DE2711655C2 - - Google Patents

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DE2711655C2
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Walter Dipl.-Chem. Dr. 6701 Dannstadt De Boell
Dieter Prof. Dr.Med.Vet. 6700 Ludwigshafen De Lenke
Gerda Von Dr.Med.Vet. 6940 Weinheim De Philipsborn
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Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridinyl-aminoalkyläther und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Es wurde gefunden, daß Dihydro-furo[3,4-c]pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I in der
R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzyl, A eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, bei der gegebenenfalls ein Wasserstoffatom durch ein Methyl ersetzt ist oder 2-Hydroxy-1,3- propylen, R² Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Dimethylamino substituiert, Phenyl, wobei der Phenylring durch einen Methoxyrest substituiert sein kann, Benzyl, Phenylethyl, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder Cyclopropyl, R₃ ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder R² und R³ zusammen mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls durch Methyl, Hydroxy, Phenyl, Methoxyphenyl oder Benzyl substituiert ist, R⁴ Phenyl, Benzyl, α - oder β -Phenylethyl, wobei die Phenylringe durch einen Methylrest oder ein Chloratom substituiert sein können, bedeutet, und ihre physilogisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Entsprechend den oben angegebenen Bedeutungen kommen für R¹ beispielsweise als Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen geradkettige oder verzweigte Reste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder Isoamyl in Betracht.
Für R⁴ kommen beispielsweise als substituierte Phenyl-, Benzyl- und Phenyläthylreste p-Methylphenyl, m-Methylbenzyl, p-Methylbenzyl, o-Chlorbenzyl, α -p-Chlorphenyläthyl und α -m-Methylphenyläthyl in Betracht.
Beispiele für den Aminoalkylrest entsprechend den
an der Aminogruppe, wie oben angegeben, mono- oder disubstituiertes
für A und R² und R³ genannten Bedeutungen, sind 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 3-Amino-2-propyl, 2-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 3-Aminobutyl, 4-Amino-2-butyl, 3-Amino-2-methyl-propyl, 5-Amino- pentyl, 4-Amino-2-methyl-pentyl, 5-Amino-3-methyl-pentyl, 5-Aminohexyl, 6-Amino-2-hexyl.
Für R² kommen beispielsweise in Betracht als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec. Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Pentyl oder Isoamyl, als Alkinylreste mit 3 bis 6 C-Atomen Propargyl, 1,1-Dimethylpropargyl, als substituierte Alkylreste 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxybutyl, 3-Hydroxy-3-methylbutyl, 1-Methoxy-2-propyl, 3-Dimethylaminopropyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl; schließlich Cyclopropyl.
Dabei ist R³ Wasserstoff oder insbesondere einer der unter R² genannten unsubstituierten Alkylreste.
Für R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom kommen beispielsweise als 5- oder 6gliedrige Ringe Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, Piperidin, 2-, 3-, 4-Methylpiperidin, 4-Phenylpiperidin, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin, 4-p-Methoxyphenylpiperidin, 4-Benzylpiperidin, Morpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, Piperazin, 4-Benzylpiperazin, 4-Phenylpiperazin oder 4-m-Methoxyphenyl-piperazin in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen für R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl, für R⁴ Benzyl, für R² Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert, Benzyl und für R³ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring, für R⁴ Benzyl und für A eine Alkylenkette mit 3 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder 2-Hydroxy- 1,3-propylen stehen, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • 1. Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-aminoalkyläthern der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridinol der allgemeinen Formel II in der Folge abgekürzt P-OH, in der R¹ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel in der X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und A, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmäßig in einem Lösungsmittel und zweckmäßig in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls nach der Phasentransfermethodik umsetzt und gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physilogisch verträglichen Säure überführt.
Als reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe für X ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe zu nennen. Dabei ist für X Chlor, Brom oder Jod bevorzugt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer äquivalenten oder überschüssigen Menge Base als säurebindendem Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat, wobei insbesondere die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden, durchgeführt.
Für die Umsetzung kann man auch die Ausgangsverbindung der Formel II in Form ihres Alkalisalzes, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, das aus dem P-OH der Formel II ohne weiteres erhalten werden kann, verwenden. Zur Salzbildung werden die oben genannten Alkaliverbindungen verwendet oder auch, insbesondere wenn ein aprotisches Lösungsmittel verwendet wird, Natrium- oder Kaliumamid oder -hydrid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt bei Temperaturen von 0 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 100°C. Zweckmäßige Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methanol oder Äthanol, niedere aliphatische Ketone, insbesondere Aceton, Benzol oder Alkyl- oder Halogenbenzole, wie Chlorbenzol oder Toluol, aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Wenn ein Äther als Lösungsmittel verwendet wird, können diesem zweckmäßig als zusätzliches Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt werden.
  • 2. Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-aminoalkyläthern der allgemeinen Formel I und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridinol der allgemeinen Formel II (P-OH), in der R¹ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A-Y, in der für X und Y reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, stehen, zweckmäßig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III P-O-A-YIIIanschließend mit einem Amin der Formel R²-NH-R³, in der R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und das Endprodukt gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Verfahrensbedingungen zur Herstellung des Zwischenproduktes der Formel III entsprechen im Hinblick auf die verwendeten Lösungsmittel, Basen als säurebindende Mittel und Temperaturen den im Verfahren 1 genannten. Um die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere Verätherungen mit 2 Mol P-OH möglichst niedrig zu halten, wird vorteilhafterweise X-A-Y in wenigstens doppelt molarem Überschuß verwendet oder man verwendet eine Verbindung, in denen zweckmäßigerweise X und Y verschieden sind, so daß deren unterschiedliche Reaktivität ausgenutzt werden kann, wie es beispielsweise bei Brom gegenüber Chlor der Fall ist.
Das Zwischenprodukt der Formel III kann isoliert und anschließend für sich mit einem Amin R²-NH-R³ oder auch direkt in dem erhaltenen Reaktionsgemisch aus dem ersten Verfahrensschritt mit dem Amin umgesetzt werden.
Diese Umsetzung wird ebenso, wie oben angegeben, zweckmäßig in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dabei kann als Base auch ein Überschuß des Amins R²-NH-R³ verwendet werden, das auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen bei Temperaturen von 60 bis 120°C unter Normaldruck oder gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, insbesondere wenn ein leichtflüchtiges Amin verwendet wird.
  • 3. Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung von Pyridinyl-3- amino-2-hydroxy-propyläthern der allgemeinen Formel IV (fällt unter Formel I; für A in Formel I steht ein 2-Hydroxytrimethylenrest; zur Bedeutung von P-O- siehe Legende zur Formel II) ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Glycidäther der allgemeinen Formel V in der P-O- die für Formel II genannten Bedeutungen hat, mit einem Amin R²-NH-R, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen von 0 bis 120°C, in an sich üblicher Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Glycidäther der allgemeinen Formel V sind beispielsweise aus einem Pyridinol der Formel II und Epichlorhydrin in üblicher Weise zugänglich. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Alkalicarbonat, und in einem polaren Lösungsmittel. Es kann auch, wie oben angegeben, ein Alkalimetallsalz eines Pyridinols der Formel II, das aus dem Pyridinol II mit Alkalicarbont, Alkalialkoholat, Natriumamid oder Natriumhydrid erhalten werden kann, verwendet werden.
Der erhaltene Glycidäther der Formel V kann in Substanz isoliert und anschließend mit einem Amin R²-NH-R³ umgesetzt werden oder auch direkt im Reaktionsgemisch mit dem Amin versetzt werden. Die Reaktion wird zwechmäßigerweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Gegebenenfalls kann als Lösungsmittel überschüssiges Amin dienen. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperaturen bis zu Temperaturen von 100°C bei Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter Druck, insbesondere wenn ein leichtflüchtiges Amin verwendet wird.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsverbindungen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze können als basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls in Form von Hydraten vorliegen. Die beim Herstellungsverfahren erhaltenen Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, mit basischen Mitteln, wie Alkali oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen ohne weiteres mit organischen oder anorganischen Säuren in die Salze übergeführt werden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch anwendbaren Salzen geeignet sind. Davon seien beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure genannt oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seite 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
Gegebenenfalls können die Säureadditionssalze, wie die Pikrate oder Perchlorate, auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen dienen, indem man die freien Basen in diese Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsverbindungen und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder auch als Diastereomerengemische vorliegen. Die erhaltenen Diastereomerengemische können in bekannter Weise in die Diastereomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung in die Diastereomeren, oder mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch kristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure oder Camphersulfonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein Oxazol der Formel VI in der R¹ und R⁴ die für die Formel II angegebenen Bedeutungen haben und für R⁵ Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 5 C- Atomen oder Nitril steht, mit einem 2,5-Dihydrofuran der Formel VII in der für R⁶ Wasserstoff, Alkylsulfonyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Phenylsulfonyl steht, bei Temperaturen von 20 bis 200°C umsetzt mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R⁵ und R⁶ Wasserstoff bedeutet und daß, wenn beide Reste R⁵ und R⁶ Wasserstoff bedeuten, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich üblicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt.
Die angegebene Umsetzung eines Oxazols VI mit einem Olefin VII entspricht der bekannten Diels-Alder-Reaktion und kann der Literatur, beispielsweise Russ. Chem. Rev. 38, 540 bis 546 (1969) oder Chemiker-Zeitung 100, 105 bis 111 (1976) entnommen werden.
Der bevorzugte Temperaturbereich dieser Umsetzung liegt bei 50 bis 180°C, wobei die Ausgangsverbindungen in einem Molverhältnis von 1 : 5 bis 5 : 1 verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei im Einzelfall die Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei im Einzelfall die überschüssige Komponente gewissermaßen als Lösungsmittel dienen kann. Gegebenenfalls sind geeignete Lösungsmittel, gegebenenfalls substituierte aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol oder Xylol, aliphatische oder cyclische Äther oder niedere Alkohole, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Diäthoxyäthan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Das Ende der Umsetzung kann leicht, beispielsweise dünnschichtchromatographisch, verfolgt werden und die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in an sich üblicher Weise.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formeln VI und VII sind solche, in denen R⁵ Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isobutoxy oder Nitril und R⁶ Wasserstoff bedeuten, oder solche, in denen R⁵ Wasserstoff und R⁶ Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, n-Butylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten, wobei die übrigen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Für den Fall, daß beide Reste R⁵ und R⁶ Wasserstoff bedeuten, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels durchgeführt. Dabei hat sich als Dehydrierungsmittel insbesondere Nitrobenzol bewährt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Oxazole VI sind bekannte Verbindungen oder können ohne Schwierigkeiten nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß Chem. Rev. 75, 389 bis 402, (1975), Adv. Heter. Chem. 17, 99 bis 149 (1974), DE-OS 21 52 367 oder DE-OS 24 51 725.
Das gleiche gilt für die 2,5-Dihydrofurane der Formel VII, für deren Herstellung beispielsweise Synthesis 1971, S. 563 bis 573, J. Chem. Soc. 1964, 4962 bis 4971, J. Org. Chem. 35, 4220 bis 4221 (1970), DT-OS 21 43 989 oder DT-OS 24 35 098 in Betracht kommen.
Es wird darauf hingewiesen, daß Pyridinole der Formel II und ihre Herstellung Gegenstand der Patentanmeldung P 27 11 656.9-44 sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeichnen sich durch eine starke antiarrhythmische und/oder lokalanästhetische Wirkung aus. Sie sind insbesondere zur Pharmakotheraphie von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.
Zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit wurden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawlex, Gewicht: 180 bis 240 g) 45 min vor Beginn der Narkose oral appliziert.
Die Tiere wurden mit Thiobutabarbital (100 mg/kg intraperitonal) narkotisiert. Als arrhythmogene Substanz diente Aconitin, das 60 min nach der Substanzapplikation i.v. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg.min). Bei nicht behandelten Tieren (N = 30) treten nach durchschnittlichen 3,7 ± 0,9 min Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmica dosisabhängig verzögert werden kann.
Zur quantitativen Auswertung der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Verlängerung der Aconitininfusionsdauer ( Δ%) wurde die Dosis bestimmt, welche die Infusionsdauer um 50% verlängert (ED 50%). Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Antiarrhythmicum Chinidin.
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 bis 26 g, bei intraperitonaler Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50% der Tiere innerhalb von 24 h starben.
Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Chinidin durch eine bis zu 7,5mal stärkere antiarrhythmische Wirkung aus (Tabelle 1, Beispiel 34).
Die therapeutische Breite als Quotient aus der letalen Dosis (LD 50) und der antiarrhythmisch wirkenden Dosis (ED 50%) ist gleich groß (Beispiel 54) bis 4,1mal (Beispiel 34) größer als beim Chinidin.
Tabelle 1 - Antiarrhythmische Wirkung und akute Toxizität
Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II
Beispiel 1 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol
Das Gemisch aus 296 g (2 Mol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran und 692 g (4 Mol) 2-Benzyl-4-methyloxazol wird 20 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 1 l Methylenchlorid suspendiert. Die Lösung enthält nicht umgesetztes Oxazol. Der ungelöste Anteil ist ein Gemisch aus 4-Benzyl-6-methyl-1,3- dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol und 3,4-Dimethylsulfonyl-tetrahydrofuran, das durch Digerieren in 1,35 l Nitromethan getrennt wird. Ungelöst bleiben 186 g 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]- pyridin-7-ol, Schmp. 212 bis 124°C Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 215°C.
C,H,N-Bestimmung (C₁₅H₁₅NO₁₂; 241)
Gef.:C 74,4%; H 6,2‰; N 6,2‰ Ber.:C 74,7%; H 6,2%; N 5,8%
Das Hydrochlorid, aus Wasser umkristallisiert, schmilzt bei 251°C.
Die Umsetzung kann auch mit 3-Äthylsulfonyl-2,5-dihydrofuran oder 3-Phenylsulfonyl-2,5-dihydrofuran durchgeführt werden.
Beispiel II 4-Benzyl-6-äthyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol
  • a) 2-Benzyl-4-äthyloxazol
    128 g (0,5 Mol) Phenylacetimido-cyclohexylester-hydrochlorid werden bei Raumtemperatur in die Mischung von 23 g (0,25 Mol) 2-Ketobutanol und 100 g N,N-Dimethylanilin eingetragen. Man erhitzt 2,5 Stunden auf 100°C, versetzt nach dem Abkühlen mit 200 ml 10%iger Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält 9,5 g 2-Benzyl- 4-äthyloxazol, Sdp. 74 bis 76°C/0,2 Torr.
  • b) 9,4 g (50 mMol) 2-Benzyl-4-äthyloxazol und 29,6 g (200 mMol) 3-Methylsulfonyl-2,5-dihydrofuran werden 15 Stunden auf 150°C erhitzt. Nicht umgesetztes Sulfon wird im Hochvakuum abdestilliert. Man digeriert den Rückstand in Methylenchlorid, saugt den ungelösten Anteil ab und extrahiert das Filtrat mit 150 ml 10%iger Natronlauge. Die alkalische Lösung wird neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Einengen der Methylenchloridlösung verbleiben 6,2 g 4-Benzyl- 6-äthyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol- Schmp. nach Umkristallisation aus Nitromethan 148°C.
C,H,N-Bestimmung (C₁₆H₁₇NO₂; 255)
Gef.:C 75,2%; H 6,7%; N 5,6% Ber.:C 75,3%; H 6,7%; N 5,5%
Beispiel III 4,6-Dibenzyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol
44 g (150 mMol) 2,4-Dibenzyl-5-äthoxyoxazol und 210 g (3 Mol) 2,5-Dihydrofurand werden 8 Stunden auf 180°C erhitzt. Überschüssiges 2,5-Dihydrofuran wird abdestilliert und der Rückstand in Äther digeriert. Der ungelöste Anteil wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 17,6 g 4,6-Dibenzyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]- pyridin-7-ol, Schmp. 204 bis 205°C.
C,H,N-Bestimmung (C₂₁H₁₉NO₂; 317)
Gef.:C 79,4%; H 6,2%; N 4,5% Ber.:C 79,5%; H 6,0%; N 4,4%
Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1
  • a) 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]- pyridin-7-ol werden in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxyd suspendiert und durch Zugabe von 1,75 g (60 mMol) Natriumhydrid (85%ig in Öl) bei 20°C in das Natriumsalz übergeführt. Nach dem Ende der Wasserstoffentwicklung tropft man 8,1 g (75 mMol) frisch destilliertes β -Dimethylaminoäthylchlorid zu und läßt 15  Stunden bei 10°C stehen. Das Dimethylsulfoxyd wird im Hochvakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Salze und nicht umgesetztes Pyridinol mit verdünnter Natronlauge aus, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält 10,0 g (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin- 7-yl)- β -dimethylaminoäthyläther-bis-hydrochlorid, Schmp. 213 bis 214°C.
  • b) 12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]- pyridin-7-ol werden in 25 ml 2n wäßriger Natronlauge gelöst. Nach dem Abdampfen des Wassers zuletzt unter vermindertem Druck bei 100°C, wird der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran, dem 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt sind, suspendiert. Man tropft 8,1 g (75 mMol) frisch destilliertes β -Dimethylamino-äthylchlorid zu und erhitzt 10 Stunden zum Sieden. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans wird, wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 9,3 g (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]- pyridin-7-yl)- β -dimethylaminoäther-bis-hydrochlorid, Schmp. 213 bis 214°C.
Auf analoge Weise und mit ähnlich hoher Ausbeute werden die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Verbindungen hergestellt.
Tabelle 2
Beispiel 3
12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin- 7-ol werden wie in Beispiel 1 a) in das Natriumsalz übergeführt und mit 10,2 g (75 mMol) β -Diäthylamino-äthylchlorid umgesetzt. Analoge Aufarbeitung liefert 12,6 g (4-Benzyl-6-methyl- 1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)- β -diäthylaminoäthyläther- bis- hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert wird, Schmp. 188°C.
Auf analoge Weise werden die in der Tabelle 3 angegebenen Verbindungen hergestellt.
Tabelle 3
Beispiele 8 und 9
12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin- 7-ol werden wie in Beispiel 1 a) in das Natriumsalz übergeführt und mit 9,2 g (75 mMol) N-(2-Chlorpropyl)-N,N-dimethylamin umgesetzt. Analoge Aufarbeitung liefert ein Gemisch der beiden folgenden isomeren Äther, welches über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt wird (Essigester-Methanol).
(4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-1- dimethylamino-2-propyläther-bis-hydrochlorid, Schmp. 136 bis 138°C (aus Äthanol-Äther).
Ber. 7,0% N; Gef. 6,7% N
(4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-2- dimethylamino-1-propyläther-bis-hydrochlorid, Schmp. 220°C (aus Äthanol-Äther).
Ber. 7,0% N; Gef. 6,8% N
Beispiel 10
12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin- 7-ol werden wie in Beispiel 1 a) in das Natriumsalz übergeführt und mit 9,2 g (75 mMol) N-(3-Chlorpropyl)-N,N-dimethylamin umgesetzt. Analoge Aufarbeitung liefert 16,0 g (4-Benzyl-6-methyl- 1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3-dimethylaminopropyläther- bis-hydrochlorid, welches aus Isopropanol-Äthanol umkristallisiert wird, Schmp. 202 bis 204°C.
Gemäß Beispiel 10 werden die in der Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 4
Beispiel 21
  • a) Die Mischung aus 24,2 g (100 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-1,3- dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol, 113 g (1 Mol) 1,3-Dichlorpropan, 2 g Benzyltriäthylammoniumchlorid, 100 ml Toluol und 100 g 50%iger Natronlauge wird unter Rühren 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und des überschüssigen 1,3-Dichlorpropans verbleiben 30,7 g (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin- 7-yl)-3-chlorpropyläther mit kleinen, die folgende Umsetzung nicht störenden Anteilen an 1,3-Bis-(4-Benzyl-6-methyl-1,3- dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-oxy)-propan.
  • b) 8,0 g (25 mMol) des unter a) erhaltenen Produktes werden mit 15 g (250 mMol) Isopropylamin im Autoklaven 7 Stunden auf 100°C erhitzt. Das überschüssige Amin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Reinigung des Rückstandes chromatographiert man über Kieselgel (Essigester, Methanol). Der anfallende (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin- 7-yl)-3-isopropylamino-propyläther wird mit verdünnter Salzsäure in das Bis-hydrochlorid übergeführt und dieses aus Isopropanol umkristallisiert; 7,8 g, Schmp. 162°C.
Auf analoge Weise werden die in der Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen hergestellt, wobei bei höhersiedenden Aminen, d. h. mit einem Siedepunkt über 100 bis 120°C, die Verwendung eines Autoklaven sich erübrigt.
Tabelle 5
Beispiel 34 bis 54
Analog Beispiel 21 a) werden durch Umsetzung mit 1,4-Dichlorbutan, 1,4-Dibrom-buten-(2), 1,5-Dichlor-pentan und 1,5- Dichlor-3-methylpentan anstatt 1,3-Dichlorpropan die entsprechenden w-Halogenalkyläther hergestellt, welche anschließend mit einem Amin analog Beispiel 21 b) in die in der Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen übergeführt werden.
Tabelle 6
Beispiel 55
12,1 g (50 mMol) 4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin- 7-ol werden in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxyd suspendiert und durch Zugabe von 1,75 g (60 mMol) Natriumhydrid (85%ig in Öl) bei 20°C in das Natriumsalz übergeführt. Nach dem Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man 9,25 g (100 mMol) Epichlorhydrin zu und erhitzt 1,5 Stunden auf 60°C, versetzt mit 30 g (0,5 Mol) Isopropylamin und erhitzt im Autoklaven 2,5 Stunden auf 100°C. Überschüssiges Amin und Dimethylsulfoxyd werden im Vakuum abgezogen. Den Rückstand nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit 10%iger Natronlauge und Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel wieder ab. Der Rückstand wird zur Reinigung über Kieselgel chromatographiert (Essigester, Methanol). Nach Überführen in das Hydrochlorid und Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 10,5 g (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin- 7-yl)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propyläther-hydrochlorid, Schmp. 152 bis 154°C.
Auf analoge Weise werden die in der Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 7
Beispiel 63
4,6-Dibenzyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ol wird analog Beispiel 22 a) durch Umsetzung mit 1,4-Dichlorbutan in den δ -Chlorbutyläther übergeführt. Hieraus wird analog Beispiel 22 b) 4,6-Dibenzyl-1,3-dihydro-furo-[3,4-c]pyridin-7-yl- δ -isopropylamino- butyläther-bis-hydrochlorid hergestellt, glasartiges Produkt, N-Bestimmung Ber. 5,6%, Gef. 5,5%.
Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden:
a) Ein Wirkstoff der Formel I  5 mg Lactose200 mg Methylcellulose 15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat  4 mg 285 mg
  •  
    b) Ein Wirkstoff der Formel I 20 mg Lactose178 mg Avicel 80 mg Polywachs 6000 20 mg Magnesiumstearat  2 mg 300 mg
  •  
    c) Ein Wirkstoff der Formel I 50 mg Polyvinylpyrrolidon (mitt. M.G. 25 000)170 mg Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg Talkum  4 mg Magnesiumstearat  2 mg 280 mg
Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm gerieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 280 mg verpreßt.
Zum Beispiel für Dragees:
Ein Wirkstoff der Formel I 60 mg Lactose 90 mg Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon  6 mg Magnesiumstearat  1 mg
Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maissträrke wird mit einer 8%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
3. Kapselformulierung:
Ein Wirkstoff der Formel I 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Milchzucker19,3mg
4. Injektionslösung
Ein Wirkstoff der Formel I10 mg Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml

Claims (10)

1. Dihydro-furo[3,4-c]pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I in der
R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzyl, A eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, bei der gegebenenfalls ein Wasserstoffatom durch ein Methyl ersetzt ist oder 2-Hydroxy-1,3-propylen, R² Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Dimethylamino substituiert, Phenyl, wobei der Phenylring durch einen Methoxyrest substituiert sein kann, Benzyl, Phenylethyl, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder Cyclopropyl, R³ ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder R² und R³ zusammen mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls durch Methyl, Hydroxy, Phenyl, Methoxyphenyl oder Benzyl substituiert ist, R⁴ Phenyl, Benzyl, α - oder β -Phenylethyl, wobei die Phenylringe durch einen Methylrest oder ein Chloratom substituiert sein können, bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro- furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4-isopropylamino- (2-butenyl)äther.
3. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro- furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-4-diethylamino- (2-butenyl)-äther.
4. (4,6-Dibenzyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-3- dimethylaminopropyläther.
5. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)- 4-isopropylaminobutyläther.
6. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5- isopropylaminopentyläther
7. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)- 5-isopropylamino-(3-methylpentyl)-äther.
8. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)-5- diethylamino-(3-methylpentyl)-äther.
9. (4-Benzyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-yl-4- tert.-butylamino-butyläther.
10. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder ihres physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
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