NL8003385A - (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuur- aniliden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. - Google Patents

Description

\· * \ . / ^ (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuuraniliden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.

De uitvinding heeft onder andere betrekking op nieuwe (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuuraniliden met formule 1, waarin Rj een al of niet vertakte alkylgroep met ten hoogste 5 koolstofatomen of een cyclopropyl- of cyclopentyl-5 groep, R2 een waterstof- of halogeenatoom, een methyl-, methoxy-, nitro- of acetylgroep, Rg een waterstof- of halogeenatoom of een nitrogroep en A een enkelvoudige binding of de -CE^- of -CH=CH-groep voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten, in het bijzonder de fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten, daarvan.

10 Deze verbindingen zijn gesubstitueerde furan- carbonzuur-, furanazijnzuur- öf furanacrylzuur-anilideverbindingen, die waardevolle verbindingen voor de geneeskunde zijn, omdat ze β-adrenolytische eigenschappen gepaard gaande aan een zeer geringe toxiciteit bezitten, zodat ze een gunstige therapeutische 15 index hebben.

Voorbeelden van deze nieuwe actieve verbindingen zijn onder andere 2-(2-hydroxy-tert.-butyl-amino-propoxy)-furan-2-carbonzuuranilide, 2'-(hydroxy-tert,-butyl-amino-propoxy)-furan-2-azijnzuuranilide en 2f-(hydroxy-tert.-butyl-amino-pro-20 poxy)-furan-2-acrylzuuranilide.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een voor analoge verbindingen gebruikelijke wijze worden bereid, bijvoorbeeld door reactie van een epoxyde met formule 2 met een alkylamine met formule HgN-Rj, waarbij de substituenten 25 Rj, R2 en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben. Deze reactie wordt in af- of aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, 80033 85 *s t 2 bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol en bij kamertemperatuur of een verhoogde temperatuur uitgevoerd.

Een variant van deze methode is de condensatie van een halogeenhydrien met formule 3, waarin Hal een chloor-, 5 broomr of joodatoom voorstelt, met een alkylamine met formule ^N-Rj. Deze reactie wordt eveneens in aan- of afwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd, bij voorkeur in een autoclaaf en bij een verhoogde temperatuur.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 10 1 kunnen eveneens worden verkregen door condensatie van een fenol met formule 4 met een verbinding met formule X-C^-NH-Rj, waarin Ά

X een - CH- groep of een -CH-OH-CH-Y groep is, waarin Y

een afsplitsbare groep, bij voorkeur een halogeenatoom, voorstelt. 15 De verbindingen volgens de uitvinding met for mule 1 kunnen eveneens worden verkregen door reactie van een «minn-derivaat met formule 5 met een verbinding met formule HalRj, waarin Hal een chloor-, broom- of joodatoom is of ‘een tolueen-p-sulfonyloxy-groep voorstelt. Deze reactie wordt geschikt in aan-20 wezigheid van een base, zoals bijvoorbeeld natrium- of kalium-carbonaat en in een oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol of iso-propanol, bij een verhoogde temperatuur uitgevoerd.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 bevatten een asymmetrisch koolstofatoom op de 2-plaats 25 van de zijketen en kunnen daardoor als racematen of als D- of L-isomeren voorkomen. Deze laatste kunnen op een bekende wijze door splitsing van een racemaat worden verkregen, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie van een zout dat met een optisch actief zuur wordt gevormd.

30 De verbindingen volgens de uitvinding met for mule 1 kunnen als zuuradditiezouten voorkomen, welke zouten op een gebruikelijke wijze met behulp van anorganische of organische zuren worden bereid. Voorbeelden van geschikte zuren die de bij voorkeur farmaceutisch verdraagbare zouten van de verbindingen 35 volgens de uitvinding geven zijn bijvoorbeeld koolwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, melkzuur, maleïnezuur en fumaar- 800 33 85 3 zuur.

De verbindingen volgens de uitvinding en de zuuradditiezouten daarvan, in het bijzonder de fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten, vertonen waardevolle therapeu-5 tische, in het bijzonder 0-adrenolytische, eigenschappen en kunnen daardoor bijvoorbeeld ter behandeling of voorkoming van ziekten van de kransslagaderen van het hart en ter behandeling van hartarrhytmieën, in het bijzonder tachycardie, bij de humane geneeskunde worden toegepast. Ook de verrassend snel optredende 10 en langdurig werkende bloeddrukverlagende eigenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding zijn therapeutisch van belang. Vergeleken met de bekende 0-receptorenblokkers, bijvoorbeeld het in de handel verkrijgbare produkt l-isopropylamino-3-(l-na£tyloxy)-propaan-2-ol.hydrochloride (propranolol.hydrochloride) bezitten ze 15 het voordeel dat ze minder toxisch en een krachtiger werking bezitten.

Het therapeutische belang van β-receptoren-blokkers berust onder andere daarop, dat zij in staat zijn de ongewenste adrenergische prikkels van het sympathische zenuw-20 stelsel, in het bijzonder op myocardiale 0-receptoren, te remmen. Daarvoor wordt zowel bij proeven op dieren als bij de klinische farmacologie de vermindering van de effecten van isoprenaline, een bekende 0-adrenerge agonist, als maat voor de sterkte van dergelijke verbindingen gebruikt. Hieronder wordt zowel de chro-25 notrope (frequentietoenemende) als de inotrope (contractievermo- gen toenemende) werking van isoprenaline op de werking van het hart begrepen.

De farmacologische eigenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding werden volgens de volgende methoden 30 onderzocht:

Proef I

Voor een in vitro onderzoek werden de linker en rechter boezems van guinese biggetjes (Pirbright White) volgens de 35· methode van Holtz en Westermann (Naynyn Schmiedeberg's Archiv

Exp. Path. Pharmakol. 225 (1955) 421) en van Wagner en medewerkers 800 33 85 4 / (Arzneimittel-Forschung 22 (1972) 1061) geprepareerd en hun contract iekr acht en hartslagfrequentie geregistreerd. Als ED^-waar-den werden de concentraties van de verbindingen volgens de uitvinding bepaald (Probitanalyse) die het isoprenaline-effect -8 -9 5 (3,2 . 10 molair bij de linker boezem en 5,8 . 10 molair bij de rechter boezem) tot de helft verminderden. De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hiernavolgende tabel.

Proef II

10 Bij honden van een gemengd ras die met Chloralose- urethaan waren genarcotiseerd werd behalve andere bloedsomloop-parameters met behulp van een in de linker hartventrikel ingevoerde Millar-Tip-katheter (Type PC 350 A, Millar Instr.,

Houston, Texas) de ventrikeldruk gemeten en bepaalde men hieruit 15 door differentiëren (Rechenverstarker HSE, Hugstetten) de maximale snelheid van drukverhoging (dp/dt .^). Deze waarde geldt als maat voor de contractiekracht. Bij de proeven werd door intraveneuze of intraduodenale toediening die dosis van een verbinding volgens de uitvinding (grafisch) bepaald die de contractie-20 kracht-toenemende werking van 0,5^ug isoprenaline/kg i.v. tot de helft kan verlagen. De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hiernavolgende tabel.

Proef III

25 De acute toxiciteit werd bij NMRI-muizen door intraveneuze respectievelijk orale toediening van toenemende doses van een verbinding volgens de uitvinding bepaald. Het percentage dode dieren werd binnen de tot 7 dagen'daarna volgende beoordeling bepaald en de gemiddelde letale dosis werd met behulp van 30 de Probitanalyse vastgesteld.

Uit de in de hiernavolgende tabel opgenomen resultaten blijkt dat de onderzochte verbinding volgens de uitvinding zowel op het geïsoleerde orgaan als het gehele dier een sterke S~receptorenblokkerende werking uitoefent en dus een 35 therapeutisch bruikbare bescherming aan een pathologisch verhoogde sympathicotonus biedt. Bij vergelijking met twee bekende 800 33 85 +- 5 \ referentieverbindingen uit deze indicatieklasse blijkt de gunstige werking van de onderzochte verbinding volgens de uitvinding. Het '' bekende Propranolol.hydrochloride is het belangrijkste en meest gebruikte geneesmiddel van deze indicatiegroep. In het bijzonder 5 wordt gewezen op de goede werking van de verbinding volgens de uitvinding van voorbeeld I bij intraduodenale toediening, die in het algemeen voor enterale toepassing representatief is. In dit opzicht werden beide referentieverbindingen door de verbinding volgens de uitvinding overtroffen. De toxiciteit van de verbin-10 ding volgens de uitvinding is vergeleken met die van de reeds bekende verbindingen zeer gunstig, zodat bij de berekening van de quotient van de toxiciteitwaarde (LD^q) en de werking (ED^q) als maat van de "therapeutische breedte" een 1,5 -3 malen hogere waarde wordt verkregen. Hieruit blijkt dat de onderzochte verbinding 15 volgens de uitvinding uitstekend geschikt is voor geneeskundige doeleinden. De verbindingen volgens de uitvinding beschreven in de voorbeelden ÏII-VII vertonen eveneens ten opzichte van de referen-tie-verbindingen een overeenkomstige, gunstige farmacologische werking als de verbinding volgens de uitvinding beschreven in 20 voorbeeld I. · ·.

800 3 3 85 6 μ μ • Η ·Η η cd cd (1) t—I ι—l Οθτ3 Ό Ο Ο 3 Ω Ω S Π 00 Ω β 3 -Ω ω Α«ί 00 ^ Μ Μ τι αι ο — οο cm ^ Ai ~ Αί ω 3 XI Ω Ο I I Ο 00 \ 0--^ ω μ χι m © ο m S op mopop-<r χι Ο ϋ Ω — — Ω Β ΩΒΒ^Ο μ Ο Ο W W m Ω ^ <υ > ί_ι · . <Μ — Ν sf ]> 1¾ O'*"* m ο 3 >> α\ 00 ·* « Ά a) cd xd « « ο ο Ω > ώ cm σ\ • Ό Μ Μ • Η Ω β cd cd β 0) ο ο <11 'ö Β Β hn -° •Η 00 00 I μ ^ νΟ η~ /—\ 00 00 s Αί X* ho ” 1 i cm Αί xi —.-'n.'-, υ ο ω οο ο ο·"- ". ° SP 2P ^ 2 ^ A in — —« in 00 00 in E β CO Ω ΟΟΩ Ω B Ö Ω ΟΟΩ μ o w · · w j oo <r — cd ο μ cm σι -ο- cn μ

Cd "Ö ' CO 1—I * « —<C0 00 μ >·, λ λ Ο O cm Ω X! CM Γ-- £J> μ μ •ι-Ι ·γ^ cd cd ® Ω τ—ί « α) ο Ο ^ ι τ3 Β S οο ω rH ·Η Ω Ω Ai C-N 2 η μ *—ι r-'- CM \ 00 « 00 00 3 γΗΟΟΙ I ΟΟΟ Αί Ο Αί Λ 2 ο rH in ο Ο m β ^ m ^ Μ μ χ ö S Ω - - Ω 00 Ο Μ Μ ο Ή co cd α ω woo 6 w β ε ο χο ο μ ο · ~ -Χ* Ο ν ω μ Ο cm ΟΟ—μ μοΌ m m * » ο·οο Ω β μ ϊη - - ΟΟ «ί ^ χΐ μ £ μ 5 c g ο > ω ω » “ 3 β Ο 3 3 Ω Ω co 00 2^23

cd -μ β β rt β -G

Η ω ·η β» 2 “ S

Ο β > I β > Ω r-1 β β β β β Ω ο ω ό ό μ μχΐ 01½ β β μ μ ο y β 2 cd β Ω Ω 3 33 3 3 Ε go ω ή β ·μ ο μ Η 5 3 ^ W 5 β Ω 3 11 II ϊ β Ο Ο Ο Ο _ Ω > cn β cn β cn β ιη β ® ΗΧ I ·Η β Ω Τ> I ·Η β 3 ω μβμβ μ Ό μ 3 μ 'S'-' β.ημβο μβ βμβο μβ β S μ ο β ο οβ ο ο β β ο β ι β ββοο οο xd ο ο ο ü β μ

η 0J β 3 β X 3 β X 3 β X 3·Η μ JO CM

ΟΟ Ό Ά X X β Ό Ά Τ3 μ Ω “

β Ω β β β3 Τ3 β 3 β β Ο β β CM

Χβ ΧίΗβμ ΧΗ3 μ Χ)Η 3 μ ΧΗ β μ Ad μ β cd xd ββ β β β χ: βμ ω ο cm βω βοο>ο β οο > β G οο-> ο c οο μ α cn ·> β β Cd ββ β Μ Cd ββ 0QG Ω ω η Ωβ >βθθμ > β οοω ω > β ΟΟ μ > βΒΟ !*! μ 03 α ca c c μ μ β 3Α βΗο ο 3 μ W Ω ΟΟΩ Ω β ΟΟΩ Ω β Ο ΟΟΩ Ω β 00 ·γ·Ω μ β 3 «Η 3 3 Ω ΟΟΩ 3 Ω Ê β Ü 3 Ω ΟΟΩ β ΩΟβ μ Ω β βοΰΩβομΩβββ μ ω β ο μ ω βμα xd β β ω οο g β β cj s 3 3 σ β β 3 xs ο a 3&ο α μ w μ μ - 3 §βμβ Εβββ 3 β β 3 β Β βμβ β 3 ω C0 β ο ββ βμβμ βμομ β βμβμ β μββ μ α 3 ω χ: 3 Ωβ μΩ>μ μ Ω μ ω οο μΩ>μ μ Ω» Αί β Β 3 μ Cr 6 = Ω Φ . · · · * * Ο ~ Cv] *— CN ~ Cv] μ .· · ·· · ···· ρμ ,-, ι—ι — cn cn cm η fO η <r 300 33 95 'i 7

Men kan de verbindingen volgens de uitvinding volgens een op zichzelf gebruikelijke methode, zoals bijvoorbeeld beschreven in de hierna volgende conclusie 3, bereiden. Bij de eerste methode a) van deze conclusie voert men de reactie in af-5 wezigheid of in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol, bij kamertemperatuur of een verhoogde temperatuur uit. Bij de tweede variant van methode a) condenseert men het betreffende chloorhydrien met een overeenkomstig amine met formule Rj-NE^. De reactie wordt in aan-10 wezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd en men werkt bij voorkeur in een autoclaaf bij een verhoogde temperatuur.

Volgens methode b) van deze conclusie condenseert men een verbinding met formule 4 met bijvoorbeeld een 1-halogeen ' 2-hydroxy-3-alkylaminopropaan met formule Y-C^-CHOH-C^-NH-Rj > 15 waarin Y een halogeenatoom voorstelt.

Volgens methode c) van deze conclusie voert men de reactie geschikt in aanwezigheid van een base, zoals bijvoorbeeld natrium- of kaliumcarbonaat, in een oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld ethanol of isopropanol en bij een verhoogde temperatuur 20 uit.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 bevatten op de 2-plaats van de zijketen een asymmetrisch koolstofatoom en kunnen daardoor dus zowel als racematen als als D- of L-isomeren voorkomen. Deze laatste isomeren kunnen volgens 25 op zichzelf bekende methoden door splitsing van de racemische mengsels worden verkregen, bijvoorbeeld door gefractioneerd kristalliseren van een zout dat met een optisch actief zuur is gevormd.

De fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten 30 van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 worden op een gebruikelijke wijze door reactie met overeenkomstige anorganische of organische zuren verkregen. Voorbeelden van geschikte • zuren zijn chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, melkzuur, malexnezuur en fumaarzuur.

35 Men kan de nieuwe verbindingen volgens de uit vinding op een gebruikelijke wijze in een voor een dergelijke toe- 8003385 tr 8 passing geschikte toedieningsvorm brengen. Voorbeelden van deze toedieningsvormen zijn tabletten, dragees, oplossingen, emulsies, poeders, capsules en in de vorm van geneesmiddelen die langzaam vrijkomen, waarbij rekening wordt gehouden met de wijze van toe-5 dienen en de gewoonlijk toegepaste farmaceutische praktijken.

De op een gebruikelijke wijze geconditioneerde verbindingen kunnen zowel oraal als parenteraal worden toegediend. Geschikte tabletten worden bijvoorbeeld door mengen van het actieve bestanddeel met bekende hulpstoffen, zoals inerte verdunningsmiddelen, 10 zoals calciumcarbonaat, calciumfosfaat of melksuiker, middelen die het uiteenvallen bevorderen, zoals maïszetmeel of alginezuur, bindmiddelen, zoals zetmeel of gelatine, smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat of talk en middelen ter verkrijging van een depot-effect, carboxypolymethyleen, carboxymethylcellulose, cellulose-15 acetaatftalaat en/of polyvinylacetaat, verkregen.

Voorbeeld I

Men kookte een mengsel van 23 g 2’-(2,3-epoxy-propoxy)-furan-2-carbonzuuranilide, 7,3 g tert.-butylamine en 50 20 ml isopropanol gedurende 10 uren onder terugvloeikoeling. Bij afkoelen kristalliseerde uit de oplossing het 2’-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide uit. Door herkristal-liseren uit ethylacetaat verkreeg men de chromatografisch zuivere base als een witte, vaste verbinding met een smeltpunt van 25 112—113°G. De opbrengst bedroeg 12 g.

Men lost-e de kleurloze, kristallijne base op in ethanol, voegde hieraan een oplossing van waterstofchloride in ethanol toe en liet het hydrochloride door toedruppelen van di-ethylether uitkristalliseren. Na afscheiden van het zout werd nog 30 eens uit ethanol herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 10 g van het hydrochloride met een smeltpunt van 189-191°C.

Het hierbij als uitgangsmateriaal toegepaste 2'-(2,3-epoxypropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide werd als volgt verkregen: 35 Men druppelde aan een suspensie van 20,3 g (0,1 mol) 2'-hydroxy-furan-2-carbonzuuranilide en 27,8 g (0,3 mol) 800 3 3 85 9 epichloorhydrien binnen 5 uren en bij kamertemperatuur 120 ml 1N-natriumhydroxyde-oplossing toe. Daarna roerde men nog 10 uren en extraheerde vervolgens tweemalen met telkens 50 ml diethylether. Daarna wast-e men de samengevoegde etherextracten met water, droog-5 de boven natriumsulfaat en concentreerde onder verminderde druk.

Het 2'-(2,3-epoxypropoxy)-£uran-2-carbonzuuranilide kristalliseerde uit diethylether. Aldus verkreeg men 23 g van de gewenste verbinding met een smeltpunt van 77-80°C.

10 Voorbeeld XI

Men verhitte een mengsel van 29 g (0,1 mol) 2'-(3-chloor-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide, 30 g (0,4 mol) tert.-butylamine en 50 ml isopropanol gedurende 10 uren in een autoclaaf op 100°C. Daarna destilleerde men de overmaat 15 amine en het oplosmiddel onder verminderde druk af en nam het verkregen residu op in IN zoutzuur. Na filtreren voegde men aan het mengsel natriumhydroxyde toe. Vervolgens filtreerde men het afgescheiden neerslag af, wast-e het met water, droogde het onder verminderde druk en herkristalliseer-20 de het uit ethylacetaat. Aldus verkreeg men 12 g 2’-(2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide. Het mengsmelt-punt van deze verbinding met de volgens voorbeeld I verkregen kristallen gaf geen smeltpuntsverlaging.

25 Voorbeeld III

Men kookte een mengsel van 19,5 g 4’-(2,3-epoxy-propoxy)-3,-acetyl-furan-2-carbonzuuranilide, 12 g isopropyl-amine en 30 ml isopropanol gedurende 15 uren onder terugvloei-koeling. Daarna destilleerde men de overmaat amine en isopropanol 30 onder verminderde druk af, nam het aldus verkregen residu op in 150 ml van een 2N zoutzuuroplossing en schudde twee malen uit met telkens 50 ml ethylacetaat. Men maakte de zoutzure, waterige fase door toevoegen van natriumhydroxyde alkalisch en extraheerde nogeens met ethylacetaat uit. Daarna wast„e men 35 de ethylacetaatfase met water, droogde en damp% droog. De aldus verkregen base werd uit aceton herkristalliseerd. Aldus verkreeg 800 33 85 ✓ 10 men 10,5 g 4'-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3'-acetyl-fur an-2-carbonzuuranilide met een smeltpunt van 135-138°C. Het hydrochloride van deze verbinding werd volgens voorbeeld I verkregen. Na herkristalliseren uit ethanol verkreeg men 8,4 g 5 van het hydrochloride met een smeltpunt van 187-188°C.

Het als uitgangsmateriaal toegepaste 4 *—(2,3— epoxy-propoxy)-3*-acetyl-furan-2-carbonzuuranilide werd als volgt verkregen:

Men druppelde aan een mengsel van 23,7 g (0,1 10 mol) (4,-hydroxy-3,-acetyl)-£uran-2-carbonzuuranilide en 27,8 g (0,3 mol) epichloorhydrien bij kamertemperatuur binnen 3 uren 150 ml van een IN oplossing van natriumhydroxyde toe. Na 15 minuten extraheerde men tweemalen met telkens 50 ml chloroform. Daarna wast-e men de samengevoegde chloroformfasen, droogde boven 15 natriunïsulfaat en concentreerde onder verminderde druk. Aldus verkreeg men als residu 19,5 g 4'-(2,3-epoxy-propoxy)-3'-acetyl-furan- 2-carbonzuuranilide met een smeltpunt van 105-107°C.

Het toegepaste (4'-hydroxy-3’-acetyl)-furan-2-carbonzuuranilide kan als volgt worden bereid: 20 Men voegde aan 43,4 g (0,2 mol) 4’-methoxy-furan- 2-carbonzuuranilide, 46 g (0,58 mol) acetylchloride en 150 ml zwavelkoolstof in porties 92 g (0,68 mol) watervrije aluminium-chloride toe. Daarna verhitte men dit mengsel 3 uren op een bad-temperatuur van 90°C. Vervolgens druppelde men na afkoelen van het 25 reactiemengsel en onder koelen met ijs 300 ml water toe. Daarna schudde men de waterige oplossing tweemalen uit met telkens 200 ml chloroform. Vervolgens roerde men de chloroformfase op met een 2N oplossing van natriumhydroxyde en sloeg door aanzuren van de waterfase met geconcentreerd zoutzuur het fenol neer. De afge-30 scheiden vaste verbinding werd afgefiltreerd, uitgewassen met water en gedroogd. Door herkristalliseren uit ethylacetaat verkreeg men 36 g 4’-hydroxy-3'-acetyl-furan-2-carbonzuuranilide met een smeltpunt van 139-141°C.

35 Voorbeeld IV

Men lost~e 16 g (0,07 mol) 2'-hydroxy-a-furyl- 800 33 85 π acrylzuuranilide bij kamertemperatuur op in 210 ml van een IN oplossing van natriumhydroxyde en voegde hieraan 14 g (0,07 mol) '' l-chloor-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropaan.hydrochloride toe.

Daarna roerde men dit mengsel 30 uren bij kamertemperatuur, fil-5 treerde het afgescheiden neerslag af, wast-e het met water en droogde het. Het aldus verkregen 2’-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-a-furylacrylzuuranilide werd uit ethylacetaat herkris-talliseerd. Opbrengst: 19 g, smeltpunt: 101-102°C. Het volgens voorbeeld I verkregen hydrochloride smelt bij: 126-129°C. Het 10 hierbij als uitgangsmateriaal toegepaste 2'-hydroxy-a-furylacryl-zuuranilide werd door reactie van de p-nitrofenylester van α-furylacrylzuur met o-aminofenol in dioxan verkregen.

Voorbeeld V

15 Men kookte een mengsel van 26 g 5'-chloor-2'- (3-chloor-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide, 15 g tert.-butylamine en 100 ml isopropanol gedurende 40 uren onder terugvloeikoeling. Daarna dampte men het reactiemengsel droog, nam het verkregen residu op in verdund zoutzuur en schudde met 20 ethylacetaat de neutrale bestanddelen uit. Daarna maakte men de waterfase met een verdunde oplossing van natriumhydroxyde alkalisch en schudde tweemalen uit met telkens 50 ml chloroform. Men wast,» de samengevoegde chloroformextracten met water, droogde boven natriumsulfaat en dampte onder verminderde druk in. Ver-25 volgens loste men de verkregen bruine olie op in isopropanol en sloeg met een oplossing van waterstofchloride in diethylether het hydrochloride ervan neer. Aldus verkreeg men 5*-chloor-2'-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide, hydrochloride. Na herkristalliseren van de verbinding uit ethanol 30 verkreeg men 10,3 g van deze verbinding mét een smeltpunt van 212-213°C.

Het hiervoor als uitgangsmateriaal toegepaste 51-chloor-2'-(3-chloor-2-hydroxypropöxy)-furan-2-carbonzuur-anilide werd als volgt bereid: 35 Men druppelde aan 23,7 g (0,1 mol) 5'-chloor-2'- hydroxy-furan-2-carbonzuuranilide en 27,8 g (0,3 mol) epichloor- 800 33 85 y 12 hydrien bij kamertemperatuur en binnen 3 uren 120 ml van een IN oplossing van natriumhydroxyde toe. Daarna roerde men 12 uren, zoog het afgescheiden neerslag af, waste en droogde het. Aldus verkreeg men 26 g 5'-chloor-2'-(3-chloor-2-hydroxypropoxy)-5 furan-2-carbonzuuranilide met een smeltpunt van 150-153°C.

Het 5'-chloor-2'-hydroxy-furan-2-carbonzuur-anilide werd door reactie van furan-2-carbonzuurchloride met een equimolaire hoeveelheid van 5-chloor-2-hydroxyanilide in chloroform verkregen.

10

Voorbeeld VI

Men verhitte een mengsel van 14 g 2'-(2,3-epoxy-propoxy)-furan-2-azijnzuuranilide, 7,2 g tert.-butylamine en 30 ml isopropanol gedurende 12 uren onder terugvloeien. Daarna ver-15 deelde men het na indampen onder verminderde druk verkregen residu tussen IN zoutzuur en 50 ml ethylacetaat. Daarna maakte men met een IN oplossing van natriumhydroxyde de waterfase alkalisch en extraheerde tweemalen met telkens 50 ml chloroform. Vervolgens dampte men de samengevoegde chloroformextracten droog.

20 Het verkregen residu werd met behulp van een kiezelgelkolom gezuiverd. -Uit de hoofdfractie, die door een mengsel van chloroform en 15 % methanol werd geëlueerd, verkreeg men 6,5 g zuiver 2'-(hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-furan-2-azijnzuuranilide.

Overeenkomstig voorbeeld I heeft men het hydro-25 chloride bereid. Aldus verkreeg men 2,6 g van deze verbinding met een smeltpunt van 129—131°C.

Het als uitgangsmateriaal toegepaste 2T-(2,3-epoxy-propoxy)-furan-2-azijnzuuranilide werd overeenkomstig voorbeeld V uit 2,-hydroxyfuran-2-azijnzuuranilide verkregen.

30

Voorbeeld VII

Volgens de voorbeelden I-VI heeft men onder toepassing van de overeenkomstige uitgangsmaterialen de volgende verbindingen bereid: 800 3 3 85 35

V

13 _Verbindingen_Smp. (hydrochloride)_ a) 2’-(3-isopropylamino-2-hydroxy- 194-196°G (methanol) propoxy)-furan-2-carbonzuur- 5 anilide b) 2*-(3-sec.-butylamino-2- 165-166°C (ethanol) hydroxy-propoxy)-furan-2- carbonzuuranilide c) 2'-(3-cyclopentylamino-2- 183-186°C (ethanol) 10 hydroxy-propoxy)-furan-2- carbonzuuranilide d) 2T-(3-cyclopropylamino-2- 195-196°C (ethanol) hydroxy-propoxy)-furan-2- carbonzuuranilide 15 e) 4T-(3-tert,-butylamino-2- 210-213°C (ethanol) hydroxy-propoxy)-furan-2-carbonzuuranilide f) 2'-(3-tert.-butylamino-2- 189—191°C (ethanol) hydroxy-propoxy)-5-broom- 20 furan-2-carbonzuuranilide g) 2'-(3-tert.-butylamino-2- 202-203°C (ethanol) hydroxy-propoxy)-5-nitro-furan-2-carbonzuuranilide h) 3,-chloor-4,-(3-tert.-butyl- 226-229°C (ethanol) 25 amino-2-hydroxypropoxy)- furan-2-carbonzuurani1ide i) 5,-methyl-2'-(3-tert.-butyl- 177-179 C (ethanol) amino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide 30 k) 5,-nitro-2'-(3-isopropyl- 239-241°C (methanol) amino-2-hydroxypropoxy)-£u-ran-2-carbonzuuranilide l) 5,-nitro-2'-(3-tert.-butyl- 234-235°C (aceton) amino-2-hydroxypropoxy)- 35 furan-2-carbonzuuranilide m) 5'-methoxy-2'-(3-tert.-butyl- 207-208°C (ethanol) amino-2-hydroxypropoxy)- furan-2-carbonzuuranilide 40 Geneesmiddel

Tabletten 2’-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonzuuranilide.hydrochloride 40,0 mg

Maïszetmeel 164,0 mg 45 sec.-calciumfosfaat 240,0 mg magnesiumstearaat 1»0 mg 445,0 mg 800 33 85 y 14

Bereiding:

De afzonderlijke bestanddelen werden op intensieve wijze met elkaar gemengd en dit mengsel werd op een gebruikelijke wijze verkorreld. Tenslotte perste men het ver-5 korrelde produkt tot tabletten met een gewicht van 445 mg, waarvan elk 40 mg actief bestanddeel bevat.

100 3 3 85

Claims (6)

1. (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-'' carbonzuuranilide\ met formule 1, waarin Rj een al of niet ver takte alkylgroep met ten hoogste 5 koolstofatomen of een cyclo-5 propyl- of cydopentylgroep, R2 een waterstof- of halogeenatoom, een methyl-, methoxy-, nitro- of acetylgroep, R^ een waterstof-of halogeenatoom of een nitrogroep en A een enkelvoudige binding of de -CH^- of -CH=CH-groep voorstellen, alsmede de zuuradditie-zouten daarvan.

2. Werkwijze voor het bereiden van furan-2- carbonzuuraniliden op een voor analoge verbindingen gebruikelijke wij ze,met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 en/of een zuuradditiezout daarvan, waarin Rj, R2, R^ en A de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, bereidt.

3. Werkwijze voor het bereiden van een furan-2- carbonzuuranilide, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Rj, R2, Rg en A de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door 20 a) een amine met formule Rj-N^ te laten reage ren met een arylglycide-ether met formule 2 of met een verbinding met formule 3, waarin Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt en de substituenten Rj, R2, R^ en A de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, 25 b) ee.n verbinding met formule 4, waarin A, R2 en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een verbinding met formule XC^NHRj, waarin X een CH2- CH- of -CHOH-C^Y groep (waarin Y een vervangbare groep 30 weergeeft) voorstelt, of c) een aminoderivaat met formule 5 te laten reageren met een alkylhalogenide met formule Hal-Rj, waarin Rj, R2, R^ en A de in conclusieΊ aangegeven betekenissen hebben en de aldus verkregen verbinding desgewenst in een zout daarvan 35 omzet.

4. Werkwijze voor het bereiden van een genees- 300 33 85 / middel, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen met formule 1, waarin Rj, R2> R3 en A de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing 5 geschikte toedieningsvorm brengt.

5. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

6. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 4 of 5. 10 800 33 85 / V k”^A-i-N-CT »» '

0 Re H- H ^ yQ— CHp— CH— CH^ 0 1¾ 2

0 Re 3 K2 n—Π V Λ O-CHi-CH —CHj— nh5 l o r2 800 3 3 85 A. Nattermann & Cie.GmbH te Köln, Bondsrepubliek Duitsland