JPS63185948A - 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法 - Google Patents

置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法

Info

Publication number
JPS63185948A
JPS63185948A JP62312404A JP31240487A JPS63185948A JP S63185948 A JPS63185948 A JP S63185948A JP 62312404 A JP62312404 A JP 62312404A JP 31240487 A JP31240487 A JP 31240487A JP S63185948 A JPS63185948 A JP S63185948A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
phenyl
item
substituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62312404A
Other languages
English (en)
Inventor
ルードルフ・クンストマン
フランツ・ホツク
ガーブリエレ・ヴイーマー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPS63185948A publication Critical patent/JPS63185948A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 精神症候群、たとえば老人性痴呆症の治療においては、
特定のインＰ−ルアルカロイＰのみならず、特に、２−
ピロリドンの誘導体が使用されている。多くの最近の刊
行物〔欧州特許００４５６０２　（インＰ−ルアルカロ
イＰ）；欧州特許０１６４８５３、欧州特許０１７０４
６０．欧州特許０１６４８５２　、欧州特許０１６５９
１９、欧州特許００８９９００、欧州特許０１６３２６
０　（２−ピロリｒン誘導体）；欧州特許０１６１０ｉ
　７（ベプチＰ）〕は、一方でこの分野での重要性が増
加していることを示すとともに、他方ではこれら３種類
の化合物に狭く限定されていることを示している。
これら既知の種類の化合物とは別に、特定のアミノプロ
ピオンアミＰが動物実験で認識補助剤としての特性を有
し、そして、認識力低下機能たとえば老人性痴呆、アル
ツハイマー症、およびその他の同等の精神症候群の治療
用として有用であることが見出された。
ここに、本発明は式ｌ 〔式中、 Ａはヒドロキシル、アミノ、各アルキル部分に１〜４個
の炭素原子を有するアルキル−およびジアルキルアミノ
、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シであり、ここでこれらのアルキル基は直鎖でも枝分れ
でもよく、Ｘは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン
、または２〜４個の炭素原子を有するアルケニレンであ
り、ここでこれらのアルキル基は直鎖でも枝分れでもよ
く、そして Ｚは式■ （式中、 Ｒ１は水素を表わし、そして Ｒ２はアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであって、ここ
でこのアルキル基は直鎖または枝分れであり、またアリ
ールはフェニル、ピリジル、インＰリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチェニル、ピロリル、フラニルまたはチェニ
ルを表わし、そしてアリール基はハロゲン、メチルまた
は１．２または３個のハロゲンで置換されたメチルによ
ってモノまたはジ置換されていてもよく、またはＲ１お
よびＲ２は窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の
５−または６−員の複素環を構成し、その複素環はフェ
ニルまたはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する
フェニルアルキルによって置換されており、かつそのフ
ェニル基はまたハロゲン、メチルまたは１．２または３
個のハロゲンで置換されたメチルによってモノま−たは
ジ置換されていてもよく、そして６員環の場合には、フ
ェニルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃａ−アルキル基は６員
環中に存在する第２の窒素原子を介して結合していても
よいものとする）を有するアミノ基である〕 で表わされるアミノプロピオン酸誘導体およびそれらの
生理学的に許容される塩に関するものである。
好適な式■を有する化合物は Ａがヒドロキシル、アミンまたはアルキル部分に１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシであって、ここでこの
アルキル基は直鎖でも枝分れでもよく、 Ｘが１〜４個の炭素原子を有するアルキレン、または２
個の炭素原子を有するアルケニレンであって、ここでこ
れらのアルキル基は直鎖でも枝分れでもよく、 Ｚが式■（式中、 Ｒ１は水素を表わし、そして Ｒ２はアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであって、ここ
でこのアルキル基は直鎖または枝分れであり、またアリ
ールはフェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチェニル、ピロリル、フラニルまたはチェニ
ルを表わし、そしてこれらアリール基はフッ素、塩素、
臭素、メチルまたはトリフルオロメチルでモノ置換され
ていてもよく、または Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって飽和または不
飽和の５−または６−員の複素環を構成し、ここでその
複素環は、フェニルまたはアルキル部分に１〜４個の炭
素原子を有するフェニルアルキルによって置換されてお
り、ここでそのフェニル基はまたフッ素、塩素、臭素、
メチルまたはトリフルオロメチルでモノ置換されていて
もよく、セして６員環の場合には、フェニルまたはフェ
ニル−０１〜Ｃ４−アルキル基は６員環中に存在する第
２の窒素原子を介して結合していてもよいものとする）
を有するアミン基を表わすもの、ならびにそれらの生理
学的に許容される塩である。
特に好適カ化合物は式Ｉａ 〔式中、 Ａがヒドロキシル、 Ｘがメチレンまたは゛エチレン、 Ｚが式■ （式中、 Ｒ１が水素を表わし、また Ｒ２がアリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであって、ここ
でこのアルキル基は直鎖であり、そしてアリールがフェ
ニルまたはインドリルを表わし、ここでこのフェニル基
は場合により塩素またはトリフルオロメチルによってモ
ノ置換されているか、または Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって飽和のまたは
１個の不飽和結合を有する６−員環を構成し、その環は
場合により４−位において、環中に存在する第２の窒素
原子を有しかつ４−位においてフェニルによって置換さ
れており、ここでそのフェニル基は塩素またはトリフル
オロメチルでモノ置換されている） を有するアミノ基である〕 を有するもの、ならびにそれらの生理学的に許容される
塩である。
本発明は、また、式ｌを有する化合物の製造方法に関す
るものであり、その製造方法は（ａ）　　弐■ Ｈ−Ｚ　　　　　　（ｎｌ） （式中、２は式■で示した意味を表わす）を有するアミ
ンまたはそれらの第４級塩を式■（式中、Ａおよび又は
式！で示した意味を表わし、そしてＡがヒドロキシルで
あると存在する遊離ヒドロキシル基は場合により保護さ
れている） のアクリル酸のアニソｒと反応させるか、または （ｂ）　　弐ｍを有するアミンを式Ｖ （式中、ＡおよびＸは式ｌで示した意味を表わし、そし
てＬは求核性置換基で置換されていてもよい基を表わし
、そしてＡがヒドロキシルならは存在する遊離カルボキ
シル基は場合により保護されている） を有するプロぎオン酸のアニソＰと反応させるか、また
は （Ｃ）　　式■ （式中、Ｚは式Ｉで示した意味を表わす）を有するアミ
ノプロピオン酸誘導体を式■○ （式中、ＡおよびＸは式Ｉで示した意味を表わし、そし
てＡがヒドロキシルならば存在する遊離カルボキシル基
は場合により保護されている）を有するアニリン誘導体
と反応させ、そして場合により、　（ａ）、　（ｂ）ま
たは（ｃ）によって得られる化合物中に存在する保護基
を加水分解または水添分解により脱離させ、そして場合
により、反応生成物をそれらの生理学的に許容される塩
に変換する ことからなるものである。
式Ｉを有する化合物の製造およびこれに必要な出発物質
の製造の詳細な内容を以下に記載する。
選択工程（ａ）および（ｂｌの両方、および（ｃ）につ
いても、用いられる適当な一時的な保護基はペプチド合
成（例えば、コンタクチメルク３／７９、第１５頁およ
び１９頁参照）においても使用されているようなエステ
ル保護基である。０Ｎｂｚｌ、ＯＭｂｚｌおよびＯＰｉ
　ｃとしてメチル、ベンジルまたは第３Ｒブチルエステ
ルがしばしば用いられる。
脱離は保護基に左右され、遷移金属触媒の存在下に酸ま
たはアルカリ加水分解または水添分解によって行まわれ
る。［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ８Ｙｌによる、ｒ　Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ　Ｊ、第２５巻、４９６〜５０４頁、第４版１９８５
年〕。
本発明による化合物の製造は、工程（ａ）ではアクリル
酸アニリｔｙ■および対応するアミン■を等モル量また
は約５−倍までの過剰量で混合し、そして５０〜２１０
℃の間、好適には１１０〜１９０℃の温度で反応が完了
するまで加熱することによって最も容易に行なわれる。
反応の完了は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ’チェッ
ク）によって確認される。変法として、この工程をジエ
チルエーテルまたはジメトキシエタンまたはテトラヒＰ
ロフラン、アルコールたとえばメタノール、エタノール
またはメチルグリコール、塩素化炭化水素たとえば塩素
化メチレン、クロロホルム、トリーまたはテトラ−クロ
ロエチレン、またはトルエンまたは極性溶媒たとえばジ
メチルホルムアミＰまたはジメチルスルホキシＰのよう
な適当な溶媒中で実施することができる。この場合にお
いてもまた、アミン■の過剰量、すなわち５−倍までの
量を用いることができる。このような場合の反応温度は
室温と溶媒の沸点との間であり、特に好ましいのは５０
〜１６０℃の範囲の温度である。
市販されていないこれら弐■を有する出発化合物は直接
に合成することができる（たとえばｒ　Ｏｒｇａｎｉｋ
ｕｍ　、　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ−ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ
　Ｇｒｕｎｄｐｒａｋｔｉｋｕｍ　Ｊ第４版）。種々の
方法についての概要は方法の索引によって得られる（　
ｒｏｒｇａｎｉｋｕｍ　Ｊの付録、第４頁参照）。式■
を有するアクリル酸のアニソＰは、たとえばアクリル酸
を適当なカルボキシル−保護アニリン誘導体と反応させ
ることによって製造することができる。これは、たとえ
ば、ジメチルホルムアミＰまたはジメチルスルホキシｒ
のような極性溶媒の存在下にジシクロへキシルカルボノ
イミＰを使用して、またはエチルクロロホーメートのよ
うな活性化エステルにより、すなわち混合無水物を用い
て行なわれる。適当な方法はたとえばＨｏｕｂｅｎ　−
Ｗｅｙｌ著第ＸＶ／２巻、第１０３〜１１１頁（ジシク
ロへキシル−カルボシイミドの使用）、第１６９〜１８
５頁（混合無水物法）または５ｃｈｒ’ｏ’ｄｅｒ　、
　Ｕｕｂｋｅ著ｒ　ＴｈｅＰｅｐも１ｄｅｓ　Ｊ第１巻
（１９６５年）、第７６〜１３６頁に記載されている。
アクリル酸の代りＫそのクロリドを用いそしてそのクロ
リｒを従来法によって、場合によりカルボキシル−保護
されているアニソｒと反応させると、合成は最も簡単な
形をとり、式■を有する化合物が得られる〔「Ｏｒｇａ
ｎｉｋｕｍ　Ｏｒｇ、−ｃｈｅｍ、　（）ｒｕｎｄｐｒ
ａｋｔｉｋｕｍ　Ｊ第４版、（１９６４年）第３７７頁
以下参照〕。
選択工程（ｂ）における最も簡単な手順は、ＡおよびＸ
が上記で定義されたとおりであり、Ｌが置換基たとえば
塩素、臭素、沃素、アセトキシ、メシロキシ、トシロキ
シまたは求核性置換によって容易に置換されうる他の置
換基を表わすプロピオン２ｖの適当な置換アニリドを、
等モル量または約５倍までの過剰量のアミン■と、溶媒
の存在下または不存在下で、そしてオキシ化合物が存在
しない場合、またハロゲン−置換化合物が存在するかま
たは存在しない場合には塩基を添加して反応させる。適
当な添加用塩基は無機酸捕集剤たとえば炭酸塩または重
炭酸塩たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムまたは重
炭酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは有機酸捕集剤
たとえば第３級アミン、たとえばトリエチルアミンまた
はエチルジイソプロピルアミンである。式Ｖを有する化
合物はたとえば、β−位置に良好な脱離性基たとえば塩
素、臭素、沃素、アセトキシ、メシロキシまたはトシロ
キシを有するプロピオン酸にジシクロへキシルカルボジ
イミ）’　（ＤＣ’Ｃ）のような脱水剤を添加して、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ　）またはジメチルスルホ
キシｌ’　（ＤＭＳ○）のような極性溶媒中で、式■を
有するアニリン誘導体を反応させることによって製造さ
れる。別な方法は、上記したようにβ−位置で置換され
ているプロピオン酸エステルまたはプロピオン酸無水物
を式■を有するアニリン誘導体と反応させる。適当な方
法は、たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌによる第ＫＶ
／２巻、第１０３〜１１１頁（ＤＣＣの使用）、第１６
９〜１Ｂ３頁（混合無水物法）または８ｃｈｒ’６ｄｅ
ｒ　、　Ｌ：ａｂｋｅによるｒ　ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅ
ｓ　Ｊ第１巻（１９ｔ５５年）第７６〜１３６頁に記載
されている。β−置置換プロビオ酪酸代りに、従来法に
よって対応するアニリドに変換されたそれらのクロリド
を使用することもまた可能である［　ｒ　Ｏｒｇａｎｉ
ｋｕｍ　Ｏｒｇ、−ｃｈｅｍ、　Ｇｒｕｎｄｐｒａｋｔ
ｉｋｕｍＪ第４版（１９６４年）第３７７頁以下参照〕
。
市販されていないこれらのβ−置換プロピオン酸、プロ
ビオニルクロリＰ１　プロピオン酸エステルまたはプロ
ピオン酸無水物は、たとえばβ−ヒＰロキシプロビオン
酸誘導体をトシレート、メシレートまたは酸ハライＰと
反応させることによって得られる。
工程（ｃ）によってアミノ酸ＭＫアニリン誘導体■をカ
ップリングするためには、脱水剤とし【たとえばジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用し【行われ
その場合にはジメチルホルムアミ）’　（ＤＭＦ）また
はジメチルスルホキシド（ＩＩＩＩＭＳＯ）のような極
性溶媒が用いられるか、または活性化エステルたとえば
エチルクロロホルメートとの反応ｔにより混合無水物と
なし、次いでこのものをアニリンと反応させて式Ｉを有
する化合物を得るようにして合成するのが適当である。
適当な方法は、たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌによ
る第ＸＶ／２巻、第１０３〜１１１頁（ＤＣＣの使用）
、第１６９〜１８３頁（混合無水物法）または８ｃｈｒ
６ｄｅｒ　。
Ｌ’１ｉｂｋｅによるｒ　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　
Ｊ第１巻（１９６５年）第７６〜１３６頁に記載されて
いる。
弐■を有する出発物質を製造するためには、上記で定義
したような弐■を有するアミンを式％式％（） （式中、Ｒは好ましくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、または水添分解によるかまたは酸で容易に脱
離させることのできるカルボキシル保護基を表わす） を有するアクリル酸エステルと反応させて式■（式中、
ＺおよびＲは上で定義したとおりである） を有するエステルを得る。この反応は溶媒を用いるかあ
るいは用いないで行われる。この間の温度は通常室温と
反応混合物の沸点（１８０℃まで）との間で変化する。
これに適当な溶媒をもう一度述べれば、エーテルたとえ
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジメト
キシエタン、アルコールたとえばメタノール、エタノー
ルおよびメチルグリコール、塩素化炭化水素たとえば塩
化メチレン、クロロホルムおよびトリーまたはテトラク
ロロエチレンまたは芳香族溶媒たとえばトルエン、なら
びに極性溶媒たとえばジメチルホルムアミドおよびジメ
チルスルホキシドが挙げられる。溶媒が使用されたとき
には、場合により蒸発で溶媒の除去を行った後、このよ
うＫして得られた粗生成物である式■を有する３−アミ
ノプロピオン酸エステルを直接加水分解に用いて３−ア
ミノプロピオン酸■を得ることができる。このための最
も簡単な手順は、アルカリ金属水酸化物たとえばＮａＯ
Ｈの存在下Ｋ、室温と反応混合物の沸点との間の温度で
−、エステル開裂が完了するまで（薄層クロマトグラフ
ィーによって確認する）エステルを水とアルコールたと
えばメタノールまたはエタノールとの混合物中に保持す
ることである。４０〜６５℃の間の温度領域が最も適当
であることがわかった。たとえばベンジルのような水添
分解によって脱離させることのできる保護基が用いられ
たときは、これらの保護基たとえばラネーニッケルなど
の存在下に水素で除去されるか、あるいは、たとえばち
−ブチルのような酸で脱離させることのできる保護基の
場合は、これらの保護基はたとえばトリフルオロ酢酸で
除去される。
式Ｉ（Ａ＝ＯＨ）のアミノ酸を単離するためには、反応
溶液な鉱酸たとえば塩酸または硫酸で処理して中和点と
なすのが最も適当である。沈殿したアミノ酸は吸引間過
してもよいしあるいはジエチルエーテル、塩化メチレン
、クロロホルムまたはトルエンで抽出する。
゛カルボキシル保護基Ｒの脱離はその性質に依存し、そ
れ自体既知の方法で酸を用いるかまたは水添分解によっ
て行なわれる。
生理学的に許容される塩はそれ自体既知の方法で無機ま
たは有機塩基と反応させることによって製造される。塩
形成に特に適当なのはアルキル金属およびアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ならびに第１、
第２または第３級アミノ基を有する生理学的に許容され
る有機化合物である。
本発明はまた、式■、■および■を有する新規な中間体
およびそれらの製造方法に関するものでもある。
式ｌの化合物は種々の薬理学的、特に認識補助剤として
の性質を有している。本発明による化合物の認識補助剤
活性は、体重２０〜２５？のネズミを用いる阻害（受動
）回避試験で試験された。
Ｊ　、　Ｋｏｐｐ他による試験法を修正したものがＪ。
Ｂｕｒ　ｅ　ｓ他によって、ｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
　ａｎｄ　ＢａｓｉｃＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ
　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｂｒａｉｎ　ａｎｄ　Ｂ
ｅｈｘｖｉｃｒＪ（１９８３年）に記載されている。
この文献によれば、電気けいれんショック　−（ＥＣ８
記憶喪失）によって実験動物に誘発させた記憶喪失を回
復させることができるとき、その物質は認識補助剤活性
を有しているとしている。
試験は修正を加えた試験法を用いて本発明による化合物
で実施した。使用した対照化合物は既知の認識補助剤２
−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミド（ピラセタム
）である。対照物質に比べて本発明による化合物が明ら
かに優れていることは、記憶喪失の症状がわずか０．１
〜１０■／ゆの経口ＭＥＤ　（最小有効量）で回復する
ことから示される。対照物質は約５００〜１０００’？
Ａｆ！の経口ＭＥＤを有していた。
本発明による化合物の一部についてＭＥＤを第１表に示
す。
第１表 ５４　　　　　　　　１、（５ ビラセタム（対照例）　　　　　　１０００これらの薬
理学的性質のために、本発明による化合物は、様々な病
因からくる認識力低下機能、たとえばアルツハイマー病
または老人性痴呆の治療のために適している。
従って、本発明は本発明の式１を有する化合物を認識力
低下の治療および予防用に使用することに関するもので
ある。
新規化合物は単独で、または生理学的に許容できる助剤
またはベヒクルと混合して薬剤として使用することがで
きる。
この目的のために、これらの化合物は経口的には１日当
り００１〜３０．０■／ｋｇ好ましくは１日当り０．０
１〜１０．０■／ｋｇ、特に１日当り０．０５〜２，０
■／ｋｇの投与量で、または非経口的（たとえば静脈内
、皮下または筋肉内）には１日当り０．００１〜６．０
■／ｋｇ、好ましくは１日当り０．００１〜１．０■Ａ
ｇ、特に１日当り０００５〜０．２■／ｋｌ？の量で投
与される。重篤の場合は投与量を増加することも可能で
ある。しかしながら多くの場合はもつと少い投与量でも
有効である。
本発明はまた、本発明による化合物を、上述した病気の
治療および予防に用いる薬剤の製造の便用にも関する。
本発明はさらに、本発明による１種またはそれ以上の式
ｌを有する化合物、および／またはそれらの薬理学的に
許容される塩を含有する薬剤に関するものである。
薬剤はそれ自体既知のそして当業界でよく知られている
方法によって製造される。本発明による薬理的に有効な
化合物（活性物質）は単独でか、好ましくは適当な薬理
的助剤またはベヒクルと組合せるかのいずれかで、錠剤
、被覆錠剤、カプセル、生薬、乳液、懸濁液または溶液
の形態で用いられ、その場合活性物質の含量は約９５％
まで、有利には１０〜７５％である。
所望の薬剤処方のための適当な助剤およびベヒクルの例
としては溶剤、ｒル形成剤、生薬基剤、錠剤助剤および
他の活性物質賦形剤のみならず抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、消泡剤、フレーバー剤、防腐剤、可溶化剤または着
色剤が挙げられる。活性物質は経口的、非経口的、静脈
内または直腸内に投与されるが、経口投与が好適である
。経口投与用としては、活性化合物はこの目的に適した
添加剤、たとえばベヒクル、安定剤または不活性希釈剤
と混合し、そして慣用の方法で投与に適した形態、たと
えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、ア
ルコール性または油性懸濁液あるいは水性または油性溶
液に変えられる。使用できる不活性ベヒクルの例として
はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン
酸カリウム、ラクトース、クルコースマタハスターチ、
％にコーンスターチが挙げられる。さらに、この処方は
乾燥粒および湿潤顆粒のいずれにも用いることができる
。適当な油性ベヒクルまたは溶剤の例としては植物性ま
たは動物性油、たとえばひまわり油または魚肝油がある
。
皮下または静脈内投与用としては、活性化合物またはそ
れらの生理学的に許容される塩は、所望により可溶化剤
、乳化剤またはその他の助剤なと、目的に合う物質を用
いて、溶液、懸濁液または乳液に変ることができる。適
当な溶剤の例には生理食塩溶液またはアルコール、たと
えばエタノール、プロパツール、グリセロール、ならび
に糖溶液たとえばグルコースまたはマンニトール溶液、
または上述した種々の溶剤の混゛合物である。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明する。
実施例　１ メチル４−　（３−１：４−（３−）リフルオロメチル
フェニル）ピペラジノコプロピオンアミＰ）−フェニル
アセテート ０．１モルのアクリル酸の（４−メトキシカルボニルメ
チル）アニソｌ”＆０．１５モル（７）４−１−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジンと共に、還流下Ｆｃ
８０−のメチルグリコール中で４時間加熱する。反応が
完了後、溶媒を真空下に除去し、そして残留物を結晶化
させる。
融点２２９℃（ＨＣ’ｔ） 実施例　２ メチル４−（３−［：４−（３−クロロフェニル）ピペ
ラジノコプロピオンアミｒ）−フェニルアセテート ０．１モルのアクリル酸の（４−メトキシカルボニルメ
チル）アニソＹを０．３モルの４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジンと共に３時間、１６０℃の温度で放置す
る。冷却後、生成物をアルコールから結晶化させる。
融点１２９℃ 実施例　３ メチル５−（４−Ｃ３−（４−（３−クロロフェニル）
ピペラジノ）プロピオンアミド〕−フェニル）−プロビ
オネート ０１モルのアクリル酸の４−（２−メトキシカルボニル
ビニルアニリＩ”ｋｏ、４モルの４−（３−クロロフェ
ニル）ピペラジンと共に４時間１８０℃に保持する。冷
却後、粗生成物を塩酸塩に変換する。
畿点２３１℃（ＨＣｔ）（アルコール／酢！エチル混合
物） 実施例　４ メチル３−（４−（：５−（４−（３−）リフルオロメ
チルフェニル）ピペラジノ）−プロピオンアミド〕フェ
ニル）−プロピオネート １００−のジメチルホルムアミＦｌ中の０．１モルの３
−クロロプロピオン酸の４−（２−メトキシカルボニル
エチル）アニソｒをｏ、１ｓモルの炭酸カリウムおよび
０．１５モルの４−（３−トリフルオロメチル）ピペラ
ジンと共に４時間８５℃に保持する。反応の完了後、反
応混合物を水と塩化メチレンとの間に分配して水に可溶
の成分を水で数回洗浄することによって抽出し、そして
有様相を乾燥し濃縮し、そして粗生成物を塩酸塩に変換
する。
融点２１８℃（ＨＣｔ） 実施例　５ メチル４−Ｃ３−（４−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジノ）プロピオンアミｒ）シンナメート ０．１モルの３−ブロモプロピオン酸の４−（２−メト
キシカルボニルビニル）アニリドおよび０．２５モルの
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンか
ら、炭酸カリウムを添加しないで、実施例４と同様の方
法で製造。
融点２４７℃（ＨＣｔ） 実施例　６ メチル４−［：３−（４−（３−クロロフェニル）ピペ
ラジノ）プロピオンアミＰ〕−シンナメートメチル４−
（３−ブロモプロピオンアミド）シンナメートおよび４
−（３−クロロフェニル）ピペラジンから実施例５と同
様の方法で製造。
融点２５２℃（ＨＣｔ） 実施例　７ メチル４−（４−［３−（４−（３−クロロフェニル）
ピペラジノ）プロピオンアミドツー長エニル）ブチレー
ト アクリル酸の４−（３−メトキシカルボニルプロピル）
アニリドおよび４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
から実施例６と同様の方法で製造。
融点２３８℃（ＨＣｔ　） 実施例　８ メチルＡ−（１１−Ｃ５−（４−＜３−フェニルプロピ
ル）ピペラジノ）プロピオンアミｒｌ−フェニル）ブチ
レート アクリル酸の４−（３−メトキシカルボニルプロピル）
アニリドおよび４−（３−フェニルプロピル）ピペラジ
ノからＤＭＦ中で実施例１と同様の方法で製造。
融点２３９℃（２ＨＣｌ　） 実施例　９ メチル４−Ｃ３−（４−（３−フェニルプロピル）ピペ
ラジノ）プロピオンアミド〕−シンナメート メチル４−（３−クロロプロピオンアミｒ）シンナメー
トおよびＡ−＜３−フェニルプロピル）ピペラジンから
実施例４と同様の方法で製造。
融点２５２℃（２ＨＣｌ　） 実施例　１０ メチル４−〔ろ−（４−フェニルピペラジノ）プロピオ
ンアミＰ〕シンナメート メチル４−（３−クロロプロピオンアミド）シンナメー
ｒおよび４−フェニル−ピペラジンから実施例４と同様
の方法で製造。
融点２５６℃（ｑｃｚ　） 実施例　１１ エチル４−（４−［３−（４−（３−クロロフェニル）
ピペラジノ）プロピオンアミド〕−フェニル）ブチレー
ト アクリル酸の４−（３−エトキシカルボニルプロピル）
アニリドおよび４−（３−クロロフェニル）ピペラジノ
から実施例２と同様の方法で製造。
融点２２７℃（ＨＣｌ　） 実施例　１２ メチル４−［３−（４−フェニルピペラジノ）フロピオ
ンアミｒ〕シンナメート メチル４−（３−クロロプロピオンアミド）シンナメー
トおよび４−フェニルーピペＩＪ　シンから実施例４と
同様の方法で製造。
融点２５７℃（ＨＣｌ　） 実施例　１３ メチル４−Ｃ５−＜　３−フェニルプロピルアミノ）プ
ロピオンアミｒ）シンナメート メチル４−（３−クロロプロピオンアミＰ）シンナメー
トおよび３−フェニル−プロピルアミンから実施例５と
同様の方法で製造。
融点２４５℃（ＨＣｌ　） 実施例　１４ メチル４−（４−［３−（２−（３−インＰリル）エチ
ルアミノ）プロピオンアミｒ）−フェニル）−ブチレー
ト アクリル酸の４−（５−メトキシカルボニルプロピル）
アニリドおよび２−（３−インＰリル）エチルアミンか
ら実施例１と同様の方法で製造。
融Ａ１７０℃（ＨＣｌ　） 実施例　１５ メチル４−（４−［３−（４−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジノ）プロピオンアミド〕フェニル
）ブチン−ド アクリル酸の４−（３−メトキシカルボニルプロピル）
アニリ「および４−　（５−）リフルオロメチルフェー
ル）ピペラジノから実施例４と同様の方法で製造。
融点２２５℃（Ｅ（Ｃｔ） 実施例　１６ メチル４−（４−［ろ−（４−フェニルピペラジノ）プ
ロピオンアミｒ）フェニル）−ブチレートアクリル酸の
４−（３−メトキシカルボニルプロピル）アニソＰおよ
び４−フェニルピペラジンから実施例２と同様の方法で
製造。
融点２４４℃（ＨＣｌ　） 実施例　１７ ）チに４−（４−Ｃ５−（５−フェニルプロピルアミン
）プロピオンアミド〕フェニルーブチレート アクリル酸の４−（３−メトキシカルボニルプロピル）
アニソＰおよび６−フェニルプロピルアミノから実施例
３と同様の方法で製造。
融点１９５℃（ＨＣｔ） 実施例　１８ メチル４−（４−（３−（４−フェニルピペリジノ）プ
ロピオンアミドラフェニル）−ブチレートアクリル酸の
４−（３−メトキシカルボニルプロヒル）アニＩＪ　）
％および４−フェニルピペリジンから実施例２と同様の
方法で１．す造。
融点２４４℃（ＨＣｔ’） 実施例　１９ メチル３−（４−Ｃ５−Ｃ４−フェニルピペラジノ）プ
ロピオンアミｒ）フェニル）−プロピオネート アクリル酸の４−（２−メトキシカルボニルエチル）ア
ニリドおよび４−フェニルピペラジンから実施例３と同
様の方法で製造。
融点２４７℃（Ｈ（４） 実施例　２０ メチル３−（４−［３−（４−（３−フェニルプロピル
）ピペラジノ）プロピオンアミｒ）−フェニル）プロピ
オネート アクリル酸の４−（２−メトキシカルボニルエチル）ア
ニリドおよび４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン
から実施例１と同様の方法で製造。
融点２３６℃（２ＨＣｌ　） 実施例　２１ メチル３−（４−［３−（３−フェニルプロピルアミノ
）プロピオンアミドラフェニル）プロピオネート アクリル酸の４−（２−メトキシカルボニルエチル）ア
ニソＰおよび３−７エニルゾロビルアミンから実施例３
と同様の方法で製造。
実施例　２２ メチル３−（４−［５−（４−（３−クロロフェニル）
−１，２，５，６−チトラヒドロピリジノ）プロピオン
アミＰ〕フェニル）プロピオネート アクリル酸の４−（２−メトキシカルボニルエチル）ア
ニソＰおよび４−（６−クロロフェニル）　−１，２，
５，６−チトラヒＰロピリジンから実施例１と同様の方
法で製造。
融点２２２℃（ＨＣ／＝） 実施例　２３ メチル３−（４−（３−（３−（３−クロロフェニル）
プロピルアミノ）プロピオンアミｒ）フェニル）プロピ
オネート アクリル酸の４−（２−メトキシカルボニルエチル）ア
ニリドおよび３−（６−クロロフェニル）プロピルアミ
ンから実施例１と同様の方法で製造。
融点１６７℃（Ｅ（Ｃ６） 実施例　２４ メチル３−（４−（３−（４−フェニルピペラジノ）プ
ロピオンアミドラフェニル）プロピオネートアクリル酸
の４−（２−メトキシカルボニルエチル）アニリドおよ
び４−フェニルピペラジンから実施例３と同様の方法で
製造。
融点２５４℃（ＨＣｔ） 実施例　２５ メチル３−（４−［３−（３−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）プロピルアミノ）−フロピオンアミド〕フ
ェニル）プロピオネート アクリル酸の−４−（２−メトキシカルボニルエチル）
アニリドおよびろ−（３−トリフルオロフェニル）プロ
ピルアミンから実施例３と同様の方法で製造。
融点１６８℃（ＨＣｌ　） 実施例　２６ メチル３−［４−（：３−（２−（３−インドリル）エ
チルアミノ）プロピオンアミドツーフェニル）プロピオ
ネート アクリル酸の４−（２−メトキシカルボニルエチル）ア
ニリドおよび２−（３−インドリル）エチルアミンから
実施例１と同様の方法で製造。
融点１８２℃（ＨＣＡ　） 実施例　２７ ３−（４−［３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジノ）プロピオンアミｒ）フェニル）プロピオンアミド アクリル酸の４−（２−アミノカルボニルエチル）アニ
リドおよび４−（３−クロロフェニル）ピペラジンから
実施例３と同様の方法で製造。
融点１８５℃ 実施例　２８ ３−（４−［３−（４−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジノ）プロピオンアミド〕フェニル）プロ
ピオンアミＰ アクリル酸の４−（２−アミノカルボニルエチル）アニ
リドおよび４−（３−）リフルオロメチルフェニル）ぎ
ペラジンから実施例６と同様の方法で製造。
融点１６８℃ 実施例　２９ イソプロピル３−（４−［３−（４−（３−クロロフェ
ニル）ピペラジノ）プロピオンアミＰ〕フェニル）プロ
ピオネート アクリル酸の４−（２−インプロポキシカルボニルエチ
ル）アニソＰおよび４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジンから実施例２と同様の方法で製造。
融点２６７℃（ＨＣＬ　） 実施例　３０ イソプロピル３−（４−（３−（３−フェニルプロピル
アミノ）プロピオンアミＰ〕フェニル）−プロビオネー
ト アクリル酸の４−（２−インプロポキシカルボニルエチ
ル）アニソＰおよび３−フェニルゾロピルアミンから実
施例３と同様の方法で製造。
融点１８６℃（ＨＣｔ） 実施例　３１ イソプロピル３−（４−［３−（４−（３−（３−クロ
ロプロピル）プロピル）ピペラジノ）−プロピオンアミ
ｒ）フェニル）プロピオネートアクリル酸の４−（２−
インプロポキシカルボニルエチル）アニリドおよび４−
（：３−（３−クロロフェニル）フロビル）ヒペラジン
カラ実施例１と同様の方法で製造。
融点２３０℃（２ＨＣｔ） 実施例　３２ ３−（４−（３−（４−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）ピ（ラジノ）プロピオンアミド〕フェニル）ゾロ
ピオン酸 ０．０１モルのメチル３−（４−［３−（４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−ピペラジノ）プロピオン
アミｒ）フェニル）プロピオネートを０．０１モルのＫ
ＯＨと共にエタノール中で１２時間室温に保持する。反
応溶液を濃縮し、残留物を水に取り、溶液を塩酸でｐＨ
７，５に調整する。沈殿したアミノ酸を吸引−過し、そ
してアルコールと水との混合物から再結晶させる。
融点１８６℃ 実施例　５３ ４−（３−（４−（５−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジノ）プロピオンアミｒ）−ケイ皮酸 ５０ｒＰＬｔのアルコール／水（１：１）混合物中の０
．０１モルのメチル４−（３−［４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−ピペラジノコプロピオンアミド）
シンナメートを０．０１モルのＮａＯＨト混合する。溶
液を５０℃で４時間保持し、冷却後、−を７．５　（氷
酢酸）に調整する。固形物な吸引濾過しそして再結晶さ
せる。
融点１９９℃ 実施例　６４ ５−（４−Ｃ５−（４−（’３−クロロフェニル）ピペ
ラジノ）プロピオンアミＰ〕フェニル）プロピオン酸 メチル３−（４−（３−（４−（３−クロロフェニル）
ピペラジノ）プロピオンアミド〕フェニル）プロピオネ
ートからの実施例３３と同様の方法で製造。
融点２２１℃（ＨＣｌ　）　’ 実施例　３５ ４−（３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジノコ
プロピオンアミｒ）ケイ皮酸 メチル４−（３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジノコプロピオンアミド）−シンナメートから実施例３
３と同様の方法で製造。
融点２６３℃（ＨＣＬ　） 実施例　３６ ４−（４−（３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジノ）プロピオンアミｒ）フェニル）ブチレート メチル４−（４−［：３−（４−（３−クロロフェニル
）ピペラジノ）プロピオンアミド〕フェニル）−ブチレ
ートから実施例３３と同様の方法で製造。
融点２０８℃ 実施例　３７ ４−（４−Ｃ３−＜４−Ｃ５−フェニルプロピル）ピペ
ラジノ）プロピオンアミＰ〕フェニル）−酪酸 メチル４−［４−［：３−（４−（３−フェニルプロピ
ル）ピペラジノ）プロピオンアミド］フェニル）ブチレ
ートから実施例３２と同様の方法で製造。
融点２１４℃（蓚酸塩） 実施例　３８ ４−（３−［４−フェニルピペラジノ〕プロピオンアミ
Ｐ）ケイ皮酸 メチル４−［３−（４−フェニルピペラジノ）プロピオ
ンアミド〕シンナメートから実施例３３と同様の方法で
製造。
融点２８２℃（ＨＣｔ　） 実施例　３９ ４−（３−（４−（３−７二二ルプロピル）ピペラジノ
）プロピオンアミＰ〕ケイ皮酸 メチル４−（３−（４−（３−フェニルプロピル）ピペ
ラジノ）プロピオンアミド〕シンナメートから実施例３
３と同様の方法で製造。
融点２５８℃（ＨＣＬ　） 実施例　４０ ４−（３−（４−フェニルピペリジノ）プロピオンアミ
ド）ケイ皮酸 メチル４−（３−［４−フェニルヒヘロシノ］プロピオ
ンアミド）シンナメートから実施例３３と同様の方法で
製造。
融点２６６℃（ＨＯ２） 実施例　４１ ４−（！１−（３−フェニルプロピルアミノ）フロピオ
ンアミｒ〕ケイ皮酸 メチル４−［：３−（３−フェニルプロピルアミノ）プ
ロピオンアミｒ〕シンナメートから実施例３３と同様の
方法で製造。
融点２４５℃ 実施例　４２ ４−（４−（３−（ａ−（ｓ　−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジノ）プロピオンアミｒ）フェニル）酪
酸 メチル４−（４−［３−（４−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジノ）プロピオンアミド〕フェニル
）ブチレートから実施例３３と同様の方法で製造。
融点１８８℃ 実施例　４３ ４−（４−［３−（４−フェニルピペラジノ）プロピオ
ンアミド〕フェニル）酪酸 メチル４−（４−（３−（４−フェニルピペラジノ）プ
ロピオンアミｒ）フェニル）ブチレートから実施例３３
と同様の方法で製造。
融点２０６℃ 実施例　４４ ４−（４−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロ
ピオンアミｒ）フェニル）酪酸 メチル４−（４−１：３−（３−フェニルプロピルアミ
ノ）プロピオンアミド〕フェニル）ブチレートから実施
例３３と同様の方法で製造。
融点１７２℃ 実施例　４５ ４−（４−（３−（４−フェニルピペラジノ）プロピオ
ンアミＰ〕フェニル）［２ ｄ−（４−Ｃ５−（４−フェニルピペラジノ）プロピオ
ンアミＰ〕フェニル）酪酸から実施例３３と同様の方法
で製造。
融点２０５℃ 実施例　４６ ３−（４−［３−（４−フェニルピペラジノ）プロピオ
ンアミド〕フェニル）プロピオン酸メチル３−［４−（
３−（４−フェニルピペラジノ）プロピオンアミｒ］フ
ェニル）プロピオネートから実施例３６と同様の方法で
製造。
融点２２８℃ 実施例　４７ ３−（４−［３−（４−（３−フェニルプロピル）ピペ
ラジノ）プロピオンアミｒ）フェニル）プロピオン酸 メチル３−（４−１”３−（４−（３−フェニルプロピ
ル）ピペラジノ）プロピオンアミド〕フェニル）プロピ
オネートから実施例３３と同様の方法で製造。
融点２４１℃（２ＨＣｌ　） 実施例　４８ ３−（４−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロ
ピオンアミｒ）フェニル）プロピオン酸メチル３−（４
−（３−（３−７エニルプロピルアミノ）プロピオンア
ミＰ〕フェニル）プロピオネートから実施例３３と同様
の方法で製造。
融点１７７℃ 実施例　４９ ３−（４−［３−（４−（３−クロロフェニル）−１．
２，５．６−チトラヒｒロビリジノ）−プロピオンアミ
ｒ）フェニル）プロピオン酸 メチル３−（４−（３−（４−（３−クロロフェニル）
　−１，２，５，＜Ｓ−テトラヒＰロピリジノ）プロピ
オネート）’）フェニル）プロピオネートから実施例３
３と同様の方法で製造。
融点２０８℃（ＨＣｔ　） 実施例　５０ ３−（４−（３−（３−（３−クロロフェニル）プロピ
ルアミノ）プロピオンアミド〕フェニル）プロピオネー
ト メチル３−（４−（３−４３−（３−クロロ７エ二ル）
プロピルアミノ）プロピオンアミド〕フェニル）プロピ
オネートから実施例３３と同様の方法で製造。
融点１９１℃（ＨＣｌ　） 実施例　５１ ３−［４−（”３−（４−フェニルピペラジノ）プロピ
オンアミド］フェニル）プロピオン酸メチル３−（４−
（３−（４−フェニルピペラジノ）プロピオンアミｒ）
−フェニル）プロピオネートから実施例６６と同様の方
法で製造。
融点２１２℃ 実施例　５２ ３−（４−［３−（２−（３−インドリル）エチルアミ
ノ）プロピオンアミｒ）フェニル）プロピオン酸 メチル３−（４−［３−（２−（３−インドリル）エチ
ルアミノ）プロピオンアミド〕フェニル）プロピオネー
トから実施例′５３と同様の方法で製造。
融点１９６℃（ＨＣｔ） 実施例　５３ ４−（３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジノコ
プロピオンアミｒ）フェニル−酢酸メチル４−（３−（
４−（３−クロロフェニル）ピペラジノコプロピオンア
ミｒ）フェニルアセテートから実施例３３と同様の方法
で製造。
融点２４０℃（酢酸） 実施例　５４ ４−（３−［４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
ビイラジノ］プロピオンアミｒ）フェニル酢酸 メチル４−（３−［４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジノコプロピオンアミｒ）フェニルアセテ
ートから実施例５３と同様の方法で製造。
融点２３２℃ 実施例　５５ メチル３−（４−Ｃ３−（４−（３−クロロフェニル）
ピペラジノ）プロピオンアミＰ〕フェニル）プロ２オネ
ート ３−（”４−（３−クロロフェニル）ヒヘラシノ〕プロ
ピオン酸 ５０ｗＬｌのアルコール中の０．０５５モルの４−（３
−クロロフェニル）ピペラジンの溶液を温度を調節しな
がら（２３〜２８℃）５Ｃ１ｔ／のアルコール中の０．
０５モルのアクリル酸エチルの溶液に、滴加し、そして
混合物を室温で２４時間攪拌する。ついで１５−のＮａ
ＯＨの１０モル水溶液を添加し、そして混合物をさらに
２４時間室温で放置する。混合物を濃縮し、残留物を２
５０−の水に取り、その溶液を１ＯＮの塩酸水溶液で中
和し、そして遊離アミノ酸を酢酸ブチルで抽出する。有
機相を濃縮乾固すると粗５−［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジノコプロピオン酸が得られ、これなさらに
精製することなく反応させる。
メチル３−　（４−［３−（４−（３−クロロフェニル
）ピペラジノ）プロピオンアミｒ）フェニル）プロピオ
ネート 水中で冷却し彦がら０．０６２モルのトリエチルアミン
を４０ｄのテトラヒＰロフラン中の０．０３モルの３−
［４−（３−１０ロフエニル）ビペラゾノ〕プロピオン
酸に添加する。ついで、同様に氷冷しながら、４０−の
テトラヒｒロフラン中の０．０３モルのエチルクロロホ
ルメー）’ｔ　添加し、次いで混合物を１０℃で２０分
間攪拌する。引き続いて、４０ｄのテトラヒＰロフラン
中の０．０３モルのメチル３−（４−アミノフェニル）
プロピオネートの溶液を、５〜８℃下で添加し、次いで
混合物を室温で５時間攪拌する。
混合物を濃縮してその粗生成物を塩化メチレンと水との
間に分配し、有機相を濃縮乾固し、そして得られる粗エ
ステルをつぎに塩酸塩に変換する。
融点２３０〜２３１℃（ＨＣｔ）　　（アルコール／酢
酸エチル） 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲセルシャフト外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ａはヒドロキシル、アミノ、各アルキル部分に１〜４個
    の炭素原子を有するアルキル−およびジアルキル−アミ
    ノ、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコ
    キシであり、ここでこれらのアルキル基は直鎖でも枝分
    れでもよく、 Ｘは１〜４個の炭素原子を有するアルキレンまたは２〜
    ４個の炭素原子を有するアルケニ鎖でも枝分れでもよく
    、そして Ｚは下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＾１は水素を表わし、そして Ｒ＾２はアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであつて、
    ここでこのアルキル基は直鎖または枝分れであり、また
    アリールはフェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフ
    ラニル、ベンゾチエニル、ピロリル、フラニルまたはチ
    エニルを表わし、そしてアリール基はハロゲンによつて
    、メチルによつて、または１、２または３個のハロゲン
    で置換されたメチルによつてモノまたはジ置換されてい
    てもよく、または Ｒ＾１およびＲ＾２は窒素原子と一緒になつて飽和たは
    不飽和の５−または６−員の複素環を構成し、その複素
    環はフエニルによつてまたはアルキル部分に１〜４個の
    炭素原子を有するフェニルアルキルによつて置換されて
    おり、かつそのフェニル基はまたハロゲンによつて、メ
    チルによつて、または１、２または３個のハロゲンで置
    換されたメチルによつてモノまたはジ置換されていても
    よく、そして６員環の場合には、フェニルまたはフェニ
    ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基は６員環中に存在する
    第２の窒素原子を介して結合していてもよいものとする
    ） を有するアミノ基である〕 で表わされる置換アミノプロピオンアミドおよびそれら
    の生理学的に許容される塩。 ２）式 I において、 Ａはヒドロキシル、アミノ、またはアルキル部分に１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシであつて、このアル
    キル基は直鎖でも枝分れでもよく、 Ｘは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン、または２
    個の炭素原子を有するアルケニレンであり、このアルキ
    ル基は直鎖でも枝分れでもよく、 Ｚは式II（式中、 Ｒ＾１は水素を表わし、そして Ｒ＾２はアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであつて、
    ここでこのアルキル基は直鎖または枝分れであり、また
    アリールはフェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフ
    ラニル、ベンゾチエニル、ピロリル、フラニルまたはチ
    エニルを表わし、そしてこれらアリール基はフッ素、塩
    素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルで置換され
    ていてもよく、または Ｒ＾１およびＲ＾２は窒素原子と一緒になつて飽和また
    は不飽和の５−または６−員の複素環を構成し、その複
    素環はフェニルによつてまたはアルキル部分に１〜４個
    の炭素原子を有するフェニルアルキルによつて置換され
    ており、かつそのフェニル基はまたフッ素、塩素、臭素
    、メチルまたはトリフルオロメチルでモノ置換されてい
    てもよく、そして６員環の場合には、フェニルまたはフ
    エニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基は６員環中に存在す
    る第２の窒素原子を介して結合していてもよいものとす
    る）を有するアミノ基を表わす、 置換アミノプロピオンアミドおよびそれらの生理学的に
    許容される塩。 ３）式 I において、 Ａはヒドロキシルであり、 Ｘはメチレンまたはエチレンであり、 Ｚは式II（式中 Ｒ＾１は水素を表わし、 Ｒ＾２はアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキルであつて
    、このアルキル鎖は直鎖でありそしてアリールはフェニ
    ルまたはインドリルを表わし、ここでこのフェニル基は
    場合により塩素またはトリフルオロメチルでモノ置換さ
    れていてもよいものであるかまたは Ｒ＾１およびＲ＾２は窒素原子と一緒になつて飽和であ
    るかまたは不飽和１個を有する６−員環を構成し、ここ
    でこの６員環は場合により４−位において環中に第２０
    窒素原子を有しかつ４位においてフエニル基によつて置
    換されていてもよく、そのフェニル基はまた塩素または
    トリフルオロメチルでモノ置換されていてもよいものと
    する）を有するアミノ基を表わす、 置換アミノプロピオンアミド、およびそれらの生理学的
    に許容される塩。 ４）（ａ）下記式III Ｈ−Ｚ（III） （式中、Ｚは前記第１項の式 I に示された意味を表わ
    す） を有するアミンまたはその第４級塩を下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＡおよびＸは前記第１項の式 I に示された意
    味を表わし、そしてＡがヒドロキシルである場合は存在
    する遊離のカルボキシル基は場合により保護されていて
    もよい） を有するアクリル酸アニリドと反応させるか、または （ｂ）式IIIのアミンと下記式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ＡおよびＸは前記第１項における式 I で示し
    た意味を表わし、そしてＬは求核性置換基で置換されて
    いてもよい基を表わし、そしてＡがヒドロキシルならば
    存在する遊離カルボキシル基は場合により保護されてい
    る）を有するプロピオン酸アニリドとを反応させるか、
    または （ｃ）下記式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｚは前記第１項における式 I で示した意味を
    表わす） を有するアミノプロピオン酸誘導体を下記式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ＡおよびＸは式 I で示した意味を表わし、そ
    してＡがヒドロキシルならば存在する遊離カルボキシル
    基は場合により保護されている） を有するアニリン誘導体と反応させる、そして 場合により工程、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）によつて
    得られる化合物中に存在する保護基を脱離させる、そし
    て場合により、反応生成物をそれらの生理学的に許容さ
    れる塩に変換する ことからなる、前記第１項記載の式 I を有する置換ア
    ミノプロピオンアミドの製造方法。 ５）化合物IVまたはＶまたはVIIの１，４−置換フェニ
    ル誘導体が工程ａ）、ｂ）またはｃ）で使用される、前
    記第４項の方法。 ６）前記第１項記載の式 I の化合物、または該化合物
    の生理学的に許容される塩を、場合により使用の製剤上
    の助剤またはベヒクルと共に治療上有効量で含有する薬
    剤。 ７）前記第１項記載の化合物を認識補助効力を有する量
    で含有する前記第６項記載の薬剤。 ８）前記第１項記載の式 I を有する化合物または該化
    合物の生理学的に許容される塩の薬剤の製造への使用。 ９）前記第１項記載の式 I を有する化合物または該化
    合物の生理学的に許容される塩の認識補助剤としての使
    用。 １０）認識補助剤として用いる前記第１項記載の式 I
    を有する化合物。 １１）ＡおよびＸが前記１項の式 I で表わされた意味
    を有する、前記第４項記載の式IVを有するアクリル酸ア
    ニリド。 １２）ＡおよびＸが前記第１項の式 I で表わされた意
    味を有し、そしてＬが前記第４項の式Ｖで表わされた意
    味を有する、前記第４項記載の式Ｖを有するプロピオン
    酸アニリド。 １３）Ｚが前記第１項の式 I で表された意味を有する
    、前記第４項に記載の式VIを有するアミノプロピオン酸
    誘導体。
JP62312404A 1986-12-12 1987-12-11 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法 Pending JPS63185948A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3642497.8 1986-12-12
DE19863642497 DE3642497A1 (de) 1986-12-12 1986-12-12 Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63185948A true JPS63185948A (ja) 1988-08-01

Family

ID=6316060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62312404A Pending JPS63185948A (ja) 1986-12-12 1987-12-11 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0271099A3 (ja)
JP (1) JPS63185948A (ja)
KR (1) KR880007490A (ja)
AU (1) AU8246087A (ja)
DE (1) DE3642497A1 (ja)
DK (1) DK651987A (ja)
FI (1) FI875432A (ja)
HU (1) HUT45486A (ja)
IL (1) IL84791A0 (ja)
JO (1) JO1521B1 (ja)
MA (1) MA21130A1 (ja)
MT (1) MTP1014B (ja)
NO (1) NO875181D0 (ja)
OA (1) OA08699A (ja)
PT (1) PT86344B (ja)
TN (1) TNSN87138A1 (ja)
ZA (1) ZA879330B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014517056A (ja) * 2011-06-23 2014-07-17 メタボリス ピペラジン誘導体、それらの製造方法及びインスリン抵抗性の処置におけるそれらの使用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5189179A (en) * 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
AU3241093A (en) * 1992-01-07 1993-08-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of involuntary movements with 5HT-1A receptor agonists
EP1118612A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-25 Universita Degli Studi di Firenze Piperazine derivatives possesing nootropic activity
CN111116451A (zh) * 2020-01-16 2020-05-08 宁波大学 一种多取代色胺基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN115322131B (zh) * 2022-04-21 2023-08-22 温州大学 β-氟代吲哚丙烯酰胺化合物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
DE3500898A1 (de) * 1985-01-12 1986-07-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue propionsaeureamide mit saeuresekretionshemmender wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014517056A (ja) * 2011-06-23 2014-07-17 メタボリス ピペラジン誘導体、それらの製造方法及びインスリン抵抗性の処置におけるそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
JO1521B1 (en) 1989-01-25
TNSN87138A1 (fr) 1990-01-01
KR880007490A (ko) 1988-08-27
FI875432A0 (fi) 1987-12-10
OA08699A (fr) 1989-03-31
AU8246087A (en) 1988-08-18
MTP1014B (en) 1989-07-18
PT86344B (pt) 1990-11-07
IL84791A0 (en) 1988-05-31
EP0271099A2 (de) 1988-06-15
FI875432A (fi) 1988-06-13
MA21130A1 (fr) 1988-07-01
ZA879330B (en) 1988-07-27
HUT45486A (en) 1988-07-28
EP0271099A3 (de) 1989-05-03
PT86344A (de) 1988-01-01
DK651987A (da) 1988-06-13
DK651987D0 (da) 1987-12-11
NO875181D0 (no) 1987-12-11
DE3642497A1 (de) 1988-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2182150C2 (ru) Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний
CA2057578C (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0588226B2 (ja)
FI62054C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
JPS63185948A (ja) 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法
US4814345A (en) 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4542127A (en) Antidiabetic salicylic acid derivatives
CA1338494C (fr) Derives de l'oxime du 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US5095022A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0048705B1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthylène)-1-pipéridinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
SU990761A1 (ru) Гидрохлориды производных 4-дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидина,обладающие свойством улучшать кровообращение
US4767767A (en) 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities
US5281617A (en) N-succinimidyl and N-phthalimidyl esters of 2-phenylalkanoic acid derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase
JP3499569B2 (ja) 新規複素環式化合物
JPH0377191B2 (ja)
EP0649419A1 (fr) Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1211441A (fr) Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
JPH05345765A (ja) ジベンズアゼピン誘導体