JPS59148764A - １−フエニル−２−アミノカルボニルインド−ル化合物，および該化合物を含有する，抗不整脈作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規３−アシルオキシ−および３−（ンジルオ
キシー１−フェニルー２−アルキルアミノカルゼニルイ
ンドール化合物およびその塩並びにこの化合物を含有す
る、抗不整脈作用を有する医薬に関する。

ベルギー国特許第７０１０２３号明細書および仏画特許
第１５０３９０８号明細書には制吐および中枢鎮静作用
を示す２−カルボキサミドインドール化合物が記載され
、かつ仏画特許第１５２７Ｍ号および同第１３１３７５
９号明細書には同様に制吐作用を有し、その他に局所麻
酔および抗細動（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｉｓ
ｃｈｅ　）特性を有する２−カルボキサミドインドール
化合物が記載されて（・る。

本発明の課題は有用な薬理特性を有する新規１−フェニ
ル−２−アミノカル号？ニルインドール化合物を見い出
１ことである。

ところで３位でアシルオキシまたはベンジルオキシによ
つＣ置換された、新規の］−フェニル−２−アミノカル
ボニルインドール化合物が有用な薬理作用、特に抗不整
脈作用を有し、かつ良好な治療範囲および僅かな毒性を
持つ有利な作用プロフィールを有することが判明した。

新規化合物はこの作用に基づいて特に６博周期障害の治
療に好適である。

本発明は一般式Ｉ： 式６ 〔式中Ｒ１ハカルゼキシル、低級アルコキシカルイニル
基、低級アルコキシまたはベンジルオキシによって置換
されていてもよいＣ−原子数２〜１２のアルカノイル基
を表わすかまたはＲ１を表わし、ここでｎは０，１．２
または３であり、かつＲ２およびＲ１０は互いに別個に
水素、）１０ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ
を表わすかまたはＲ９およびＲ１０は隣接する２個の炭
素原子に結合する場合に一緒になってメチレンジオキシ
も表わし、またはｎがＯであり、かつＲ９が水素である
場合にはＲ１０はニトロまたはトリフルメチルも表わし
、またはＲ１は低級アル成る置換基１〜２個によって置
換されていてもよいベンジルを表わす；Ｒ２は水素また
は低級アルキルを表わす；Ｒ３は水Ｌノ・ロゲン、低級
アルキルまたは低級アルコキシを表わす；Ｒ４は水素、
ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表わす
；Ｒ５は水素、低級アルキル、ノ・ロゲンまたは低級ア
ルコキシを表わす；Ｒ６は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ノ・ロゲンを表わし、またはＲ５が水素であ
る場合にはＲ６はニトロまたはトリフルメチルメチルも
表わす；Ｒ７は水素または低級アルキルを表わす；Ｒ８
は水素または低級アルキルを表わすかまたはＲ７および
Ｒ８はこれらが結合する９素と一緒になって複素環式基
ｂ： を形成し、ここでＸは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４１
０またはＳを表わす；２は窒素に結合していない炭素で
ヒドロキシまたはＲ′１ｏ−基によって置換されていて
もよいＣ−原子数２〜５のアルキレン鎖を表わし、ここ
でＲ′１は置換されていてもよいベンジルを除＜Ｒ１で
挙げられたものを表わス〕の新ｆｉｌ−フェニルー２−
アミノヵルゼニルインドール化合物並びにその酸付加塩
に関する。

式Ｉの化合物においてフェニル環の置換基Ｒ３〜Ｒ６は
低級アルキル基を含む場合これらは直鎖または分枝鎖で
あり、かつ特にＣ−原子数１〜牛であってよい。特にメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ルまたは１−ブチル、有利にメチルまたはエチルが挙げ
られる。特にフェニル環上でジ置換の場合にはアルキル
含有置換基は有利にメチルまたはメトキシである。

フェニル環のハロゲノ置換基としては特に弗素、塩素ま
たは臭素、有利に塩素または臭素が挙げられる。

置換基Ｒ３およびＲ４は有利に水素またはハロゲンを表
わす。置換基Ｒ５およびＲ６は有利に水素、ハロゲンま
たは低級アルキルを表わす、置換基Ｒ２は特に水素を表
わす。Ｒ２が低級アルキル基を表わす限りにおいてこれ
はＣ−原子数１〜４、有利に１〜２を含む。

Ｒ７および／またはＲ８が低級アルキル基を表わす場合
にはこの基は直鎖または分枝鎖であってよく、かつ特に
Ｃ−原子数１〜４を含む。アルキル基としては特にメチ
ル、エチル、プロピルおよびブチル基が挙げられる。特
にＮＲ７Ｒ８−基は有利に非分枝鎖のジアルキルアミノ
基、例えばジエチルアミノ基を表わす。

２はＣ−原子数２〜５のアルキレン鎖、有利にＣ−原子
数２〜４の直鎖アルキレン鎖を表わす。２がヒドロキシ
またはＲ’１０によって置換されたアルキレン鎖を表わ
す場合にはこれらは有利に２−ヒドロキシプロピレン−
または２−Ｒ’ｉ０−ゾロビレ／鎖を表わす。

アシル基または置換ベンジル基Ｒ１が低級アルキルを含
有する置換基を有する限りにおいて、これらの基は特に
Ｃ−原子数１〜４を有し、かつ有利にメチルまたはエチ
ルを表わす。

アシル基Ｒ１は脂肪族または芳香族カルゼン酸の酸残基
を表わす。脂肪族カルゼン酸としてはアルキル鎖中にＣ
−原子数有利に１〜４を持つ低級モノカルメン酸、例え
ば酢酸、ゾロピオン酸、プロＡンカルＩン酸またはブタ
ンカルぎン酸が好適である。更にアルキル鎖中にＣ−原
子数有利に１〜４を持つ置換低級カルゼン酸、例えば低
級ジカルゼン酸、例えばコノ・り酸またはその低級モノ
アルキルエステル、並びに低級アルコキシ、特にメトキ
シまたはエトキシ、またはベンジルオキシによって置換
されたモノカルＩン酸が好適である。アルキル鎖中にＣ
−原子数１１まで、例えば５〜１１を有する、場合によ
り置換された直鎖または分枝鎖脂肪族カルゼン酸、例え
ばカプロン酸、カプリル酸またはラウリン酸が好適であ
る◎ 芳香族酸としてはアルキレン鎖中のＣ−原子数３までの
場合により置換されたフェニルアルキルカルゼン酸、特
に場合により置換された安息香酸が好適である。

好適なアシル基Ｒ１の例としてはアセチル、ゾロピオニ
ル、インブチリル、ノ々レロイル、ピノζロイル、イソ
バレロイル、ドデカノイル、ベンゾイル、クロルベンゾ
イル、ニトロベンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシ
ベンゾイル、フェニルアセチル、ヒドロキシカルビニル
エチルカ＼ルゼニル、メトキシカルゼニルエチルカルＩ
ニルが挙げられる。

本発明による化合物には中でも以下のものが含まれる： ２−（３−（Ｎ＝Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノカル〆ニル］−３−ピノセロイルオキ
シ−１−フェニルインドール２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノ）−２−ゾロビオニルオキシゾロビルアミノ
カルゼニル）−３−プロピオニルオキシ−１−フェニル
インドール ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノカルダニル〕−３−イソブチ□リルオ
キシー１−フェニルインドール、２−（３−（Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミン）−２−ヒドロキシプロビルアミノカル
〆ニル］　−３−ドデカノイルオキシ−１−フェニルイ
ンドール、２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２
−ヒドロキシゾロビルアミノカルはニル：］　−３−ペ
ンツイルオキシ−１−フェニルインドール、２〜（：３
−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシゾロピ
ルアミノカル〆ニル）−３−ｏ−クロルベンゾイルオキ
シ−１−フェニルインドール、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロピルアミノ力ルゼニル］−３−ｍ−クロルベンゾ
イルオキシ−１−フェニルインドール、 ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−−ヒドロ
キシゾロピルアミノカルゼニル）−３−ｐ−１０ルペン
ゾイルオキシ−１−フェニルインドール、 ２−（：３−（Ｎ、Ｎ−、ジエチルアミノ）−２−ヒド
ロキシゾロビルアミノカルゼニル）−３−ｐ−ニトロベ
ンゾイルオキシ−１−フェニルインドール、 ２−［：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシゾロビルアミノカルゼニル〕−３−ｐ−メチルペン
ツイルオキシー１−フェニルインドール、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロピルアミノ力ルゼニル］−３−ｐ−メ）キシベン
ゾイルオキシ−１−フェニルインドール、 ２−（３’−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロビルアミノカルヂニル）−３−ｍ　ｒ　ｐ−ジ
メトキシベンゾイルオキシ−１−フェニルインドール、 ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルゼニル〕−３−フエニルアセドキ
シー１−フェニルインドール、２−〔δ−（Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロビルアミノカルゼ
ニル）−３−ベンジルオキシ−１−フェニルインドール
、２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノカルイニル］−３−メトキシ力ル〆
ニルメチルカル〆ニルオキシー１−フェニルインドール
、 ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ舛ロビルアミノカルダニル〕−３−ヒドロキシカルゼ
ニルエチルカルゼニルオキシー１−フェニルインドール
、 ２−（：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノカルイニル）−３−メトキシカル−
ニルエチルカルイニルオキシ−１−フェニルインドール
、 ２−１：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノカルイニル）−３’−ペンツイルオ
キシ−１−（４−１０ルフエニル）−インドール、 ２−（３−、（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノカルイニル）−３−メトキシアセト
キシ−１−フェニルインドール、２−［３−（Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミノ）−２−ペンゾイルオキシゾロビルアミ
ノカルヂニル〕−５−ベンゾイルオキシ−１−（４−ク
ロルフェニル）−インドール、 ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−アセトキ
シプロビルアミノカルゼニル〕−３−アセトキシ−１−
フェニルインドール、２−１：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノ）−２−ペンゾイルオキシプロビルアミノカルダ
ニル〕−３−ベンゾイルオキシ−１−フェニルインドー
ル、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルイニル］−３−ピパロイルオキシ
−１−フェニル−５−ｆロムインドール、 ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミンカルゼニル〕−３−ヒバロイルオキシ
−１−フェニル−牛−クロルインドール、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノカルゼニル］−３−ピパロイルオキシ
−１−（４−メトキシフェニル）−インドール、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノカル２ニル］−３−ｚ　ハｏ　イルオ
キシ−１−（４−フルオルフェニル）−インドール、 ２−４３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノカルづ？ニル］−３−ピノ９Ｔ：１イ
ルオキシ−１−（４−メトキシフェニル）−インドール
、 ２−（：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ゾロピ
オニルオキシゾロビルアミノカルＩニル）−３−”ロビ
オニルオキシー１−フェニル−δ−ブロムインドール、 ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルイニル〕−３−ペンゾイルオキシ
−１−フェニル−牛−クロルインドール、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルイニル〕−３−ベンゾイルオキシ
−１−（４−フルオルフェニル）−インドール、 ２−［：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノカルイニル］−３−ピノζロイルオ
キシ−１−（４−クロルフェニル）−インドール、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルイニル：］−］３−ベンゾイルオ
キシー１−４−メトキシフェニル）−インドール、 ２−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ
カルイニル）−３−ピノζロイルオキシ−１−フェニル
インドール、 ２−（３−ピロリジノ−２−ペンゾイルオキシゾロビル
アミノカルダニル）−３−ベンゾイルオキシ−１−フェ
ニルインドール、 ２−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ
カルイニル）−３−ピノζロイルオキシ−１−フェニル
インドール、 ２−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシゾロビルアミノ
カルボニル）−３−ベンゾイルオキシ−１−フェニルイ
ンドール、 ２−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミノ
カルメニル〕−３−アセトキシ−１−フェニルインドー
ル、 ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−プロビルアミ
ノカルゼニル〕−３−アセトキシ−１−フェニルインド
ール、 ２−１：４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−ブチルアミ
ノカルメニル〕−３−アセトキシ−１−フェニルインド
ール、 ２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミノ
カルはニル）−３−プロピオニル−１−フェニルインド
ール。

２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピルアミ
ツカ〃メニル〕−３−ｆロビオニルオキシ−１−フェニ
ルインドール、 ２−〔各−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−プチルアミノ
カルメニル〕−３−プロピオニルオキシ−１−フェニル
インドール、 ２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−二チルアミノ
カルヂニル〕−３−ベンゾイルオキシ−１−フェニルイ
ンドール、 ２−［：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−ゾロビルア
ミノカルゼニル〕−３−ベンゾイルオキシ−１−フェニ
ルインドール、 ２−１：４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−ブチルアミ
ノカルＩニル〕−３−ベンゾイルオキシ−１−フェニル
インドール、 ２−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミノ
カルゼニル〕−３−ピノ々ロイルオキシ−１−（２・３
−ジメｆルフェニル）−インドール、 ２−１１３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−プロビルア
ミノカルメニル〕−５−ピノ２０イルメーキシー１−（
４−クロルフェニル）−インドール、２−（２−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミノカルゲニル〕−３
−ビノンロイルオキシ−１−（４−クロルフェニル）−
１ンドール、２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−
エチルアミノカルメニル］−３−ピノ々ロイルオキシ−
１−フェニル−５−ブロムインドール、式Ｉ＆： ６ 〔式中Ｒ１’　、　Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４＊　Ｒ５＊　Ｒ６
、Ｒ７。

Ｒ８および２は前記のものを表わす］の新規３−アシル
オキシ−１−フェニル−２−アミノカルゼニルインドー
ル化合物およびその酸付加塩は、自体公知の方法で一般
式■： ６ 〔式中Ｒ２、Ｒ５ｒ　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８は前記のものを表わし、かつ２′は窒素に結合しなイ
炭素で場合によりヒドロキシによって置換されていても
よい。Ｃ−原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす〕の化
合物を一般式■：Ｈ／１−）（ｍ 〔式中Ｒ′１　は前記のものを表わし、かつＸは反応性
の基を表わす〕の酸誘導体でアシル化し、またはＨ／、
が遊離のカルゼキシル基を含む場合洗眼り酸Ｒ’１０Ｈ
の環状無水物でアシル化してもよく、かつ場合により式
Ｉａの遊離の化合物をその酸付加塩に変えるかまたは酸
付加塩を式１ｍの遊離の化合物に変える。

式■の酸誘導体またはその環状無水物と式■のヒドロキ
シ化合物との反応はアシル化によるエステル化の常法に
より実施してよい。反応性誘導体としては特に酸ハロゲ
ン化物、有利に酸クロリド、エステルおよび無水物また
はＲ’１０Ｈの酸の混合無水物、例えば式中反応性の基
Ｘがハロゲン、特に塩素または慕素、基０Ｒ１（′ここ
でＲ′１は前記のものを表わす）または基０−ＣＯ−Ｗ
（ここでＷは低級アルキルまたは低級アルコキシを表わ
す）を表わす式■の化合物が挙げられる。アシル化は反
応条件下で不活性の溶剤中で室温から溶剤の沸点までの
温度で行なってよい。溶剤としてハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、芳香族炭化水
素、例ｔばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロル
ベンゼン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの
溶剤の混合物が好適である。

アシル化は有利に酸結合剤の存在で実施される。酸結合
剤としては、無機塩基、特にアルカリ金属炭酸塩および
水酸化物、例えば炭酸カリウムまたは水酸化カリウ・ム
または有機塩基、特に第３低級アルキルアミンおよびピ
リジン・例えばトリエチルアミンまたは牛−ジメチルア
ミノピリジンが好適である。

出発化合物が３位のエステル化されるヒドロキシ基の他
に側鎖２′中にもう１つの遊離ヒドロキシ基を含む場合
にはアシル化は前記のアシル化条件下で３位のエノール
性ヒドロキシ基で優先的に起る。しかし使用される酸誘
導体の量および反応時間に応じて側鎖内のヒドロキシ基
が完全Ｋまたは部分的にアシル化して同様ＫＲ’１０−
基にすることができる。式Ｉａのモノアシル化化合物お
よびジアシル化化合物のあらゆる場１合の混合物は自体
公知の方法で、例えばクロマトグラフィーにより分離す
ることができる。

側鎖２中に遊離のヒドロキシ基を含む式Ｉ＆の化合物を
製造するために式■の相応する出発化合物において側鎖
２′中の遊離ヒドロキシ基を場合により反応前に自体公
知の方法で３位のエステル基が作用されない条件下で引
続き容易に再び脱離可能である保護基を設けてもよい。

例えば第２脂肪族ヒドロキシ基の保護には分離容易なカ
ーゼネート、例えばベンジルカーゼネートが好適である
。

式Ｉｂ： ｃ６ 〔式中Ｒ２＊　Ｒ５−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７、Ｒ６お
よび２は前記のものを表わし、かつＲ＃１はベンジルを
表わし、これは場合低級アルキル、低級アルコキシおよ
びハロゲンの群からの置換基１〜２個によって置換され
ていてよい〕の新規化金物およびその酸付加塩は、式ｖ
ａ： ６ 〔式中Ｒ５・Ｒ４・Ｒ６・Ｒ６およびＲ１＃は前記のも
のを表わし、かつＸ′は反応性の基を表わす〕の化合物
を式■： 〔式中Ｒ２、Ｒ７ｓ　Ｒ６および２′は前記のものを表
わす〕の化合物と反応させ、かつ所望処より得られた、
２が遊離のヒドロキシ基を含む式Ｉｂの化合物において
該基を自体公知の方法でアシル化し、かつ／または場合
により式Ｉｂの遊離の化合物をその酸付加塩に変えるか
または酸付加塩を式Ｉｂの遊離の化合物に変えることだ
より得られる・・ 式■ａの酸誘導体と式■のアミンとの反応はアミノアシ
ル化によるアミド基の形成に常用の方法により実施して
もよい。反応性誘導体として特忙酸ハログニド、有利に
クロリド、エステルおよび混合無水物が挙げられ、例え
ば反応性の基Ｘ′がハロゲン、特に塩素または臭素、低
給アルコキシ、特ＫＣ−原子数１〜４のアルコキシまた
は基ｏ−ｃｏ−ｗを表わし、ここでＷが低級アルキルま
たは低級アルコキシを表わす式Ｖａの化合物が挙げられ
る。ペゾチド化学からアミド形成忙好適なもう１つの酸
誘導体が公知であり、該誘導体は相応する酸と公知のカ
ップリング剤とを公知方法で反応させることにより形成
することができる（例えばムカヤマ（Ｍｕｋａｙａｍａ
　）著、’　Ａｎｇ＠ｗ、　Ｃｈｅｍｉｓ　’第９１巻
、７８９〜８１２頁）。アミノアシル化は反応条行下で
不活性の溶剤中で室温から溶剤の沸点までの温度で行な
うことができる。溶剤としてはハロゲン化炭化水素、例
えば塩化メチレンまたはクロロホルム、芳香族炭化水素
、例えば４ンゼン、トルエン、キシレンまたはクロルベ
ンゼン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶
剤の混合物が好適である。

アミノアシル化は場合により、特に式Ｖａの酸ハロゲニ
ドまたは無水物を使用する場合には酸結合剤の存在で実
施してもよい。酸結合剤としては無機塩基、特にアルカ
リ金属炭酸塩および水、酸化物、例えば炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムまたは水酸化カリウムまたは有機塩
基、特に第３低級アルキルアミンおよびピリジン、例え
ばトルエチルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミ
ノビリジンが好適である０異種塩基の代わりに過剰の式
■のアミンを使用してもよい。過剰で使用される有機塩
基は同時に溶剤としても使用される。

式Ｉｂの化合物の側鎖中の遊離のＯＨ−基のアシル化は
自体公知の方法で、例えば式■の化合物をアシル化して
式ｉａの化合物にするために記載された方法により行な
うことができる。

２がヒドロキシ基またはアシルオキシ基’４を含有する
式■の化合物は合成の際ラセミ体の形状で得られる。こ
の化合物のラセミ混合物並び九光学活性形は本発明の範
囲内である。光学活性化合物はラセミ混合物から自体公
知の方法で好適な光学活性酸、例えば酒石酸、０．０′
−ジベンゾイル酒石酸″、マンデル酸、ジーＯ−イソゾ
ロビリデンー２−オキソ−Ｌ−グロン酸と反応させ、引
続き得られる塩を分別結晶することによりその光学活性
対掌体く分割することができるＯ 光学活性化合物への分割は所望により好適な前駆生成物
、例えば式■の化合物で行なってもよい。

式ｌの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離し
、かつ精製することができる。酸付加塩は常法で遊離の
塩基忙変えることができ、かつこれを所望により公知方
法で薬理学的に認容性の酸付加塩に変えることができる
。

式Ｉの化合物の薬理学的だ認容性の酸付加塩としては例
えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノス
ルホン酸、アミ）ｙ、ルホン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、
フェニル酢酸またはマンデル酸その塩が好適である。式
Ｉの化合物の基−ＲＩ中に依然として遊離のＣ００Ｈ−
基が含まれている場合には化合物は分子内塩を形成して
もよい〇 式■の出発化合物は、式■： 〔式中Ｒ２、Ｒ３＃　Ｒ４＊　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＢ
　および２′は前記のものを表わし、かつＲ１１はメチ
ルまたは水添分解により分離可能な基、例えば場合によ
り置換されたベンジル基を表わす〕の化合物から自体公
知の方法で３位のヒドロ・キシ基を遊離することにより
得られる・ ０Ｒ１１−基の分離はエーテル分解に常用の方法により
行なうことができる。ベンジルエーテルは例えば水添分
解により分離することができる・式■の化合物はまた、
式Ｘ： 〔式中Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記のものを表わ
し、かつＲ１２は低級アルキルを表わす〕を式■の化合
物と反応させることにより得られる。反応はエステルア
ミツリシスで公知の方法で、例えば本明細書中で中でも
式Ｖａの化合物と式■の化合物との反応に関して記載さ
れた方法圧より行なうことができる。

式ＩＶの出発化合物は自体公知の方法で式Ｖ：６ 〔式中Ｒ３・Ｒ４’　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＸ′は
前記のものを表わす〕の化合物を式■の化合物と反応さ
せることにより製造することができる。

反応は前記の式Ｖａの化合物と式■の化合物との反応に
関して記載された方法により自体公知の方法で実施する
ことができる。

式Ｖｂ＝ ６ 〔式中Ｒ５ｅ　Ｒ４＋　Ｒ５−Ｒ６＊　ＲＨおよびＲ１
２は前記のものを表わす〕の化合物は自体公知の方法で
、すなわち ａ／）式■： に６ 〔式中Ｒ５、Ｒ４＊　Ｒ５＊　Ｒ６およびＲ１２は前記
のものを表わす〕の化合物を自体公知の方法で環化して
式Ｘの化合物にし、かつこの化合物を自体公知の方法で
、例えばエーテル化で常用の方法により式ｙｂの化合物
に変えるかまたはｂ／）式ｖｂの化合物を製造するため
に式■：１′ｃ４ 〔式中Ｒ３＊　Ｒ４、Ｒ１１およびＲ１２は前記のもの
を表わす〕の化合物を式■： ６ 〔式中　８５およびＲ６は前記のものを表わし、かつＨ
ａｌはハロゲンを表わす〕の化合物と反応させる。

引続き式ｙｂの化合物を自体公知の方法で加水分解して
相応する酸にし、かつこれを自体公知の方法で他の反応
性の酸誘導体に変えてもよい。

遊離の酸の反応性酸誘導体への変換は同様に自体公知の
方法で行なわれる。式Ｖの酸ハロゲニドは例えば酸と無
機酸ハロゲニドとの反応により得られる。混合酸無水物
は例えば酸のアルカリ金属塩と相応する有機酸クロリド
とを第３有機塩基の存在で反応させること忙より得られ
る・別法ａ／）による式■の化合物の環化は有利に反応
条件下で不活性の溶剤中で強塩基の存在で高めた温度で
、例えば５０〜１５０’Ｃで実施される３１強塩基とし
ては例えば低級アルカリ金属アルコラード、例えばナト
リウムメチラートが好適である。不活性溶剤として例え
ば相応する低級アルコール、芳香族炭化水素、例えばト
ルエンまたはキシレンまたはかかる溶剤の混合物が好適
である。反応の際に式Ｘの化合物がアルカリ金属塩の形
状で生じ、かつ後処理で反応混合物を酸性にすることＫ
より遊離にすることができる。

別法ａ／）に必要な式■の出発化合物は自体公知の方法
で式Ｍ： ６ 〔式中　８５およびＲ６は前記のものを表わす〕のフェ
ニルグリシン化合物（これは相応するアニリンとクロル
酢酸との反応から得られる）と式■： ４ 〔式中　Ｒ３およびＲ４は前記のものを表わす〕のＯ−
クロル安息香酸から出発して得ることができる。式■の
酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩を式■の酸のアル
カリ金属塩、特にカリウム塩と高めた温度、例えば１０
０〜１５０℃で無機塩基、例えば炭酸カリウムおよび銅
触媒、例えば銅粉末の存在で極性溶剤、有利に水または
水と、水と混合可能な有機溶剤との混合物中で反応させ
て式■： ６ 〔式中Ｒ５ｒ　Ｒ４ｅ　Ｒ５およびＲ６は前記のものを
表わす〕の化合物にし、次いでこれを自体公知の方法で
例えば硫酸の存在で高めた温度、例えば反応混合物の沸
騰温度でアルコールＲ１゜ＯＨとの反応によりエステル
化して式■の化合物圧する。

前記の別法ａつは、特ＩＣＲ５およびＲ４が水素または
フェニルグリシンと反応し得ない置換基を表わす式ｖｂ
の化合物を製造するためのものである。式Ｘ■の化合物
が更にフェニルグリシンと反応し得る置換基を含む場合
にはこの反応で式馴の化合物の他に数個置換された副生
成物も反応混合物中に生じることがある０所望の反応生
成物はクロマトグラフィー法で生じ得るすべての副生成
物から分離することができる。

別法ｂ／）による、式■の化合物と式■の化合物との反
応は自体公知の方法で行なうことができる。有利にアル
カリ金属塩、例えばナトリウム塩またはリチウム塩の形
状の式■の化合物を式■の化合物と反応条件下で不活性
の溶剤中で約１００〜１７０℃で反応させる。溶剤とし
て前記の温度範囲内で沸騰する不活性有機溶剤、有利に
ジメチルホルムアミドが好適である。反応な銅触媒、例
えば銅粉末または銅（Ｉ）ハロゲニドまたは銅（ＩＩ）
ハロゲニドの存在で実施するのが有利である。式■の化
合物のアルカリ金属塩は自体公知の方法で強塩基、例え
ばアルカリ金属アルコレートまたは一水素化物または−
水酸化物と反応させることＫより所望によりその場で製
造することができる。

別法すつで必要な式■の出発化合物は自体公知の方法で
式ｘｒｖ： ４ 〔式中　８３およびＲ４は前記のものを表わし、かつＲ
１３は低級アルキルを表わす〕のアントラニル酸エステ
ルから出発して、これを先ずクロル酢酸またはクロル酢
酸低級アルキルエステルと自体公知の方法で反応させて
式ＸＶ：４ 〔式中Ｒ５、Ｒ４およびＲ１５は前記のものを表わし、
かつＲ１４は水素または低級アルキルを表わす〕の化合
物にし、１Ｒ１４が水素である場合にこの酸を自体公知
の方法でアルコールＲ１２０Ｈ（式中Ｒ１２は前記のも
のを表わす）を用いてエステル化し、かつ得られたジエ
ステルを自体公知の方法で環化して式ＸＶＩ： 〔式中Ｒ５＊　Ｒ４およびＲ１２は前記のものを表わす
〕の化合物にし、次いでこれをヒドロキシ基のエーテル
化により自体公知の方法で式■の化合物に変えることに
より製造することがでキル。式ｘ■のエステルの環化は
例゛えば式■のエステルの環化に関して上記に述べた条
件下で実施してよい＠ 別法ｂ／）は特Ｋ　　Ｒ５およびＲ６が水素または式■
の化合物のアルカリ金属塩と反応し得ない置換基を宍わ
す式ｖｂの化合物の製造に好適であるＯ 式Ｉの化合物およびその薬理学的に認容性の酸付加塩は
重要な薬理特性忙優れ、かつ特に６搏周期化作用を示す
。新規化合物は良好な作用性および高い生理学的認容性
に優れている。新規化合物は既に少ない用量で十分な抗
不整脈作用を示す。その上に心臓の収縮能力に対する不
所望な不利な作用はきわめて小さい。すなわち化合物：
よ抗不整脈作用もしくは心臓の不応期を延長する作用と
不利な変力性副作用との特圧有利な割合を有し、かつ大
きな治療範囲を持つ。

使用される用量はもちろん使用物質の種類、適用法およ
び治療すべき病状に応じて変わる□しかし一般に十分な
結果は動物実験で体重Ｉ　ＫＦ当りＯ，１〜１００ｍ９
の用量で得゛られる。

化合物の抗不整脈作用は薬理標準試験方法で証明するこ
とができる。

化合物の機能的な不応期を延長する作用（ＦＲＺ）と収
縮力を減少する作用（力）との有利な割合は例えばゴビ
ール（Ｇｏｖ１＠ｒ　）の二重刺激方法により体重３０
０−４００）の雌のモルモットの離断した左心房で示す
ことができる〔ジャーナル・オシ・ファーマコロギー・
アンド・エクスペリメンタール・セラビューティクス（
Ｊ。

Ｐｈａｍｍｋｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）第１４８
巻、１ｏＯ〜１０５頁’（１９６５年）〕。次表に投与
１８分後に機能的な不応期を１２５％に延長する濃度お
よび収縮力を出発値の７５％に減少させる濃度（μモル
／ｌ）およびその他にこれらの濃度の商（これは化合物
の治療範囲の指標である）を挙げる〇 同様にしてラシャツク（１ａｓｅｈａｋ　）による試験
方法［’アルツナイミツテル・フオルシュング（Ａｒｚ
ｎｅｌｍｌｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈ、　）“・第２５巻・
６３９〜６４１頁（１９７５年）〕でララフでアコニチ
ン浸剤に、よって誘発された６搏周期障害に対する抑制
作用を示す。

式■の化合物およびその薬理学的に認容性の酸付加塩は
前記の作用に基いて６搏周期障害を治療するための医薬
として好適である。

更に式■の物質はアンチトロンビン性も示す。

薬剤として式Ｉの化合物および生理学的に認容性の酸付
加塩はガレーヌス調剤例えば錠剤、カプセル、生薬また
は溶液で常用の製薬助剤と一緒に含有されていてよい。

これらのガレーヌス調剤は自体公知の方法により常用の
固体賦形剤、例えば乳糖、でんぷんまたはタルクまたは
液状希釈剤、例えば水、油脂または流動・ぞラフインの
使用下に製造することができる。

以下実施例につき本発明による式Ｉの新規化合物の製造
を詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない
、。

例１ ２−［：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）プロビルアミ
ノカルゼニル〕−３−アセトキシ−１−フェニルインド
ール Ａ）クロル酸ｒ！＆４７５　ｔ　（５モル）をアニリン
９３０　ｔ＜　１０モル）とともに水２１中で１．５時
間１００℃に加熱する。冷却後形成されるＮ−フェニル
グリシンを吸引濾過し、かつ水で洗う。収量４６８ｙ−
（クロル酢酸に対して６２チ）Ｏ。

Ｂ）　　Ｎ−フェニルグリシン４６８１を加熱下にメタ
ノール１．３１中に溶かす。溶液に攪拌下にメタノール
４５ｏｄ中の水酸化カリウ′ム２０５ｔの溶液を加える
。冷却後沈澱するＮ−フェニルグリシンのカリウム塩を
吸引濾過する。収量３Ｑ２ｙ−−６７チ。

Ｃ）リークロル安息香酸４６８？を加熱下にイソゾロメ
ソノール１．δ！中に溶かす。溶液に冷却下にメタノー
ル２０〇−中の水酸化カリウム１９８？の溶液を加える
。冷却後沈澱するリークロル安息香酸のカリウム塩を吸
引濾過する。収量３９４Ｆ＝６７．４％。

Ｄ）Ｎ−フェニルクリシンのカリウムｍ７５０１を６−
クロル安息香酸のカリウム塩８０８５’、炭酸カリウム
２６８Ｆ！および銅粉末ｌ、５？とともに水３８５ｄ中
で６時間１２０〜１２５℃（内部温度）に加熱する。反
応混合物が水中に溶過する。収量６７５Ｆ＝６２．７％
。

Ｅ）　　Ｎ−ジフェニルグリシン−（〇−カルボン酸６
７５？をメタノール２．５１および硫酸５００−ととも
に５時間沸騰加熱する。メタノールを一部蒸発除去し、
引続き反応混合物を水中忙注ぎ、かつ塩化メチレンで抽
出する。、塩化メチレン相をソーダ溶液で振盪し、乾燥
し、かつ蒸発濃縮し、その際残分として粗製Ｎ−ジフェ
ニル−１（１−カルボン酸ジメチルエステルが得られる
。

収量：粗製主成物６１４Ｆ＝８２．４％Ｏｒ）ナトリウ
Ａ４７．ＩＰをメタ／−に５ＱＱｄに溶かし、かつこの
溶液にトルエン５００ｍを加える。混合物を沸騰加熱し
、かつ穏和な還流下に゛トルエン１．５１中のＮ−ジフ
ェニルグリシン−＋６−ガルボン酸ジメチルエステル６
１４５’の溶液を加える。更に３０分沸騰の後反応混合
物を冷却し、かつ水ｌｌ中に加え、かつ塩酸２５０１で
酸性圧する。沈澱するＮ−フェニルインドキシル酸メチ
ルエステルを吸引濾過するυ収量４６４Ｐ＝８４．８％
。

Ｇ）　　Ｎ−フェニルインドキシル酸メチルエステル１
４０ｉをアセトン６００ｄ中で硫酸ジメチル５９ｍおよ
び炭酸カリウム７１５’ととも１Ｃ４時間攪拌下に沸騰
加熱する。反応混合物を水中に注キ、かつ形成されたＮ
−フェニル−３−メトキシインドール−２−カルボン酸
メチルエステルを吸引濾過し、かつメタノール４５０ｍ
中に溶かす。この溶液に水５ｏＩ＋１／中の水酸化ナト
リウム４２Ｐの溶液を加え、かつ３０分間沸騰加熱する
。反応混合物を水に溶かし、水溶液を塩酸で酸性にし、
かつ沈澱するＮ−フェニル−３−メトキシインドール−
２−カルボン酸を吸引濾過する。収量１２’１−＝９０
．７チ。

Ｈ）Ｎ−フェニル−３−メトキシインドール−２−カル
ボン酸９２？をエーテル９２０プおよびピリジン３０．
３　Ｐ中に溶かす。溶液を水冷下にエーテル１６０ゴ中
の塩化チオニル２８．３　ｍＡの溶液中に攪拌下に滴下
する。混合物を室温で１時間攪拌し、かつ沈澱するピリ
ジン塩を吸引濾過する。

得られるＮ−フェニル−３−メ１′キシインドールー２
−カルＩン酸クロリドのエーテル性溶液を水冷下に塩化
メチレン７０ｄ中の１−アミノ−３−ジエチルアミノプ
ロノξン５５０ｙ−およびトリエチルアミン４０ｇ−の
溶液に滴下する。

反応混合物を室温で１時間攪拌し、引続き希塩酸で抽出
する。塩酸抽出物を苛性ソーダ液の添加によりアルカリ
性にし、かつエーテルで抽出する。エーテル溶液を水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発濃縮する。

油状塩基として２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）
ゾロピルアミノカルゼニル〕−３−メトキシ−１−フェ
ニルインドールが残る。これをイソプロｔＲノールに溶
かし、かつヒドロクロリドに変える。融点１３５〜１３
７℃。

Ｉ）２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）プロビルア
ミノカルゼニル〕−３−メトキシ−ｌ−フェニルインド
ール−ヒドロクロリド２．１ＳＬをメタノール５ｄ中に
溶かし、かつ濃塩酸２．５１を加える。反応混合物を３
時間還流下に煮沸し、引続き真空中で蒸発濃縮する。２
−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルアミツカ
ｐｖｙｉ？＝ル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルイン
ドール−ヒドロクロリド１．６６ｙ−（理論の８２％）
が油状物質として得られる。ＩＲ：１５４７ｃｍ−４（
ＣＯアミド）。

Ｊ）　　２−　（３−（Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアミノ）
プロピルアミノカルＩニル〕−３−ヒドロキシ−１−フ
ェニルインドール−ヒドロクロリド１．６６？をジクロ
ルメタン２５ｍ中に溶かし、がっ強力に攪拌下Ｋｌ・ジ
エチルアミノ０．６−および塩化アセチル０．３−を順
次加える。反応混合物を３０分間還流下に煮沸する。冷
却後混合物を少量の飽和食塩溶液で洗い、有機相を硫酸
ナトリウム上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。

イソゾロ・ｅノールから再結晶後２−［３−（Ｎ、Ｎ−
ジエチルアミノ）−ゾロビルアミノカルゼニル）−３−
アセトキシ−１−フェニルインドール−ヒドロクロリド
１．０ＯＰ（理論の５７％）が得られる。融点：１７４
〜１７６℃、ＩＲ−スペクトル：１７７１ｃｍ−’、１
６６３−１゜例２ ２−Ｃ３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノカルＩニル：１−３−ベンジルオキシ
−１−フェニルインドールＡ）Ｎ−フェニルインドキシ
ル酢酸メチルエステル（例１、Ａ）〜Ｆ）Ｋより製造）
１１２ｙ−をジメチルホルムアミドａＯＯ＊中でナトリ
ウムメチラート（水酸化ナトリム１６．６Ｆ＝とメタノ
ールから製造）および臭化ベンジル５４ｄとともに２時
間、還流加熱する。引続きジメチルホルムアミドの一部
を溶去し、残留溶液に水を加え、かつ沈澱スるＮ−フェ
ニル−３−ベンジルオキシインドール−２−カルヂン酸
メチルエステルを吸引濾過し、かつ５０％−エタノール
００〇−中の水酸化ナトリウム１９ｙ−でけん化するた
めに２時間還流加熱する。反応混合物を水に溶かし、水
相を塩酸で酸性にし、かつ沈澱するＮ−フェニル−３−
ベンジルオキシインドール−２−カルメン酸を吸引濾過
する。

Ｂ）　　Ｎ−フェニル−３−ベンジルオキシインドール
−２−カルメン酸１０．５ｆＰを２−クロル−Ｎ−ピリ
ジニウムヨーシト４．５５’、）ジエチルアミノ４．２
−および１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−ジエチルア
ミノゾロノぞン２５Ｆと塩化メチレン４．５ｄ中で室温
で反応させる。、１４時間後反応混合物を飽和塩化ナト
リウム溶液および１０％−炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮す
る。憑分を希塩酸／エーテル中に溶かし、かつエーテル
相を分離する０水相をアルカリ性に調節し、かつエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、かつ蒸発濃縮する。残分として残る
粗製２−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロビルアミノ力ル〆ニル）−３−−ｔンジルオ
キシー１−フェニルインドールをイソゾロ・七ノール／
エーテルから再結晶する。融点＝８０〜８１℃。ＩＲ−
スペクトル：１（３４７ｃｒｎ−’。

例３ ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロビルアミノカルダニル）−３−ピノマロイルオキ
シ−１−フェニルインドールＡ）例ＩＨによりエーテル
中でＮ−フェニル−３−メトキシインドール−２−カル
ホン酸９２？と塩化チオニルおよびピリジンと反応させ
ることにより得られる、Ｎ−フェニル−３−メトキシ−
インドール−２−カル、２ン酸クロリドのエーテル性溶
液を水冷下に塩化メチレン７０ｍ中の１−アミノ−２−
ヒドロキシ−３−ジエチルアミノゾロノぞン５７９ｆお
よびトリエチルアミン４０Ｆの溶液に滴下する。反応混
合物を室温で１時間攪拌し、引続き例ＩＨに記載された
ようにして後処理する。、２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミノカルヂニル
）−３−メトキシ−１−フェニルインドール−ヒドロク
ロリド１１０？が得られる。融点：１４８〜１５００゜ Ｂ）　　２−　（３−（Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアミノ）
−２−ヒドロキシゾロピルアミノカル〆ニル〕−３−メ
トキシ−１−フェニルインドール−ヒドロクロリド１５
ｆｌをメタノール１５−および濃塩酸１５−とともに３
時間還流煮沸する。引続き反応混合物を真空中で蒸発濃
縮する。残分として残る２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノ）−２−ヒドロキシゾロビルアミノカルゼニル）
−３−１−フェニルインドールヒドロクロリドはインゾ
ロ／にノールから再結晶の後融点１６６〜１６８℃を有
する。

Ｃ）　　２−　（３−（Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロビルアミンカルゼニル〕−３−ヒ
ドロキシ−１−フェニルインドール−ヒドロクロリド１
２．６５’（０，０３モル）に塩化メチレン１５０Ｍ、
）ジエチルアミノ４．２　ｄ　＜　０゜０３モル）およ
び塩化ピッ９ロ４ル３．９ｍ！７（０，０３モル）を加
え、かつ反応混合物を室温で３時間放置する。引続き飽
和食塩溶液で洗い、かつ硫酸ナトリウム上で乾かし、か
つ濾過する。次いで溶液を蒸発濃縮し、残分な塩化メチ
レンに溶かし、かつケイ酸ゲルカラムで低圧クロマトグ
ラフィーにより精製する。溶離剤として先ず塩化メチレ
ン、次いでメタノール１０％を含有する塩化メチレンを
使用する。溶離液の蒸発濃縮後残分として得られる２−
（：３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
ゾロビルアミノカルヂニル〕−３−ピノ々ロイルオキシ
ー１−フェニルイ／ドールヒドロクロリドを引続キイン
ゾロパノールから再結晶させる。融点＝１５７〜１５９
℃、ＩＲ−スペクトル：１７５８ｃＩＩＬ−１，１６６
１ｃｍ−’。

例舎 ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロビルアミノカル〆ニル）−３−ベンゾイルオキシ
−１−フェニルインドール２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシゾロピルアミノカルヂニル
〕−３−ヒドロキシ−１−フェニルインドールヒドロク
ロリド（例３Ｂと同様にして製造）　２．１　Ｆ　（０
、ＯＯ５モル）を無水塩化メチレン２５ゴ中で水素化ナ
トリウム（８０９６）０．３５１−（０，０１モル）を
加える。３０分後冷時に塩化ベンゾイル１、ｌＩｊ　（
０，０１２モル）を添加し、かつ反応混合物を室温で１
６時間放置する。引続き溶液を濾過し、飽和食塩溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発濃縮する
。残分として得られる粗製生成物は２−（３−（Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ）−２−ヒト日キシゾロビルアミノカ
ルーニル〕−３−ベンゾイルオキシ−１−フェニルイン
ドールおよび２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−
２−ペンゾイルオキシゾロピルアミノカルゼニル〕−３
−ペンゾイルオルニ溶カし、かつ溶液にジエチルエーテ
ルヲ加え、その際２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ
）−２−ヒドロキシゾロビルアミノカルヂニ　　ル）−
３−ベンゾイルオキシ−１−フェニルインドールのヒド
ロクロリドが結晶質で得られる０酢酸エチル／ジエチル
エーテルから再結晶後融点１３０〜１３３℃を示す。Ｉ
Ｒスペクトル：１７３５ニー１．１６５４の−１゜ 例５ ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−アセトキ
シゾロピルアミノカルゼニル］−３−アセトキシ−１−
フェニルインドール ２−［３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シゾロビルアミノカルＩニル〕−３−ヒドロキシ−１−
フェニルインドール−ヒドロクロリド１０．５ＦＦ（０
，０２５モル）に塩化メチレン１００−およびトリエチ
ルアミン７、０　ｄ（０，０５モル）を加える。引続き
反応溶液に塩化アセチル３．６．Ｚ（０，０５モル）を
添加し、かつ反応混合物を室温で１８時間放置する。次
いで溶液を飽和食塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
かし、濾過し、かつ蒸発濃縮する。残分として残る粗製
生成物を例３と同様にして低圧クロマトグラフィーによ
シ精製する。油状生成勿として２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノ）−２−アセトキシプロピルアミノカルボ
ニル）−３−アセトキシ−１−フェニルインドールヒド
ロクロリドが得られる。ＩＲ−スペクトル：１ １７７８ｃｍ　　、１７４１Ｃｆｆ’　　、１６６３ｃ
ｍ　　。

例６ ２−（３−（ＮＩＮ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロビルアミンカルゼニル〕−３−メトキシカル−ニ
ルエチルカルヂニルオキシー１−フェニルインドール ２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノカルゼニル〕−３−ヒドロキシ−１−
フェニルインドールヒドロクロリド レン２５−ｊ中でトリエチルアミン０．７．７（０，０
０５モル）およびコハク酸メチルエステルクロリド０．
６−を加え、かつ反応混合物を室温で１時間攪拌する。

引続き溶液を飽和食塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮する。残分を溶離剤とし
て塩化メチレンの使用下に低圧クロマトグラフィーによ
シ例３のよう圧して精製する。油状生成物と−して２−
　（３−（Ｎ　、　、Ｎ−ジエチルアミン）−２−ヒｒ
ロキシゾロピルアミノカルゼニル）−３−メトキシカル
ゼニルエチルカルボニルオキシ−１−フェニルインドー
ルヒドロクロリドが得られる。ＩＲ−スペクトル：　１
７６８Ｃｍ−１，１７３４ｃｍ”−’、１６５ｔｅｍ。

例１〜例６に記１載の方法によシ次表の式■の化合物を
相応する式■の化合物のアシル化もしくは式Ｖａの化合
物からアミド形成にょシ製造することができる。

例２８ 錠剤 １錠につき次の組成を持つ錠剤を製造する＝２−（３−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシゾロビル
アミノカルゼニル］−３−ヒバロイルオキシ−１−フェ
ニルインドールヒドロクロリド　　　　　　　　　　　
　　１５■とうもろこしでんぷん　　　　　　　６０７
Ｖ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１４ＣＩ＋９
ゼラチン（１０％−溶液として）６ｍ９作用物質、とう
もろこしでんぷんおよび乳糖を１０％−ゼラチン溶液で
増粘する。−２−ストを細砕し、かつ生成する顆粒を好
適な薄板上に乗せ、かつ４５℃で乾かす。乾燥した顆粒
を細砕機に導通し、かつ混合機内で他の次の助剤と混合
する： タルク　　　　　　　　　　　　　　　　５　ｍ９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　５〜と５もろこしで
んぷん　　　　　　　　５■次いで圧縮成形して２４０
■の錠剤にする。

第１頁の続き ０発　明　者　ゲルト・ブツシュマン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー ８１マツトへイキルヒシュトラー セ２７ ０発　明　者　シュテフエン・ヨーン・マクタドイツ連
邦共和国ハノーヴアー １ゲルラートシュトラーセ２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： ６ 〔式中Ｒ１はカルｉキシル、低級アルコキシカルボニル
   基、低級アルコキシまたはベンジルオキシによって置換
   されていてもよいＣ−原子数２〜１２のアルカノイル基
   を表わすかまを表わし、ここでｎは０．１．２または３
   であり、かつＲ９およびＲ１０は互いに別個に水素、ハ
   ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表わすか
   またはＲ９およびＲ４Ｏは隣接する２個の炭素原子に結
   合する場合に一緒になってメチレンジオキシも表わし、
   またはｎがＯであり、かつＲ９が水素である場合にはＲ
   ＋。 たはＲ１は低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲ
   ンの群から成る置換基１〜２個によって置換されていて
   もよいベンジルを表わす；Ｒ２は水素または低級アルキ
   ルを表わす；Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
   は低級アルコキシを表わす；Ｒ４は水素、）・ロゲン、
   低級アルキルまたは低級アルコキシを表わす；Ｒ５は水
   素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシを表
   わす；Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
   ロゲンを表わし、またはＲ５が水素である場合にはＲ６
   はニトロまたはトリフルオルメチルも表わす；Ｒ７は水
   素または低級アルキルを表わす；′ｆＬ８は水素または
   低級アルキルを表わすかまたはＲ７およびＲ８はこれら
   が結合する窒素と一緒になって複素環式基ｂ： を形成し、ここでＸは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−
   。 ０またはＳを表わす；２は電率に結合していない炭素で
   ヒドロキシまたはＲ′１〇−基によって置換されていて
   もよいＣ−原子数２〜５のアルキレン鎖を表わし、ここ
   でＲ／、　　は置換されていてもよいベンジルを除りＲ
   １で挙げられたものを表わす〕の１−フェニル−２−ア
   ミノカルゼニルインドール化合物並びにその酸付加塩。 ２、　　ＺおよびＲ１−Ｒ６は前記のものを表わし、Ｒ
   ７が水素または低級アルキルを表わし、かつＲ８が水素
   または低級アルキルを表わす、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、　　Ｚが前記のものを表わし、Ｒ１がアシル基Ｒ′
   。 を表わし、Ｒ２が水素を表わし、Ｒ３が水素またはハロ
   ゲンを表わし、Ｒ４が水素またはハロゲンを表わし、Ｒ
   ５が水素、ハロゲンまたは低級アルキルを表わし、Ｒ６
   が水素、ハロゲンまたは低級アルキルを表わし、Ｒ７が
   水素または低級アルキルを表わし、かつＲ８が水素また
   は低級アルキルを表わす、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４、Ｒ１−Ｒ８が前記のものを表わし、かつ２が、窒素
   に結合していない炭素でヒドロキシマタはＲ′１〇−基
   によって置換された、Ｃ−原子数２〜５のアルキレン鎖
   を表わす、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、　　Ｒ１，Ｒ７＋　Ｒ８および２が前記のものを表
   わし、かつＲ２−Ｒ６が水素を表わす、特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ６、Ｒ２−Ｒ８および２が前記のものを表わし、カッＲ
   １ｄｉ　Ｃ−原子数２〜５のアルカノイル基を表わす、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｒ２−Ｒ８および２が前記のものを表わし、かつＲ
   １が基ａ： を表わし、ここでｎ　ｄｌ　Ｏまたはｌであり、かつＲ
   ２およびＲ１０が互いに別個に水素、ハロゲン、低級ア
   ルキルまたは低級アルコキシを表わすかまたはｎがＯで
   あり、かつＲ９が水素を表わす場合にはＲ１０はニトロ
   またはトリフ／ＬＡオルメチルも表わす、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８、Ｒ２−Ｒ８および２が前記のものを表わし、かつＲ
   １がＣ−原子数２〜５のアルカノイル基を表わす、特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ９、Ｒ２−Ｒ８および２が前記のものを表わし、を表わ
   し、ここでｎがＯまたは１であり、かつＲ２およびＲ１
   ０が互いに別個に水素、ハロゲン、低級アルキルまたは
   低級アルコキシを表わすかまたはｎがＯであり、かつＲ
   ９が水素を表わす場合にはＲ１０はニトロまたはトリフ
   ルオルメチルにも表わす、特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ■ＯＲ２〜Ｒ６が水素を表わし、Ｒ７およびＲ６がエチ
   ルを表わし、２が２−ヒドロキシプロピレン基を表わし
   、かつＲ１がピパロイルまたはベンゾイルを表わす、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、　　Ｒ２−Ｒ６が水素を表わし、Ｒ７およびＲ８
   がエチルを表わし、２が２−ヒドロキシプロピレン基ま
   たはＲ′１０−プロピレン基を表わし、かつＲ１がアセ
   チル、プロピオニル、イソブチリル、−ノ々ロイル、ド
   デカノイル、ベンゾイル、クロルベンゾイル、ニトロベ
   ンゾイル、メチルベンゾイル、メトキシベンゾイルまた
   はフェニルアセチルを表わす、特許請求の範同第１項記
   載の化合物。 １２゜一般式■： ６ 〔式中Ｒ１はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル
   基、低級アルコキシまたはベンジルオキシによって置換
   されていてもよいＣ−原子数２〜１２のアルカノイル基
   を表わすかまたはＲ１は基ａ＝ を表わし、ここでｎは０，１．２または３であり、かつ
   Ｒ９およびＲｌｏは互いに別個に水素、ハロゲン、低級
   アルキルまたは低級アルコキシを表わすかまたはＲ９お
   よびＲ１，１は隣接する２個の炭素原子に結合する場合
   に一緒になってメチレンジオキシも表わし、またはｎが
   Ｏであり、かつＲ９が水素である場合にはＲｌｏはハロ
   ゲンの群から成る置換基１〜２個によって置換されてい
   てもよいベンジルを表わす；Ｒ２は水素または低級アル
   キルを表わす；Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルま
   たは低級アルコキシを表わす；Ｒ４は水素、）・ロゲン
   、低級アルキルまたは低級アルコキシを表わす：Ｒ５は
   水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシを
   表わす；Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ハロゲンを表わし、またはＲ５が水素である場合にはＲ
   ６はニトロまたはトリフルオルメチルも表わす；Ｒ７は
   水素または低級アルキルを表わす；Ｒ８は水素または低
   級アルキルを表わすかまたはＲ７およびＲ８はこれらが
   結合する♀素と一緒になって複Ｘ−−ノ を形成し、ここでＸは結合、−ＣＨ２−、Ｃ２Ｈ４−。 ０またはＳを表わす；２は９索に結合していない炭素で
   ヒドロキシまたはＲ′１〇−基によって置換されていて
   もよいＣ−原子数２〜５のアルキレン鎖を表わし、ここ
   でＲ′ｌは置換されていてもよいベンジルを除＜　Ｒ＋
   で挙げられたものを表わす〕の１−フェニル−２−アミ
   ノカルボニルインドール化合物またはその酸付加塩を薬
   理学的に有効な量で常用の助剤および／または賦形剤と
   ともに含有することを特徴とする、抗不整脈作用を有す
   る医薬っ