DE3500898A1 - Neue propionsaeureamide mit saeuresekretionshemmender wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung - Google Patents

Neue propionsaeureamide mit saeuresekretionshemmender wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

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DE3500898A1 DE19853500898 DE3500898A DE3500898A1 DE 3500898 A1 DE3500898 A1 DE 3500898A1 DE 19853500898 DE19853500898 DE 19853500898 DE 3500898 A DE3500898 A DE 3500898A DE 3500898 A1 DE3500898 A1 DE 3500898A1
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Ludwig Dr. 6000 Frankfurt Brinkmann
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Rudolf Dr. 6200 Wiesbaden Kunstmann
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Description

  • Neue Propionsäureamide mit säuresekretionshemmender Wir-
  • kung, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung Bei der Ulcustherapie werden neben Antacida und Carbenoxolon auch Sekretionshemmer wie H2-Antihistaminika (z.B.
  • Cimetidin; Brit. J. Pharmacol. 53 (1975) 435 p) oder Parasympatholytika eingesetzt. In der DE-A-25 48 340, der EP-A-5129 und der DE-A-32 40 248 sind ferner substituierte 2-Benzimidazol-2'-pyridyl-sulfoxide beschrieben, die die exogen und endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen und deshalb in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von gastrointestinalen Läsionen, insbesondere von Geschwüren des Magens und des Zwölffingerdarms eingesetzt werden sollen.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Aminopropionsäureanilide die durch Heptagastrin oder Histamin induzierte Magensäuresekretion hemmen und deshalb zur Behandlung von Magenulcera eingesetzt werden können.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher A (C6 bis C12)-Aryl, das einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1 bis 06)Alkyl, (C1 bis C6)-Alkoxy, (C1 bis C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Carboxy trägt, bedeutet und B (C6 bis C12)-Aryl-(C1 bis C5)-alkylamino, (C1 bis 012) Heteroaryl-(C1 bis C5)-alkylamino, (C6 bis C12)-Arylpiperidino, (C1 bis C12)-Heteroaryl-piperidino, bis bis C12)-Aryl-piperazino, (C1 bis C12)-Heteroarylpiperazino, (C6 bis C12)-Aryl-tetrahydropyridin-1-yl oder (C1 bis C12)-Heteroaryltetrahydropyridin-1-yl, worin (C6 bis C12)-Aryl jeweils mit (C1 bis C4)-Alkyl, bis bis C4)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl monosubstituiert sein kann und worin eine CH2-Gruppe vorzugsweise im Alkylenteil der Aryl- bzw. Heteroarylalkylamino-Reste durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Phenyl, das einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1 bis C4)-Alkyl, (01 bis C4)-Alkoxy, (C1 bis C4)-Alkoxyearbonyl, Halogen und Carboxy trägt, bedeutet und B Phenyl-(C1 bis C4)-alkylamino, (C3 bis Cg)-Heteroaryl-(C1 bis C4)-alkylamino, Phenyl-piperidino, (C3 bis Cg)-Heteroaryl-piperidino, Phenyl-piperazino, Phenyl-tetrahydropyridin-1-yl oder (C3 bis Cg)-Heteroaryl-tetrahydropyridin-1-yl, worin Phenyl jeweils mit (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl monosubstituiert und worin eine CH2-Gruppe jeweils durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A Phenyl, das einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Chlor, Fluor und Carboxy trägt, bedeutet und B Phenyl-(C2 bis C,)-alkylamino, Indolyl-(02 bis 03) alkylamino, worin jeweils eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, Phenylpiperidino, vorzugsweise 4-Phenyl-piperidino, Indolylpiperidino, vorzugsweise 4-Indol-3-yl-piperidino, Phenyl-piperazino, vorzugsweise 4-Phenyl-piperazino, Phenyl-tetrahydropyridin-1 -yl, vorzugsweise 4-Phenyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl, oder Indolyl-tetrahydropyridin-1-yl, vorzugsweise 4-Indol-3-yl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l bedeutet, wobei in allen Fällen Phenyl mit (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl monosubstituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Alkyl kann geradlinig oder verzweigt sein. Unter (C6 bis C12)-Aryl versteht man beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl, insbesondere aber Phenyl.
  • (C1 bis C12)-Heteroaryl-reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ungesättigte mono- oder polycyclische, vorzugsweise mono-, di- oder tricyclische heterocyclische Systeme, die aromatische Eigenschaften aufweisen (vgl.
  • hierzu z.B. Garratt, Vollhardt, Aromatizität, Thieme Verlag Stuttgart 1973, Seiten 131-152). Es werden darunter verstanden z.B. Pyridin, benzoanellierte Pyridine, 6-gliedrige Ringe mit 2 und mehr Heteroatomen und die entsprechenden benzoanellierten Systeme, wie Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Phenazin, Pteridin, Purin, Alloxazin, Triazine, Phenoxazin oder Phenothiazin, 5-gliedrige Ringe mit einem Heteroatom und die entsprechenden benzoanellierten Systeme, wie Thiophen, Pyrrol, Furan, Indol, Isoindol oder Carbazol und 5 gliedrige Ringe mit 2 und mehr Heteroatomen und die entsprechenden benzoanellierten Systeme, wie Pyrazol, Imidazo, Triazole, Tetrazol, Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol, Indazol oder Anthranil.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) Acrylsäureanilide der Formel II worin A wie oben definiert ist und worin gegebenenfalls vorhandene freie Carboxyfunktionen durch eine hyrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützt sind, umsetzt mit Aminen der Formel III H-B (III) worin B wie oben definiert ist, und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls Schutzgruppen unter Bildung der freien Carboxyfunktion(en) hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, oder b) Aminopropionsäuren der Formel VI worin B wie oben definiert ist, umsetzt mit Aminen der Formel VII A - NH2 (VII) worin A wie oben definiert ist und worin gegebenenfalls vorhandene freie Carboxyfunktionen wie unter a) beschrieben vorübergehend geschützt sind und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Verfahrensvariante a) gelingt am einfachsten dadurch, daß die beiden Komponenten, das Acrylsäureanilid II und das entsprechende Amin III in äquimolaren Mengen oder bis zu einem etwa 5-fachen Überschuß an III vermengt werden und bei Temperaturen zwischen 50 und 210"C, bevorzugt bei 110-190°C bis zur Beendigung der Reaktion erhitzt werden.
  • Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethern, wie Diethylether oder Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder Methylglykol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tri- oder Tetrachlorethylen, Toluol oder auch polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd arbeitet. Auch hier kann ein Überschuß am Amin III, der bis zur etwa 5-fachen Menge betragen kann, angewandt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei Temperaturen im Bereich von 50 bis 170"C besonders bevorzugt sind. Die Ausgangsverbindungen der Formel III können, soweit sie nicht käuflich sind, von jedem in der Saborpraxis erfahrenen Pachmann einfach synthetisiert werden, desgleichen die Acrylsäureanilide der Formel II.
  • Als temporäre Carboxylschutzgruppen sowohl für Verfahrensvariante a) als auch für b) sind Esterschutzgruppen geeignet, wie sie auch in der Peptidsynthese Anwendung finden (vgl. z.B. Kontakte Merck 3/79> Seiten 15 und 19 ff).
  • Häufig verwendet werden die Methyl-, Benzyl- oder tert.-Butylester,ferner ONbzl, OMbzlt OPic. Die Abspaltung erfolgt je nach Schutzgruppe durch saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Hydrierung in Gegenwart eines übergangsmetall-Katalysators.
  • Bei der Kopplung der Aminosäure VI mit einem Anilin VII gemäß Verfahrensvariante b) bedient man sich der üblichen Reagenzien.
  • In Frage kommt dabei der Einsatz von beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid als wasserabsapaltendes Agens, wobei als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd in Frage kommt oder die Synthese über einen aktivierten Ester, wie beispielsweise die Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester zu einem gemischten Anhydrid und anschließende Umsetzung mit dem Anilin zu Verbindungen der Formel I. Entsprechende. Methoden sind z.B. in Houben-Weyl Band XV/1 und XV/2 oder in Schröder, Lübke, The Peptides, Vol. I, Academic Press New York 1965, Seiten 76-136 nachzulesen.
  • Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel Vi werden Amine der oben definierten Formel III mit Acrylsäureestern der Formel IV worin R eine hydrolytisch oder sauer abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe, vorzugsweise (C1 bis C4)-Alkyl bedeutet, zu estern der Formel V worin B und R wie oben definiert sind, umgesetzt. Man führt die Reaktion entweder mit oder ohne Lösungsmittel durch.
  • Die Temperaturen variieren dabei gewöhnlich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches (etwa bis zu 180°C). Als Lösungsmittel kommen hier wiederum in Betracht: Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Methylenglykol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tri- oder Tetrachlorethylen oder aromatische Lösungsmittel, wie Toluol oder auch polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Nach Eindampfen des Lösungsmittels oder sofern man ohne Lösungsmittel gearbeitet hat, kann das so erhaltene Rohprodukt der 3-Aminopropionsäureester direkt für die Verseifung zu den 3-Aminopropionsäuren Vi eingesetzt werden. Man geht dabei am einfachsten so vor, daß man den Ester in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, wie z.B. NaOH bis zur Beendigung der Esterspaltung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches hält. Ein Temperaturbreich zwischen 40 und 65"C hat sich am besten bewährt.
  • Für die Isolierung der Aminosäure wird der Reaktionslösung am geeignetsten mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure bis zum neutralen Punkt acidifiziert. Die ausgefallene Aminosäure entweder abgesaugt oder mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Methylenchlorid, Chloroform oder Toluol extrahiert.
  • Je nach Art der Carboxylschutzgruppe R kann deren Abspal- tung auch in an sich bekannter Weise sauer oder hydrogenolytisch erfolgen.
  • Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der Formel II, III, IV und V sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie in Tierversuchen die durch Heptagastrin und Histamin stimulierte Magensäuresekretion. Sie eignen sich deshalb als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Magenulcera.
  • Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt als Arzneimittel angewandt werden. Sie können zu diesem Zwecke enteral in Dosen von 0,01-1,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01-0,5 mg/kg/Tag, insbesondere 0,01-0,1 mg/kg/Tag oder parenteral (z.B. intravenös, subkutan oder intramuskulär) in Dosen von 0,001-0,1 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 - 0,05 mg/kg/Tag, insbesondere 0,001 - 0,01 mg/kg/Tag appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen.
  • Die Erfindung betrifft daher auch Mittel, die eine Verbindung der Formel I in einem physiologisch annehmbaren Träger enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man die Verbindungen der Formel I zusammen mit dem Träger und etwaigen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
  • Für eine orale Anwendungsform werden die Verbindungen der Formel I in den dafür geeigneten Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darstellungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milch-, Zucker- oder Maisstärke verwendet werden. Für Tabletten kann die Zubereitung als Trocken- oder Peuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen pflanzliche- oder mineralische Öle in Betracht, wie z.B. Sonnenblumenöl, Olivenöl oder Paraffinöl.
  • Zur intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren Salze mit physiologisch verträglichen, organischen oder anorganischen Säuren in dafür üblichen Substanzen suspendiert oder gelöst. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Ethansulfonsäure, Acetursäure (Acetylaminoessigsäure) Ethylendiaminotetraessigsäure, Embonsäure (1,1-Methylen- bis (2-hydroxy-3-naphthoesäure), sowie saure Gruppen enthaltenden synthetischen Harze. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstofsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I freie Carboxylgruppen aufweisen, können auch deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen zur Anwendung kommen, wie z.B. Triethylamin, Cyclohexylamin, NaOH oder KOH. Als Lösungsmittel für die intravenöse Applikation kommen beispielsweise in Betracht Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, die mit weiteren Zusätzen, wie Alkohol (z.B. Propandiol, Glycerin), Zuckerlösungen (z.B.
  • Glukose- oder Mannitlösungen) versehen sein können.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese auf die hier stellvertretend genannten Substanzen zu beschränken.
  • Beispiel 1: 3- ( 3-Phenylpropylamino) -propionsäure-2-methoxyanlid 0,1 Mol Acrylsäure-2-methoxyanilid werden zusammen mit 0,15 Mol 3-Phenylpropylamin in 80 ml Methylglycol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand kristallisiert; F. 19300.
  • Beispiel 2: 3-(4-Phenylpiperidino)-propionsäure-2-methoxyanilid 0,1 Mol Acrylsäure-2-methoxyanilid werden mit 0,3 Mol 4-Phenylpiperidin 3 Stunden bei einer Temperatur von 160°C belassen. Nach dem Abkühlen wird aus Alkohol kristallisiert; F: 2350C.
  • Beispiel 3: 3-(4-Phenylpiperazino)-propionsäure-2-methoxyanilid O,l Mol Acrylsäure-2-methoxyanilid werden mit 0,4 Mol Phenylpiperidin Lt Stunden bei 180°C gehalten. Nach dem Erkalten kristallisiert man aus einem Ethanol/-Essigestergemisch; F: 2400C.
  • Beispiel 4: 3-(2-Phenylethylanino)-propionsäure-2-methoxyanilid Aus Acrylsäure-2-methoxyanilid und 2-Phenylethylamin entsprechend Beispiel 1 in Methylglycol; F: 21300.
  • Beispiel 5: Aus Acrylsäure-3-methoxyanilid und 2-Phenylethylamin entsprechend Beispiel 1 in Methylalkohol; F: 19300.
  • Beispiel 6 3-(3-Phenylpropylamino)-propionsäure-3-methoxyanilid Entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäure-3-methoxyanilid und 3-Phenylpropylamin; F: 17300.
  • Beispiel 7: 3-(4-Phenylpiperidino)-propionsäure-2-methoxyanilid Analog Beispiel 3 aus Acrylsäure-3-methoxyanilid und Phenylpiperazin, Umkristallisation aus Alkohol; P: 269° (Zersetzung).
  • Beispiel 8 3-(2-Phenylethylamino)-propionsäure-2-methoxycarbonylanilid Acrylsäure-2-methoxycarbonylanilid werden mit 2-Phenylethylamin entsprechend Beispiel 1 umgesetzt (Lösungsmittel: Trichlorethan); F.168"C.
  • Beispiel 9 3-(3-phen.ylproD.ylamino)-propionsäure-2-methoxyearbonylanilid Die Reaktion wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Es wird dabei Acrylsäure-2-methoxycarbonylanilid mit 3-Phenylpropylamin umgesetzt; F: 15000.
  • Beispiel 10 3-(2-Phenylethylamino)-propionsäure-2-carboxyanilid 0,01 Mol 3- (2-Phenylethylamino )-propionsäure-2-methoxycarbonylanilid werden mit 0,01 Mol KOH in Ethanol 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionslösung wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und anschließend mit Salzsäure auf pH 7,5 gestellt. Die ausgefallene Aminosäure wird abgesaugt und aus dem Alkohol-Wasser-Gemisch umkristallisiert; F: 230"C (Zersetzung).
  • Beispiel 11 3-(3-Phenylpropylamino)-propionsäure-2-carboxyanilid 0,01 Mol 3-(3-Phenylpropylamino)-propionsäure-2-methoxycarbonylanilid werden in 50 ml eines Alkohol-Wasser (1:1)-Gemisches mit 0,01 Mol NaOH versetzt. Man hält 4 Stunden bei 50"C und stellt die Lösung nach dem Abkühlen auf ph 7,5. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt und aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch umkristallisiert; F: 222"C.
  • Beispiel 12: 3-(3-Phen.ylpropylamino)-propionsäure-2,6-dichloranilid Entsprechend Beispiel 1 aus Acrylsäure-2,6-dichloranlid und Phenylpropylamin; F: 184"C (Zersetzung).
  • :13eispiel 13: 3-(4-Phenylpiperazino )-propionsäure-2, 6-dichloranilid Aus Acrylsäure-2,6-dichloranilid und Phenylpiperazin im Verhältnis 1:4 analog Beispiel 3; F: 251"C.
  • Beispiel 14: 3-(3-Phenylpropylamino)-propionsäure-2-chlor-6-methylanilid Aus Acrylsäure-2-chlor-6-methylanilid und 3-Phenylpropylamin entsprechend Beispiel 1; F: 18200.
  • Beispiel 15: 3-(4-Phenylpiperazino)-propionsäure-2-chlor-6-methylanilid Aus Acrylsäure-2-chlor-6-methylanilid und Phenylpiperazin entsprechend Beispiel 2; F: 23400.
  • Beispiel 16: 3-( 2-Phenylethylamino)-propionsäure-2-chior-Lt-methylanilid Aus Acrylsäure-2-chlor-4-methylanilid und 2-Phenylethylamin entsprechend Beispiel 1 in Methylglycol; F: 2560C.
  • Beispiel 17: 3-(3-Phenylpropylamino)-propionsäure-2-chlor-4-methylanilid Aus Acrylsäure-2-chlor-4-methylanilid und 3-Phenylpropylamin in Trichlorethylen entsprechend Beispiel 1; F: 18100.
  • Beispiel 18: 3-(4-Phenylpiperazino)-propionsäure-2-chlor-4-methylanilid Entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäure-2-chlor-Ltmethylanilid und Phenylpiperazin; F: 2160C.
  • Beispiel 19: 3-(2-Phenylethylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid in Methylglycol durch Umsetzung mit 2-Phenylethylamin; F: 205"C.
  • Beispiel 20: 3-(3-Phen.ylethylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 3-Phenylpropylamin in Tetrahydrofuran entsprechend Beispiel 1; F: 182"C.
  • Beispiel 21: 3-(4-Phenylpiperidino)-propionsäuremesitid Entsprechend Beispiel 3 werden in der Schmelze Acrylsäuremesitid und 4-Phenylpiperidin umgesetzt; F: 22300.
  • Beispiel 22: 3-(4-Phenylpiperazino)-propionsäuremesitid Entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäuremesitid und Phenylpiperazin; F: 203"C.
  • Beispiel 23: 3-(4-(4-Chlorphenyl)-piperazino)-propionsäuremesitid Umsetzung entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäuremesitid und 4-Chlorphenylpiperazin; F: 208°C.
  • Beispiel 24: 3-(4-(4-Fluorphenyl)-piperazino)-propionsäuremesitid Entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäuremesitid und 4-Fluorphenylpiperazin; F:2240C.
  • Beispiel 25: 3-(4-(3-Chlorphenyl)-piperazino)-propionsäuremesitid Umsetzung entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäuremesitid und 3-Chlorphenylpiperazin; F:2310C (Zersetzung).
  • Beispiel 26: 3-(4-(3-Methylphenyl)-piperazino)-propionsSuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 3-Methylphenylpiperazin entsprechend Beispiel 3; F: 2200C.
  • Beispiel 27: 3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazino)-propionsäuremesitid Umsetzung entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäuremesitid und 3-Trifluormethylphenylpiperazin; F: 21500 (Zersetzung): Beispiel 28: 3-(4-(3-Methoxyphenyl)-piperazino)-propionsäuremesitid Entsprechend Beispiel 3 aus Acrylsäuremesitid und 3-Methoxyphenylpiperazin; F: 2070C (Zersetzung).
  • Beispiel 29: 3-(3-(3-Methylphenyl)-propylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 3-(3-Methylphenyl)-propylamin entsprechend Beispiel 1; F: 160-1630C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 30: 3-( 3-(3-Fluorphenyl)-propylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 3-(3-Fluorphenyl)-propylamin in Ethanol entsprechend Beispiel 1; F: 152-1550C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 31: 3-(3-( 3-Chlorphenyl)-propylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 3-(3-Chlorphenyl)-propylamin entsprechend Beispiel 1 in Methylglycol; F: 169-1700C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 32: 3-(3-(3-Trifluormethylphenyl)-propylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 3-(3-Trifluormethylphenyl)-propylamin entsprechend Beispiel 1 in Methylglycol; F: 181-182°C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 33: 3- (3- ( 3-Indolyl) -propylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 3-(3-Indolyl)-propylamin entsprechend Beispiel 3; F: 2440C.
  • Beispiel 34: 3-(4-(3-Fluorphenyl)-piperidino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 4-(3-Fluorphenyl)-piperidin entsprechend Beispiel 3; F: 230-2320C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 35: 3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperidino)-propionsäuremesitid Aus 4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperidin und Acrylsäuremesitid analog Beispiel Lt; F: 238-2390C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 36: 3-(4-(3-Fluorphenyl)-1ß2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 4-(3-Fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin entsprechend Beispiel 1; F: 195-1970C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 37: 3-(4-(3-Chlorphenyl)-1ß2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäuremes itid Aus Acrylsäuremesitid und 4-(3-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetra- hydropyridin analog Beispiel 1; F: 189-190"C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 38: 3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin entsprechend Beispiel 1; F: 194-197°C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 39: 3-(4-(Indolyl-3-piperidino)-propionsäuremesitid Aus 4-Indolyl-3-piperidin und Acrylsäuremesitid entsprechend Beispiel 4; F: 155"C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 40: 3-(2-(3-Chlorphenoxy)-ethylamino)-propionsäuremesitid Aus Acrylsäuremesitid und 2-(3-Chlorphenoxy)-ethylamin entsprechend Beispiel 1; F: 203-204°C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 41: 3-(2-(3-Trifluormethylphenoxy)-ethylamino)-propionsäuremesitid Entsprechend Beispiel 1 in Methylglycol aus Acrylsäuremesitid und 2-(3-Trifluormethylphenoxy)-ethylamin; F: 192-194°C (Hydrochlorid).
  • Beispiel 42: 3-(4-(3-Chlorphenyl)-1 ,2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäuremesitid a) 3-(4-(3-Chlorphenyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäureethylester In 150 ml Alkohol werden 0,04 Mol Acrylsäureethylester und 0,04 Mol 4-(3-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin 3 Stunden bei 65'C gehalten. Man engt ein und setzt den verbleibenden Rückstand als Rohmaterial für die weitere Reaktion ein.
  • b) D-(4-(3-Chlorphen.yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäure In 50 ml Ethanol werden 0,01 Mol 3-(4-(3-Chlorphenyl)-1 ,2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäureethylester gelöst und mit der äquivalenten Menge KOH in Ethanol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei55"C und engt ein. Es wird in Wasser i aufgenommen, neutral gestellt und die ausgefallene 3-(4-(3-Chlorphenyl)-1 ,2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäure abgesaugt. Sie kann ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt werden.
  • cr 3-(4-(3-Chlorphenyl)-1 ,2,5,6-tetrahydro-pyridinopropionsäuremesitid Eine Mischung aus 7 mM 4-(3-Ohlorphenyl-1-(ß-carboxyethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 7 mM Mesidin, 10,5 mM l-Kydroxybenzotriazol, 7,7 mM N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 40 ml N,N-Dimethylformamid wurde zunächst 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur im Verlaufe von 5 Stunden auf 80"C erhöht. Es wurde 10 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt. Die klare Lösung wurde im Vakuum zur Trocknung eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Das Produkt wurde in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Bei Zusatz von Diethylether fällt 3-(4-(3-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propionsäuremesitid-hydrochlorid aus; F: 188-189°C.

Claims (9)

  1. PATENTANS PRÜCHE: Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher A (C6 bis C12)-Aryl, das einen, zwei oder drei gliche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1 bis C6)Alkyl, (C1 bis C6)-Alkoxy, (C1 bis C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Carboxy trägt, bedeutet und 3 (c6 bis C12)-Aryl-(C1 bis C5)-alkylamino, (C1 bis c12>-Eeteroaryl-(C1 bis C5)-alkylamino, (C6 bis C12)-Arylpiperidino, (C1 bis C12)-Heteroaryl-piperidino, (C6 bis C12)-Aryl-piperazino, (C1 bis C12)-Heteroarylpiperazino, (C6 bis C12)-Aryl-tetrahydropyridin-1-yl oder (C1 bis C12)-Heteroaryltetrahydropyridin-1-yl, worin (C6 bis C12)-Aryl jeweils mit (C1 bis C4)-Alkyl, (c1 bis C4)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl monosubstituiert sein kann und worin eine CH2-Gruppe vorzugsweise im Alkylenteil der Aryl- bzw. Heteroarylalkylamino-Reste durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A Phenyl, das einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1 bis C4)-Alkyl, (c1 bis C4)-Alkoxy, (C1 bis C4)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Carboxy trägt, bedeutet und B Phenyl-(C bis C4)-alkylamino, (C3 bis 0 )-Heteroaryl-(C1 bis C4)-alkylamino, Phenyl-piperidino, (C3 bis C9)-Heteroaryl-piperidino, Phenyl-piperazino, Phenyl-tetrahydropyridin-l-yl oder (C3 bis Cg)-Heteroaryl-tetrahydropyridin-l-yl, worin Phenyl jeweils mit (C1 bis C4)-Alkyl, (C1 bis C4)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl monosubstituiert und worin eine CH2-Gruppe jeweils durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A Phenyl, das einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Chlor, Fluor und Carboxy trägt, bedeutet und B Phenyl-(02 bis C3)-alkylamino, Indolyl-(02 bis 03) alkylamino, worin jeweils eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, Phenylpiperidino, vorzugsweise 4-Phenyl-piperidino, Indolylpiperidino, vorzugsweise 4-Indol-3-yl-piperidino, Phenyl-piperazino, vorzugsweise 4-Phenyl-piperazino, Phenyl-tetrahydropyridin-l-yl, vorzugsweise 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, oder Indolyl-tetrahydropyridin-l-yl, vorzugsweise 4-Indol-3-yl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl, bedeutet, wobei in allen Fällen Phenyl mit (C1 bis C4)-Alkyl, (Cl bis C4)-Alkoxy, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl monosubstituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Acrylsäureanilide der Formel II worin A wie oben definiert ist und worin gegebenenfalls vorhandene freie Carboxyfunktionen durch eine hyrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützt sind, umsetzt mit Aminen der Formel III H-B (III) worin B wie oben definiert ist, und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls Schutzgruppen unter Bildung der freien Carboxyfunktion(en) hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, oder b) Aminopropionsäuren der Formel VI worin B wie oben definiert ist, umsetzt mit Aminen der Formel VII A - NH2 (VII) worin A wie oben defininert ist und worin gegebenenfalls vorhandene freie Carboxyfunktionen wie unter a) beschrieben vorübergehend geschützt sind, und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
  5. 5. Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und einem physiologisch annehmbaren Träger.
  6. 6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Mittels gemäß Anspruch 5 als Heilmittel.
  7. 7. Verwendung gemäß Anspruch 6 zur Hemmung der Magensäuresekretion und bei der Behandlung von Magenulcera.
  8. 8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Heilmittel.
  9. 9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Heilmittel zur Hemmung der Magensäuresekretion und bei der Behandlung von Magenulcera.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0271099A2 (de) * 1986-12-12 1988-06-15 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte
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US10301318B2 (en) * 2014-06-25 2019-05-28 The General Hospital Corporation Neuroactive compounds and methods of using the same

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