JPS58159459A - １―フェニル―２―アミノカルボニルインドール化合物および該化合物を含有する抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規１−フェニル−２−アミノ−アルキルア
ばノカルゼニルインドール化合物およびその塩、ならび
にこれらの化合物全合有する薬理学的調剤およびこれら
の化合物を製造するための中間体およびその製造法に関
する。

ベルギー国特許第７０１（’１２３号およびフランス国
特許第１５＋１３９０８号には、制吐および中枢神経鎮
静作用を示す２−カルゼキシアミドインドール化合物が
記載され、フランス国特許第１５２７Ｍ号および第１３
１３７５９号には、同様に制吐作用およびそれと々もに
局所麻酔および抗細動作用を有する２−カルゼキシアば
ドインドール化合物が記載されている。

本発明の課題は、有用々薬理作用を有する新規ｌ−フェ
ニル−２−アεノカルゼニルインドール化合物？開発す
ることである。

ところで、新規１−フェニル−２−アばノカルゼニルイ
ンドール化合物は有用々薬理作用、殊に抗不整脈作用を
有しかつ良好な治療範囲および僅かな毒性を有する有利
な作用像を有する。

これらの作用に基づき、新規化合物は殊に心臓リズム障
害を治療するための医薬として適当である。

本発明は一般式■： ６ 〔式中Ｒ，１は水素、炭素原子数７までのアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル
アルキル基を表わし、 Ｒ２は水素または低級アルギル基全表わし、Ｒ３は水素
、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級
アルコキシ基４表わし、Ｂ、４は水素、ハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ井ヲ表わす
か、もしくはＲ３が水素である場合にニトロ基またはト
リフルオロメチル基を表わすか、あるいは Ｒ１３と１（，４とは隣接炭素原子に結合していて一緒
にメチレン、ジオキシ基またはエチレンジオキシ基？表
わし、 Ｒ５は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基
または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ，６は水素、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ
基を表わすか、もしくはＲ１１が水素である場合、ニト
ロ基またはトリフルオロメチル基金表わすか、あるいは Ｒ１，とＲ６とは隣接炭素原子に結合していて、−緒に
メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし
、 Ｒ７は水素を表わすか、もしくはＢ、５およびＲ６が低
級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基を表わし
、 ＦＬｓは水素または低級アルキル基を表わし、（３３） Ｒ１，は水素ま友は低級アルキル基を表わすか、もしく
は η、８とＲ１，とはそれの結合している窒素原子ととも
に複素環式基ａ： （但しＸは結合−０Ｈ２−、−０，Ｈ４−、ＯまたはＳ
を表わす）を形成し、Ｚは場合により窒素に結合してい
ない炭素においてヒドロキシ基によって置換されている
炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす〕で示される
一般式■の新規Ｊ−フェニルー２−アばノカルゼニルイ
ンドール化合物ならびにその酸付加塩圧関する。

式Ｉの化合物中のフェニル環の置換基Ｒ３〜Ｒ，７が低
級アルキル基を含有する限り、このアルキル基は直鎖ま
たは分枝であってもよく、殊に１〜４個の炭素原子全含
有することができる。それで殊に、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基また
は１−（３４） ブチル基、有利にメチル基またはエチル基が挙げられる
。殊にフェニル環がジ置換およびトリ置換されている場
合、アルキル含有置換基は有利にメチル基捷たけメトキ
シ基である。

フェニル環におけるハロゲン置換基としては、殊に弗素
、塩素または臭素、有利に塩素寸たは臭素が挙げられる
。

置換基Ｒ３およびＲ１４は有利に水素捷たけハロゲンを
弄わす。置換基Ｒ５〜Ｒ７け有利に水素、ハロゲン甘た
は低級アルキル基金六わす。

置換基Ｒ１１は水素あるいは炭素原子数７までの直鎖、
分校または環状アルキル基またはアルケニル基を表わす
。殊に、水素、低級アルキル基、有利にメチル基、１友
はシクロアルキルアルキル基７表わす。低級アルキル基
としては、殊に１〜４個の炭素原子ケ含有する肉鎖また
は分枝アルキル基が挙げられる。低級アルキル基および
シクロアルキルアルキル基の例としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル７４、ｌ−ブチ
ル基１　ｔｃはシクロプロピルメチル基が挙げられる。

置換基Ｒ２は殊に水素を表わす。Ｒ２が低級アルキル基
を表わす限シ、このアルキル基は殊に１〜４個の炭素原
子を含有する。Ｒ１につき挙げられた基、殊にメチル基
またはエチル基が挙げられる。

Ｒ８および／またはＲ５，が低級アルキル基を表わす限
シ、このアルキル基は殊にメチル基、エチル基、プロピ
ル基およびブチル基が挙げられる。

殊に、ＮＲ，８Ｔ１．、基は有利には非分枝ジアルキル
アミノ基、たとえばジエチルアミノ基を表わす。

Ｚは炭素原子数２〜５のアルキレン鎖、とく圧炭素原子
数２〜４のｍ鎖アルキレン鎖を表わす。Ｚがヒドロキシ
基によって置換されたアルキレン鎖を表わす場合、この
アルキレン鎖はとくに２−ヒドロキシプロピレン鎖を表
わす。

本発明によれば、式Ｉの新規１−フェニル−２−アばノ
力ルゼニルインドール化合物およびその酸付加塩は、自
体公知の方法で、 ａ）式■： Ｒ・６ 〔式中Ｉ（４＊　”３　＋　”４　ｒ　”５　ｒ　”６
およびＲ７は上記のものを訝わし％Ｘはヒドロキシ基ま
たは反応性基を表わす〕で示される化合物分式■： ２ 〔式中Ｒ’２　ｒ　”＋１　＋　”９およびＺは上記の
ものを表わす〕で示される化合物と反応させるか、また
は（３７） 〔式中Ｒ，ｔ　、　Ｒ２，Ｒ，３、Ｒ４、Ｒ１５＋　”
６　＋　”？およびＺは上記のものを表わし、Ｙはアば
ノリシスにより脱離可能の基を表わす〕で示される化合
物を式■： Ｑ 〔式中Ｒ８およびＲ１，は上記のもの分表わす〕で示さ
れる化合物と反応させるか、または Ｃ）式■ａ： Ｌ６ 〔式中”Ｉ　＋　”２　＋　Ｒ３＋　”４　＋　Ｒ’６
　＋　”６およびＲ７は上記のものを表わす〕で示され
る化合物分式■；（３８） 〔式中Ｚ、Ｒ４およびＲ３は上記のものヲ表わし、１−
１ａｌはハロゲンを表わす〕で示される化合物と反応さ
せるか、または ｄ）式Ｉａ： れ６ 〔式中Ｒ１＋　Ｉ＋’２　＋　”３　＋　ｎ、４　ｒ　
”５＊　Ｒ６＋　”７　＋　Ｒ６８およびＲ９は上記の
もの全表わし、Ｚ′は窒素に結合していない炭素原子に
おいてヒドロキシ基によって置換されている炭素原子数
２〜５のアルキレン基を表わす〕で示される化合物全製
造する友めに式■ニ ル６ 〔式中”！　＋　”２　＋　Ｒ４ｒ　Ｒ４ｒ　Ｒ４＋　
Ｒ６およびＲ７は上記のものを表わし、Ｕは水素または
式Ｖ：（出しｎは１〜３を表わす）の基を表わす〕で示
される化合物ケ式■： 〔式中Ｒ２８およびＲ９は上記のものを表わし、Ｕ′は
、Ｕが水素である場合に式Ｖの基を表わすかあるいはＵ
が式Ｖの基を表わす場合に水素を表わす〕で示される化
合物と反応させ、場合により式Ｉで示される遊離化合物
をその酸付加塩に変えるかあるいは酸付加塩を式Ｉで示
される遊離化合物に変えることによって得られる。

式■で示される酸または酸誘導体と式■で示されるアミ
ンとの反応は、アばノアシル化によるアミド基の形成の
ために自体常用の方法に従って実施することができる。

式１（Ｘ＝ＯＨ）で示される酸ま友はその反応性誘導体
（Ｘは反応性基を表わす）を使用することができる。反
応性誘導体として殊に酸ハロゲニド、有利に酸クロリド
、エステルおよび式■の酸の混合無水物、たとえば反応
性基Ｘがハロゲン、殊に塩素１プこは臭素、低級アルコ
キシ基、殊に炭素原子数１〜４のアルコキシ基あるいは
基０−ＣＯ−Ｗ（式中Ｗは低級アルキル基または低級ア
ルコキン基會表わす）を表わす式■の化合物が挙げられ
る。

アシル化は反応条件下で不活性の溶剤中で、室温とｍ剤
の沸点との間の温度で行なうことができる。溶剤として
は、塩化メチレンまたはクロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素、ペンゾール、ドルオール、キジロールまタ
ハクロルベ（４１） ンゾールのような芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン
またはジオキサンのような環状エーテルあるいはこれら
溶剤の混合物が適当である。

アシル化は、場合により、殊に式■の酸ハロゲニドまた
は酸無水物を使用する場合には、酸結合試薬の存在で実
施することができる。酸結合剤としては、無機塩基、殊
にアルカリ金属炭酸塩および水酸化物、たとえば炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウムまたは水酸化カリウム、あ
るいは有機塩基、殊に第三低級アルキルアミンおよびピ
リジン類、たとえばトリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジンまたは４−ピロリジンピリジンが適当である
。異種塩基の代りに、過剰の式■のアミン全使用するこ
ともできる。過剰に使用される有機塩基は同時に溶剤と
しても使用しうる。

式■の酸自体またはそのエステルを使用する場合、酸ま
たはエステルと式■のアミンとの反応は有利に、ペプチ
ド化学からアばド結合の九（４２） めに適当であることの公知の結合試薬の存在で実施され
る。遊離酸のアミド結合を、核酸とその場で反応性酸誘
導体の形成下に反応することにより促進する結合試薬の
例としては、殊にアルキル−１とくにシクロアルキルカ
ルデジイミド、有利にジシクロへキシルカルシジイミド
、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−低級アルキルー
２−ハロゲンピリジニウム塩、殊にハロゲニドまたはト
シレート、有利にはＮ−メチル−２−クロルピリジニウ
ムヨーシトが挙げられる（たとえばＭｕｋａｙａｍａ、
　’Ａｎｇｅｗ、　Ｏｈｅｍｉｅ　’第９１巻第７８９
頁〜第８１２頁参照）。結合試薬の存在における反応は
有利に一３０〜＋３０℃の温度で、ハロゲン化炭化水素
のような溶剤および／または芳香族溶剤の使用下に、場
合によシ酸結合性アミンの存在で実施することができる
。

アばノ化合物の反応性誘導体の形成によりエステルのア
ミド形成を促進する結合試薬の例としては、トリ低級ア
ルキルアルばニウム化合物、殊にアミン化合物とエステ
ルとの反応の活性化のために適当なトリメチルアルミニ
ウムま友はＰＯＬ３が挙げられる。トリアルキルアルミ
ニウムの存在での反応に対する不活性溶剤としては、殊
に芳香族炭化水素および／またはハロゲン化炭化水素が
適当である。アミン化合物とトリアルキルアルミニウム
との反らは、有利に一２０℃ないし室温の温度で実施さ
れる。引続く、中間に形成したモノアルキルアルミニウ
ムアソ化合物とエステル七の反応は、殊に室温と溶剤の
沸点との間の温度で実施することができる。本発明によ
るアミド結合に適当な、ペゾチド合放においても使用さ
れる他の結合試薬は、た七えばＮ有機化学の進歩’　（
Ｊｅｒｒｙ　Ｍａｒｃｈ　、’Ａｄｖａｎ　−ｃｅｄ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　０ｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ“、Ｍｅ　Ｇｒ
ａｗ　Ｈｉｌｌ　Ｌｔｄ、、）第２版、第３８２〜第３
８８頁および１９７０年にヤコブーザビッキー（Ｊａｃ
ｏｂ　Ｚａｂｉｃｋｙ）著もアミドの化学’　（Ｔｈｅ
　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｄｅｓ、　Ｉｎ　
−ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｌｏｎｄｏｎ）第２章ニアεドの合成から公知である。

出発化合物が遊離ヒドロキシ基を含有する場合には、こ
のヒドロキシ基を場合により反応前に自体公知の方法で
、引続き容易に再び脱離可能な保護基を設けることがで
きる。反応後容易に再び脱離可能な適当な保護基はたと
えばマッコーミ（Ｅ、　ＭｃＯｍｉｅ）著嘔有機化学に
おける保護基”（Ｐｒｏｊｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｃ＋ｏｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｏｈｅｍ　−１ｓｔｒｙ、
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　１９７１年）から公知であ
る。

たとえば、ヒドロキシ基の保護のためにはエステル、た
とえばアセテート、および脱離し易いエーテル、殊にテ
トラヒドロピラニルエーテルが適当である。

第■の化合物と式Ｖｌｌのアミンとの反応は、アばノア
ルキル化の友めに自体常用の方法に従って実施すること
ができる。有利に、反応は高めた＠度、友とえば５０〜
１５０℃の温度で、塩基性条件下に実施される。弐■の
化合物中のアミツリシスによシ脱離可能な基としては、
殊に塩素、臭素、沃素のようなハロゲンまたは有機スル
ホン酸基、殊にたとえばメタンスルホン酸またはエタン
スルホン酸のような低級アルカン（４５） スルホン酸あるいは有機スルホン酸、殊にペンゾールス
ルホン酸または低級アルキル基によって置換され友ペン
ゾールスルホン酸、たとえばドルオールスルホンｅ、も
ｔ、＜ｕハロゲンによって置換されたペンゾールスルホ
ン酸、たとえばブロムスルホン酸の残基も挙げられる。

有利に１反応は反応条件下で不活性の有機溶剤中で実施
される。適当な溶剤の例としては、ペンゾール、ドルオ
ールま友はキジロールのよウナ芳香族炭化水素、ジオキ
サンのような環状エーテル、ジメチルホルムアミド、１
，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチル
燐トリアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、テ
トラメチル尿素または低級アルキルアルコール、たとえ
ばイソペンタノールが挙ケラれる。

しかし所望の場合には、式■の化合物と式■のアミンと
の反応を溶剤々して融液中で行なうこともできる。有利
に、反応は有機または無機塩基を添加して実施すること
ができる。しかし、過剰の式■の化合物を使用し、これ
を不活性塩（４６） 基として使用することもできる。適当な無機塩基は殊に
、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムま友は炭酸カリウ
ムのよう々アルカリ金部炭酸塩または重炭酸塩である。

有機塩基としては第三有機アミン、殊にトリエチルアミ
ン、ｎ−トリプロピルアミン、ｎ−トリブチルアばンま
たは１，４−ジメチルピペラジンのような第三低級アル
キルアミンが適当である。

式：　ＩＶａのアミドと式：■のアルキルハロケニド化
合物との反応は、公知方法で行なうことができる。有利
に、反応は反応条件下で不活性の溶剤中で有機ま友は無
機塩基、たとえば上記塩基を添加し高めた温厚、たとえ
ば５０〜１２０℃の温度、有利に溶剤の沸騰温度で実施
する。

不活性溶剤上しては友とえはジオキサンま几はテトラヒ
ドロフランのような環状エーテル、ジメチルホルムアば
ドまたはアセトンのような低級アルキルケトンが適当で
ある。

式■の化合物と式■の化合物との反応は、エポキシドの
反応に自体常用の方法で行なうことができる。有利に、
反応は反応余件下で不活性の溶剤中で室温と１００℃と
の間の温度で実施される。溶剤としては、たとえばペン
ゾール、ドルオールま友はキジロールのような芳香族炭
化水素、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのような開放または環状エーテル、
あるいはたとえばイソプロＡノールのような低級アルコ
ールが適当である。

式ｎｒ、ｒｖａまたは■の化合物が遊離ヒドロキシ基を
含有する場合には、これらの化合物に有利に上記反応の
間自体公知の方法で保護基を設ける。

Ｚがヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物は、合成の際
にそのラセミ体の形で得られる。ラセば混合物々らびに
これら化合物の光学活性形も本発明の保護下に入る。光
学活性化合物はラセミ混合物から自体公知の方法で適当
な光学活性酸、たとえば酒石酸、０　、　Ｑ’−ジベン
ゾイル酒石酸、マンデル酸、ジー０−インプロピリデン
−２−オキソ−Ｌ−グロン酸と反応させ、引続き得られ
友塩全分別結晶によりその光学活性対掌体に分けること
ができる。

式Ｉの化合物は、自体公知の方法で反応混合物から単離
し、精製することができる。酸付加塩は常法で遊離頃井
に変え、これ全所望の場合には公知方法で薬理学的に許
容しうる酸付加塩に変えることができる。

式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうる酸付加塩としては
、たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタ
ンスルホン酸、ヱタンスルホン酸、シクロヘキシルアミ
ノスルホン酸、アミドスルホン酸、酢酸、乳酸、酒石酸
、フェニル酢酸またはマンデル酸との塩が適当である。

式■の化合物は、薬理学的に活性の化合物、たとえば式
Ｉの化合物製造のための有用々中間体である。

式■ａ： （４９） ｔ６ 〔式中Ｒ１＋　Ｒ３＋　Ｒ４＋　”５　＋　Ｒ６および
Ｒ）は上記のものを表わし、Ｒ１１は低級アルキルケト
ンわす〕で示される化合物は、自体公知の方法で、ａ／
）式Ｘ： ■６′ 〔式中Ｒ７およびＲ１１は上記のものを表わし％Ｒ３’
ｌＲ１４’　、　Ｒ５’およびｌ（、、／はそれぞれＲ
３，Ｒ４，Ｒ帽およびＲ，につき記載したものを表わす
が、この場合遊（５０） 離ヒドロキシ基は保護基分備えている〕で示される化合
物全自体公知の方法で環化して式■ｂ＝■・６′ 〔式中”３’　＋　”４’　＋　ＴＬ６’　ｒ　Ｒ１，
’　、　Ｒ１７’およびＲ１１は上記のものを表わす］
で示される化合物にし、これを所望の場合には式ｌ］Ｃ
： Ｒ・６′ 〔式中Ｒ３’　、　’Ｒ４’　、　Ｒ４’　、　Ｒ４’
　、　Ｒ，７およびＲ，１１は上記のものを表わしｓ　
”！’は水素分際きＲ１につき記載したものを表わす〕
で示される化合物にエーテル化し、生じうるヒドロキシ
保護基を自体公知の方法で脱離するか、または ｂ’）式■ａの化合物を製造するために式Ｘ：１１．４
’　　　Ｈ 〔式中Ｒ３’　、　Ｒ４’およびＲ１１は上記のものヲ
表わし、Ｒ１１〃はｌ（、、／につき記載したものを表
わすかもしくは低級アシル保護基を表わす〕で示される
化合物を式Ｘｌ： 〔式中Ｒ，’　、　Ｒ，’　、　Ｒ，およびＨａｌは上
記のものを表わす〕で示される化合物と反応させ、生じ
うるアシル保護基Ｒ３１〃および／または生じうるヒド
ロキシ保護基を自体公知の方法で脱離するととによって
得ることができる。

式■ａの化合物は引続き自体公知の方法で相応する酸に
加水分解し、これ？自体公知の方法で別の反応性酸誘導
体に変えることができる。式ｌａのエステルを相応する
酸に加水分解するのは、エステル加水分解のため自体常
用の方法でアルカリ性−ｉ′たは酸性媒体中で実施する
、次とえばエステルをアルカリ金属水酸化物水浴液中で
、有利に水と４１．、しる不活性有機酢剤、たとえば低
級アルコールの存在で加熱することによって実施するこ
とができる。式■の遊離酸を反応性酸誘導体に変えるの
は、同嘩に自体公知の方法で行々われる。それで、式■
の酸ハロゲ二ドはたとえば酸を無機の酸ハロゲニド、た
とえば三塩化燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化チオニ
ルと反応させるととによって得ることができる。

所望の場合には、反応をピリジンまたは他の第三級有機
塩基の存在で実施することができる。

混合ｌＩ＃無水物は、たとえば式■の酸のアルカリ金属
塩全第三級有機塩基、たとえばピリジンの（５３） 存在で相応する有機の酸塩化物と反応させることによっ
て得ることができる。

方法ａ／）による式Ｘの化合物の環化は有利に、反応条
件下で不活性の溶剤中で、強塩基の存在で高めた温度、
たとえば５０〜１５９℃の温度で実施される。強塩基と
してはたとえば水素化ナトリウムのよう々アルカリ金属
水素化物もしくはたとえばナトリウムエチラートのよう
な低級アルカリ金属アルコラードが適当である。不活性
溶剤としては、たとえばドルオールまたはキジロールの
よう々芳香族炭化水素、低級アルコール、ジメチルホル
ムアばドもしくはかかる溶剤の混合物が適当である。た
とえばアルカリ金属水素化物を使用する場合には、芳香
族炭化水素またはジメチルホルムアばド、アルカリ金属
アルコラードの場合には相応するアルコールがそれぞれ
溶剤としてとくに適当である。反応の際には式［ｂの化
合物がそのアルカリ金属塩の形で生じ、後処理の場合に
は反応混合物を酸性にすることによって遊離形に変える
ことができ（５４） る。

式■ｂの化合物を式１１ｃの化合物にエーテル化するの
は、自体公知の方法で、たとえば式１１ｂの化合物を塩
基の存在で式Ｘ■： １＋、＋’　−ＸＩＸＩＩＩ 〔式中Ｒ１′は上記のものを表わし％ＸＩはハロゲン、
とくに塩素を表わすか、才たはＲｌｔがメチル基または
エチル基を表わす場合には、相応するＲ、、’−３ｏ４
基ケ表わす〕で示される化合物と、不活性溶剤の存在で
反応させることができる。

アルキル化剤として式Ｘ■のハロゲン化物、殊に塩化物
を使用する場合には、有利に式［ｂのアルカリ金属塩を
使用するかｈいしはその場で式１ｂの化合物とアルカリ
金属塩全形成しうる強塩基を使用する。このような塩基
としてはたとえばアルカリ金属水素化物またはアルカリ
金属アルコラードが適当である。ジアルキル硫酸をアル
キル化剤として使用する場合には、任意の無機塩基、た
とえばアルカリ金属炭酸塩または同水酸化物、たとえば
炭酸カリウムまたは水酸化カリウムを使用することがで
きる。不活性溶剤としては芳香族炭化水素、低級アルコ
ール、ジメチルホルムアミドが適当であるかあるいけ無
機塩基を使用する場合には、アセトンのような低級ケト
ンも適当である。所望の場合には、環化の際に生じる式
肛の化合物のアルカリ金属塩を式１１ｂの化合物をあら
かじめ単離せずに直接にエーテル化に使用することがで
きる。

ヒドロキシ保護基としては、加水分解または水素添加分
解により脱離可能々基、たとえばベンジル基−またけ低
級アシル基が適当である。

方法ａ／　）に必要な式Ｘの出発化合物は、自体公知の
方法で、式薙： Ｒ・６′ 〔式中Ｒ，，／　、　Ｒ１，’およびＲ１７は上記のも
のを表わす〕で示されるフェニルグリシン化合物（相応
する了ニリンとクロル酢酸との反応によって得ることが
できる）および式ＸＶ： Ｂ・４′ 〔式中Ｒ３／およびＲ１４′は上記のものを表わす〕で
示される。−クロル安演香酸から出発して得ることがで
きる。式Ｗの酸のアルカリ金緋塩、殊にカリウム塩は、
式ＸＶの酸のアルカリ金属塩、殊にカリウム塩と高め友
温度、たとえば１００〜１５０Ｃの温度で無機塩基、た
とえば炭酸カリウムおよび銅触媒、たとえば銅粉の存在
で、極性溶剤、有利に水または水および水と混じる有機
溶剤からなる混合物中で反応させて式Ｘ■：（５７） Ｒ、／ 〔式中Ｒ＋３’　Ｉ　Ｒ’４’　＋　Ｒ’５’　ｒ　Ｒ
６’およびＲ１７は上記のものを表わす〕で示される化
合物にし、次いでこの化合物を自体公知の方法で、たと
えば硫酸の存在で高めた温度、たとえば反応混合物の沸
騰温度でアルコールＲ，，，ＯＨと反応させることによ
っテニスチル化して式Ｘの化合物にする。

上記の方法ａ′）はｓ　Ｒ３および几４が水素を表わす
かまたはフェニルグリシンと反応しえないような置換基
を表わす式■ａのかかる化合物の製造に好適である。式
Ｘ■の化合物がフェニルグリシンと反応しうる別の置換
基を含有する場合には、この反応の際に式ＸＶＩの化合
物とともに反応混合物中に数個の置換基？有する副生成
物も生成しうる。所望の反応生成物はクロマトグラフ法
で（５８） 生じうる副生放物から分離することができる。

方法ｂ／）による式Ｘの化合物と式Ｘｌｌの仕合−との
反応は、自体公知の方法で行なうことができる。有′ｆ
Ｆｊｌに、式Ｘの化合物はそのアルカリ金属塩、たとえ
ばそのナトリウム塩またはリチウウ堪の形で式■の化合
物と、反応条件下で不活性の溶剤中で約１００〜１７０
℃の温度で反応させる。溶剤としては、記載の温度範囲
内で沸騰する不活性の有機溶剤、とくにジメチルホルム
アミドが適当である。反応を銅触媒、たとえば銅粉末、
ハロゲン化第−銅またはハロゲン化第二銅の存在で実施
するのが有利である。式Ｘの化合物のアルカリ金庫塩は
、自体公知の方法で強塩基、たとえばアルカリ金属アル
コラードまたは一水素化物もしくは水酸化物と反応させ
ることにより、所望の場合にはその場で製造することが
できる。式■ａの３−ヒドロキシインドール化合物を製
造するための低級アシル保護基としては、炭素原子数２
〜５のアシル基、有利にはアセチル基が適当である。

方法ｂ’）に必要な式Ｘの出発化合物は自体公知の方法
で式Ｘ■： Ｒ・４′ 〔式中焉ヨＲ３／および）１４　ｔは上記のものを表わ
し、Ｒ２１０は低級アルキル基を表わす〕で示されるア
ントラニル酸エステルから出発し、これｋｔｆクロル酢
酸またはクロル酢酸低級アルキルエステルと自体公知の
方法で反応させて式ｘｖｍ　：〔式中Ｒ３’　ｒ　Ｒ４
’およびＩＲＩＯは上記のものを表わしｓＲ４Ｍは水素
または低級アルキル基を表わす〕で示される化合物にし
ｍＲｌｍが水素である場合には、この酸を自体公知の方
法でアルコールＲ，１１０Ｈ（但しＲ１１は上記のもの
を表わす）でエステル化し、イＵられるジエステルを自
体公知の方法で環化して弐■Ｃ 〔式中Ｒ３’　、　Ｒ４’およびＲ１１は上記のものを
表わす〕で示される化合物にし、この化合物ケ次いでヒ
ドロキシ基のエーテル化ないしはエステル化により自体
公知の方法で式Ｘの化合物に変えることによって製造す
ることができる。式Ｘｖ■のエステルの環化け、たとえ
ば式Ｘのエステルの環化につき上述した条件下に行なう
ことができる。式薫の化合物のエーテル化は、たとえば
弐［ｂの化合物のエーテル化につき上述した条件下に行
なうことができる。

方法ｂｌ）は殊に、Ｒ５〜Ｒγが水素ケ表わすか、また
は式Ｘの化合物のアルカリ金属塩と反応しえないような
置換基會表わすような式■ａの化合（６１） 物の製造に適当である。

式■の化合物は、薬理作用のある化合物、殊に式Ｉの化
合物を製造するための新規有用な中間生成物である。

弐■の化合物は、式■の化合物を自体公知の方法で式Ｘ
Ｘ： ２ ＨＮ−Ｚ−ＯＴ（ＸＸ 〔式中Ｒ８およびＺは上記のものを表わす］で示される
化合物と反応させて式ＸＸ［： 〔式中ＲＩ　＋　Ｒ２＋　”３　＊　”４　ｒ　”ｌｉ
　ｒ　”ＩＩ　＊　Ｒ７およびＺは上記のものを表わす
］で示される化合物にし、（６２） 引続きヒドロキシ基を自体公知の方法でアミツリシスに
より脱離可能な基Ｙに変えることによって得ることがで
きる。

式■の化合物と式ＸＸの化合物との反応は、アミド形成
のために常用の条件、たとえば式■の化合物と式■の化
合物との反応につき上述した条件下で行なうことができ
る。式■の化合物との反応の場合には主として所望のア
ミド形成が生起する。式ＸＸ［の化合物中の末端ヒドロ
キシ基は、自体公知の方法でアミツリシスにより脱離可
能な基Ｙに変える。たとえばＹが）・ロゲンを表わす弐
ｍの化合物を得るために常用のノ・ロゲン化剤、たとえ
ば塩化チオニル、オキシ塩化燐または三臭化燐と反応さ
せるか；あるいはヒドロキシ基全自体公知の方法でエス
テル化する、たとえばＹが反応性エステル基、殊に前記
のスルホン酸基ｒ表わす弐■の化合物を得るため、相応
する酸ハロゲン化物と反応させることができる。

これらの反応の場合、末端位のヒドロキシ基は有利に、
場合により基Ｚ中に含まれている第二級ヒドロキシ基の
前に反応する。

式ＩＶ、の化合物は、式■の化合物を自体公知の方法で
式ｘｘｎ＋ ＮＨｚ　−Ｒ２ＸＸ［Ｉ 〔式中Ｒ５２は上記のものを表わす〕で示されるアミン
と反応させることによって得ることができる。反応は、
アミド形成のために常用の方法に従い、たとえば式■の
化合物と式■の化合物との反応につき上述した条件下で
行なうことができる。

式■ｂ： ８ 〔式中Ｒ，２１Ｒ，ｓ　ｌ　Ｒ４ｓ　Ｒｌｉ　＋　Ｒ，
６，Ｒ，およびｎは上記のものを表わす〕で示される化
合物は、式ＩＶ、の化合物を自体公知の方法で式ＸＸ■
： 〔式中ｎおよびＴ（ａｌは上記のものを表わす〕で示さ
れる化合物と反応させることによって製造することがで
きる。反応はたとえば式■ａの化合物と式■の化合物と
の反応のために上述した条件下で行なうことができる。

場合により、式Ｉの化合物または上記の中間生成物中の
フェニル環に、たとえばノ１０ゲンのような若干の置換
基を自体公知の方法であとから導入することができる。

それで、塩素、臭素、Ｎ−クロルスクシンイミド、Ｎ−
クロルアセドアばドまたはＮ−ブロムスクシンイミドの
ようｈハロゲン化剤ケ用いると相応する７％ロゲン化さ
れた化合物が得られる。

式Ｉの化合物およびその薬理的に許容しうる酸付加塩は
、重要な薬理作用によってすぐれており、殊に心臓調律
作用を示す。新規化合物は、（６５） 良好な効力および高い生理的認容性によってすぐれてい
る。新規化合物は僅かな用量で既に十分な抗不整脈作用
を示す。さらに、好ましくない心臓収縮能力が不利な影
響を受けることも極めて僅かである。つまり、本化合物
は、抗不整脈作用の殊に有利な挙動ないしは不利な変力
性副作用に対する心臓の不惑時間を延長する作用を有し
かつ大きい治療範囲を有する。

本化合物の抗不整脈作用は、薬理学的標章試験法で立証
することができる。

たとえば、本化合物はマウスにおいてクロロホルム吸入
によって生起する心室細動に対し阻止作用を示す。過度
に急速な呼吸停止ケ生じるクロロホルム吸入によって生
起する、マウスにおける心室細動に対する本化合物の作
用は、ローソン（Ｌａｗｓｏｎ　）の方法（’Ｊ　、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　’、　１６０巻、第２２〜第２３頁）によ
って測定される。

この実験装置において、同時に中毒量も測定することが
できる。試験物質は、体重１７〜２４（６６） Ｖの雌のマウスに、０．９％のＮ５Ｏ１＠液に溶かして
腹膜内注射する。動物はｆＨ別にガラスピーカに入れ、
ここで可能の中毒症候を観察する。試験物質を投与して
から１０分後に動物を、約２０ゴのクロロホルムケしみ
込ませた綿球の入った、３　（１０ｆｆ１７！の蓋付ガ
ラスピーカに移す。呼吸停止の起きた後直ちに心臓ケ格
呈させ、心室の律動および連動を視覚観察する。何％の
動物が投与第゛によって心室細動に対して保護されるか
全能載する。

式Ｉの化合物は、上記の試験において０．１〜１００■
／に９の粗断範囲内で抗不整脈作用を示す。

次表は、上記試験法に従って得られ次結果を表わす。さ
らに表には、腹膜内（ｉ−、ｐ、）および経口Ｃｐ−ａ
−）投与後の中毒敵も記載されている。

式ｌの化合物につき記載された例の番号は次の製造例に
関するものである。

式Ｉの試験物質　　抗不整脈作用　　　　中毒夛例の番
呆　　用　針保護されたｆ＠物　用量　■／匂■／に９
　　　　　％ ２５　　　　１００　　　　６６．７　　　≧１００≧
３００２　　　　１００　　　１００　　　　≧１００
≧３００１５　　　　１００　　　１ｎ（’ｌ　　　　
≧１００≧３００２０　　　　　１０　　　１００　　
　　３００　　５０１　　　　　２５　　　１００　　
　　３００１００２２　　　　　１０　　　　６６．７
　　　３００　　５０３０　　　　　５０　　　　３３
．３　　　≧３００２００同嵌に、本化合物はラッテに
おけるラシャク（Ｒａｓｃｈａｋ）による試験法（’Ａ
ｒｚｎｅｉｍｉｆ；ｔｅｌｆｏｒ　−５ｃｈ、　〃、　
２５巻［１９７５年１第６３９〜第６４１頁）において
、アコニチン注入によって惹起される心臓律動障害〔期
外収縮（Ｅｓ）、心室性頻脈（ｖ’ｒ　）、心室粗動（
ＫＦ）］に対し抑制作用を示す。たとえば、アコニチン
注入の開始５分前に静脈内注射した場合の２−［３−（
Ｎ、Ｎ−ジエチルアば〕）−２−ヒドロキシプロビルア
ミノカルゼニル］−３−メトキシ−】−フェニルインド
ールの最小有効針は次のとおりである二期外収縮　　　
　　　　　　２．１５ 心室性頻脈　　　　　　　　２・１５ 心室柑リカ　　　　　　　　　４・６４心臓振動数　　
　　　　　　７１２ この場合、物質は急性毒性試験の際に１６４μモル／Ｋ
ｆ（ｉ−ｐ、）および３７．３μモル／にり（１，いの
ＬＤｓｏｋ示す。これから、８−１７の治療範囲（＝Ｌ
Ｄ５０マウス／Ｅｒ）順）が得られる。

化合物の機能不応時間延長作用（ＰＲ，Ｚｌ対収縮力減
小作用（力）の有利々比は、体重３００〜４００２の雌
のモルモットの摘出した左心房についてもゴービル（Ｇ
ｏｖｉｅｒ　）の二重刺戟法〔′Ｊ。

Ｐｂａｒｍａｋｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　”　、
第１４８巻（１９６５年）第１００〜第１０５頁］によ
って示すことができる。下記の表には、適用してから１
８分後に機峠不応時間が１２５％に延長される＠度およ
（６９） び収縮力が出発値の７５％に減小する濃度がμモル／ｌ
で記載されており、さらに化合物の治療範囲の徴候を表
わすこれら濃度の商も記載されている。

単離したモルモットの心房 例の番号　　　力　　　ＦＲＺ　　　　　力２０　　　
　３．５７　　　０．６６　　　　５．４１　　　　６
、３　　　３．６　　　　　１．８上記の作用に基づき
、式■の化合物およびその薬理的に許容しうる酸付加塩
は心臓リズム障害を処理するための医薬として適当であ
る。

さらに、式■の物質は血液凝固阻止作用をも有する。

薬剤として、式Ｉの化合物およびその生理的に認容性の
酸付加塩は、たとえば錠剤、カプセル、生薬または溶液
のよりなガーレン式調剤中に常用の薬学的助剤と一緒に
含まれていてもよい。これらのガーレン式調剤は、たと
えば乳糖。

殿粉またはメルクのような常用の賦形剤あるい（７０） はたとえげ水、脂肪油または液体パラフィンのような液
状希釈剤を使用して自体公知の方法に従って製造するこ
とができる。

次側は、式Ｉの新規化合物ならびに新規中間生成物の製
造を詳細に説明するものであるが、本発明の範囲を制限
するものではない。

例１ ２−４３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロビルアミノカルゼニル］−３−メトキシ−１−フ
ェニルインドール Ａ）　　クロル酢酸４７５ｆ（５モル）とアニリン９３
０ｆ（１０モル）と分水２を中で１．５時間１００℃に
加熱する。冷接、形成したＮ−フェニルグリシンを吸引
濾過し、水で洗浄する。　　収率４６８５’（＝クロル
酢酸に対して６２％）。

Ｂ）　　Ｎ−フェニルグリシン４６８りを加温下にメタ
ノール１．３１に溶かす。溶液に冷却しながらメタノー
ル４５〇−中の水酸化カリウム２０５２の溶液を加える
。冷接、沈殿し７ｊＮ−フェニルグリシンのカリウム塩
を吸引濾過する。　　収量３９２ｆ＝６７％ ０）０−クロル安息香酸４６Ｂｆｋ加温下にイソフロ）
Ｒノール１．５ｔに溶かす。溶液に冷却しながらメタノ
ール２００ｍｔ中の水酸化カリウム１９８ｆの溶液を加
える。冷接、沈殿した０−クロル安息香酸のカリウム塩
を吸引濾過する。　　収量３９４ｆ＝６７．４％Ｄ）　
　Ｎ−フェニルグリシンのカリウム塩７５０ｆをＯ−ク
ロル安息香酸のカリウム塩８０８１、炭酸カリウム２６
８２および銅粉末１．５７とともに水３８５−中で５時
間１２０〜１２５℃（内温）に加熱する。反応混合物を
水に溶解した後、溶液を塩酸で酸性にし、沈殿したＮ−
ジフェニルグリシン−〇−カルゼン酸を吸引濾過する。

　　収量６７５ｆ＝６２．７％。

Ｅ）Ｎ−ジフェニルグリシン−〇−カルゼン酸６７５？
をメタノール２．５ｔおよび硫酸５０〇−とともに５時
間加熱沸騰させる。メタノールを部分的に蒸発させ、反
応混合物を引続き水に注入し、塩化メチレンで抽出する
。塩化メチレン相をソーダ溶液で振出し、乾燥し、蒸発
濃縮する。その際粗製のＮ−ジフェニルグリシン−〇−
カルゼン酸ジメチルエステルが残分として得られる。　
　収量粗生成物６１４ｆ＝８２．４％。

Ｆ）ナトリウム４７．１ｆｋメタノ一ル５００ｍ１に溶
かし、溶液にドルオール５ｏｏｔｎｔを加える。混合物
を加熱沸騰させ、弱い還流下にドルオール１．５を中の
Ｎ　−−、，７フエニルクリゾンー０−カルゼン酸ジメ
チルエステル６１４ｆの溶液ケ加える。さらに３０分沸
騰させた後に反応混合物を冷却し、水１ｔに加え、塩酸
２５０−で酸性にする。沈殿したＮ−７エニルインドキ
シル酸メチルエステルを吸引濾過する。　　収量４６４
９＝８４．８％。

Ｇ）　　Ｎ−フェニルインドキシル酸メチルエステル１
４０ｔｋ、アセトン６００−中でジメチル硫酸６９ｍ１
および炭酸カリウム７１ｆとと（７３） もに４時間攪拌下に加熱沸騰させる。反応混合物分水に
注入し、形成したＮ−フェニル−３−メトキシインドー
ル−２−カルゼン酸メチルエステルを吸引濾過し、メタ
ノール４５〇−に溶かす。この浴液に水５０　ｍｌ中の
水酸化ナトリウム４２２の浴液を加え、３０分間加熱沸
騰させる。反応混合物分水に溶かし、水溶液を塩酸で酸
性にし、沈殿したＮ−フェニル−３−メトキシインドー
ル−２−カルゼン酸を吸引濾過する。　収量１２７？＝
９Ｇ、７％。

Ｈ）Ｎ−フェニル−３−メ）キシインドール−２−カル
ゼン酸９２９をエーテル９２０ｒｎｌおよびぎリジン３
０．３ｆＫ俗かす。この浴液を水冷下にエーテル１６〇
−中の塩化チオニル２８．３−の溶液中へ攪拌しながら
滴加する。

混合物？室温で１時間攪拌し、沈殿したピリジン塩を吸
引ν過する。

得られるＮ−フェニル−３−メトキシインドール−２−
カルゼン酸クロリドのエーテル溶液を水冷下に、塩化メ
チレン７〇−中の１（７４） −アミノー２−ヒドロキシー３−ジエチルアεノプロノ
ぐン５７９ｔおよびトリエチルアミン４０Ｆの溶液に滴
加する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、引続き希塩
酸で抽出する。

塩酸抽出物を苛性ソーダ液を加えてアルカリ性にし、エ
ーテルで抽出する。エーテル溶液を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。２−（３−（Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルーアミ
ノカルンセニル］−３−メトキシ−１−フェニルインド
ール１】Ｏｔが油状塩基として残留する。これをイソプ
ロノぐノールに溶かし、その塩酸塩に変える。　　取掛
塩酸塩Ｊ１０１＝６ｎ、６％、融点１４８〜１５０℃。

例２ ２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアは〕）−エチル了ミノ
カルゼニル］−３−ヒドロキシ−１−（４’−クロルフ
ェニル）−インドールＮ　−（４’−クロルフェニル）
−インドキシル酸メチルエステル１６．３９’ｔ１−ジ
メチルアミノ−２−アミノエタン３０−とともに２時ｆ
ｌｌ。

熱沸騰させる。過剰のアミンを留去し、残渣として残留
する粗製表題化合物ケ希塩酸に溶かす。

表題化合物の塩酸塩が沈殿し、吸引濾過する。

収量粗生成物１４．１ｔ。粗製塩酸塩をメタノール／エ
ーテルから３回再沈し、インプロパツールから１回再結
晶する。　　収ｉ１０．ｏｆ、融点１８８〜１８９℃（
分解）。

例３ ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シープロビルアミノヵルゼニル〕−３−エトキシ−１−
フェニルインドール Ａ）　　Ｎ−７エニルインドキシル酸メチルエステル（
例］Ｆと同様にして製造）１００ｆおよび水酸化ナトリ
ウム１６．８ｆｋメタノール４００−に溶かす。溶液を
蒸発濃縮し、残渣ケシメチルホルムアミド３００−に溶
かす。

沃化エチル３２−をこの溶液に滴加し、反応混合物を５
時間１２０℃に保つ。その後、溶液を蒸発濃縮し、残渣
をシクロヘキサンで攪拌抽出し、吸引濾過する。溶液を
蒸発濃縮する。３−エトキシ−１−フェニルインドール
−２−カルゼン酸メチルエステル７７．３５ｆが油状粗
生屑物として得られる。これをクロマトグラフ法で精製
するかまたは直接に後続する反応に使用することができ
る。

Ｂ）３−エトキシ−１−フェニルインドール−２−カル
ゼン酸メチルエステル７７．３５２を、５０％のエタノ
ール２００−および水酸化ナトリウム１ｎ、５ｆととも
に３時間還流下に煮沸する。引続き、溶剤を蒸発させ、
残渣を氷で分解し、混合物を希塩酸で酸性にする。沈殿
した粗製３−エトキシ−１−フェニルインドール−２−
カルゼン酸を吸引濾過する。粗生成物ケ・ジクロルエタ
ンに浴かし、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃
縮し、残渣ケエーテル／石油エーテルから再結晶する。

収量２５．４ｆ。

Ｏ）　　３−−１−トキシー１−フェニルインドール−
２−カルゼン酸１．４２９にジクロルメタン１０（７７
） πｔに溶かして塩化オキザリル０６８５−を加え、混合
物會室温で２時間攪拌する。混合物を蒸発乾個し、ジオ
キサンにとる。ジオキサン溶液を再び蒸発濃縮し、残渣
をジオキサンに溶かし、溶液に３−（Ｎ、Ｎ−ジエチル
ア１））−２−ヒドロキシ−プロピルアミン１７！’＆
　加える。反応終了後に溶液を蒸発濃縮し、残渣をエー
テルにとり、溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥
し、蒸発濃縮する。残渣として残留する２−４３−（Ｎ
、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブロールア
ミノ−力Ａ／　ｙｐニル〕−３−エトキシ−１−フェニ
ルインドールラインプロパノール／エーテルに溶かし、
溶液にガス状塩化水素を加え、晶出する塩酸塩を吸引濾
過する。

軸点１４６〜１４８℃。

例４ ５−ブロム−２−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−
２−ヒドロキシ−プロピルアミノカル、］］？ニル〕−
３−メトキシー１−フェニルインド７８） −ル Ａ）　　３−ブロム−６−クロル安息香ｅ１ｏｏｔをイ
ソプロパツール９００ｒｎ１．に溶かす。この溶液にメ
タノール２２５　ｍｅ中の水酸化カリウム２３．６ｆｋ
加える。攪拌しながら冷却し、沈殿した３−ブロム−６
−クロル安息香酸のカリウム塩を吸引濾過し、乾燥する
。

収量１０３７゜ Ｂ）　　３−ブロム−６−クロル安息香酸のカリウム塩
１０３ｓ”！ｒ、フェニルグリシンのカリウム塩６８．
２ｆ、炭酸カリウム２５．５　ｆ、銅粉末０．５１およ
び水９０ｔｎｔとともに４時間１２０℃に加熱する。反
応混合物を水で希釈し、濃塩酸で酸性にし、ジクロルメ
タンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、蒸発濃縮する、その際Ｎ−（４−ブロム−２−
ヒドロキシカルボニルフェニル）−Ｎ−フェニルクリシ
ンが油状残渣として得られる。収ｉ　８４．７　ＰＣ）
上記の酸８４．７ｒｋメタノール２５０　ｍｅに溶かす
。攪拌しながら、溶液に硫酸６４ゴを滴加し、反応混合
物を４時間還流状態で乾燥する。引続き、メタノールを
蒸発し去り、残留する油状物を水に攪拌注入し、ジクロ
ルメタンで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、蒸発濃
縮する。油状物として残留するＮ−（４−ブロム−２−
ヒドロキシカルブニルフェニル）−Ｎ−フェニルグリシ
ンのジメチルエステルケ球管冷却器を付けて蒸留する。

収量油状物３１ｔ（沸点１２０〜１４０℃１０、１　ｍ
Ｈｙ　）。

Ｄ）ナトリウム２．１ｆ’ｔメタノール３ｏ−に溶かし
、この溶液にドルオール３０ｄｋ加え、加熱沸騰させる
。還流で沸騰させながら、ドルオール７５７！中の上記
ジエステル３１．ＩＷの溶液を滴加する。混合物をさら
に１時間還流下に沸騰させる。引続き冷却し、希塩酸で
酸性にする。沈殿した５−ブロム−１−７エニルインド
キシル酸メチルエステルを吸引濾過する。　　収ｔ１２
ｆ０ Ｅ）５−ブロム−１−フェニルインドキシル酸メチルエ
ステル１２ｒ’に、炭酸カリウム４．７１とともにアセ
トン６〇−中圧懸濁させる。

この混合物に、ジメチル硫酸２．５−を加え、還流下に
２時間煮沸する。冷接に水で希釈し、沈殿せる５−ブロ
ム−３−メトギシー、１−フェニルインドール−２−カ
ルゼン酸メチルエステルを吸引濾過する。　　収ｔ１２
．９Ｆ。

Ｆ）上記のエステル１２．５ｆｔエタノール（５０％）
１００−に溶かし、このＰ液會水酸化ナトリウム１．６
ｆとともに２時間還流下に煮沸する。エタノールケ蒸発
し去シ、残留する水溶液を希塩酸で酸性にし、ジクロル
メタンで抽出する。有機相を硫酸す）ＩＪウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発濃縮する。残留する粗！！＋５−’ｌ
”ｌム−３−７’　トキシー１−フェニルインドール−
２−カルゼン１１”ｋニー７−ル／石油−Ｉ−一テルか
ら再結晶する。融点１６９〜１７３℃、　　収ｔ７．５
ｆ０ Ｇ）上記の酸１．７Ｆ、ｆｋジクロルメタン】００ゴに
溶かして塩化オキザリルｎ、３５ｔｎｔを加え、（８１
） 混合物を室温で２時間攪拌する。次に蒸発乾個し、残渣
をジオキサンにとり、もう一度蒸発濃縮し、ジオキサン
に溶かす。溶液に、３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルア１））−
２−ヒドロキシプロピルアミン１−を滴加する。反応終
了後蒸発濃縮し、残渣をエーテルにと力、飽和ソーダ溶
液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発濃縮する。

残留する５−ブロム−２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノ）−２−ヒドロキシープロビルアミノカルゼニル］
−３−メトキシ−１−フェニルインドールをイソプロノ
ぞノール／エーテルに溶かし、溶液にガス状塩化水素を
加える。その際表題化合物の塩酸塩が晶出する。融点２
０１〜２ｎ３Ｑ例５ ５−ブ四ムー２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−
２−ヒドロキシ−プロピルアばノヵルゼニル〕−３−メ
トキシ−１−フェニルインドール ３−メトキシ−１−フェニルインドール−２（８２） −カルボン酸メチルエステル（例ＩＧと同様に（７て製
造）１６ｔを氷酢酸２５０−に溶かし、この溶液に臭素
１．６ｄｋ滴加する。この溶液を３時間１００℃に保ち
、次いで冷却し、氷上に注ぐ。混合物をジクロルメタン
で抽出し、有機相を乾燥し、蒸発濃縮し、残留する５−
ブロム−３−メトキシ−１−フェニルインＰ−ルー２−
カルゼン酸メチルエステルｆｔエーテルから結晶させる
。

引続き、５−ブロム−３−メトキシ−１−フェニルイン
ドール−２−カルｄ？ン酸メチルエステル全例４Ｆおよ
び４Ｇと同様に後処理する、その際表題化合物の塩酸塩
がイリられる。

融点２０１〜２０３℃。

例６ ５−メチル−２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−
２−ヒドロキシ−プロピルアミノカルｉニル］−３−メ
）キシ−１−フェニルインドール Ａ）　　３−メトキシ−５−メチルインドール−２−カ
ルボン酸メチルエステル１２？をジメチルホルム了ミド
２５−に溶かす。この浴液に、水酸化す）　ＩＪウム（
８０％）１．５Ｓ”を滴加する。反応終了後、沃化銅１
０７を加え、反応混合物音１／２時間１００℃に加熱す
る。引続きブロムペンゾール８−を加え、混合物を攪拌
しながら２０時間１４０℃に加熱する。冷却し、水およ
び塩化メチレン？加えた後、沈殿する無機物ｋＦ別し、
塩化メチレン相を分離し、乾燥し、蒸発濃縮する。残留
する３−メトキシ−５−メチル−１−フェニルイアＦ’
−ルー２−カルボン酸メチルエステルヲ、水酸化ナトリ
ウム３ｆ、水３ｆｆ１７！およびメタノール３０−とと
もに３０分間加熱沸騰させる。

引続き、溶剤を蒸発し去り、残渣を水に溶かし、水溶液
をエーテルで抽出し、次いで塩酸でｐＨ３の酸性にする
。沈殿した３−メトキシ−５−＃チルー　１−フェニル
インドール−２−カルボン酸を吸引濾過し、シクロヘキ
サンから再結晶する。融点１２１〜１２２℃、取計９．
６ｆ０ Ｂ）上記の３−メトキシ−５−メチル−１−フェニルイ
ンドール−２−カルＮ７ｍケ例Ｉ　Ｈと同様にその酸基
化物に変え、これを１−アミノ−３−ジエチルアミン−
２−ヒドロキシプロ）ｅンと反応させる。表題化合物は
油状塩基として得られる。これをイソプロノミノールに
浴かし、溶液にクエン酸全加える。沈殿する表題化合物
のクエン酸塩分吸引濾過し、イソプロパツールから再結
晶する。

融点１２６〜１２８℃、収量７．７？。

例７ ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロビルアミンカルゼニル、］−］３−メトキシー１
−　（２’、　４’−ジメトキシフェニル）−インドー
ル ３−メトキシ−１−（２’、４’−ジメトキシフェニル
）−インドール−２−ｌＪルゼン酸１６．８ｔおよびト
リエチルアミン７−をジクロルメタン５０−に溶かし、
ジクロルメタン５ＩＩ＋７！中の塩（８５） 化チオニル４−に滴加する。この溶液に３−（Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシゾロビルアミン８ｆ
をジクロルメタン１０−に溶かして滴加する。この溶液
を氷水に注入し、ジクロルメタンで抽出し、有機相を水
で洗浄し。

乾燥し、蒸発濃縮する。残留する２−（３−（Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミノ）　−？−ヒドロキシープロピルアミノ
カルゼニル）−３−メトキシ−１−（２’、　４’−ジ
メトキシフェニル）−インドール全イソノξロノぐノー
ルに溶かし、浴液にガス状塩化水素ケ加える、との場合
表題化合物の塩酸塩が晶出する。

収量１３．４ｆ、融点１６６〜１６８℃。

例８ ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルＩニル’１−３−メトキシ−１−
フェニルインドール ジクロルメタン１００−に溶かしたＮ−フェニル−３−
メトキシインドール−２−カルボン酸１３．３ｔに、ジ
クロルメタン１５〇−中の沃化（８６） ２−クロル−Ｎ−メチルピリジニウムＩ５ｔおよびトリ
エチルアミン１４−を加え、室温で１時間攪拌する。次
いで、３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン）−２−ヒドロキ
シプロピルアミン７．５１を加え、室温でさらに３時間
攪拌する。

反応溶液ケ水に加え、ジクロルメタンで抽出する。有機
相全席苛性ソーダ溶液および水で洗浄し、乾燥し、蒸発
濃縮する。得られる油状表題化合物を例１に従いその塩
酸塩に変える。

融点１４８〜１５０℃、収量１２ｆ０ 例９ ２−［３−（Ｎ　、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノカルボニル］−３−メトキシ−１−
フェニルインドール ジクロルメタン７５ｔｎｔに洛かしたＮ−フェニル−３
−メトキシインドール−２−カルゼン酸６．６１および
トリエチルアばン７ｄ’ｔ−３（１℃でジクロルメタン
２５−中のクロル蟻酸エチルエステル７２に滴加する。

攪拌し々から、温度を徐々に５℃に上げ、３−（Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミン３
．７１を加える。室温において後攪拌し、反応溶液を水
に注入し、例８に記載したように後処理する。　　収量
表題化合物の塩酸塩４．５Ｆ、融点１４８〜１５０℃。

例】０ ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルボニル］−３−メトキシ−１−フ
ェニルインドール Ａ）ジクロルメタン１（’）０−に溶かし７ｊＮ−フ：
ｘ、ニル−３−メトキシインドール−２−カルゼン酸１
３．３ｆに、ジクロルメタン１５０ｒｓｔ中の沃化２−
クロル−Ｎ−メチルピリジニウム１５１およびトリエチ
ルアミン１４−を加える。室温で１時間後に、ピリジン
５０ＴｒＬｔ中の３−アミノ−１，２−プロノぐンジオ
ール５．５ｔを滴加し、反応混合物を夜通し攪拌する。

次いで蒸発濃縮し、ジクロルメタンにとり、順次に希塩
酸、希苛性ソーダ溶液および飽和食塩溶液で洗浄する。

有機相を乾燥し、蒸発濃縮した後、残留する油状物を酢
酸エチルエステルにとシ、再結晶する。　収量＝２−Ｃ
２，３−−，７ヒドロキシプロビルアミノ力ルｙｇ＝ル
］　−３−メトキシ−１−フェニルインドール８．１１
゜ Ｂ）２−［２，３−ジヒドロキシプロビルアミノカルゼ
ニル］−３−メトキシ−１−７エ二ルインドール１．７
Ｆおよびｐ−ドルオールスルホン酸クロリド１．２ｔを
ピリジン２０Ｆ！Ｌｔ中で室温で２４時間攪拌し、次い
で反応混合物を真空中で蒸発濃縮する、その際残渣とし
て１ｆｆｌ製２−［３−（ｐ−）ルオールスルホニルオ
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアεノカルｙＲニル］
　−３−メ）　’Ｆクシ−−フェニルインドールが得ら
れる。

Ｃ）上記で得られた粗生成物全メタノール３゜−にとり
、ジエチルアミン３ゴを加え、８０℃で２４時間攪拌す
る。引続き、蒸発濃縮し、希塩酸にとり１例Ｉ　Ｈにお
けるよう昧処理し、２−１ｍ３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノ）−２（８９） 一ヒドロキシプロピルーアミノカルゼニル〕−３−、’
ｌ−キシー１−フェニルインドールの塩酸塩が得られる
。

融点１４８〜１５０℃、収量：０．５ｆ。

例】１ ２−　（Ｎ　−［３−（Ｎ′、　Ｎ′−ジエチルアミノ
）−プロピル〕−Ｎ−エチルアばノカルゼニル）−３−
メトキシ−１−フェニルインドール２−エチルアミノカ
ルゼニルー３−メトキシ−１−フェニルインドール（Ｎ
−フェニル−３−メトキシインドール−２−カルゼン酸
とエチルアミンから例８と同様に製造）２．９５’をジ
メチルホルムアミド３５−に溶かし、ナトリウム塩をつ
くるため水冷の際に水素化ナトリウム（８０％）ｎ、５
ｆを加える。室温で１時間後に、ジメチルホルムアミド
１〇−中の３−ジエチルアミノプロピルクロリド１．５
ｆ’に加え、反応溶液を６０℃に加熱し、２時間この温
度に保つ。

次いで真空中で蒸発濃縮し、残ｉを希塩酸にとり、エー
テルで洗浄する。塩酸溶液全ソーダ浴（９０） 液でアルカリ性にし、エーテルで抽出し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。

表題化合物が油状塩基として得られる。

収量：４．０ｔ０ 例１２ ２−（Ｎ−Ｃ３−（ｗ、ｗ−ジエチルアξ〕）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−Ｎ−エチルアミノカルダニル）−
３−メトキシ−１−フェニルインドール Ａ）２−エチルアミノカルゼニルー３−メトキシ−１−
フェニルインドール２．９５’を例１１に従い水素化す
）　ＩＪウムと反応させる。引続き、反応混合物にジメ
チルホルムアミド１〇−中のエピクロルヒドリン１．０
ｆｔ加え、反応溶液を３時間８０℃に加熱する、その際
反応溶液中に２−［Ｎ−（２，３−エポキシプロビル）
−Ｎ−二手ルアミノカルぎニル〕−３−メトキシー１−
フェニルインドールカ形成する。

Ｂ）上記に伊られる反応溶液にジエチルアミン０．９９
を加え、さらに３時間加熱する。引続き、例１１に応じ
後処理する。２−（Ｎ−［３−（Ｎ’　、　Ｎ’−ジエ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−二チル
アミノカルゼ＝ル）−３−メトキシ−１−フェニルイン
ドール３．Ｏ２が油状塩基として得られる。

例１〜例１２に記載した方法に従い、式Ｉの次表に掲げ
た２−（アｉノアルキルアミノカルゼニル）−１−フェ
ニルインドール化合物を、相応するＪ−フェニルインド
ール−２−カルゼン酸誘導体逢いしは同カルゼン酸アミ
ド誘導体から製造することもできる。

例Ｉ：　錠剤 錠剤１個あたり次の組成の錠剤を製造する：２−（３（
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒＰロキシプロビルア
ミノーカルゼニル〕−３−メトキシ−１−フェニルイン
ドール塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５ｗｌ９とうもろこし殿粉　　　　　　　　
　６０■乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１３０ｍ
ｇゼラチン（１０％溶液として）　　　　　６１１ｖ有
効物質、とうもろこし殿粉および乳糖を１０チのゼラチ
ン溶液で濃稠にする。ペーストを破砕し、生じた粗粒を
適当な薄鈑上にもたらし、４５℃で乾燥する。乾燥した
粗粒を破砕機に通し、ミキサ中でさらに次の助剤： タルク　　　　　　　　　　　　　　　　５Ｍ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　５１１１９とうもろこ
し殿粉　　　　　　　　　　　９■と混合し、次いで２
４０■の錠剤にプレス成形する。

例■：　生薬 （９５） （９４） １滴あたシ次の組成を有する生薬を作る：２−（３−（
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロビルア
ミノーカルゼニル〕−３−メトキシ−１−フェニルイン
ドール塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　２５ηカカ
オ脂　　　　　　　　　　　　１．９７５■有効物質お
よび細かく磨砕せる生薬混合物を徹底的に混合し、次に
混合物を溶融する。攪拌によって均質に保った融液から
２ｔの生薬を鋳込成形する。

例■：　注射液 １１あたシ次の組成を有する注射液をつくる：２−Ｃ３
−（Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ−カルボニル〕−３−メトキシ−１−フェ
ニルインドール塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２５〜ジメチルアセトアミド　　　　
　　１００■プロピレングリコール　　　　　　５００
ｗ１ベンジルアルコール　　　　　　　　１５１１ｇ１
　タ）　−＃　　　　　　　　　　　　　１００　”ｉ
（９６） 注射用の水を加えて１ｄにする。

有効物質をジメチルアセトアミドに溶かし、ベンジルア
ルコール、フロピレンゲリコール、エタノールおよび水
を加える。キャンドルフィルタによシ炉遇し、適当なア
ンプルに充填し、密封し、アンプルを滅菌する。

（９７） 第１頁の続き ■発　明　者　ウルリツヒ・キュール ドイツ連邦共和国ゲールデン・ フランツ−ブルガーーシュトラ ーセ１０ ＠発明者ケルト・ブツシュマン ドイツ連邦共和国ハノーヴア− ８１マツトへイキルヒシュトラー セ２７ ０発　明　者　ステイーヴン・ジョン・マグダドイッ連
邦共和国ハノーヴアー １ゲラートシュトラーセ２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式Ｉ： 〔式中Ｒ５１は水素、炭素原子数７までのアルキル基、
   アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル
   アルキル基を表わし、Ｉ′Ｌｔは水素または低級アルキ
   ル基を表わし、Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル基
   、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４
   は水素、）・ロゲン、低級アルキル基、低級アルコキク
   基、ヒドロキシ基を表わすか、もしくはＲ３が水素であ
   る場合にニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わす
   か、あるいはＲ１３とＲ４とは隣接炭素原子に結合して
   いて一緒にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ
   基を表わし、 ′ＰＬ５は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ６は水素、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基を表わすか、もしくはＲ１５が水素である場合、ニ
   トロ基またはトリフルオロメチル基を表わすか、あるい
   はＲ５とＲ６とは隣接炭素原子に結合していて一緒にメ
   チレンジオキ７基またはエチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ７は水素を表わすか、もしくはＲ５およびＲ６が低級
   アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基を表わし、 Ｒ８１−ｊ：水素または低級アルギル基を表わし、Ｒ３
   は水素ま窺は低級アルキル基を表わすか、もしくは Ｒ１８とＲ１とはそれの結合している窒素原子とともに
   複素環式基ａ： （但しＸは結合−ＯＨ，−、−０，Ｈ４−，０ま窺はＳ
   を表わす）を形成し、Ｚは場合により窒素に結合してい
   ない炭素においてヒドロキシ基によって置換されている
   炭素原子数２〜５のアルキレン釦ヲ表わす］で示される
   】−フェニル−２−アミノカルブニルインドール化合物
   ならびにその酸付加塩。 ２　ｚおよびＲ３−Ｒ８が上記のものを表わし、Ｒ，。 が低級アルキル基および７クロアルキルアルキル基を表
   わし、Ｒ２が水素を表わす、特許請求の範囲第１項記載
   の１−フェニル−２−アミノカルブニルインドール化合
   物。 ３、　　ＺおよびＲ２Ｉ”Ｒ７が上記のものを表わし％
   Ｒ８が水素または低級アルキル基金表わし、Ｒ９が水素
   または低級アルキル基を表わす、特許請求の範囲第２項
   記載の１−フェニル−２−アミノカルブニルインドール
   化合物。 ４、　　Ｚが上記のものを表わし、Ｒ１，が水素または
   低級アルキル基を表わし、Ｒ４が水素を表わし、Ｒ１３
   が水素またはハロゲンを表わしｓＲ４が水素またはハロ
   ゲンを表わし、Ｒ５が水素、ハロゲンまたは低級アルキ
   ル基を表わし、Ｒｒ６が水素、ハロゲンまたは低級アル
   キル基を表わし％１’Ｌ７が水素を表わしｓｆ’８が水
   素または低級アルキル基を表わし１．Ｔ’９が水素また
   は低級アルキル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載
   の１−フェニル−２−アミノカルブニルインドール化合
   物。 ５、Ｒ１−Ｒ３が上記のものを表わし、Ｚが窒素原子に
   結合していない炭素においてヒドロキシ基によって置換
   されている、炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす
   、特許請求の範囲第４項記載の１−フェニル−２−アミ
   ノカルブニルインドール化合物。 ６．５−ブロム−２’−Ｃ３−（Ｎ　、　Ｎ−ジエチル
   アば））−２−ヒドロキシプロビルアミンカルゼニル］
   −３−メ）キン−１−フェニルインドールである、特許
   請求の範囲第５項記載の１−フェニル−２−アミノカル
   ブニルインドール化合物。 ７．４．５−ジブロム−２−Ｃ３−（Ｎ　、Ｎ−ジエチ
   ルア１））−２−ヒドロキシプロピルアミノカルゼニル
   〕−３−メトキシ−Ｉ−７エ二ルインドールである、特
   許請求の範囲第５項記載の１−フェニル−２−アミノカ
   ルブニルインドール化合物。 ８、　２−Ｃ３−ＣＮ、Ｎ−ジエチルアεノ）−２−ヒ
   ドロキシプロピルアばノカルボニル〕−３−メ）キシ−
   １−フェニルインドールである、特許請求の範囲第５項
   記載の１−フェニル−２−アミノカルゼニルインドール
   化合（５） 物。 ９、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子数７までのアルキル基、ア
   ルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルア
   ルキル基會表わし、Ｒ２は水素または低級アルキル基金
   表わし、Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４は水素
   、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒド
   ロキシ基全表わすか、もしくはＲ３が水素である場合に
   ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わすか、ある
   いはＲ３とＲ４とは隣接炭素原子に結合していて一緒（
   ６） にメチレンジオキシ基ま友はエチレンジオキシ基全表わ
   し、 Ｒ５は水素、低級アルギル基、ハロゲン、ヒドロキシ基
   または低級アルコキシ基を表わし、Ｉ′Ｌ６は水素、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、・・ロゲン、ヒドロ
   キシ基を表わすか、もしくはＲ１５が水素である場合、
   ニトロ基またはトリフルオロメチル基全表わすか、ある
   いはＲ６５とＲ１６とは隣接炭素原子に結合していて、
   −緒にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を
   表わし、 Ｒ７は水素を表わすか、もしくはＲ１，およびＲ１６が
   低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基を表わ
   し、 Ｒ８は水素または低級アルキル基を表わし、Ｒ３は水素
   または低級アルキル基を表わすか、もしくは Ｒ８とＲ９とはそれの結合している窒素原子とともに複
   素環式基ａ （但しＸは結合−ＣＨ２−、−０２Ｈ４−，０またはＳ
   を表わす）全形成し、Ｚは場合によシ窒素に結合してい
   ない炭素においてヒドロキシ基によって置換されている
   炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす〕で示される
   １−フェニル−２−アばノカルゼニルインドール化合物
   ならびにその酸付加塩の製造法において、式■： 几６ 〔式中Ｒ１＋　１（４＋　Ｒ５４＋　Ｒ５＋　”６およ
   びＲ７は上記のものを表わし、Ｘはヒドロキシ基ま之は
   反応性基金表わす〕で示される化合換金式■：９ 〔式中”２　＋　”Ｓ　＋　”９およびＺは上記のもの
   を表わす〕で示される化合物と反応させ、得られる式■
   の遊離化合物を必要に応じ薬理的に許容しつる無機酸ま
   たは有機酸でその酸付加塩に変えること？特徴とする、
   １−フェニル−２−アミノカル７Ｉ？ニルインドール化
   合物ならびＫその酸付加塩の製造法。 １０、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子数７までのアルキ（９） ル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロア
   ルキルアルキル基を表わし、Ｒ５２は水素ま１こは低級
   アルキル基を表わし、Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アル
   キル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし
   、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ヒドロキシ基を表わすか、もしくはＲ３３が水
   素である（８合にニトロ基またはトリフルオロメチル基
   を表わすか、あるいはＲ３とＲ，４とは隣接炭素原子に
   結合していて一緒にメチレンジオキシ基″！たけエチレ
   ンジオキン基を表わし、 ′ｆＬ５は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基または低級アルコキシ基２表わし、Ｒ６は水素、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基を表わすか、もしくはＲ１，が水素である場合、ニ
   トロ基またはトリフルオロメチル基全表わすか、あるい
   はＲｌｓと几６とは隣接炭素原子に結合していて、−緒
   にメチレンジオキシ基またはエチレンジオ（１０） キシ基を表わし、 Ｒ７は水素を表わすか、もしくはＲ５およびＲ６が低級
   アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基を表わし、 Ｒ８は水素ま友は低級アルキル基を表わし、Ｒ９は水素
   ま友は低級アルキル基金表わすか、もしくは Ｒ，ｓとＲ９とはそれの結合している窒素原子とともに
   複素環式基ａ： （但しＸは結合−ＯＨ２１−０２Ｈ４−＋　０またはＳ
   を表わす）を形成し、Ｚは場合により窒素に結合してい
   ない炭素においてヒドロキシ基によって置換されている
   炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす〕で示される
   １−フェニル−２−アミノカルゼニルインドール化合物
   ならびにその酸付加塩の製造法において、式■：〔式中
   Ｒ１＊　”２　＋　Ｒ３＋　Ｒ４＋　Ｒ５ｒ　Ｒ１１＋
   　Ｒ７および２は上記のものを表わし、Ｙはアミツリシ
   スにより脱離可能の基を表わす〕で示される化合物を式
   ■： 〔式中Ｒ８および几９は上記のものを表わす〕で示され
   る化合物と反応させ、得られる式Ｉの遊離化合物を必要
   に応じ薬理的に許容しうる無機酸または有機酸でその酸
   付加塩に変えることを特徴とする、１−７エニルー２−
   アミノカルゼニルインドール化合物々らびにその酸付加
   塩の製造法。 】１．一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１１は水素、炭素原子数７までのアルキル基、
   アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル
   アルキル基を表わし、Ｒ２は水素または低級アルキル基
   を表わし、Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ基ま九は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４は水
   素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
   ドロキシ基を表わすか、もしくはＲ３が水素である場合
   にニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わすか、あ
   るいはＲ３とＲ４とは隣接炭素原子に結合していて一緒
   にメチレンジオキシ基ま友はエチレンジオキ（１３） シ基金表わし、 Ｒｌｓは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
   基ま友は低級アルコキシ基金表わし、Ｒ６は水素、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ
   基を表わすか、もしくはＲ５が水素である場合、ニトロ
   基捷たはトリフルオロメチル基を表わすか、あるいはＲ
   ５とＲ１６とは隣接炭素原子に結合していて一緒にメチ
   レンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ・フは水素を表わすか、もしくはＲ５５およびＲ０６
   が低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基全表
   わし、 Ｒ８８は水素ま７ｊｌｄ低級アルキル基を表わし、Ｒ９
   は水素ま友は低級アルキル基を表わすか、もしくは Ｒ１８とＲ１９とはそれの結合している窒素原子ととも
   に複素環式基ａ： （１４） （但しＸは紀・合−ＯＨ，−，−０，）Ｉ４−、　Ｏま
   友はＳを表わす）を形成し、２は場合により窒素に結合
   していない炭素においてヒドロキシ基によって置換され
   ている炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす〕で示
   される１−フェニル−２−アミノカルゼ二ルインドール
   化合物ならびにその酸付加塩の製造法において、式■ａ
   ニ ル６ 〔式中Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，３，ｒｔ４．　ＲｈＢ、６およ
   びＲ７は上記のものを表わす〕で示される化合物を式■
   ：〔式中Ｚ、Ｒ，８およびＲ５は上記のものを表わし、
   Ｈａｔはハロゲンを表わす〕で示される化合物と反応さ
   せ、得られる式Ｉの遊離化合物を必要に応じ薬理的に許
   容しうる無機酸または有機酸でその酸付加塩に変えるこ
   とを特徴とする、１−フェニル−２−アミノカルゼニル
   インドール化合物ならびにその酸付加塩の製造法。 １２、一般式■： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子数７までのアルキル基、ア
   ルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルア
   ルキル基を表わし、Ｒ２は水素または低級アルキル基を
   表わし、Ｒ３け水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基または低級アルコキシ基金表わし、Ｒ，４は水
   素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
   ドロキシ基金表わすか、もしくはＲ３が水素である場合
   にニトロ基ｔたはトリフルオロメチル基ケ表わすか、あ
   るいはＲ，３とＲ４とは隣接炭素原子に結合していて一
   緒にメチレンジオキシ基管たはエチレンジオキシ基を表
   わし、 Ｒ５は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基
   または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ６は水素、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基
   を表わすか、もしくはＲ６が水素である場合、ニトロ基
   またはトリフルオロメチル基を表わすか、あるいはＲ１
   ，とＢ、６とは隣接炭素原子に結合していて一緒にメチ
   レンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ７は水素を表わすか、もしくはＲｓおよびＲ６が（１
   ７） 低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基を表わ
   し、 Ｒ８は水素捷たは低級アルキル基金表わし、Ｒ９は水素
   または低級アルキル基ケ表わすか、もしくは Ｒ，ｓとＲ９とはそれの結合している窒素原子とともに
   複素環式基ａ： （但しＸは結合−〇Ｈ２−、−０２Ｈ４−、ＯまたはＳ
   を表わす）を形成し、Ｚ′は場合によυ窒素に結合して
   いない炭素においてヒドロキシ基によって置換されてい
   る炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす〕で示され
   る１−フェニル−２−アばノカルボニルインドール化合
   物ならびにその酸付加塩の製造法において、式■： （１８） １′（−６ 〔式中Ｒ，，、Ｒ１２＋　”３　＋　ｔ”４　＊　ｌ（
   ’Ｉ！　＋　”６およびＲ７は上記のものを表わし、Ｕ
   は水素または式Ｖニー　（ＯＨ２）ＩＴ　−ＯＨ−ＯＨ
   ２ ＼／　　　　　　　■ （但しｎは１〜３を表わす）の基を表わす〕で示される
   化合物ケ式■： 〔式中Ｒ５８およびＲ９は上記のものを表わし、Ｕ′は
   Ｕが水素である場合に式■の基を表わすか、あるいはＵ
   が式Ｖの基である場合に水素全表わす〕で示される化合
   物と反応させ、得られる式Ｉの遊離化合物を必要に応じ
   薬理的に許容しうる無機酸１皮は有機酸でその酸付加塩
   に変えること？特徴とする、Ｊ−フェニル−２−アミノ
   カルボニルインドール化合物ならびにその酸付加塩の製
   造法。 １３、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子数７までのアルキル基、ア
   ルケニル基、シクロアルキル基、またはシクロアルキル
   アルキル基を表わし、■１，２は水素または低級アルキ
   ル基を表わし、Ｂ、３は水素、ハロゲン、低級アルキル
   基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ
   ４は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ヒドロキシ基を表わすか、もしくはＲ３が水素であ
   る場合にニトロ基またはトリフルオロメチル基金表わす
   か、あるいはＲ３と８．４とは隣接炭素原子に結合して
   いて一緒にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ
   基を表わし、 Ｉ（，５け水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基または低級アルコキク基を表わし、Ｒ６け水素、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基を表わすか、もしくはＲ５５が水素である場合、ニ
   トロ基またはトリフルオロメチル基金表わすか、あるい
   はη、５と遣１６とは隣接炭素原子に結合していて一緒
   にメチレン、゛クオキシ基またはエチレンジオキシ基を
   表わし、 ＴＬ７け水素ケ表わすか、もしくはＲ１５および１１．
   ６が低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基を
   表わし、 Ｒ８は水素または低級アルキル基を衣わし、Ｂ、、は水
   素または低級アルキル基を表わすか、もしくけ （２１） 鳥とＲ，とはそれの結合している窒素原子とともに複素
   環式基ａ： （但しＸは結合−ＣＲ２−＋　−ＣＪ２　Ｈ４−ＨＯま
   たはＳ全表わす）全形成し、Ｚは場合によ多窒素に結合
   していない炭素においてヒドロキシ基によって置換され
   ている炭素原子数２〜５のアルキレン鎖？表わす〕で示
   される１−フェニル−２−アミノカルボニルインドール
   化合物の薬理学的有効量全常用の助剤および／または賦
   形剤とともに含有する、抗不整脈作用を有する伊薬。 １４、一般式■ｄ： 〔式中Ｒ，，ｔは炭素原子数７までのアルキル基、アル
   ケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアル
   キル基ゲ表わし、 Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基
   または低級アルコキシ基ケ表わし、Ｒ２４は水素、ハロ
   ゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基を表わすか、あるいはＲ３が水素である場合、ニトロ
   基またはトリフルオロメチル基を表わすか、もしくは１
   （１３とＲ・４とは隣接炭素原子に結合していて一緒に
   メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし
   、 Ｒ１５は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
   基または低級アルコキシＸ？表わし、Ｒ１６は水素、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基を表わすか、あるいはＲ６が水素である場合にはニ
   トロ基またはトリフルオロメチル基全表わすか、もしく
   は Ｒ１５とＲ６とは隣接炭素原子に結合していて一緒にメ
   チレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし、 １（，７け水素を表わすか、捷たばＲ５およびＲ６が低
   級アルコキシ基である場合に低級アルコキシ基を表わし
   、 Ｘはヒドロキシ基または反応性基を表わす〕で示される
   化合物。 １５、　Ｊ’、　Ｒ３，Ｐ−ａ　、　Ｒｓ　、　１（，
   ６およびＲ７が上記のものを表わし、Ｘがヒドロキシ基
   、ハロゲン、低級アルコキシ基または基ｏ−ｃｏ−ｗ１
   表わし、Ｗは低級アルキル基または低級アルコキシ基を
   表わす、特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 ］６一般式■ｄ： 〔式中Ｒ１′は炭素原子数７までのアルキル基、アルケ
   ニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキ
   ル基’ｋｆｆわし、 Ｒ１３は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ
   基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４は水素、ハロ
   ゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基４表わすか、あるいはＲ３が水素である場合、ニトロ
   基またはトリフルオロメチル基を表わすか、もしくはＲ
   ３とＲ４とは隣接炭素原子に結合していて一緒にメチレ
   ンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし、 Ｒ３は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基
   または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ６は水素、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基
   を表わすか、あるいはＲ６が水素である場合にはニトロ
   基またはトリフルオロメチル基全表わすか、もしくは Ｒ５とＢ、６とは隣接炭素原子に結合していて一緒（２
   ５） にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わ
   し、 Ｒ７は水素を表わすか、またはＲ６およびＲ６が低級ア
   ルコキシ基である場合に低級アルコキシ基を表わし、 Ｘはヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルコキシ基または
   基ｏ−ｏｏ−ｗを表わし、Ｗは低級アルキル基または低
   級アルコキシ基をンわす］で示される化合物の製造法に
   おいて、式Ｘ：Ｒ６′ 〔式中Ｒ７は上記のものを表わし％Ｒ１１は低級７／ｌ
   ／キル基全表わし、Ｒ３’　、　Ｒ，４ｒ、　Ｈ，、ｔ
   およびｌｌｊ　６／はそれぞれＲ３、Ｒ４、１１１，お
   よびＲ６６につき記載したものを表わすが、遊離ヒドロ
   キシ基は保護（２６） 基全備えている〕で示される化合物を自体公知の方法で
   環化して式■ｂ＝ 〔式中Ｒ・３′・Ｒ・４／　、　Ｒ・Ｂ’　＋　Ｒ６’
   　＋　Ｒ・）およびＲ１１は上記のものを表わす〕で示
   される化合物にし、これケ式■Ｃ： 〔式中Ｒ４’＋几３’　ｒ　Ｒ４’　、　Ｒ５’　、　
   Ｒ６’　、　Ｒ７およびＲ１１は上記のものを表わす］
   で示される化合物にエーテル化し、生じうるヒドロキシ
   保護基を自体公知の方法で脱離し、必要に６じ得られる
   式１１ｄ（式中ＸはＯＲ，１１基を表わす）のエステル
   を加水分解して式■ｄの相応する酸にし、これを所望に
   応じその酸誘導体に変えることを特徴とする式■ｄの化
   合物の製造法。 １７、一般式■ｃ： 〔式中Ｒ１１′は炭素原子数７までのアルキル基、アル
   ケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアル
   キル基を表わし、 Ｒ１３′は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキ
   シ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ４’　Ｉｒｉ
   水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級
   アルコキシ基を表わすか、あるいはＲ１３′が水素であ
   る場合、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基金表わ
   すか、もしくは Ｒ３１とＲ，４Ｉとは隣接炭素原子に結合していて一緒
   にメチレンジオキ７基ま７ｃはエチレンジオキシ基會表
   わし、 Ｉｔ５’は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキ
   シ基ま友は低級アルコキシ基ｆｔ表わし、１１．６’は
   水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、
   ヒドロキシ基ｔｉわずか、あるいはＲ１５′が水素であ
   る掌合にはニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わ
   すか、もしくけ Ｒ３′とル６′とは隣接炭素原子に結合していて一緒に
   メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表わし
   、 Ｒ，は水素を表わすか、またはＲ、／とｌ（，６／が低
   級アルコキシ基である場合に低級アルコキシ基（２９） を表わし、 Ｒ１１１は低級アルキル基金表わす〕で示される化合物
   の製造法において、式Ｘａ： 〔式中”１’　＋　”３’　＋　Ｒ４’およびＲ１１は
   上記のものを表わす〕で示される化合物ケ式刈： 〔式中Ｒ１，’　、　Ｒ，’　、　Ｒ，は上記のものを
   表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす〕で示される化合物
   と反応させ、生じうるヒドロキシ保護基を自体公知の方
   法で脱離し、必要に応じ得られる式［ｃのエステルを加
   水分解して式■ｃの相応する酸にし、これを所望に応じ
   その酸誘導体に（３０） 変えること全特徴とする式■ｃの化合物の製造法。