SU850002A3 - Способ получени простых пиридиниламино-АлКилОВыХ эфиРОВ или иХ физиОлОгичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй - Google Patents

Способ получени простых пиридиниламино-АлКилОВыХ эфиРОВ или иХ физиОлОгичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй Download PDF

Info

Publication number
SU850002A3
SU850002A3 SU782699099A SU2699099A SU850002A3 SU 850002 A3 SU850002 A3 SU 850002A3 SU 782699099 A SU782699099 A SU 782699099A SU 2699099 A SU2699099 A SU 2699099A SU 850002 A3 SU850002 A3 SU 850002A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
substituted
atom
phenyl
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
SU782699099A
Other languages
English (en)
Inventor
Фон Филипсборн Герда
Боэлль Вальтер
Ленке Дитер
Original Assignee
Басф Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Аг (Фирма) filed Critical Басф Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU850002A3 publication Critical patent/SU850002A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
    • A61C8/0018—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools characterised by the shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C2204/00—Features not otherwise provided for
    • A61C2204/002—Features not otherwise provided for using batteries

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТЫХ ПИРИДИНИЛАМИНОЛЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ или их ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиридина а именно к способу получени  простых пиридиниламиноалкиловых эфиров общей формулы R К- 0-А-( (Г) К V; в которой R означает атом водорода. -алкил, бензил; R - R - одинаковые или различны и означают атом водорода, метил, замещенный окси, метокси, диметиламино группами, алкоксикарбонил с 1-2 атомами С в алкиле; R и R вместе озна чают остаток -CHg-B-CH -, в котором В - атом кислорода, -N- или -О-СН-ОСН„ ,cH(CHj)2 R - атом водорода, фенил - С -алкил , фенильное кольцо которого может быть замещено окси, атомом хлора, трифтор метилом, метилом; илиоС -тиенил или ct-тиенилметил; СО.ПЕЙ А - разветвленна  или неразветвленна  С/ -С -с1лкилен6ва  цепь, ненасыщенна  алкиленова  цепь с 4 атомами С или Л-тиенильный остаток; RS - атом водорода, С -алкил, в соответствующем случае замещенный окси, метокси, фенилом или фенил, в соответствующем случае замещенный метоксигруппой, -алкинил, Cj..-циклоалкил , всоответствующем случае замещенный метилом; R - атом водорода или С -алКил) R и R вместе с атомом N означают 6-членное кольцо, содержащее в соответствующем случае атом N, свободное или замещенное алкилом, бензилом или свободным или замещенным метоксигруппой фенилом, или их физиологически приемлемых солей, которые могут найти применение в химикофармацевтической промышленности. известно алкилирование 3-пиридинола галоидными алкилами fl} . Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладгиоцих ценными фармакологическими свойствами . Поставленна  цель достигаетс предлагаемом способом получени  простых пиридиниламиноалкиловых эфиров формулы (I), который заключаетс  в том, что пиридинол общей формулы
К R V-.
Ч-Ьсокращенно Р-ОН, в которой К , R, R и R имеют вышеуказанные значени  подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Х-А-У, в которой X и У означают хлор, бром или иод, а А имеет вышеуказанное значение, при температуре от О до , в присутствии основани  в среде органического растворител , и полученное соединение общей формулы
Р-О-Д-У
подвергают взаимодействию с амином формулы R -NH-R, в которой R и R имеют указанные выше значени , при температуре 60-120 0, и полученный целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде физиологически приемлемых солей.
Взаимодействие соединени  общей формулы (II) с соединением общей формулы Х-А-У осуществл ют предпочтительно при температуре от 20 до .
При взаимодействии соединени  общей формулы (II) с Х-А-У в качестве органического растворител  примен ют низшие спирты, содержащие 1-4 атома С, в частности метанол или этанол низшие алифатические кетоны, бензолуглеводороды , как например, бензол как таковой или алкил- или галогенбензолы , как например, хлорбензол или толуол, простые ашифатические ил циклические эфиры, например дизтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан , диметилформамид или диметилсульфоксид . Если в качестве растворител  примен ют простой эфир, то к этому эфиру можно прибавл ть в качестве дополнительного растворител  триамид гексаметилфосфорнойкислоты.
В случае, когда не имеетс  легко омыл емых функциональных групп в пиридиноле , примен ют двухфазные смеси растворителей, в частности смеси воды с хлорированным углеводородом, например дихлорметаном, или бензолуглеводородом , например бензолом или толуолом, в качестве оснований примен ют смесь оснований, состо щую из гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натри , и четвертичного аммониевого основани  или фосфониевого основани , которые прикюн ют в каталитическом количестве, IrlO мол.% в расчете на соединение (1I), в виде соли, например хлорида триэтилбензиламмони , тетрабутиламмоний-гидросульфата , трибутилгексадедил-фосфонийбромида .
Промежуточный продукт формулы(III выдел ют и затем подвергают реакции взаимодействи  с амином R -NH-R, или же, не выдел  , непосредственно подвергают ВЕлшеуказанной реакции, причем целесообразно перед этим удал ть непрореагировавшее алкилирующее средство.
Дл  получени  кислотно-аддитивных солей примен ют, в частности, такие кислоты, которые пригодны дл  образовани  терапевтически примен емых солей . Из них следует назвать, например , гапогенводородные кислоты, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, фумаровую кислоту, алифатические , ациклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиную, уксусную, пропионовую,  нтарную, гликолевую, молочную,  блочную , винную, лимонную, аскорбиновую , малеиновую или пировиноградную кислоту, бензойную, антраниловую, п-оксибензойную или салициловую кислоту , метансульфоновую, этансульфоновую , оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоту, галогенбензолсульфоновую , толуолсульфоновую, циклогексиламиносульфоновую кислоту или сульфаниловую кислоту.
Перевод в кислотно-адцитивную сол может в соответствующем случае служить дл  очистки полученных соединений с последующим переводом их затем в свободные основани .
Соединени  общей формулы () вьадел ют также в виде оптических антиподов или рацематов или же в виде смесей диастере.омеров. Полученные смеси диастереомеров можно разделить общеизвестным методом на диастереомеры , например путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации .
Полученные рацематы можно разделить известными методами на оптические антиподы, например путем реакции взаимодействи  с оптически активной кислотой и путем разделени  на диастреомеры , или с помощью микроорганизмов или путем перекристаллизации из оптически активного растворител . Особенно пригодными оптически активными кислотами  вл ютс , например, D- или L-формы винной кислоты,  блочной кислоты, миндальной кислоты или камфорсульфоновой кислоты.
Исходные соединени  формулы (It) получают из оксазола формулы
U у,
где R и R имеют указанные дл  формулы (II) значени  и R означает водород , алкокси с 1-5 атомами С или нитрил, подвергают реакции взаимодействи  с олефином формулы Ii -ciH c: где R и R имеют указанные дл  фор мулы (I) значени  и R означает водород , алкилсульфонил с 1-5 атомами С или фенилсульфонил, при температу рах от 20 до с тем условием, что по меньшей мере один из остатко R и R0 означает водород, или если оба остатка R и R® означают водоро реакцию провод т в присутствии дегидрирующего средства, и в соответствунвдем случае полученное соединен обычным образом перевод т в кислотн аддитивную соль. Соединени  общей формулы (I) отличаютс  сильным противоаритмически и/или местноанестезирующим действие Они, в частности, могут быть исполь зованы дл  лечени  нарушений сердеч ного ритма. Получение исходных соединений фо мулы (II) иллюстрируетс  примерами. Пример- 1. 4-бензил-6-метил -1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ол . . Смесь, состо щую из 296 г (2 мол З-метилсульфонил-2,5-дигидрофурана и 692 г (4 моль) 2-бензил-4-метилоксазола нагревают в течение 20 ч до 150С. После охлаждени  полученну смесь суспендируют в 1 л метиленхлорида . Раствор содержит непрореагировавший оксазол. Нерастворима  часть это смесь, состо ща  из 4-бензил-6-метил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ола и 3,4-димeтилcyльфoнил-тeтpaгидpoфypaнa , которую раздел ют с помощью 1,35 л нитрометана. Нерастворенным остаетс  186 г 4-бензил -5-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридиН-7-ола с т.пл. 212-214с, после перекристаллизации из метанола , т.пл. 2150с. Найдено,%: С 74,4, Н 6,2, N 6,2 C. .. (Молекул рный вес 241) Вычислено,%: С 74,7, Н 6,2, N 5,8 Гидрохлорид, перекристаллизованный из воды, плавитс  при . Взаимодействие провод т также с З-этилсульфонил-2,5-дигидрофураном или З-фенилсульфонил-2,5-дигидрофура ном. Пример 2. 4-бензил-6-этил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ол 2-бензиЛ-4-этилоксазол. а) 128 г (0,5 моль) гидрохлорида фенилацетамид-циклогексилового эфира внос т в смесь 23 г (0,25 моль) 2-кетобутанола и 100 г N,N-димeтиламина . Реакционную массу нагревают в течение 2,5 ч до , после.охлаждени  добавл ют 250 мл 10%-го раствора едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. После отгонки растворител  остаток подвергают фракционной перегонке. Получают 9,5 г 2-бензил-4-этилоксазола с т.кип. 74 - 76°С/О,2 мм. б) 9,4 г (50 ммоль) 2-бензил-4-этилоксазола и 29,6 г (200 ммоль) З-метилсульфонил-2,5-дигидрофурана нагревают в течение 15 ч до 150°С. Непрореагировавший сульфон отгон ют в высоком вакууме. Остаток извлекают метиленхлоридом, отсасывают нерастворенную часть и экстрагируют фильтрат 150 мл 10%-ного раствора едкого натра . Щелочной раствор нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоридом. При концентрировании метиленхлоридного раствора остаетс  6,2 г 4-бензил-6-этил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ол с т.пл. после перекристаллизации из нитрометана 148С. Найдено,%: С 75,2, Н 6,7, N 5,6, .(Молекул рный вес 255) Вычислено,%: С 75,3 Н 6,7; N 5,5. Пример 3. 4,6-дибензил-1,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-7-ол. 44 г (150 моль) 2,4-дибензил-5-этоксиоксазола и 210 г (3 моль) 2,5-дигидрофурана нагревают в течение 8 ч до 180С. избыточный 2,5-дигидрофуран отгон ют и осадок извлекают эфиром. Нерастворившуюс  часть перекристаллизовывают из этанола . Получают 17,6 г 4,6-дибензил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ола с т.пл. 204-205 С. Найдено,%: С 79,4, Н.6,2, N 4,5 . Cj-H-NOj . (Молекул рный вес 317) Вычислено,%: С 79,5, Н 6,0, N 4,4. Получение соединений общей форму (I) иллюстрируетс  следующими прилы мерами . Пример 1. а) Смесь 24,2 г (100 моль) 4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридина-7-ола, 113 г (1 моль) 1,3-дихлорпропана, 2 г лорида бензилтриэтиламмони ,100 мл олуола и 100 г 50%-го раствора едого натра нагревают до 90с при еремешивании в течение 3 ч. Органиескую фазу отдел ют и промывают 0 л воды. После отгонки растворите  и избыточного 1, 3-дихлорпропана стаетс  30,7 г простого (4-бензил6-метил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиидин-7-ил )-3-хлорпропилового эфира небольшой частью 1,3-бис-(4-бензил6-метил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пириин-7-окси- /-пропана , котора  не ли ет на последук цее взаимодействие. б) Смесь из 24,2 г (100 моль) -бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-7-ола, 226 г (2 моль) ,3-дихлор-пропана, 2 г хлорида бенилтриэтиламмони  и 100 г 50%-иого аствора едкого натра нагревают до 0c в течение 3 ч при перемешивании.
рганическую фазу отдел ют и прома-. ают 50 МП воды. После отгонки избыта 1,3-дихлорпропана остаетс  30,7 г ростого (4-бензил-6-метил-1,3-диидро-фуро (3,4-с)пиридйн-7-ил)-3хлорпропилового эфира с небольшой астью 1,3-бис-(4-бензил-б-метил1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-окси )-пропана, который не мешает последующему взаимодействию..
в) 24,2 г (100 моль) 4-бензил-6-метил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пириин-7-ола суспендируют в 80 мл сухого диметилсульфоксид 1а и путем добавлени  3,5 г (120 моль) гидрохлорида натри  (85%-го в масле),, при перевод т в натриевую соль. Затем добавл ют по капл м при температуре от О до ЮОс, ИЗ г (1 моль) 1,3-дихлорпропана и перемешивают в течение 15 ч при . Диметилсульфоксид и избыток 1,3-дихлорпропана отгон ют в высоком вакууме. Остаток раствор ют в 250 мл метиленхлорида, экстрагируют 2 раза по 50 мл 10%-ного раствора едкого натра и промывают 10 л воды. После отгонки растворител  остаетс  30,7 г простого (4-бенэил-б-метил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)пириДИЛ-7-ИЛ )-3-хлорпропилового эфира с небольшой частью 1,3-бнс-(4-бензил-б-метил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-оксо )пропана.
г) 8,0 г (25 моль) полученного по а), б) или в) продукта нагревают до ЮОСС с 15 г (250 моль) изопропиламина в автоклаве в течение 7 ч. Избыточный с1мин отгон ют под пониженным , давлением. Дл  очистки остатка его хроматографируют на силикагеле (уксусный эфир,метанол). Образовавшийс  простой (4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-7-ил)-3-йзопропиламино-пропиловый эфир перевод т в помощью разбавленной сол ной кислоты в бис-гидрохлорид, который перекристаллизовывают из изопропанола (7,8 г, т.пл. ).
Дл  очистки продукта вместо хроматографии может служить и экстракци  посредством разбавленной сол ной кислоты , причем к раствору сырого продукта прибавл ют при взбалтывании столько 1 н сол ной кислоты, чтобы водна  фаза имела значение рН 6,7. Путем отделени  и концентрировани 
водной фазы получают простой (4-бензил-б-метил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ил )-3-изопропиламино-пропиловый эфир в виде монохлорида, в то врем  как менее загр зненные остаютс  в толуоловой фазе.
Аналогичным путем получают соединени , указанные в табл. 1, причем при аминах с высокой точкой кипени  (выше 100-120°С) применение автоклава излишне.
Примеры 37-58. Аналогично примеру 1 а), б) или в) получают соответствукиций галогеналкиловый эфир путем взаимодействи  с 1,4-дихлорбутаном , 1,4-дибром-бутеном-(2),1,5-дихлорпентаном или 1,5-дихлор-З-метилпентаном вместо 1,3-дихлорпропана . Полученный эфир при помощи амина , аналогично примеру 1 г), перевод т в соединени , указанные в табл.3
Пример 59. 4,б-Дибензил-1,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-7-ола, синтезируют аналогично примеру 1а), путем взаимодействи  с 1,4-дихлорбутаном , перевод т в Б -хлорбутиловый эфир. При этом получают, ангшогично примеру 1г) бис гидрохлорид 4,6-дибензил-1 ,3-дигидро-фуро(3,4гс)пиридин -7-ил-5-изопропиламино-бутилового эфлра, стеклообразный продукт.
Найдено,%: N 5,5
Вычислено,; N 5,6
(Выход 42%).
Пример 60. Аналогично примеру 1 путем взаимодействи  с l,4-диxлopбyтaнoм , 2-метил-4,5-дикарбэтокси-6-бензил-пиридин-3-ол перевод т в б-хлорбутиловый эфир. При этом получают бис-гидрохлорид 2-метил-4 ,5-дикарбэтокси-6-бензил-пиридин-З-ил-б-изопропиламинбутилового эфира (аналогично примеру 1) с т.пл.1б5166° С.
Найдено,%: N 5,4
Вычислено,%: N 5,3 (ВЫХОД 35%).
Примеры 61-65. Аналогично примеру 1а) путем взаимодействи  с 1/4-дихлорбутаном вместо 1,3-дихлорпропана получают соответствующий 4-хлорбутиловый эфир, который согласно примеру 1 г) перевод т в соединени , указанные в табл. 4.
Таблица 1
(CH,)N(
/
,. CH,iOCH5 CHjOCH
f
«
76
202-2047,07,1
26
1696,76,6
95
2006,86,7
153-1557,47,4
50
Продолже н ие т абл.
Продолжение табл.
формула изобретени 
1. Способ получени  простых пиридиниламиноалкиловых эфиров общей формулы
-И&
i;j /--
где R - атом водорода, С -алкил, бензил
R и одинаковые или различные и означают атом водорода, метил, замещенный окси, метокси, диметиламино55 группами; алкоксикарбонил с 1-2 атоМс1ми С в алкиле,
R и R вместе означают остаток -СНп-В-СН -, в котором В - атом кис2лорода ,
-О-СН-0-NИЛИ
I t
f ЧСН(СН5) СН,
атом водорода, фенил-С;,. -гшкил , фенильное кольцо которого может быть замещено окси, атомом хлора. трифторметилом, метилом; или cai;-т иен и или а-тиенилметил, А - разветвленна  или неразветвленна  Сту-С(,-алкиленова  цепь, ненасыщенна  алкиленова  цепь с 4 атомами С или ct-тиенильный остаток; R5 - атом водорода, С -алкил, в соответствующем случае замещенный окси, метокси, фенилом или фенил, в соответствующем случае замещенный ме оксигруппой, Сл,-алкинил, С, -циклоалкил в соответствующем случае замещенный метилом) ць - атом водорода или С,. -алкил вместе с атомом N означаю 6-членное кольцо, содержащее в соот ветствующем случае атом N, свободное или замещенное алкилом, бензилом или свободным или замещенным метоксигруппой фенилом, или их физиологически приемлемых солей, отличающийс  тем, что, с целью получени  новых соединений, пиридииол общей формулы /-Ту (7// . сокращенно Р-ОН, в которой R , R , ( и R имеют вышеуказанные значени . подвергёиот взаимодействию с соеди- нением общей формулы Х-А-У, в которой X и У означают хлор, бром или йод, а А имеет вышеуказанное значение , при температуре от О до , в присутствии основани  в среде органического растворител , и полученное соединение общей формулы Р-О-А-У(III) подвергают взаимодействию с амином формулы R -NH-R, в которой Я и R имеют указанные выше значени , при температуре eO-lZO C, и полученный целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде физиологически приемлемых солей. 2. Способ по п. 1отличающ и и с   тем, что взаимодействие соединени  общейформулы (II) с соединением общей формулы Х-А-У осуществл ют предпочтительно при температуре от 20 -до . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединени . Т. 1. М., 1953, с. 413.

Claims (2)

  1. формула изобретения
    Ra и Rr— одинаковые или различные и означают атом водорода, метил, за1. Способ получения простых пири- метенный окси, метокси, диметиламинодиниламиноалкиловых эфиров общей фор- 55 группами; алкоксикарбонил с 1-2 атому лы
    -сна-в-сн лорода, ***си1КИЛ f где R1 бензил/ мами С в алкиле,
    R2 и R^ вместе означают остаток в котором В —'атом кис—О-СН-ОI f сн(сн3)3 водорода, фенил-С,.г -алR4 — атом кил, фенильное кольцо которого может быть замещено окси, атомом хлора, трифторметилом, метилом; или cL -тиенил или сь-тиенилметил,
    А — разветвленная или неразветвленная С^-Сь-алкиленовая цепь, ненасыщенная алкиленовая цепь с 4 атомами С или а-тиенильный остаток;
    R5 — атом водорода, -алкил, $ в соответствующем случае замещенный окси, метокси, фенилом или фенил, в соответствующем случае замещенный метоксигруппой, -алкинил, С,^ -циклоалкил в соответствующем случае замещенный метилом,
    Rb — атом водорода или С^_6 -алкил,
    Rs и Rb вместе с атомом N означают
    6-членное кольцо, содержащее в соответствующем случае атом N, свободное. 15 или замещенное алкилом, бензилом или свободным или замещенным метоксигруппой фенилом, или их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что, с целью 20 получения новых соединений, пиридинол общей формулы сокращенно Р-ОН, в которой R5 , R2·, rf1 и R1* имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Х-А-У, в которой X и У означают хлор, бром или йод, а А имеет вышеуказанное значение, при температуре от 0 до 150аС, в присутствии основания в среде органического растворителя, и полученное соединение общей формулы
    Р-О-А-У (III) подвергают взаимодействию с амином формулы R6-NH-Rb, в которой R5 и R6 имеют указанные выше значения, при температуре 60-120°С, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически приемлемых солей.
  2. 2. Способ поп. 1отличающ и й с я тем, что взаимодействие соединения общей'формулы (II) с соединением общей формулы Х-А-У осуществляют предпочтительно при температуре от 20 до 100°С.
SU782699099A 1977-03-17 1978-12-19 Способ получени простых пиридиниламино-АлКилОВыХ эфиРОВ или иХ физиОлОгичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй SU850002A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772711655 DE2711655A1 (de) 1977-03-17 1977-03-17 Pyridinyl-aminoalkylaether

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU850002A3 true SU850002A3 (ru) 1981-07-23

Family

ID=6003884

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782589450A SU799658A3 (ru) 1977-03-17 1978-03-15 Способ получени солей пири-диНилАМиНОАлКилОВыХ эфиРОВ
SU782699099A SU850002A3 (ru) 1977-03-17 1978-12-19 Способ получени простых пиридиниламино-АлКилОВыХ эфиРОВ или иХ физиОлОгичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782589450A SU799658A3 (ru) 1977-03-17 1978-03-15 Способ получени солей пири-диНилАМиНОАлКилОВыХ эфиРОВ

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4206117A (ru)
JP (1) JPS53116382A (ru)
AT (2) AT364360B (ru)
AU (1) AU525566B2 (ru)
BE (1) BE864917A (ru)
CA (1) CA1108148A (ru)
CH (1) CH638186A5 (ru)
CS (2) CS202011B2 (ru)
DD (1) DD134090A5 (ru)
DE (1) DE2711655A1 (ru)
DK (1) DK118578A (ru)
ES (1) ES467931A1 (ru)
FI (1) FI74962C (ru)
FR (1) FR2383930A1 (ru)
GB (1) GB1599061A (ru)
GR (1) GR64096B (ru)
HU (1) HU177287B (ru)
IE (1) IE46484B1 (ru)
IL (1) IL54265A0 (ru)
IT (1) IT1093796B (ru)
LU (1) LU79235A1 (ru)
NL (1) NL189563C (ru)
NO (1) NO150605C (ru)
SE (1) SE446185B (ru)
SU (2) SU799658A3 (ru)
YU (2) YU63678A (ru)
ZA (1) ZA781552B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474781A (en) * 1979-04-02 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Treating hypertension with aminoalkoxypyridines
DE3008522A1 (de) * 1980-03-06 1981-09-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-(alpha)-cycloamino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo (3,4-c) -pyridin-7-ole, ihre herstellung und verwendung
IL62602A (en) * 1980-05-19 1984-06-29 Labaz Sanofi Nv Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS588066A (ja) * 1981-07-03 1983-01-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 光学活性〔ｓ〕−（−）−カルボスチリル誘導体の製造法
DE3373466D1 (de) * 1982-06-10 1987-10-15 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Amine derivatives
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9012926D0 (en) * 1990-06-09 1990-08-01 Scras Pyrrolo-pyridine derivatives
EP0934937B1 (en) * 1990-11-30 2002-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Azole derivatives as superoxide radical inhibitor
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US20010034357A1 (en) * 2000-02-02 2001-10-25 Nan-Horng Lin Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
CA2521135A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. N-containing heteroaromatic compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
US8729081B2 (en) 2008-10-10 2014-05-20 Vm Discovery Inc. Compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other diseases
KR101698153B1 (ko) * 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1572768A (en) * 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
US1881236A (en) * 1929-08-10 1932-10-04 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of the pyridine series
US3535328A (en) * 1967-09-01 1970-10-20 Exxon Research Engineering Co Certain substituted aminothioethoxy pyridines
AR208397A1 (es) * 1973-02-20 1976-12-27 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de compuestos de 1-piridiloxi-2-hidroxi-3-amino-propano1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano y 1-pirimidiniloxi-2-hidroxi-3-amino-propan
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
US4073909A (en) * 1973-10-08 1978-02-14 Sandoz Ltd. Isoquinoline compounds
CH591448A5 (ru) 1974-05-14 1977-09-15 Ciba Geigy Ag
CH614711A5 (ru) * 1975-04-08 1979-12-14 Sandoz Ag
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
GB1485919A (en) 1975-08-12 1977-09-14 Grindstedvaerket As Pyridine derivatives
US4060601A (en) * 1976-06-15 1977-11-29 Merck & Co., Inc. Certain lower-alkyl amino-2'-hydroxy-propoxy pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IL54265A0 (en) 1978-06-15
IT7821099A0 (it) 1978-03-10
FI780842A (fi) 1978-09-18
IE780503L (en) 1978-09-17
CS202012B2 (en) 1980-12-31
DK118578A (da) 1978-09-18
AU3419578A (en) 1979-09-20
YU225282A (en) 1983-02-28
DE2711655A1 (de) 1978-09-21
AT364361B (de) 1981-10-12
HU177287B (en) 1981-09-28
FI74962C (fi) 1988-04-11
NL7802719A (nl) 1978-09-19
NO150605B (no) 1984-08-06
LU79235A1 (de) 1978-06-28
ZA781552B (en) 1979-04-25
NO150605C (no) 1984-11-14
GR64096B (en) 1980-01-22
JPS6123790B2 (ru) 1986-06-07
SE7802927L (sv) 1978-09-18
NO780931L (no) 1978-09-19
DD134090A5 (de) 1979-02-07
ATA187878A (de) 1981-03-15
CS202011B2 (en) 1980-12-31
AU525566B2 (en) 1982-11-11
DE2711655C2 (ru) 1987-07-16
NL189563B (nl) 1992-12-16
ES467931A1 (es) 1979-07-01
US4206117A (en) 1980-06-03
FR2383930A1 (fr) 1978-10-13
ATA84080A (de) 1981-03-15
AT364360B (de) 1981-10-12
IT1093796B (it) 1985-07-26
CH638186A5 (de) 1983-09-15
CA1108148A (en) 1981-09-01
SU799658A3 (ru) 1981-01-23
FI74962B (fi) 1987-12-31
BE864917A (fr) 1978-09-15
GB1599061A (en) 1981-09-30
YU63678A (en) 1983-01-21
SE446185B (sv) 1986-08-18
YU41016B (en) 1986-10-31
JPS53116382A (en) 1978-10-11
IE46484B1 (en) 1983-06-29
NL189563C (nl) 1993-05-17
FR2383930B1 (ru) 1982-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU850002A3 (ru) Способ получени простых пиридиниламино-АлКилОВыХ эфиРОВ или иХ физиОлОгичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй
JP2023011667A (ja) スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法
US6399781B1 (en) Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine
CN110746370B (zh) 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
CA3160699A1 (en) Process for the preparation of lasmiditan and of a synthesis intermediate
US3978085A (en) Process for benz[f]-2,5-oxazocines
US4308206A (en) Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby
NO313285B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten
DK144697B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyrilderivater eller syreadditionssalte deraf
CZ211196A3 (en) Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridonecarboxylic acid
EP1270579B1 (en) Process for producing camptothecin
KR20000064811A (ko) 테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법
US4185105A (en) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use
NO309600B1 (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2- pyrrolidon
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
FR2484416A1 (fr) Derives 4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine et procede pour la production de ces derives
JPS6053016B2 (ja) 新規な３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FI78291C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler.
EP1566381B1 (en) Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
NO132478B (ru)
JP4422420B2 (ja) クロモン誘導体の製造方法
JP2640688B2 (ja) カルバメート誘導体類及びそれらの製造方法