuhrt und dieses mit einem entsprechenden gegebenenfalls wie für R angegeben substituierten Cycloalkanon mit 5—7 Ringgliedern umsetzt. In der so erhaltenen [1-Hydroxycycloalkyl]-Verbindung wird die Hydroxylgruppe, vorteilhaft in Gegenwart von Säure, unter Bildung einer 1,2-Doppelbindung abgespalten und in der so erhaltenen Verbindung der Formel

R₁
C = O

die Oxogruppe auf übliche Weise zur Hydroxyl-

gruppe reduziert. Die Hydroxylgruppe wird dann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder ähnliche Bromide, in ein entsprechendes Halogenatom umgewandelt, das dann durch Umsetzen mit einem Salz der Cyanwasserstoffsäure, wie Natriumcyanid, in die Cyanogruppe überführt werden kann. Verbindungen, in denen R₂ nicht Wasserstoff bedeutet, können erhalten werden, indem man den Rest R₂, z. B. in das Nitril, einführt, beispielsweise in ähnlicher Weise wie oben für die Ester und Amide beschrieben, über das a-Metallsalz und Umsetzungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalisalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 50,3 g a-[p-(l-CycloheptenyI)-phenyl]-propionsäurenitril und 26 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Äthanol und 80 ml Wasser wird 36 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird zuerst mit Äther ausgeschüttelt, dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wieder mit Äther extrahiert. Diese Ätherextrakte, die mit Wasser gewaschen werden, liefern nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther die a-[p-(l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel

v_y

CH₃

CH — COOH

in Form von farblosen Kristallen vom F. 105—107°. Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten. Es besitzt einen Zersetzungspunkt von 229—233°. Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(l-Cycloheptenyl) - phenyl] - propionsäurenitril kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 14,6 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 97,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l,3-dioxolan in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 20° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 67 g Cycloheptanon. Nachdem man innerhalb einer Stunde auf 50—60° erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und 200 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(l '-Hydroxy - cycloheptyl) - phenyl] - 2 - methyl -1,3 - dioxolan als farblose kristalline Verbindung vom F. 78—80° erhält.

Eine Lösung von 43 g dieser Verbindung in 240 ml Eisessig und 90 ml 2n-Salzsäure wird 1 Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit 2n-Natriumbicarbonat-Lösung und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das ρ-(I-Cycloheptenyl)-acetophenon als dickflüssiges öl vom Kp. 140°/0,04 mm Hg.

Eine Lösung von 49 g dieses Ketons in 100 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 11 g Natriumborhydrid in 500 ml Methanol und 100 ml Wasser gegeben. Die Reaktionslösung wird noch i^l/₂ Stunden bei 5 bis 10^c verrührt und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man versetzt anschließend mit 600 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so als öligen farblosen Rückstand das 1-Hydroxy-1 - [p-( 1 -cycloheptenylj-phenyrj-äthan.

49 g dieser Hydroxyverbindung werden in 400 ml absolutem Benzol gelöst, mit 28 ml Thionylchlorid versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird eine Lösung des so erhaltenen 1 - Chlor -1 - [p - (1 - Cycloheptenyl) - phenyl] - äthan in 100 ml Dimethylsulfoxyd zu einer auf 50—60° erwärmten Suspension von 26 g Natriumcanid in 150 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühreti gegeben. Man läßt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur nachreagieren, kühlt dann ab, versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Äther-Essigester 1:1. Die organischen Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefern das rohe, für die oben beschriebene Hydrolyse verwen dbare α - [p - (1 - Cycloheptenyl) - phenyl] - propionsäurenitril in Form eines braunen dickflüssigen Öls.

B e i s ρ i e 1 2

Eine Lösung von 27,5 g a-[p-(l-Cyclopentenyl)-phenyl] - propionsäurenitril und 16,5 g Kaliumhy-

droxyd in 200 ml Äthanol und 40 ml Wasser wird 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die klare wäßrige Lösung wird mit 5n-Salzsäure eingesäuert und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten Äther-Extrakte werden eingedampft, der feste Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die a-[p-(l-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel

CH_S

CH-COOH

in Form von farblosen Kristallen vom F. 137—140°.

Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Ausfällen mit Äther gewonnen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[p-(l-Cyclopentenyl) - phenyl] - propionsäurenitril kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methy]-l,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 20° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man 1 Stunde auf 50—60° erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(l'-Hydroxycyclopentyl)-phenyl]-2-methyl-l,3-dioxolan vom F. 90—91° erhält.

Eine Lösung von 15g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n-Salzsäure wird innerhalb einer Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit 2n-Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther das p-(l-Cyclopentenyl)-acetophenon vom F. 100— 102°.

Eine Lösung von 30 g dieses Ketons in 200 ml Methanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 7,8 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 60 ml Wasser gegeben. Man rührt anschließend noch IV₂ Stunden bei 5—10°, läßt das Gemisch 16 Stunden stehen, versetzt es mit Wasser und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das l-Hydroxy-l-[p-(l-cyclopentenyl)-phenyl]-äthan vom F. 90—92° erhält.

Eine Lösung von 35,5 g dieser Hydroxyverbindung in 350 ml absolutem Benzol wird mit 21 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft anschließend im Vakuum ein, löst das so erhaltene rohe ölige 1-Chlor-l-[p-(l-cyclopentyl)-phenyl]-äthan in 50 ml Dimethylsulfoxyd und gibt es unter Rühren zu einer auf 50—60° erwärmten Suspension von 23 g Natriumcyanid in 400 ml Dimethylsulfoxyd zu. Nachdem man es 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten hat, kühlt man ab, verdünnt mit 300 ml Wasser und extrahiert mit Äther-Essigsäureäthylester (1:1). Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefern das rohe ölige u - [p - (1 - Cyclopentenyl) - phenyl] - propionsäurenitril, welches für die oben beschriebene Hydrolyse direkt eingesetzt werden kann.

Beispiel 3

Eine Lösung von 24 g eines Gemisches von a - [ρ - (6 - Methyl -1 - cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenitril und u - [p - (2 - Methyl -1 - cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril und 11 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Äthanol und 70 ml Wasser wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit 5n-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der ölige Ätherrückstand wird in Äther gelöst und mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol versetzt, wobei ein Gemisch des α - [p - (6 - Methyl -1 - cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenatriumsalzes und des a-[p-(2-Methyl-1 -cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäure - natriumsalzes der Formeln

ausfällt, welches durch Filtration, Waschen mit Aceton-Äther und Trocknen im Vakuum bei 60° isoliert wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(MethyI-1 - cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenitril - Gemisch kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 8,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 23 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l,3-dioxolan in 450 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man das Gemisch noch 30 Minuten auf 60°, kühlt es dann auf 5° ab und versetzt es nun unter Rühren tropfenweise mit 41 g 2-Methylcyclohexanon. Nachdem man die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 50—60° erwärmt hat, wird sie abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-

609 545/466

Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2 - [p - (2' - Methyl -Y- hydroxy - cyclohexyl) - phenyl]-2-methyl-l,3-dioxolan vom F. 77—80° erhält.

Eine Lösung von 33 g dieser Verbindung in 150 ml Eisessig wird mit 80 ml 2n-Salzsäure versetzt und s 1 Stunde auf 100° erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser, extrahiert mit zweimal 300 ml Petroläther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch 7:3 von p-(6-Methyl-l-cyclohexenyl) - acetophenon und ρ - (2 - Methyl -1 - cyclohexenylj-acetophenon als schwach gelbes öl vom Kp. 130—140°/0,2 mm Hg erhalten wird.

Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von 4 g Natriumborhydrid in 200 ml Methanol und 40 ml Wasser gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 23 g des oben beschriebenen Keton-Gemisches zu. Man rührt dann noch IV₂ Stunden bei 5 bis 10°, läßt 16 Stunden stehen, versetzt mit 600 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch von 1-Hydroxy-l-[p-(6-methyl -1-cyclohexeny])-phenyl]-äthan und l-Hydroxy-l-[p-(2-methyl - cyclohexenyl) - phenyl] - äthan als farbloses öl vom Kp. 120—140°/0,l mm Hg erhalten wird.

Eine Lösung von 23 g dieses Gemisches in 200 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 11,5 ml Thionylchlorid 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum ein, löst das so erhaltene rohe, ölige Gemisch von 1 - Chlor-1 -[p-(6-methyl-1 -cyclohexenyl)-phenyl]-äthan und 1 - Chlor -1 - [ρ - (2 - methyl -1 - cyclohexenyl) - phenyl]-äthan in 30 ml Dimethylsulfoxyd und fügt es unter Rühren tropfenweise zu einer auf 50° erwärmten Suspension von 18 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd hinzu. Man läßt noch 2 Stunden bei 70—80° nachreagieren, kühlt ab und versetzt mit 300 ml Wasser. Man extrahiert mit Äther und dampft ein. Der Eindampfrückstand ist ein Gemisch 7:3 von α - [p - (6 - Methyl - 1 - cyclohexenyl) - phenyl]-propionsäurenitril und α - [p - (2 - Methyl -1 - cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril, welches für die oben beschriebene Hydrolyse direkt verwendet werden kann.

Beispiel 4

Eine Lösung von 18 g a-[p-(4-Methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl]-propionsäurenitril und 9,2 g Kaliumhydroxyd in 120 ml Äthanol und 70 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols am Rotationsverdampfer im Vakuum wird der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Der Rückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man die a-[p-(4-Methyl-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel

CH₃

CH-COOH

CH,

in Form von hellgelben Kristallen vom F. 100—104° erhält.

Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Fällen mit Äther erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(4-Methyl - 1 - cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenitril kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2 - (p - Bromphenyl) - 2 - methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nachdem die Reaktion in Gang gekommen ist, tropft man den Rest der Lösung hinzu, darauf achtend, daß die Temperatur 60° nicht überschreitet. Man erwärmt am Schluß noch 1 Stunde auf 50—60°, kühlt dann auf 20° ab und versetzt tropfenweise mit 34 g 4-Methyl-cyclohexanon. Anschließend läßt man 1 Stunde bei 50—60° nachreagieren, dampft dann ein und versetzt den Rückstand mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Pentan umkristallisiert, wobei man das 2 - [p - (4'- Methyl- Y- hydroxy -cyclohexyl) -phenyl] -2-methyl-1,3 - dioxolan vom F. 125—127° erhält.

Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig wird mit 30 ml 2 η-Salzsäure versetzt und 1 Stunde auf 100° erwärmt. Nachdem man mit Wasser versetzt hat, extrahiert man mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit 2n-Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Äther-Petroläther umkristallisierte feste Rückstand liefert das p-(4-Methyll-cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 50—52°.

Zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 1,8 g Natriumborhydrid in 80 ml Methanol und 15 ml Wasser gibt man portionsweise unter Rühren 8,8 g ρ - (4 - Methyl -1 - cyclohexenyl) - acetophenon. Man rührt dann noch Y-J₂ Stunden bei 5—10° und 4 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxy-1 - [p - (4 - Methyl -1 - cyclohexenyl) - phenyl] - äthan vom F. 65—67°.

Eine Lösung von 4,3 g dieser Verbindung in 60 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 2,5 ml Thionylchlorid 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt das rohe ölige 1 -Chlor- l-[p-(4-methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxyd auf, und gibt diese Lösung unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 2,3 g Natriumcyanid in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd. Man erwärmt 2 Stunden bei 50 60°, kühlt ab, versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von Äther-Essigsäureäthylester (1:1.). Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der braune ölige Rückstand besteht vorwiegend aus a-[p-(4-Methyl-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril und kann direkt für die oben beschriebene Hydrolyse verwendet werden.

Beispiel 5

Eine Lösung von 24 g a-[p-(4-Methoxy-l-cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenitril und 10 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Äthanol und 70 ml Wasser

wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft anschließend im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Äther, säuert die wäßrige Phase mit 5n-Salzsäure an und extrahiert das ausgefallene öl mit Äther. Der ölige Ätherrückstand wird in Äther gelöst, mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol versetzt, wobei das a-[p-(4-Methoxy-1 -cyclohexeny^-phenylj-propionsäure-natriumsalz der Formel

CH₃

CH-COONa

CH₃O

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(4-Methoxy - 1 - cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenitril kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 14,5 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 121 g 2 - (p - Bromphenyl) - 2 - methyl-1,3-dioxolan in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 77 g 4-Methoxycyclohexanon. Nach dem man 1 Stunde auf 50—60° erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petrolather umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(4-Methoxy-l-hydroxy - cyclohexyl) - phenyl] - 2 - methyl -1,3 - dioxolan vom F. 137—140° erhält.

Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 120 ml Eisessig wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann 2 Stunden auf 80—90°, kühlt ab, versetzt mit 2000 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherrückstand wird im Hochvakuum bei 160—170°/0,l mm Hg destilliert, und anschließend aus Petroläther umkristallisiert, wobei das p-(4-Methoxy-l-cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 40—42° erhalten wird.

Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von 4,5 g Natriumborhydrid in 200 ml Methanol und 40 ml Wasser gibt man 24 g der obenerwähnten Ketons hinzu, verrührt 2 Stunden bei 5—10°, versetzt mit 500 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum bei 160—180° (0,1 mm Hg) destilliert. Eine Lösung von 24g des so erhaltenen öligen l-Hydroxy-l-[p-(4-methoxy-l-cyclohexenyl)-phenyl]-äthans in 250 ml absolutem Benzol wird mit 12 ml Thionylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird das rohe ölige 1 - Chlor -1 - [p - (4 - methoxy -1 - cyclohexenyl)-phenyl]-äthan zu einer bei 50° erwärmten Suspension von 18 g Natriumcyanid in 100 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Man läßt anschließend noch 1 Stunde bei 65° ausreagieren, kühlt ab, versetzt mit 400 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherrückstand stellt das rohe a-[p-(4-Methoxy-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril dar und kann für die oben beschriebene Hydrolyse direkt verwendet werden.

Beispiel 6

Zu einer auf 10° abgekühlten Lösung von 10 ml Pyridin in 25 ml Äthanol gibt man tropfenweise 7 g u-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid zu. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft anschließend im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit Wasser, 2n-Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrockneten und eingedampften Ätherextrakte werden im Hochvakuum destilliert und liefern den α - [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäureäthylester der Formel

CH₃ O

CH — C — O — C₇H,

in Form eines farblosen Öls vom Kp. 130—140°/ 0,1 mm Hg.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(l-Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurechlorid kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl- 1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man 1 Stunde auf 50—60° erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(l'-Hydroxy-r-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 117—118° erhält.

Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80°. Nachdem man mit Wasser versetzt hat bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-O-CyclohexenyO-acetophenon vom F. 76—77°.

Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionsweise 50 g p-U-CyclohexenylJ-acetophenon. Man rührt dann noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxyl-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-äthan vom F. 60—62°.

Eine Lösung von 20 g l-Hydroxy-l-[p-(l-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 300 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid bei Zimmertemperatur verrührt. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird das rohe ölige 1-Chlor-1 - [p - (1 - cyclohexenyl) - phenyl] - äthan in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 15 g Natriumcyanid in 300 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Nachdem man 15 Stunden bei 70° gerührt hat, kühlt man ab, versetzt mit 400 ml Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von Äther-Essigsäureäthylester (1:1). Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Nach der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das α - [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurenitril als gelbes öl vom Kp. 125—130° (0,1 Torr).

Eine Lösung von 9,5 g <z-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril in einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols im Vakuum wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Man entfernt die unlöslichen Bestandteile durch Filtration, versetzt mit Aktivkohle und filtriert ab. Die klare wäßrige Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampften Methylenchloridlösung wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl] - propionsäure als farblose Kristalle vom F. 106—108° erhält.

Eine Lösung von 17 g a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in 100 ml absolutem Benzol wird mit 8 ml Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde bei 80—90° erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand 3mal in je 50 ml absolutem Benzol und dampft jedes Mal im Vakuum ein. Man erhält so als Rückstand das a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid, welches direkt für die Herstellung des oben beschriebenen Esters verwendet werden kann.

Beispiel 7

In eine Lösung von 7 g c-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid in 100 ml absolutem Benzol leitet man unter Rühren bei Zimmertemperatur bis zur Sättigung Ammoniak-Gas ein. Man dampft anschließend bis zur Trockne ein, versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der feste Rückstand aus dem eingedampften Methylenchlorid-extrakt wird aus Essigsäureäthylester-Petroläther umkristallisiert und liefert das α - [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäureamid der Formel

CH₃ O

IO

3 Stunden stehengelassen. Man dampft dann im Vakuum ein, macht den Rückstand mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther. Der ätherische Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure und Äther versetzt, wobei das Hydrochlorid des ß-Diäthylaminoäthylesters der a - [ρ - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäure der Formel

CH₃

CH-C

NH₂

in Form von farblosen Kristallen vom F. 155—157° Beispiel 8

Eine warme Lösung von 3 g Natriumsalz der α - [p - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäure in 50 ml Äthanol und 20 ml Dimethylformamid wird mit 3 g jS-Diäthylamino-äthylchlorid versetzt und C-COOCH₂-CH₂-N(C₂Hj)₂ · HCl

H
als farblose Kristalle vom F. 132—134° erhalten wird.

Beispiel 9

Eine Lösung von 6 g /ϊ-Dimethylamino-äthylamin in 40 ml Toluol wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6 g a - [ρ - (1 - Cyclohexenyl) - phenyl] - propionsäurechlorid in 10 ml Toluol versetzt. Man rührt noch 2 Stunden, extrahiert dann mit 2n-Salzsäure, wäscht die salzsaure wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester und macht sie mit 4n-Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wascht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert, und man erhält das N - (ß - Dimethylamino - äthyl)- α - [p - (1 - cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureamid der Formel

35

40

CH₃ CH₃

C-CONH-CH₂-CH₂-N

H CH₃

als farblose Kristalle vom F. 77—78°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123—126°.

B e i s ρ i e 1 10

Tabletten, die 40 mg des Natriumsalzes der a - [ρ - (1 - Cyclopentenyl) - phenyl] - propionsäure enthalten, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung	Pro Tablette
⁵⁵ Wirkstoff	40,0 mg
Weizenstärke	90,0 mg
Milchzucker	120,0 mg
Kolloidale Kieselsäure	• 10,0 mg
60 Talk	18,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	280,0 mg
65 Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure

23 24

vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verklei- das trockene Granulat durch ein Sieb getrieben. Darstert und die Pulvermischung mit diesem Kleister auf werden die restliche Weizenstärke, Talk und angeknetet, bis eine schwach plastische Masse ent- 5 Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mistanden ist. schung wird zu Tabletten von 280 mg verpreßt.

Claims

Patentansprüche:
1. n-Phenylfettsäuren der allgemeinen Formel

tuierte Aminogruppe bedeutet, Y₁ durch Decarboxylierung, Ketospaltung. Hydrierung oder Reduktion durch Wasserstoff ersetzt oder in einer Verbindung der Formel