DK144697B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyrilderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyrilderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144697B DK144697B DK502575AA DK502575A DK144697B DK 144697 B DK144697 B DK 144697B DK 502575A A DK502575A A DK 502575AA DK 502575 A DK502575 A DK 502575A DK 144697 B DK144697 B DK 144697B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydrocarbostyril
- hydroxy
- formula
- derivatives
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- DHNVEJYKTXYCTH-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxy-3-propoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C(CC)OC1C(NC2=C(C=CC=C2C1)OCC1=CC=CC=C1)=O DHNVEJYKTXYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- CEYOWIYBDBAMFG-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3-propoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C(CC)OC1C(NC2=C(C=CC=C2C1)O)=O CEYOWIYBDBAMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- KQNIURHFAFFXRT-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC1C(NC2=C(C=CC=C2C1)O)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC1C(NC2=C(C=CC=C2C1)O)=O KQNIURHFAFFXRT-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- -1 carboxylic acid compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHLHIYJDIQPKOU-UHFFFAOYSA-N 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C(O)=CC=C2O UHLHIYJDIQPKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQELMBPEQNVMKH-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-5-nitro-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2O GQELMBPEQNVMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KBQJDQNCORENFW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinoline-2,5,8-trione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1NC(=O)CC2 KBQJDQNCORENFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEMGZJIEPSVWRS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)CCC=2C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LEMGZJIEPSVWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDKMDIKMJWOSJP-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=CC=C2O UDKMDIKMJWOSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MPKIDHIOYNMFES-CLTBVUQJSA-N 1-O-(alpha-D-galactopyranosyl)-N-tetracosanyl-2-aminononane-1,3,4-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MPKIDHIOYNMFES-CLTBVUQJSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJORMRFQFZHIGF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(O)=C(O)NC2=C1 MJORMRFQFZHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical class C(CC)OC1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O FVXYRXMYPXVHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTISIMIVIVPNEX-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C(OC)=CC=C2OC DTISIMIVIVPNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVSRDNJCBKFFA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-8-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C(O)=CC=C2N FSVSRDNJCBKFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTMSFWCKKCXLI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-8-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCC2=C1C(O)=CC=C2N BNTMSFWCKKCXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGLWKQKWRMCMSN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C(O)=CC=C2OC GGLWKQKWRMCMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJBPXRQYEOUBLK-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC1C(NC2=C(C=CC=C2C1)OC)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(CC)OC1C(NC2=C(C=CC=C2C1)OC)=O OJBPXRQYEOUBLK-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (Wt) . \r&/
® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n> 144697 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5025/75 (51) Int.CI.3 C 07 D 215/26 (22) Indleveringsdag 7. nov. 1975 (24) Løbedag 7· nov. 1975 (41) Aim. tilgængelig 9. maj 1976 (44) Fremlagt 1 7 · maj 1 982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 8. nov. 1974, 129586/74, JP 8. nov. 1974, 129587/74, JP
(71) Ansøger OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD., Tokyo, JP.
(72) Opfinder Kazuyuki Nakagawa, JP: Minoru Uchida, JP: Hiroaki
Oka, JP.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analo gifremgangs måde til frem= stilling af 5j4-dihydrocarbo= styrilderivater eller syread= ditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5j4-dihydrocarbostyril-derivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser har β-adrenergisk-nerve-blokerende aktivitet og hypotensiv aktivitet og er nyttige som midler mod angina pectoris, uregelmæssig puls, hypertension osv.
144697 2
Det er kendt, at visse carbostyril-derivater udviser nyttige farmakologiske aktiviteter. Repræsentative forbindelser af denne type er de, der er angivet i dansk patentskrift nr. 108 973, og som har den almene formel
OH
I η aO-CH2CHCH2NHRJ-
YT
hvor R^ er en alkyl- eller hydroxyalkylgruppe med højst 4 carbon-atomer, og R er en alkyl- eller alkenylgruppe med højst 4 carbon-atomer. For disse forbindelser er angivet en β-adrenergisk-nerve-blokerende aktivitet, men det har vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en overlegen β-adrenergisk-nerve-blokerende aktivitet i forhold til disse kendte forbindelser.
Fra dansk patentansøgning nr. 6636/73 kendes andre carbostyril-deri vater med den almene formel
OH
!
0-CH2CHCH2NHR
H
hvor R betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbon-atomer. For disse forbindelser er også angivet en β-adrenergisk-nerve-blokerende aktivitet, men der er intet angivet om hypoten-siv aktivitet. Det har vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har højere hypotensiv aktivitet end disse kendte 144697 3 forbindelser.
Endvidere kendes fra dansk patentansøgning nr. 27/73 3,4-dihydroxy-carbostyril-derivater med formlen 0 - CH0CH - CELN, I*
Ri hvori R^ betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, aralkyl p eller alkenyl med 2-4 carbonatomer, R betyder hydrogen eller acyl med formlen -COR , hvor R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl eller 3,4,5-trimethoxyphenyl, og R’ og R" kan være ens eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, aralkyl eller cycloalkyl, eller R’ og R" sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en heterocyclisk gruppe, som kan indeholde et yderligere nitrogenatom eller et oxygenatom i ringen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 3,4-Dihycarbostyril-derivaterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er et af de me-thaboliske produkter af forbindelser ifølge den ovennævnte danske patentansøgning med formlen
0CHoCHCHoNHR
2i 2
OH
CO-.
H
4 U4697 hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og deres β-adrener-gisk-nerve-blokerende aktivitet er lavere end hos forbindelserne ifølge den nævnte danske ansøgning, men deres hypotensive aktivitet er højere.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
3,4-Dihydrocarbostyril-derivaterne med formlen (II), der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser og fremstilles for eksempel ad den følgende syntesevej: 5 144697 N02 99». QQ_o
OH H OH H
(x) (ix) ffl2
OH
(VIII)
O
Oxidation il Reduktion ^ -> I ^ ->
VVS
O H
(VII)
OH
Γ ?H
Alkylering eller fil
L I aralkylering l I L
VSr^o -1—> "V 'c
OH H ,, H
OR1 (VI) (II) hvori R1' har den i kravets kendetegnende del angivne betydning.
6 144697
Det kendte 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril med formlen (X) omsættes først med et nitreringsmiddel, såsom en blanding af koncentreret salpetersyre, salpetersyreanhydrid eller rygende salpetersyre og eddikesyre, eddikesyreanhydrid eller svovlsyre, til dannelse af 8-hydroxy-5-nitro-3,4-dihydrocarbostyril med formlen (IX). Denne forbindelse omsættes derpå med et reduktionsmiddel, såsom en blanding af tin(II)-chlorid, tin, Jern eller zink og saltsyre eller svovlsyre, eller hydrogeneres i nærvær af en katalysator, såsom palladium-på-carbon, til dannelse af 8-hydroxy-5-amino-3,4-dihydrocarbostyril med formlen (VIII). Denne forbindelse omsættes med et oxidationsmiddel, såsom jern(HI)-chlorid, chromsyre, et chromat, K^CrOy + ^SO^, KMnO^ + E^O eller MnC>2 + I^SO^, til dannelse af 5,8-dioxo- 3.4.5.8- tetrahydrocarbostyril med formlen (VII). Denne forbindelse omsættes med et reduktionsmiddel, såsom svovldioxid eller natriumhydrogensulfit eller zink og eddikesyre, til dannelse af 5.8- dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril med formlen (VI). Endelig omsættes denne forbindelse med et alkyleringsmiddel, såsom methyliodid eller dimethylsulfat, eller med et aralkylerings-middel, såsom benzylchlorid, til alkylering eller aralkylering af hydroxygruppen i 8-stilling. Alkyleringen eller aralkylerin-gen sker sædvanligvis kun i 8-stilling, men kan i nogle tilfælde ske i både 5- og 8-stilling. Således fremstilles 3,4-di-hydrocarbostyril-derivaterne med formlen (II), der anvendes som udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres i praksis ved at omsætte 3>4-dihydrocarbostyril-derivaterne med formlen (II) med en epihalogenhydrin med formlen (IV) og derpå omsætte det resulterende produkt med en alkylamin med formlen (V).
Omsætningen af 3,4-dihydrocarbostyril-derivatet med formlen (II) med epihalogenhydrinen med formlen (IV), som er det første trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan udføres i nærvær af en basisk forbindelse. Som den basiske forbindelse kan anvendes alkalimetaller, såsom metallisk natrium eller metallisk kalium, og hydroxider eller carbonater deraf og aminforbindelser, såsom pyridin eller piperidin. Reaktionen foregår med eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopro-panol, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, ethere, så- 7 144697 som diethylether og dioxan, og aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen. Blandt disse opløsningsmidler foretrækkes methanol og ethanol. Ved reaktionen kan epihalogenhydrinen med formlen (IV) anvendes i en mængde på 1 mol pr. mol af 3 >4-dihydrocarbostyril-derivatet med formlen (II) og op til et stort overskud, men den anvendes fortrinsvis i en mængde på 5-10 mol pr. mol af 3,4-dihydrocarbostyril-derivatet med formlen ((II). Reaktionen kan udføres ved en temperatur på 0-150° C, men udføres fortrinsvis ved en temperatur på 60-100° C.
Ved det ovenfor beskrevne første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås 5-(2’,3'-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-derivater (III1) eller 5—(31-halogen-2’-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-derivater (III”) med formlen: ocii2y
0Rl,H
tt
hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenylalkyl, og Y er -CH-CH2 eller -CHCH2X, hvori X betyder halogen, som mellem-V OH
produkt. Sædvanligvis fremstilles en blanding af de ovennævnte forbindelser (III*) og (III”). Forbindelsen (III») produceres overvejende, når reaktionen udføres i nærvær af stærkt basiske forbindelser, såsom alkalimetaller og alkalimetalhydroxider, og forbindelsen (III") produceres overvejende, når reaktionen udføres i nærvær af svagt basiske forbindelser, såsom organiske baser, især piperidin, og epihalogenhydrinen anvendes i overskud.
Disse produkter kan adskilles fra hinanden ved konventionelle procedurer, f.eks. fraktioneret krystallisation, men adskilles fortrinsvis ved søjlekromatografi under anvendelse af en søjle pakket med aktivt aluminiumoxid, silicagel eller lignende.
Begge disse forbindelser kan omdannes til forbindelserne med 8 144697 formlen (i) ved omsætning med en alkylamin med formlen (V) som beskrevet nedenfor. Uanset forholdet mellem forbindelsen (III*) og forbindelsen (III") i blandingen, giver reaktionen af blandingen med alkylamin forbindelser med formlen (I), og uønskede reaktioner eller virkninger, som f.eks. dannelse af biprodukter eller nedsat udbytte, forekommer ikke. Derfor er det unødvendigt at isolere de ovennævnte to forbindelser (III1) og (III") før omsætningen med alkylaminen med formlen (V).
Således kan omsætningen af de ovennævnte mellemprodukter med alkylaminen med formlen (V) i det andet trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres med eller uden isolering af mellemprodukterne fra reaktionssystemet i det første trin. Omsætningen i det andet trin kan udføres med eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, da alkylaminen med formlen (V) foruden som reaktant også kan virke som opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol, ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran, og aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen. Blandt disse opløsningsmidler foretrækkes methanol og ethanol. Den mængde af alkylamin med formlen (V), som anvendes ved reaktionen, kan være i stort overskud i forhold til de ovennævnte mellemprodukter, men alkylaminen anvendes fortrinsvis i en mængde på 6-8 mol pr. mol af mellemprodukterne. Reaktionen skrider frem uden opvarmning, men det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved en temperatur i nærheden af tilbagesvalingstemperaturen (fortrinsvis ved 50-80° C).
Ved den ovennævnte reaktion fremstilles 3,4-dihydrocarbo-styrilderivaterne med formlen (I). Forbindelserne kan videre overføres i ikke-toxiske vandopløselige syreadditionssalte deraf ved opløsning af forbindelserne i acetone og tilsætning af en uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phos-phorsyre eller hydrogeribromidsyre, eller en organisk syre, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre eller ascorbinsyre.
Når man ønsker at fremstille 5-(3,-alkylamino-2,-hydroxy)propoxy- 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-derivaterne, reduceres de således fremstillede 5- (3'-alkylamino-2’-hydroxy)propoxy-8-phenylalk-oxy-3,4-dihydrocarbostyril-derivater. I tilfælde af 5-(3*- 9 144697 alkylamino-21-hydroxy)propoxy-8-alkoxy-3,4-dihydrocarbostyril udføres dealkylering ved omrøring af forbindelsen i nærvær af et overskud af hydrogenhalogenidsyre ved stuetemperatur.
Reduktionen udføres med fordel ved hydrogenering af forbindelserne i nærvær af en kendt hydrogeneringskatalysator. Som hydrogeneringskatalysator kan anvendes palladiumsort, palladium-carbon, Raney-nikkel, platindioxid osv.
Reaktionen skrider bedst frem i et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol, og eddikesyre. Reaktionen udføres ved en temperatur på 0-100° C ved atmosfærisk tryk, og fortrinsvis ved en temperatur på 20-50° C ved atmosfærisk tryk. Således kan de ønskede 5-(3*-alkylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyriler let fremstilles.
Forbindelserne kan overføres i ikke-toxiske vandopløselige syreadditionssalte ved opløsning i et opløsningsmiddel, såsom iso-propanol, og tilsætning af en uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller hydrogenbromidsyre, eller en organisk syre, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre eller ascorbinsyre.
Som beskrevet ovenfor er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 3,4-dihydrocarbostyril-derivater med formlen (i) Og syreadditionssalte deraf hidtil ukendte forbindelser med β-adrenergisk-nerve-blokerende aktivitet og hypotensiv aktivitet og er nyttige som midler mod angina pectoris, uregelmæssig puls og forhøjet blodtryk.
For eksempel blev den antagonistiske aktivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede 3,4-dihydrocarbostyril-derivater over for isoproterenol (som en angivelse af β-adrenergisk-nerve-blokerende aktivitet) målt ifølge den metode, som er beskrevet af R.D. Robson og H.R. Kaplan, "J. Pharmacol. Exp. Therap.”, Vol. 175, side 157 (1980) som følger: 10 U4697
Bastardhunde af begge køn, som vejede 9»7 - 19,0 kg, blev anæste-tiseret med pentobarbital-natrium (30 mg/kg, i.v.) og fastspændt liggende på ryggen. Anæstesia blev opretholdt ved kontinuert intravenøs infusion af pentobarbital-natrium med en hastighed på 4 jmg/kg/time.
Arterieblodtrykket blev målt fra den venstre femoralarterie med en tryktransducer (Nihon Kohden, RP-3). Den venstre femeralvene blev kanyleret til i.v. injektion af midler. Hjertehastigheden blev målt med et tachometer (San-ei, type 2130) udløst af den electrocardiografiske R-bølge (afledning II). Blodtryk og hjertehastighed blev samtidigt optegnet på en blækskriver (San-ei, type 145).
Erøvepræparater blev kumulativt injiceret ved intervaller på 10 minutter efter reproducerbarhedsprøvning af de positive chrono-tope og hypertensive virkninger af en submaximal dosis på 0,3 pg/kg isoproterenol. Ved det tidspunkt, hvor blodtryks- og hjertehastighedsreaktionerne på disse prøvepræparater var stabiliseret, omkring 3 minutter efter injektionen, injiceredes igen isoproterenol 0,3 pg/kg. Deres antagonistiske aktiviteter blev bestemt ud fra forskellen mellem reaktioner på isoproterenol før og efter indgivning af prøvepræparaterne og udtrykt som procent inhibering.
De opnåede resultater er anført i den følgende tabel: 11 146697
TABEL I
β-Adrenergisk-nerve-blokerende aktivitet målt som antagonistisk aktivitet over for isoproterenol {% inhibering af ændringer i blodtryk (BT) og hjertehastighed (HH))
Dosis pg/kg (i.v.)
Forbindelse 0,1 1,0 10 100
OH
och2chch2nhc(ch3)3 BT 18»4 64»6 94»8 100 i HC1 HH 5,1 44,5 97,5 100 0
OH H
OH
0CH2CHCH21'IHC(CH3)3 BT 40,6 54,4 77,1 82,2
Jy'N HC1 HH 7,0 8,6 39,8 80,5 och3 0CH2iHCH2NHC(CH3)3 BT 2°’° 10’9 12’6 8’4 HC1 HH 13,5 13,5 21,4 65,4 cxx °<4o 0CHoCHCHoNHCH(CH,)o BT 25,7 r 2i 2 32 Γη OH HH 26,3 (DK patent nr. 108 973) 12 1A469? 0CH2CHCH2NHCH(CH3)2 BT 13,2
Li] OH HH 20,2 CH,° 3 (DK patent nr. 108 973)
0CHoCHCHoNHC(CH-A
AA 2 3 3 * vAn^O HH 23,0
H
(DK patent nr. 108 973)_ 0CH2CHCH2NHC(CH3)3 BT 9,8 OCi °h m 16,2 L3 (DK patent nr. 108 973)
Den hypotensive virkning af 3,4-dihydrocarbostyril-derivaterne , ffemstillet ifølge opfindelsen, blev målt som følger:
Bastardhunde af begge køn, som vejede 9,7 - 19,0 kg, blev anæ-sthetiseret med pentobarbital-natrium (30 mg/kg, i.v.) og fastspændt liggende på ryggen. Anaesthesia blev opretholdt ved kontinuert intravenøs infusion af pentobarbital-natrium med en hastighed på 4 mg/kg/time. Efter at vinylkatheteret var indsat i den venstre femoralvene, injiceredes intravenøst heparin-na-trium 1000 enh./kg for at forhindre blodkoagulation. Arterieblodtrykket blev målt fra den venstre femoralarterie med en tryktransducer (Nihon Kohden, RP-3). Prøvepræparatet blev opløst i 0,9 % fysiologisk saltopløsning og derpå indgivet intravenøst ved den kumulative metode ved intervaller på 5-10 minutter. De opnåede resultater er anført i den følgende tabel: 144697 13
TABEL II
Hypotensiv virkning (blodtryksænkning mmHg)
Dosis ug/kg (i.v.)
Forbindelse 0,1 1,0 10 100
OH
OCH9(kcH?NHC(CH,), ~ 1,6 " 5,4 ~ 11,8 “30,6 Φ2. d j j a “
OH H
OH
yCH2CIICII2NHC(CK3)3 0,0 _ 2,0 - 3,5 - 5,5 φζΧ OCH1^
OH
0CH2CHCH2NHC(CH3), -1,0 -4,5 -10,5 -16,0 "
o<4Q
9H
0CH2CHCH2NHC(CH3)3 CCl · hci Η Ό O - 1,5 - 3,7 - 5,6 (DK patentans. 6636/73) .14 1U697
OH
0CHoCHCHoNHC(CH,U
XX 2 3 3 o _1>0 -4,2 -6,3
CHCOOH
LÅ 1 . ii
CHCOOH
CH^ (DK patentans. 27/75)_____
OH
(j>CH2éHCH2NHCH(CH3)2 .
-1,0 -2,7 -5,3 “7,8
VVi ' HC1 H
(DK patentans. 27/73) fY^\ - 0 -3,7 -5,5 - hci 0CH2^HCH2NHCH(CH3)2 (DK patentans. 27/73 _-_____ och2Lch2nhch2-/^) _ - o -1,2
L 1 I . HCI
HO.
(DK patentans. 27/73)
OH
och2ch-ch2nhch(ch3 ) 2 0 -1,0 -2,5 “4»° U^-Hd (DK patentans. 6636/73)
Det ses klart af den ovenstående tabel, at 3,4-dihydrocarbostyril- derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen (0,1 - 100yUg/kg) bragte en dosisafhængig sænkning i arterieblodtrykket.
1Λ Λ 6 9 7
Den akutte toxicitet af 3,4-dihydrocarbostyril-derivaterne . fremstillet ifølge opfindelsen fandtes at være som følger: TABEL III Akut toxicitet LD50 (mg/kg)
Forbindelse i.v. p.o,
OH
0CHoCHCHoNHC( CH,) I 2 2 3 3 94 1380
OH
OH
0CHoCHCHJIHC(CHj.
I 2 2 3 3 83 1210 0CH3
OH
OCIJ2 CH CHgKH C (CH^ ) ^ 80 1150 [ΤΙ HC1
V'N^O
OCHjØ
Det følgende referenceeksempel belyser fremstillingen af 3,4-diiiydrocarbostyril-derivaterne med formlen (II), som er udgangsmaterialet for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
REFERENCEEKSEMPEL
Trin_l 16,3 g 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril blev suspenderet i 75 ml eddikesyreanhydrid og afkølet til 0° C. Til suspensionen sattes en opløsning af 7,8 g rygende salpetersyre i 50 ml is- 16 144697 eddikesyre dråbévis, medens temperaturen holdtes under 5° C,
Efter fuldførelse af tilsætningen blev blandingen omrørt ved en temperatur under 5° C i 2 timer. Derpå tilsattes 20 g knust is, og det udskilte bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra dioxan. Herved blev der opnået 8,5 g af et gult amorft stof med et smeltepunkt på over 300° C. Produktet blev identificeret som 5-nitro-8-hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR (NQ2: 1570 cm-1, 1320 cm-1) og elementanalyse.
Trin_2 3 g tin(II)-chlorid opløstes i 5 ml koncentreret saltsyre. Til opløsningen sattes 1 g 5-nitro-8-hydroxy-3j4-dihydrocarbosty-ril på et kogende vandbad under omrøring. Det udskilte bundfald blev opsamlet ved filtrering, vasket med acetone og om-krystalliseret fra vand. Således blev der opnået 0,9 g nåleformede krystaller med et smeltepunkt på over 300° C. Produktet blev identificeret som 5-amino-8-hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril-hydrochlorid på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR (NHg- hydrochlorid: 3280, 2600, 1590, 1500 cm"1) og eleméntanalyse.
Trin_3 1,0 g 5-amino-8-hydroxy-3>4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid blev opløst i en blanding af 0,1 ml saltsyre og 40 ml vand.
Dereftér blev opløsningen umiddelbart filtreret ved sugning, og filtratet afkølet til stuetemperatur. Til denne opløsning sattes en opløsning af 3 g jern(III)-chlorid i en blanding af 1 ml saltsyre og 3 ml vand på én gang under kraftig omrøring.
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. De udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethylacetat. Herved blev der opnået 0,6 g gule nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 185-188° C (dekompo-nering). Produktet blev identificeret som 5,8-dioxo-3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse.
Trin_4 0,8 g 5,8-dioxo-3j4,5,8-tetrahydrocarbostyril blev suspenderet i 30 ml vand, og derpå indførtes svovldioxid i suspensionen ved 17 144697 stuetemperatur under omrøring. De udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra vand. Herved blev der opnået 0,5 g farveløse nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 228 - 250° C. Produktet blev identificeret som 5,8-dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse.
Trin_5 1,8 g 5,8-dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,6 g kalium-carbonat blev suspenderet i en blanding af 150 ml acetone og 50 ml vand. Til suspensionen sattes 1,0 g dimethylsulfat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Efter afkøling blev acetonen fjernet ved destillation under formindsket tryk. Der tilsattes vand, og reaktionsproduktet blev ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev vasket med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og derpå med vand. Chloroformlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og chloroformet fjernet ved destillation. Remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 0,5 g farveløse prismeformede krystaller med et smeltepunkt på 171 -173,5° C. Produktet blev identificeret som 5,8-dimethoxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse. De ovennævnte vaskeopløsninger blev kombineret, syrnet med koncentreret saltsyre og derpå ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og chloroformet fjernet ved destillation. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 1,0 g farveløse nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 202 - 204° C. Produktet blev identificeret som 5-hydroxy- 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
18 144697 EKSEMPEL 1
Til 1,5 g 5-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes 4,5 g epichlorhydrin og 3 dråber piperidin. Blandingen blev opvarmet til 90-95° C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i chloroform. Opløsningen blev vasket med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og derpå med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet blev fjernet ved destillation tuder formindsket tryk, hvorved der blev opnået 1,2 g af et mellemprodukt, som ved kromatografi blev adskilt i to komponenter, som blev identificeret som henholdsvis 5-(21,3'-epoxy)propoxy- 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5- (3 ’-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse. Videre blev 1,2 g af det ovennævnte mellemprodukt opløst i 20 ml methanol, og der tilsattes 2,5 g tert.-butylamin. Blandingen blev opvarmet tinder tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed tinder formindsket tryk. Remanensen blev opløst i fortyndet saltsyre, og opløsningen blev vasket med chloroform, neutraliseret med natriumhydrogencarbonat og derpå koncentreret under formindsket tryk. Remanensen blev ekstraheret med ethanol. Ethanolet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i acetone, og der tilsattes en opløsning af maleinsyre i acetone. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 0,5 g af et hvidt pulverformet produkt med et smeltepunkt på 201 - 202° C (dekomponer ing) . Produktet blev identificeret som 5-(3r-tert.-butylamino-2*-hydroxy)propoxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-maleat på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse.
EKSEMPEL 2
Til 4,0 g 5-hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes 8,5 g epichlorhydrin og 10 dråber piperidin. Blandingen blev opvarmet til 90-95° C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret linder formindsket tryk, og remanensen blev opløst i chloroform. Opløsningen blev vasket med en fortyndet vandig 19 144697 natriumhydroxidopløsning og derpå med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 4,0 g af et olieagtigt mellemprodukt, som blev identificeret som en blanding af 5-(2’,31-epoxy)-propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5-(3’-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse. Videre blev 4,0 g af det ovennævnte mellemprodukt opløst i 40 ml methanol, og der tilsattes 6,3 g tert.-butylamin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsvæsken blev koncentreret under formindsket tryk. Remanensen blev omkrystalliseret fra isopropanol, hvorved der blev opnået 2,0 g farveløse flagede krystaller med et smeltepunkt 124 - 126° C. Produktet blev identificeret som 5-(3'-tert.-butylamino-2 *-hydroxy)propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse.
EKSEMPEL 3 4,0 g af et mellemprodukt fremstillet på samme måde som i eksempel 2, blev opløst i 50 ml methanol, og der tilsattes 6 g isopropylamin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Lignende behandlinger som i eksempel 2 gav 2,0 g farveløse pladeformede krystaller med et smeltepunkt på 132 -135° C. Produktet blev identificeret som 5-(3'-isopropylamino-2’-hydroxy)propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbOstyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse.
EKSEMPEL 4 1,4 g 5-hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril blev opløst i 30 ml methanol, og der tilsattes 0,4 g natriumethylat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter, og derpå tilsattes 1,6 g epichlorhydrin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i chloroform. Opløsningen blev vasket med en fortyndet vandig hydroxidopløsning og derpå med vand og tørret over vand- 20 144697 frit natriumsulfat. Chloroformet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 1,0 g af et olieagtigt mellemprodukt, som blev identificeret som en blanding af 5-(2* ,3’--epoxy)propoxy-8-ben2yloxy-3,4—dihydro-carbostyril og 5-(3'-chlor-2·-hydroxy)propoxy-8-benzyloxy- 3.4- dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse. Videre blev 1,0 g af det ovennævnte mellemprodukt opløst i 20 ml methanol, og der tilsattes 2 g sec.-butylamin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev omkrystalliseret fra isopropanol, hvorved der blev opnået 0,6 g farveløse flagede krystaller med et smeltepunkt på 111 - 112° C. Produktet blev identificeret som 5-(3’-sec.-butylamino-2'-hydroxy)prop-oxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse.
EKSEMPEL 5 1,3 g 5-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)propoxy-8-benzyloxy- 3.4- dihydrocarbostyril blev opløst i 30 ml methanol, og opløsningen absorberede hydrogen i nærvær af 0,2 g 10 % palladium-carbon ved stuetemperatur under omrøring af opløsningen. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i isopropanol, og der tilsattes en opløsning af maleinsyre i acetone. De udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 1,0 g farveløse nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 187 -190° C (dekomponering). Produktet blev identificeret som 5-(3'-tert„ -butylamino-2'-hydroxy)propoxy-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo- styril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og element-analyse .
EKSEMPEL 6 1,0 g 5-(3,-isopropylamino-2t-hydroxy)propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril blev opløst i 30 ml methanol, og opløsningen absorberede hydrogen i nærvær af 0,15 g 10% palladium-carbon ved stuetemperatur under omrøring af opløsningen. Lignende be-
Claims (1)
- 21 144697 handlinger som i eksempel 5 gav 0,5 g farveløse nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 162 - 165° C (dekomponering). Produktet blev identificeret som 5-(3’-isopropylamino-2’-hydroxy )propoxy-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse. EKSEMPEL 7 0,2 g 5- (3'-sec.-butylamino-2*-hydroxy)propoxy-8-benzyloxy- 3,4-dihydrocarbostyril blev opløst i 20 ml methanol, og opløsningen absorberede hydrogen i nærvær af 0,05 g 10 % palladium-carbon ved stuetemperatur under omrøring af opløsningen. Lignende behandlinger som i eksempel 5 gav 0,1 g farveløse nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 175 - 178° C (dekomponer ing). Produktet blev identificeret som 5-(3'-see.-butylamino-2 ’-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-maleat på grundlag af analyseresultaterne fra NMR, IR og elementanalyse. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3»4-dihydrocarbostyril-derivater med den almene formel: ΪΗ 2 QCH2CHCH2NHr y^N^^o i OR1 hvori R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenyl- p alkyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, og R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen:
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49129386A JPS5156461A (en) | 1974-11-08 | 1974-11-08 | *33 arukiruamino 22 hidorokishi * purohokishi 3*44 jihidorokarubosuchirirujudotaino seizoho |
| JP12938674 | 1974-11-08 | ||
| JP49129387A JPS5156462A (en) | 1974-11-08 | 1974-11-08 | 55 * 33 arukiruamino 22 hidorokishi * purohokishi 88 hidorokishi 3*44 jihidorokarubosuchiriruno seizoho |
| JP12938774 | 1974-11-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK502575A DK502575A (da) | 1976-05-09 |
| DK144697B true DK144697B (da) | 1982-05-17 |
| DK144697C DK144697C (da) | 1982-11-08 |
Family
ID=26464802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK502575A DK144697C (da) | 1974-11-08 | 1975-11-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyrilderivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4072683A (da) |
| AR (1) | AR215578A1 (da) |
| AT (1) | AT349020B (da) |
| CH (2) | CH618430A5 (da) |
| DE (1) | DE2549889C2 (da) |
| DK (1) | DK144697C (da) |
| ES (1) | ES442455A1 (da) |
| FI (1) | FI58329C (da) |
| FR (2) | FR2290207A1 (da) |
| GB (2) | GB1505900A (da) |
| NL (1) | NL181107C (da) |
| NO (1) | NO145238C (da) |
| SE (1) | SE428015B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154970B (da) * | 1976-03-17 | 1989-01-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbosty rilderivater |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
| JPS609713B2 (ja) * | 1976-10-08 | 1985-03-12 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| US4495352A (en) * | 1979-02-13 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| DE2909035A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Hoechst Ag | 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und verfahren zu dessen herstellung |
| US4322425A (en) * | 1980-03-14 | 1982-03-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions for treating glaucoma |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| NL6400510A (da) * | 1964-01-23 | 1965-07-26 | ||
| JPS421182Y1 (da) * | 1964-01-24 | 1967-01-24 | ||
| US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
| JPS517672B2 (da) * | 1972-04-13 | 1976-03-10 | ||
| AR207554A1 (es) * | 1972-12-02 | 1976-10-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2) |
| JPS5239035B2 (da) * | 1972-12-14 | 1977-10-03 |
-
1975
- 1975-11-05 FI FI753097A patent/FI58329C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 DE DE2549889A patent/DE2549889C2/de not_active Expired
- 1975-11-07 GB GB36139/77A patent/GB1505900A/en not_active Expired
- 1975-11-07 GB GB46233/75A patent/GB1505899A/en not_active Expired
- 1975-11-07 NO NO753739A patent/NO145238C/no unknown
- 1975-11-07 DK DK502575A patent/DK144697C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 ES ES442455A patent/ES442455A1/es not_active Expired
- 1975-11-07 CH CH1445975A patent/CH618430A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 AT AT850975A patent/AT349020B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 NL NLAANVRAGE7513098,A patent/NL181107C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 AR AR261112A patent/AR215578A1/es active
- 1975-11-07 FR FR7534056A patent/FR2290207A1/fr active Granted
- 1975-11-07 SE SE7512498A patent/SE428015B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-10 US US05/630,631 patent/US4072683A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-05-26 FR FR7615953A patent/FR2303801A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-07-23 CH CH563880A patent/CH624673A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154970B (da) * | 1976-03-17 | 1989-01-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbosty rilderivater |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8647675A (en) | 1977-05-19 |
| NL181107B (nl) | 1987-01-16 |
| ATA850975A (de) | 1978-08-15 |
| DK144697C (da) | 1982-11-08 |
| NO753739L (da) | 1976-05-11 |
| FR2290207B1 (da) | 1978-09-22 |
| AT349020B (de) | 1979-03-12 |
| FR2303801A1 (fr) | 1976-10-08 |
| GB1505899A (en) | 1978-03-30 |
| FI753097A7 (da) | 1976-05-09 |
| GB1505900A (en) | 1978-03-30 |
| DE2549889C2 (de) | 1985-06-05 |
| FI58329B (fi) | 1980-09-30 |
| AR215578A1 (es) | 1979-10-31 |
| NO145238C (no) | 1982-02-10 |
| FI58329C (fi) | 1981-01-12 |
| CH624673A5 (da) | 1981-08-14 |
| FR2303801B1 (da) | 1978-05-19 |
| NL181107C (nl) | 1987-06-16 |
| CH618430A5 (da) | 1980-07-31 |
| NO145238B (no) | 1981-11-02 |
| ES442455A1 (es) | 1977-07-16 |
| US4072683A (en) | 1978-02-07 |
| DK502575A (da) | 1976-05-09 |
| SE7512498L (sv) | 1976-05-10 |
| NL7513098A (nl) | 1976-05-11 |
| DE2549889A1 (de) | 1976-05-20 |
| SE428015B (sv) | 1983-05-30 |
| FR2290207A1 (fr) | 1976-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| DE3826846A1 (de) | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| JPS60231681A (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
| US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
| US3975391A (en) | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives | |
| CA1086740A (en) | Piperidinopropyl derivatives and the preparation thereof | |
| DK144697B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyrilderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0145010B1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| US3953456A (en) | Carbostyril derivatives and process for preparing the same | |
| EP0266102A2 (en) | Quinoxalinone derivatives | |
| US4028365A (en) | Benz[g]indolyl compounds | |
| GB1574665A (en) | 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same | |
| US4256890A (en) | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same | |
| US4198512A (en) | 1-Oxo-1,2-dihydroisoquinoline derivatives | |
| NO125534B (da) | ||
| Norton et al. | The Synthesis of Some Substituted 8-Aminoquinolines1 | |
| US4794118A (en) | 1,4-benzodioxane derivatives | |
| US4448989A (en) | N-Nitroxyalkylene benzamide derivatives | |
| NL8003385A (nl) | (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuur- aniliden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| CS198157B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof | |
| JPS61145162A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPS5919540B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPS5931753A (ja) | ３−（ウレイドシクロヘキシルアミノ）−プロパン−１，２−ジオ−ル誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |