SE448377B - (3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar - Google Patents

(3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar

Info

Publication number
SE448377B
SE448377B SE8004351A SE8004351A SE448377B SE 448377 B SE448377 B SE 448377B SE 8004351 A SE8004351 A SE 8004351A SE 8004351 A SE8004351 A SE 8004351A SE 448377 B SE448377 B SE 448377B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
furan
group
denotes
carbonic
formula
Prior art date
Application number
SE8004351A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8004351L (sv
Inventor
J Uhlendorf
H Betzing
H Gabbar
E Graf
I-S Doppelfeld
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of SE8004351L publication Critical patent/SE8004351L/sv
Publication of SE448377B publication Critical patent/SE448377B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

448 _ 327' FMV h (II) med en aikyiamifi Aamèaíi den. ¿ilímgnna i Pêktive resterna_R formeln H _ 1: Rå; R3 har samma betyd Reakti0flên_qen0mföres i I 7 lösningsmedel, t.ek. 2NfR1, varvid de res~ ' r @ _ else som i formeln I. ärvaro av ett organiskt 1 isöpropanol vid rumstempe- 'Eñ annan variant av detta förfa- frånvaroe eller 'n metanol, etanol (I1I)"* vari Hal beteoknar en kïorÉ,"brom~ eller jodatom, med en alkyl- amin med den allmänna formeln HZN-RT_ Denna reaktion 9en0mfÖreSV; i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel; företrädesvis.i, autoklav vid förhöjd temperatur. 'b) Dessa föreningar I kan även erhållas genom kondensation av en fenol med den allmänna formeln IV¿ (IV) -med en förening med den allmänna formeln XÉCHZ-NH~Rí, vari X är a a 0 a de =.¶f *- _' -- gruppen CH2 CH; eller gruppen -CHf0H}Cn-Y, varvid Y beteck-: nar en radikal, som kan spaltas av, företrädesvis en halogenatom. ,>...,,.........,..___..,'.f.: , -- ~,.,..._...._-_-- 448 s77f ¿c).Föreningarna med formeln I kan även framställas genom omsätt- ' ning av ett aminoderivat med formeln V_ (v) i ', med en förening med formeln HalR1, vari Hal betecknar en klor-, brom- eller jodatom, eller.tolüen-p-sulfonyloxi-radikalen. Denna jfreaktion genomföres lämpligen i närvaro av en bas, t.ex. natrium- eller kaliumkarbonat i ett lösningsmedel, t.ex, etanol eller 'isopropanolfvid förhöjd temperatur;f De nya föreningarna med formeln I innehåller en asymmetrisk kol- atom i 2-ställning i sidokedjan och kan därför föreligga som ra- cemat eller d- eller l-isomerer. De senare kan på i 'och för sig känt sätt erhållas genom spaltning av den racemiska produkten, t.ex. genom fraktionerad kristallisation av ett salt, som bildats D med en optiskt aktiv syra.
Föreningarna med formeln I kan föreligga som syraadditionssalter, som framställes på det vanliga sättet med oorganiska eller orga- niska syror. Lämpliga syror, som ger farmaceutiskt fördragbara salter av föreningarna enligt uppfinningen, är klorväte-, svavel-,= fosfor-, ättikf, mjölk-, malein- eller fumarsyra.
Föreningarna enligt nnnfiningen och fysiologiskt fördragbara syr '_raadditionssalter därav har värdefülla terapeutiska i synnerhet Åjadrenolytiska egenskaper, och kan därför användas inom humanme-f dicinen t.ex§.för behandling eller profylax av sjukdomar i hjär- tats~kranskärl och för behandling av hjärtarvtmier, i synnerhet takykardier. Även de överraskande snabbt igångsättande och lång- variga blodtryckssänkande egenskaperna hos föreningarna enligt nppfinningen är terapentiskt intressanta. De har i jämförelse med kända ßkreceptorfblockerande medel, t.e3, handelsprodukten 1-iso- propylamino-3-(1-naftyloxi)-propan:2-ol-hydroklorid_qpropanololq3 -i 448 Kvik onyaraklaria) den fördelen att de náf lägre toxicitet och bättre Iverkan. Den terapeutiska fördelen med f§receptorblockerare be-; står bland annat däri att de kan hamna de oönskade adrenerga ret; ningarna av det symnatiska nervsystemet i synnerhet på myokardiaf la fiïreeeptorer. Därför användes både i djurexperiment och även*7'> inom den kliniska farmakolö§in sänkningen av effekten av isopren-en _-alin¿ ett känt ßeadrenergieantagonistiskt~medel, som mått på styr- kan av verkningen_från sådana_föreningar. Därvid registreras både den kronotropa (frekvensökande) och den inotropa (kontraktionsë J kraftsökande) verkningen av isoprenalinet på hjärtverksamheten.
De farmakoloqiska~egenskaperna.hos produkten enligt uppfinningen undersöktes med följande metoder: » Försök 1 , ff v ¶ 7 ¶ r För test in vitrovpreparerades det högra och vänstra hjärtförmaket -från marsvin (Pirbright white) med försöksanordningen enligt Holtz *och Westermann (Naunyn SChmiedeberg's Archiv Exp. Path. Pharmakol. 225 (1955) 421) ooh enligt Wagner och medarbetare (Arzneimittel- drorschung 22 (1972) 1oa1) och deras kqntraktionskraft och slagfrek- -vens registrerades; Som ED50-värde bestämdes de koncentrationer av föreningarna enligt uppfinningen (så kallad probitanalys), som till 'hälften reducerar isoprenalin-effekten (3,2 . 10-8 molär för det 9 *vänstra och 5,8 ,~10%^ holar för det högra hjärtförmaket). Resultat ten framgår av tabellen.
- Eërsök 2 1 På hundar av blandras, sövda med kloralosfuretan,>upnmättes förutom *andra blodomlopnsparañetrar_ventrikeltrycket ooh den maximala tryckökningshastigheten (dp/dtàaxY_§enom differentiering (räkne- förstärkare HSE,_Hngstetten) med hjälp av eníi den vänstra hjärt- ventrikeln införd Millar~Tip~Katheter (Typ BC 350 A, Millar InstruÅ_ ments, Houston; Texas). Tryokökningshastioheten gäller som mått¶ för kontraktionskraften; I experimenten bestämdes vid intravenös respektive.intradnodenal administrering den dos av föreningarna _ enligt uppfinningen; som kunde redgcera den kontraktionsökande verk- ningen från 0,5 pg isoprenalinlkg i.v- till hälften. Resultaten fram- går av tabellen,z'f í*'x1 K I ' ¶vFöfsök 3 -- _ Den akuta tofiíoiteten bestämdes på NMRÉ-höss genom intravenös res? Um 448 377 .S77 pektive¿oral'administrering¿av ökande doser av föreningen enligt uppfinningen. Antalet döda djnr fastställdes nnder den 7 dagar långa ündersökningen4_óCh.den medelletala dosen bestämdes-med'* hjälp av probitananalys¿_ 7 De_i nedanstående tabell upptagna resultaten visar att förenings _en enligt uppfinningen både på det isolerade organet och på hela' djuret har en stark Å¥reéeptorblookerande'verkan och sålunda ger >*ett terapeutiskt användbart skydd mot en patologiskt förhöjd sym- * patikotonus. Jämförelsen med tvâ kända referenssubstanser i denna indikationsklass visar den fördelaktiga verkningen hos föreningen enligt nppfinningen. Den kända propranolol-hydrokloriden utgör det viktigaste och oftast använda läkemedlet i denna indikationsgrupp.
I synnerhet skall framhållas den goda verkningen av föreningen i exempel J vid intraduodenal administrering, som ofta är represen- tativ för enteral administrering} De båda referenssubstanserna överträffas i detta hänseende av den.nämnda föreningen. Dess toxi- citet ligger vid jämforelse med de redan kända substanserna mycket fördelaktigt så att vid beräkningen av kvoten mellan värdena för 7 tokiciteten (LDSOL ooh verkan (ED50) som ett mått på den "terapeu- tiska bredden" erhålles-ett 1,5n- 3 gånger högre värde. Härav fram- 'går den utmärkta lämpligheten för-föreningen enligt uppfinningen såsom terapentikum; Föreningarna enligt exemplen 3-6 visar i jämfö- relse med referenssubstanserna liknande fördelaktig farmakologisk verkan som föreningen enligt exempel T. rD__ f44s377_¥ umflflnm mcflcmnmw _æHoaouxmum lflofloømumonm _mGfi:xmmHw©c5 xmwmofloxmñnmw "HHmnmB_ ; ~ _: § _ ßxmflwßum pwfifimnnw ^N mwflmcmuflnonm >d mflmws wwñ umflflwnuw AH _ _ _ _~.~\~_m »o>x wwmw_ mmflm oowfl _ =wwmHn xmflvøommH0v= _1w mxxma Non w¥\ma «>w~_ mx\me omm _ uflmgo _ _ _ maa .~.fl _wx\mE mm mM\mE_mwfl mM\mE ce #m©fl0>mHunfl _mSE .H.m Aflomoq fifiomnfl ^HomQfl uwufiufiXou_#5#m_ _.m_ Qmmømfixmmuwmuä ___ _ _ _ _ ; ßflßcmfloøfi lmcofluxwflvzox ¶umHwuSwøw_ mM\mE _Hfl~o_ __wM\mE_mÅo_ _ _mx\mE N~o_ _|mnßnw ßcflamcunmowfl www VM mflwnëmfl .m.m _ _ .___ _ _ _ _ _ nmmnflßxmwflmmäx _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ |mc0HvMmHua0M_m©mu0onUnfl __ _._@xxm%_mNowof ; rmM\mE N_Q mM\mE mwoyø__IwmUcw>wnuQH wnfiflmcmuflomm :mv >m_mcwGEwn @H.N fiwßmflm _ _ÄNamQm ___^womfim 1 _ _ _ _ vass wmnmmflunfi%wM_ _JN_ _ _ __ _ _ _, _ _ __ 3 _ _ _ ___mflHnfimmfim>xmuw wmHw0_ w_uNfiOEm|oHvw.m _¿Hmfi¶ïßLofl»H§> Hmfi0ENfiofi»m;H_.Q _ a@mn_ _LflmQfl|fiwHmcw#m0mfl %n_m%flnEmfl .Nvfl_ _ .__ _ _ _ 3 __ __ _ _ :mwøwnxmmuwmux__ _ _ _ _ _ . _ _ __ _1mnofl»xmH»nox_mwmnmowmcfl. __ »«Hns>«QH.m_~ Mmfioa +QH.m_N Hmfloa>|Q».m_« _; H _wmn_ lflflflwawflwowfi qww_>m_mnfisswc .fl.H_ Aflflmnm _ ___^flo¶nfi _ _ _~HomQm _ _ MmEHmwwH>muwE umMwH0mH_ .a _Ä©fluoflMowwwsv_ wauøfixouuæn _UHwoax0nvwfl mcfluwuvm xmmnßw H_HwmEmwm xflaflfiwm ._ ...H-_ -wïnw _ . qwiq-v-nnvu-qww-wv-u, ny. 44siz77f *Föreningarna'enligt_uppfinningen framställes med de i och för sig .vanliga förfarandena a), b) och c) ovan. Det första förfarandet -ra) genomföras i frånvaro eller närvaro av ett organiskt lösnings- 7,medel,'t.e3;_metanol,*etanol§ isopropanol vid rumstemperatur el- fler förhöjd temperatur. Vid den andra varianten av förfarandet a) -kondenseras den ifrågavarande klorhydrinen med en motsvarande amin f med den allmänna formeln HZN-R1. Denna reaktion genomföras i närva- ro eller frånvaro av ett lösningsmedel och man arbetar företrädes- vis i autoklaver vid förhöjd temperatur. l'Enligt~förfarandet b) kondenseras en förening med den allmänna for- meln IV t.ex; med en 1-halogeno-2-hydroxi-3-alkylaminopropan med den allmänna formeln Y-CHå-CHOH-CH2-NH-Rí, vari Y betecknar en ha- _ logenatom; Vid förfarandet c) arbetar man lämpligen i närvaro av en bas, t.ex. natrium- eller kaliumkarbonat i ett lösningsmedel, såsom t.ex. etanol eller isopropanol och vid förhöjd temperatur» Föreningarna enligt uppfinningen med formeln II innehåller en asym- metrisk kolatom i 2-ställning i sidokedjan och kan därför förelig- ga som racemat eller d- eller 1-isomerer. De senare kan erhållas med i och för sig kända förfaranden genom spaltning av den racemis- ska produkten, t.exÅ genom fraktionerad kristallisation av ett salt, som bildats med en optiskt aktiv syra.
'De fysiologiskt fördragbara syraadditionssalterna och föreningar- ' na med formeln I framställes på vanligt sätt genom omsättning med motsvarande oorganiska eller organiska syror. Lämpliga syror är - t.ex. klorväte-, svavel-, fosfor-, ättik-, mjölk-, malein- eller l-.fumarsyra.
Föreningarna enligt nppfinningen kan administreras i vanliga använd- ningsformer, såsom tabletter, dragêer, lösningar, emulsioner, pul- ver, kapslar eller depåformer med hänsynstagande till administre- .ringssättet och vanliga farmaceutiska förfaringssätt. De på vanligt sätt konditionerade föreningarna kan administreras oralt eller pa- renteralt. Motsvarande tabletter erhålles t.ex. genom blandning av _den verksamma substansen med kända hjälpsubstanser, t.ex. inerta _utdrygningsmedel såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölk- gQCker,»sprängmedel~sågQm.majsstärkelse eller alginsyra, bindeme- - del såsom stärkelse eller gelatin, smörjmedel såsom magnesiumstea- _ rat eller-talk, dch medel för att uppnå en depåeffekt, karboxipoly- metylen,fkarnoximetylcellulosa,'eellulosaacetatftalat eller poly-I vinylacetat. I Z I ' I Ekempel 1 :_ En blandning av 23 g ZF§(2,Bßepoxiepropoxil-furan-2-karbonsyraani- f ilid, 7¿3 g t¿-butylamin och 50 ml isopropanol återloppskokas 10 otimmar.~Vid'avkylning kristalliserar från lösningen 2'-(2-hydroxi- -3-t.4butylaminopropoxi~furan-2-karbonsyraaniliden ut. Genom omë * krïstallisation ur ättikester erhålles den kromatografiskt rena ba- sen såsom vit fast substans med en smältpunkt av 112-11300. Utby; tet utgör 12 g. Den färglösa kristallina basen löses i alkohol,' alkoholiskt HCl tillsättes och hydrokloriden bringas att kristallie sera genom droppvis tillsats av eter. Efter separation omkristalli- seras saltet ytterligare en gång ur etanol, Man erhåller 10 g avd hydrokloriden med en smältgunkt av 189¥19lpC. g * [Den ovan såsom ntgångsmaterial använda 2'4(2,3~epoxipropoxi)-inram- -2-karbonsyraaniliden framställdes på följande sätt:_till en sus- _ pension av 2Ü,3 g (O}T_mol) 2'Fhydroxi-furan-2-karbonsyraanilid och 27,8 g (0,3 mol) epiklorhydrin sättes vid rumstemperatur under 5 :timmar 120 ml lN NàOH. Därefter omröres 10 timmar och slutligen extraheras med 2 x_50 ml eter; De förenade eterextrakten tvättas med vatten, torkas over natriumsulfat och indunstas under sänktV" tryok. 2'-(2,3-epoxipropoxi1-furanF2-karbonsyraaniliden kristalli- serar.ut nr eter. Man erhåller 23Tg av föreningen med en smältpunkt - av 77-so°C._i i e i i i i i Exempel 2 ,í . V f En-tlandning av 29 g (0,1 mol) Z'EI3-klor-2-hydroxi-propoxi)-furan-I -2-karbonsyraanilid) 30dg f0,4:mol)ït.-butylamin och 50 ml isoproe panol värmas 10 timmar i autoklav vid 10OPC. Därefter destillerasf överskott av àmin och lösningsmedel av under sänkt tryck, och åter: staden upptageš 1-1N Hcl; Efter filtrering försattes blandningen med natronlutl Den ntfällda fällningen filtreras av, tvättas medf vatten, torkas i vaküum och omfiristalliseras nr ättikester. Man Z _erhåller 12'g 2'-(24hydroXif3-t.-butylaminopropoxi)Pfnran-2-kar- ibonsyraanilid; Föreningens blandsmältpunkt med de enligt exempel 11 H, * oerhâllna kristallerna ger ingen sänkning.
Iya m.
'Den ovan såsom utgângsmaterial använda 2'~hydroxi4X-furylakrylsy- Û raaniliden erhålles genom omsättning avflå~furylakrylsyra-p-nitro- . .,-._.. .__.___;..íf-§,-+....._.......,...___. 448 377 Éxemnel-37 _, _ _ -rf . 7 16*g_(0§07'mol) 2'-hydroxi-dvfurylakrylsyraanilid löses i 210 ml TN NaOH vid rümstemperatur och försättes med 14 g (0,07 mol) 1? ~klorÉ2-hydroxi-Éátfl-Dutylaminopropanhydroklorid. Blandningen om-_ _röres 20 timmar vid rumstemperatur, den utfällda fällningen filt~ nreras av, tvättas med vatten och torkas. Den erhållna 2'-(2-hydr- oxi-34t,hutylwaminopropoxi)AW-furylakrvlsyraaniliden omkristalli- ._ seras ur ättikester. Utbyte 19 g, smältpunkt 101-102°C. Den ana-D logt med_exempel 1 framställda hydrokloriden smälter vid 126-129°C. fenylester med ofaminofenol i dioxan.
Exempel 4 7' _' _ __ En blandning av 26,9 5'-klor-2'-(3+klor-2-hydroxipropoxi)-furan-2- I -karhonsyraanilid, 15dg t.-hutylamin och 100 ml isopropanol återÉ« " lofipskokas 40 timmar] Därefter indunstas till torrhet, återstoden uoptages med ntspädd hCl, och de neutrala substanserna skakas ut med attikester. Vattenfasen justeras alkaliskt med utspädd natron- ~lut och extraheras med 2 x 50 ml kloroform. De förenade kloroform- extrakten tvättas med vatten, torkas med natriumsulfat och induns-~ 'tas i vakuum. Den bruna-oljan löses i isopropanol, och hydroklori-" den utfälles med eteriskt klorväte, Man erhåller 5'~klor-2'~(3~ -tQbutylamino-2-hydroxipropoxi)-furan~2-karbonsyraanilidhydroklorid.
Efter omkristallisation av föreningarna ur etanol erhålles 10,3 g av förenlngen_med-smältpunktenn212-213°Cr Den ovan såsom utgångsmaterial använda 5'-klor-2'-(3-klor-2~hydr~ oxipropoxi)-furan-2-kárhonsyraanillden framställes på följande sätt: Till 23}7 g (0,1 molj 5'-klor-2'fhydroxi~furan-2-karbonsyraanilid och 27,8 g (O,3 mol) epiklorhydrin sättes vid rumstemperatur under' 3 timmar 120 ml 1N NaOH droppvis. Därefter omröres 12 timmar, A'den utfällda fällningen suges av, tvättas och torkas. Man erhåller 26_g 5'-klor-2'~(3-klor-2-hydroxipropoxi)~furan-2-karbonsyraanilid t Å med en smältpunkttay ï15_o_-15_3°c. 5f-klor;2'ehydroxiëfuran-2-karbonsvraaniliden erhålles genom om- sättning av furanf2*karbonsyraklorid med ekvimolära mängder 5-klor- -Zfhydroxianilin i kloroform. at-44s(s77)(É, "(10) Exempel SV H 'fEn blandning av 1§:g Zff(2,Seepoxiepropoxi)Ffnran~2-ättiksyraani- "lid, 7,2 g t.-butylamin och 30 ml isopropanol återloppskokas 12 _-timmarg Den eftei indunstning i vakunm erhållna återstoden för-- delas mellan 1 N-saltsyra ooh 50 ml ättikester. Med lN natronlut - 'justeras vattenfasen alkaliskt och extraheras med 2 x 50 ml klofio- fonm. De förenade klorofonmenttakten indunstae till torrhet, Åter- f _ q 'stoden renaš via en sllika§elkolonn. Fraktionen eluerad med en blandning av kloroform och 15% metanol, ger 6,5 q ren 2f-(2-hydr- oxi-3ft.butylamino-propoxi)~furan-2-ättiksyraanilid. * * Analogt med exempel 1 framställes hydrokloriden. Man erhåller 2,6 g av föreningen med en smältpnnkt av 129f1319C.
Den såsom utgångsmatenial använda 21-(2,3-epoxiproponi)-furan-2- fättikeyraaniliden framställes analogt med exempel 4 från 2'-nydr- _ oxifuran-2-ättiksyraanilid.j Exempel 6 o, o Enligt exempel T-5_framställés med användning av motsvarande nt- gângssubstanšer följande föreningar: " " Smp. f (hydroklorid) a) 2'~(&fleopfopylamínof2fhynroxipnopoxi)- _ 194-196°C _' -furanf2~ka;bonsyraanilid ,' ¿_ l (metanol) f b), 2'-(3Fsek.-butylamlnow2-hydroxipropoxi)- f m165-T66oC *~furan-2-kanbonsyraanilid **_ Å (etanol) _ c) 2f-(3-oyklopentylamino-2-hydroxipropoxi)-W 183~186°C ~furan-2-karbonsyraanilid*(1_ lf .a (etanol) d) a2'-(3-çyklopropylamino-2-hydroxipropoxi)4 _ 195-19600 ¿furana2-karbonsyraanilid _ (etanol) eä 2'É(3-tÄbutylamlnoa2éhyd;oxipro§oxi)4 189-T910C -5-brom-furan-2-karboneyraanilid ' ~(etanol) f) 2'-(3*t§fbutylamino~äfhydroxipnopoxi)- 'o 202-203°C Q _ -5-nitto-furan-Éfkanbonsyfaanilid" J ' (etanol) ' g) 5'+metyl-2'-(3-t.-bntylamlno42+hydroxi- 7 177-179°C 7 propoxi)~furan-Ä-karbonsyraanilid : (etanol) É n) 5'-nit;o-2'-(3-isopiopylaminó-2éhyaroxi- e 239-z41°c propoxi)~furanf24karbonsyraanilid ” (metanol) Id T1. _i>e.5¿~n1tro-2*=(Bet,-bpty1ami¿§Q2=hyarQxif fpropqxi)-furan-2-kàibonsyraanilid j) :5'-metoxi-ZÄE(3$t¿4butylamino-2-hydroxi- 'propoxiIÄfuran-åfkarbonàyhaenilid e Forfiulerinqsexempel- j ¿eTabletter§:v l l e l¶ ¶ 7 7e,2*?(34:,ëbutylamlnóiëfhydfoxiprøppxij> f'-fnran-2-käfbonsYreániliåhydróklorid Jmajsstärkelse' 7 ll ' *: ' 'l“ " sék.~kaleiumfošfafif ma§nesiümstearatÜ Framställning 448 577 234-z35°c. (aceton) 207-zosqc (etanol) e 4o,o mge 164,0 mg 240,0 mg 1,0 mg 445,0 mg_ De enškilda besÉåndšdelaine.blandas intenšivt med varandra, och blandningen granuleras på Vánligtesätt, Granulatet pressas till. verksam subsfians.*7 _ tabletter med en Vikt av 445 mg, eom'var_och en innehåller 40 mg

Claims (1)

fe44a s77Éef_ V Patentkrag _ ¶¶ ' "_ ß
1. (3~alkylamino-2-heqioxiprepoxí)-furanèz-karbonsyraanilíder 3,! med den.a11männa formeln I '0_ , _ _ 4 '_ 1,1 CH? en cnz NH nl . 0He “_ . varl 1 1 - Rl betecknar eh rek eiler §renad_Cl¿C5-alkylqrupp eller en cyklopropyl: eller cyklopeqtylgruppe ¶ R2 beteckna; en väte- eller halogenatom. en metyl-. metoxi-. níçro- eller acety1grupp.: R3 beteckner~eg_vätëatom eller en halogenatom eller en _ nítrogrupp och ” V V A betecknar en enkel $indning elier -CH ~ el1er_-CH=CH;gru@- _ 2 _ epen och fygíologískt fördragbara~sypaaäditíonssalter därav- 2; Läkemedel med fäfadrehelytíšk verkan k ä n¶n e t e c k- Ü a t av ett det såsom aktiv substans innehåller en förening med formeln I ehliqt'k§aV l_ I ¶R3 e í eeo-cnz-ervcrlxzí-NH-R “ * v íeon lr' "49 fal) varíe' -alkylgrfipp eller l 5 1*R beteeknaf"eh'tekie1lei_grenad'Cl-C f: 'lå 448 377 en èyklopropylèíglleæ cyklópgntylgrupp 7 R2¶betécknar en väte- ellgf halogenatom. en metyl-. metoxí-. nítro- eller acety1grupb,¶. _ __ R3bet§cknar en-väfieàtom eller en halogenatom eller en nitro- šrupp och í í A betecknar en enkel bindning eller -CH2-.eller -CH=CH-grup_ p§n oChífysíologísktflfördragbara>syraaddjtíonssalter därav och 'vänliga farmaceutïska hjälpsubstanser.
SE8004351A 1979-06-12 1980-06-11 (3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar SE448377B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2923817A DE2923817C2 (de) 1979-06-12 1979-06-12 (3-Alkylamino-2-hydroxyproposy)-furan-2-carbonsäureanilide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8004351L SE8004351L (sv) 1980-12-13
SE448377B true SE448377B (sv) 1987-02-16

Family

ID=6073081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8004351A SE448377B (sv) 1979-06-12 1980-06-11 (3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4269855A (sv)
JP (1) JPS562977A (sv)
AT (1) AT376428B (sv)
AU (1) AU535945B2 (sv)
BE (1) BE883766A (sv)
CA (1) CA1146953A (sv)
CH (1) CH643250A5 (sv)
DE (1) DE2923817C2 (sv)
FR (1) FR2458548A1 (sv)
GB (1) GB2051796B (sv)
IT (1) IT1131822B (sv)
NL (1) NL8003385A (sv)
SE (1) SE448377B (sv)
ZA (1) ZA803466B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510573B1 (fr) * 1981-07-29 1985-07-26 Carpibem (2-substitue 4-(thienyl acetamido) phenoxy) hydroxy propylamines, leur preparation, leur utilisation en therapeutique, et nouveaux intermediaires
IE56108B1 (en) * 1982-07-16 1991-04-24 Carpibem 1-(2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)phenoxy)-3-amino 2-propanols,their preparation and applications thereof in therapeutics
FR2530245A1 (fr) * 1982-07-16 1984-01-20 Carpibem Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FR2555179B1 (fr) * 1983-11-21 1986-11-21 Carpibem Nouveaux (carbethoxy-2 furyl- ou benzofuryl-carboxamido-4 phenoxy)-1 amino-3 propanols-2 : leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US6300368B1 (en) * 1998-06-30 2001-10-09 Mitsui Chemicals, Inc. Anilide derivatives and antiarrhythmic agents containing the same
CN108358811B (zh) * 2017-03-17 2019-09-03 上海柏翱纳吉医药科技有限公司 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在调血脂方面的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1543689A (fr) * 1966-11-03 1968-10-25 Ici Ltd Procédé de fabrication de nouvelles alcanolamines et de leurs dérivés
US3959481A (en) * 1969-02-13 1976-05-25 Uniroyal Method of protecting plants from fungal diseases using furan-3-carboxamide derivatives
JPS5749552B2 (sv) * 1972-06-07 1982-10-22
GB1531718A (en) * 1974-11-20 1978-11-08 Pharmacia As Phenylethanolamines
DE2800504A1 (de) * 1978-01-05 1979-07-12 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur herstellung von furancarbonsaeureanilid

Also Published As

Publication number Publication date
CA1146953A (en) 1983-05-24
AU535945B2 (en) 1984-04-12
SE8004351L (sv) 1980-12-13
FR2458548A1 (fr) 1981-01-02
IT8022724A0 (it) 1980-06-11
GB2051796A (en) 1981-01-21
US4269855A (en) 1981-05-26
ATA307580A (de) 1984-04-15
CH643250A5 (de) 1984-05-30
GB2051796B (en) 1983-04-27
DE2923817C2 (de) 1981-07-09
FR2458548B1 (sv) 1983-08-05
ZA803466B (en) 1981-06-24
BE883766A (fr) 1980-10-01
AU5921280A (en) 1980-12-18
JPS562977A (en) 1981-01-13
DE2923817B1 (de) 1980-08-14
NL8003385A (nl) 1980-12-16
IT1131822B (it) 1986-06-25
AT376428B (de) 1984-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3929793A (en) Certain piperazine-containing indole compounds
US3723524A (en) Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
US3852291A (en) Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines
SE436874B (sv) N-substituerade moranolinderivat
HU207717B (en) Process for producing tetrahydro-1-benz/c,d/-indolo-propionic-acid-sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
SE448377B (sv) (3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar
CS214698B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
US4056626A (en) Pharmaceutical composition containing benzofuran derivative
US3931212A (en) Method for treating cardiovascular circulatory insufficiencies and hypotonia with 2-hydroxy-phenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives
EP0116360A1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU211596A9 (en) Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof
US4977153A (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and method for the therapy of diseases
US3177211A (en) 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines
US4209527A (en) Benzimidazolone derivatives
RU1776257C (ru) Способ получени ацилоксипропаноламинов
HUT61538A (en) Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA1128940A (en) Phenothiazine derivatives and a process for the preparation thereof
DE3423429A1 (de) Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
HU187675B (en) Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
AU594840B2 (en) 1-aryloxy-3-amino-2-propanols
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8004351-6

Effective date: 19880318

Format of ref document f/p: F