KR20050091086A - 인데논카르복실산 유도체 및 당뇨병 및 이상지혈증의 치료및 예방을 위한 이의 용도 - Google Patents

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디디에 로쉐
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슈테판 이본
발레 기야드-댕그레몽
프란시스 콘타르드
다니엘 게리에르
제라르 페랑
이브스 본옴므
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Abstract

본 발명은, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병의 치료에 사용가능한, 화학식 I:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서,
n은 1, 2 및 3에서 선택된 정수이고;
Y는 O; N-OR9(R9은 H 또는 포화된 탄화수소-계 지방족성 기); CR10R11(R10 및 R11는 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 포화된 탄화수소-계 지방족성 기))이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H 또는 포화된 지방족성 탄화수소-계 사슬이거나; 또는 선택적으로 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 사슬이고;
라디칼 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R2에 대해 상기된 어떤 의미를 가지거나, 또는 선택적으로
R1 및 CR1R2에 대한 알파 탄소에 R4 기가 없고, 이중 결합이 CR1R2 탄소를 CR3R4 탄소에 결합시키거나; 또는 선택적으로
라디칼 R1 및 R2 중 하나는 라디칼 R3 및 R4 중 하나와, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬을 형성하고;
라디칼 R5 및 R6 중 하나는 W이고, 다른 하나는, 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 라디칼; 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼; 라디칼 -alk-Cy(alk는 알킬렌 사슬이고 Cy는 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭 라디칼)로부터 선택되는 Z이고;
W는 -XL-CO2R7; -X-L-Tet(X 및 L은 상기 정의된 바와 같고, Tet는 선택적으로 치환된 테트라졸)이고;
L은 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬로, 선택적으로 치환된 아릴렌에 의해 선택적으로 치환되거나 및/또는 선택적으로 개입되고;
X는 O; NR8(단, R8는 H); 포화 지방족성 탄화수소-계 기; -CO-R' 또는 -SO2-R' 기(단, R'는 R7에 대해 하기된 어떤 의미를 가지며, H는 제외된다); 또는 R8은 선택적으로 치환된 방향족성 카르보사이클릭 기이고;
또는 X는 S(O)m(단, m이 0, 1 및 2로부터 선택된다)이고;
R7은 H, 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 기, 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이다); 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 또한 모든 비율의 이의 혼합물에 관한 것이다.

Description

인데논카르복실산 유도체 및 당뇨병 및 이상지혈증의 치료 및 예방을 위한 이의 용도{INDENONCARBOXYLIC ACIDS DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF AND PREVENTING DIABETES AND DYSLIPIDAEMIA}
본 발명은 이상지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 치료에 사용가능한 카르복실산 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이상지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 치료용 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
대부분의 나라들에서, 심혈관 질환이 주 질환 중 하나이며 주요한 사망 원인이다. 남성의 약 1/3에게서 60세 전에 주 심혈관 질환이 발병하고, 여성에게는 위험이 낮게 나타난다(1 대 10의 비율). 나이가 들면서(65세 이후, 여성은 남성만큼 심혈관 질환에 걸리기 쉽게 된다), 이 질환이 더욱더 증가한다. 전세계적으로, 관상 질환, 발작(strokes), 재발협착증 및 말초 혈관 질환과 같은 혈관 질환이 사망 및 장애의 일차적 원인이다.
다이어트 및 생활방식이 심혈관 질환 발병을 가속화할 수 있으나, 이상지혈증에 이르도록 하는 유전적인 성향이 심혈관 부증상(accidents) 및 사망의 중요한 인자이다.
아테롬성 동맥경화증의 발병은, 혈장 내 지단백질의 비정상적인 수준을 의미하는 이상지혈증과 주로 관련이 있는 것으로 보인다. 이러한 기능장애는 특히 관상 질환, 당뇨병 및 비만에서 명백하다.
아테롬성 동맥경화증의 발병을 설명하기 위한 개념은 주로 콜레스테롤 대사 및 트리글리세라이드 대사에 초점을 맞추었다.
그러나, 란들 등(Randle et al.)(Lancet, 1963, 785-789)의 연구 이후로 새로운 개념: 글루코스-지방산 사이클 또는 란들 사이클이 제안되었으며, 이는 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 관점에서의 지질 대사 및 글루코스의 산소화 간의 평형 조절을 설명한다. 이러한 개념 이후, 본 발명자들은 지질 대사 및 글루코스 대사에 동시에 작용하는 신규한 화합물을 찾아낼 목적으로 신규한 프로그램을 발전시켰다.
피브레이트는, "페록시좀 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptors)"를 통한 작용 메커니즘을 갖는 주지된 치료제이다. 이러한 개념은 간에서의 지질 대사의 주요 조절자이다(PPARα 아이소형태(isoform)). 최근 10년간, 티아졸리딘디온이 인간 및 동물의 강력한 저혈당제(hypoglycaemiant agents)로 설명되었다. 티아졸리딘디온은 PPARs의 다른 아이소형태:PPARγ의 강력한 선택적 활성자이다(Lehmann et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 12953-12956).
본 발명자들은 PPARα및 PPARγ 아이소형태의 강력한 활성자인 신규한 화합물 클래스를 찾아내었다. 이러한 활성 때문에, 이들 화합물은 실질적인 저지질혈(hypolipidaemiant) 및 저혈당(hypoglycaemiant) 효과를 갖는다.
본 발명의 화합물은 화학식 I:
(단, 상기 식에서,
n은 1, 2 및 3에서 선택된 정수이고;
Y는 O; N-OR9(R9은 H 또는 포화된 탄화수소-계 지방족성 기); CR10R11(R10 및 R11는 동일하거나 상이하고, H 또는 포화된 탄화수소-계 지방족성 기))이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H 또는 포화된 지방족성 탄화수소-계 사슬이거나; 또는 선택적으로 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 사슬이고;
라디칼 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R2에 대해 상기된 어떤 의미를 가지거나, 또는 선택적으로
R1 및 CR1R2에 대한 탄소 알파에 R4 기가 없고, 이중 결합이 CR1R2 탄소를 CR3R4 탄소에 결합시키거나; 또는 선택적으로
라디칼 R1 및 R2 중 하나는 라디칼 R3 및 R4 중 하나와, 알킬렌 또는 알케닐렌과 같은, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬을 형성하고;
라디칼 R5 및 R6 중 하나는 W이고, 다른 하나는, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 라디칼; 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼; 라디칼 -alk-Cy(alk는 알킬렌 사슬이고 Cy는 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭 라디칼)로부터 선택되는 Z이고;
W는 -XL-CO2R7; -X-L-Tet(X 및 L은 상기 정의된 바와 같고, Tet는 선택적으로 치환된 테트라졸)이고;
R7은 H, 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 기, 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이고;
X는 O; NR8(단, R8는 H); 포화 지방족성 탄화수소-계 기; -CO-R' 또는 -SO2-R' 기(단, R'는 R7에 대해 상기된 어떤 의미를 가지며, H는 제외된다); 또는 선택적으로 치환된 방향족성 카르보사이클릭 기이고;
S(O)m(단, m이 0, 1 및 2로부터 선택된다)이고;
L은 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬로, 선택적으로 치환된 아릴렌에 의해 선택적으로 치환되거나 및/또는 선택적으로 개입된다); 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 또한 모든 비율의 이의 혼합물을 갖는다.
의도된 화학식 I의 화합물의 유도체 가운데에는 특히 염이 있다.
염의 예에는, 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산과 형성된 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
언급가능한 유기 또는 무기 염기와의 염의 예에는, 금속 및 특히 알칼리 금속, 알칼리-토금속 및 전이 금속(나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 등), 또는 염기, 예를 들어 암모니아 또는 이차 또는 삼차 아민(디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린), 또는 염기성 아미노산, 또는 오사민(메글루민 등) 또는 아미노 알콜(3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올 등)과의 염 형태가 포함된다.
유기 또는 무기산과의 염의 예에는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 하이드로전 술페이트, 디하이드로전포스페이트, 사이트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 및 파라-톨루엔술포네이트가 포함된다.
본 발명은 또한, 피크르산, 옥살산 또는 광학적 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 캄포르술폰산과 같은, 화학식 I의 화합물을 적당히 분리 또는 결정화할 수 있는 염을 포함한다. 그러나, 바람직한 염의 하위 그룹은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 화학식 I의 화합물과의 염으로 구성된다.
화학식 I은 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 기하학적 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체, 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 이 때 "용매화합물"은, 이들의 상호인력에 의해 형성된, 본 화합물과 불활성 용매 분자와의 부가물을 포함하는 것으로 정의된다. 이러한 용매화합물은 예를 들어, 모노하이드레이트, 디하이드레이트 또는 알콜레이트를 들 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"라는 용어는, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 "프로드러그"라고도 하는 화합물의 염을 포함한다. "프로드러그 유도체"라는 용어는, 본체에서 신속하게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는, 예를 들어 알킬 또는 아실, 당 또는 올리고펩티드 기로 변형된 화학식 I의 화합물인 것으로 정의된다. 이들은 또한 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 두 부분입체이성질체의 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 등의 비율의 혼합물과 같은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
"지방족성 탄화수소-계 기"라는 용어는, 탄소수 1 내지 14, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 및 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 예를 들어 탄소수 1 내지 4인 것이 바람직한 직쇄 또는 분지쇄를 갖는 탄화수소-계 기를 의미한다.
포화된 탄화수소계 지방족성 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 헵틸, 1-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 데실, 1-메틸-노닐, 3,7-디메틸옥틸 및 7,7-디메틸옥틸과 같은 알킬 라디칼이다.
탄화수소-계 지방족성 기가 불포화된 경우, 하나 또는 두 불포화를 포함하여 이루어질 수 있다. 불포화는 에틸렌 형 또는 아세틸렌 형 중 어느 것이다. 불포화 사슬은 둘 이상의 탄소 원자를 포함한다.
알켄일 및 알킨일 기는 불포화 지방족성 탄화수소-계 기의 예이다.
알켄일 형 불포화 지방족성 탄화수소계 기의 예로는 알릴, 비닐 및 -CH=CH-CH3이 포함된다.
알킨일 기의 예로는 -(CH2)n-C≡C-R이 포함되며, n은 0 내지 10의 정수이고, R은 -(CH2)m-CH3(m은 0 내지 10의 정수) 또는 선택적으로 R은 H이다.
"포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬"이라는 표현은, 수소를 결합으로 대체함으로써 상기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화된 지방족성 탄화수소-계 기에서 유도된 이가 라디칼을 의미한다.
포화 지방족성 탄화수소-계 사슬은, 이중 결합이 포함되지 않는 경우에 "알킬렌"이라 한다.
불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬은, 하나 이상의 에틸렌 형 불포화를 포함하는 경우에 "알켄일렌"이라 한다.
본 발명에서, "포화, 불포화 및/또는 방향족성 사이클릭(카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭) 라디칼"이라는 표현은, 동일한 라디칼이 포화 부분 및/또는 불포화 부분 및/또는 방향족성 부분을 포함하여 이루어질 수 있는 것을 의미한다.
카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 모노- 및 폴리사이클릭 라디칼을 포함한다; 이들 라디칼은 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 라디칼이다. 폴리사이클릭 라디칼의 경우, 이들 라디칼은 쌍을 이루어 융합된(예를 들어 오르도-융합 또는 페리-융합), 즉 둘 이상의 공통 탄소 원자를 포함하는 모노사이클들로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 모노사이클은 바람직하게는 3- 내지 8-원 및 더 바람직하게는 5- 내지 7-원이다.
헤테로사이클릭 기는, 선택적으로 산화된 형태(S 및 N의 경우)인 O, N 및 S로부터 일반적으로 선택된 헤테로 원자를 포함하여 이루어진다.
헤테로사이클을 구성하는 모노사이클은 각각 바람직하게는 헤테로원자수 1 내지 4 및 더 바람직하게는 헤테로 원자수 1 내지 3를 포함하여 이루어진다.
방향족성 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예로는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어 피리딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 퓨라잔, 피리다진, 피라진, 티아진, 옥사졸, 피라졸, 옥사디아졸, 트리아졸 및 티아디아졸이 포함된다.
불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예로는, 상기된 방향족성 및 포화 모노사이클릭 헤테로사이클의 불포화 유도체가 포함된다.
불포화 7-원 헤테로사이클의 예로는 트리티아트리아제핀 및 트리티아디아제핀이 포함된다. 포화 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클의 예로는 특히 테트라하이드로퓨란, 디옥솔란, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진, 트리티안(trithiane), 옥세핀 및 아제핀이 포함된다.
각 모노사이클이 5- 내지 7-원인 방향족성 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예로는, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조퓨란, 벤조피란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조-퓨라잔, 벤조티오퓨라잔, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프틸리딘, 피라졸로트리아진(피라졸로-1,3,4-트리아진 등), 피라졸로피리미딘 및 프테리딘(pteridine)이 포함된다.
이들 기의 포화 및 불포화 유도체는, 각각 포화 및 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예이다.
방향족성 트리사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예로는, 아크리딘 또는 카르바졸(le carbazole)과 같은 5- 내지 7-원 모노사이클로 구성되는 기가 포함된다. 이들 기의 포화 및 불포화 유도체는, 각각 포화 및 불포화 트리사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예이다.
방향족성 카르보사이클릭 라디칼은 바람직하게는 C6-C18이다.
특히 언급가능한 이들 라디칼 중에는 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 라디칼이 있다.
아릴렌 라디칼은, 수소 원자를 결합으로 대체함으로써 대응하는 C6-C18 아릴기에서 유도된 이가 라디칼이다. 페닐렌은 바람직한 아릴렌기이다.
포화 카르복사이클릭 라디칼은 특히 사이클로알킬 라디칼, 바람직하게는 C3-C18 및 더 바람직하게는 C3-C10 사이클로알킬 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸 또는 노르보르닐이다.
불포화 카르보사이클릭 기는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3의 에틸렌 이중 결합을 포함하여 이루어지고, 일반적으로 탄소수 6 내지 18 및 더 바람직하게는 탄소수 6 내지 10으로 구성된다. 이들의 예로는 사이클로알켄일 라디칼 및 특히 사이클로헥센일 라디칼이다.
본 발명의 화합물 중 일부는 탄소 CR1R2 및 CR1R2의 알파 탄소 CR3R4 간에 이중 결합을 갖는다. 따라서, n=1인 경우에 해당 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
n=2인 경우, 해당 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
R1 또는 R2가 R3 또는 R4와 함께 포화 탄화수소-계 사슬을 형성하는 경우, R1(또는 R2) 및 R3(또는 R4)기가 두 인접한 탄소 상에 있는 것이 바람직하다. 얻어지는 화합물은 예를 들어 화학식:
을 갖는다.
L이, 선택적으로 치환된 아릴렌이 개입되어 있는, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬인 경우, L은 :
·-aa-AA-
·-AA-aa-
·-aa1-AA-aa2-; 또는
·-AA1-aa-AA2-
(단,
aa, aa1 및 aa2는 독립적으로, 선택적으로 치환된, 포화 또는 불포화 탄화수소-계 사슬이고; AA, AA1 및 AA2는 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴렌이다)이 될 수 있다.
바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 H 또는 알킬, 예를 들어 메틸이다.
유리하게는, n은 1 또는 2이다.
R7의 바람직한 의미는 H 및 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 메틸이다.
바람직하게는, L은 알킬렌, 알켄일렌 또는 -alk°-Ar°-로, alk°는 알킬렌이고 Ar°는
와 같은 페닐렌이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 하위 그룹은, L이 프로필렌 또는 메틸렌과 같은 C1-C4 알킬렌;-aa3-C(CH3)2-(단, -aa3-은 없거나 선택적으로 C1-C4 알킬렌 라디칼); -aa4-C(CH3)(C2H5)- (단, -aa4는 -aa3-에 대해 정의된 바와 같다);
또는 -CH=CH-CH2-인 화합물로 구성된다.
유리하게, Z는 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 알킬; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 알켄일; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 알킨일; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; -alk1-Cy1-(단, alk1는 알킬렌, 바람직하게는 -CH2-, 및 Cy1은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 Cy1은 하나 이상의 라디칼 T으로 선택적으로 치환된 사이클로알킬; T는 시아노, 선택적으로 할로겐화된 알킬, 예를 들어 퍼할로알킬, 선택적으로 할로겐화된 알콕시 또는 할로겐 원자이다.
화합물의 바람직한 하위 그룹은, Z가 시아노로 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 할로겐화된 알킬(트리플루오로메틸 등) 또는 선택적으로 할로겐화된 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐; 페닐이 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐알킬; 선택적으로 할로겐화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴(트리플루오로메틸 등) 또는 선택적으로 할로겐화된 알콕시; 알킨일; 또는 사이클로알킬알킬인 상기 정의된 화합물로 구성된다.
보다 특히 바람직한 방식에서, Z는 C1-C12 알킬; C2-C13 시아노알킬; 하나 이상의 할로겐(들), 선택적으로 할로겐화된 알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐; 하나 이상의 할로겐(들), 선택적으로 할로겐화된 알킬 또는 알콕시로 치환된 헤테로아릴; 하나 이상의 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 벤질 또는 펜에틸; 노르보르닐; -(CH2)m-C≡C-P°(단, m은 0 내지 3의 정수 및 P°는 C1-C6 알킬); 사이클로헥실메틸이다.
바람직한 화합물의 다른 하위 그룹은, n=1; R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자; Y는 O; R5는 (C1-C10)알킬; (C2-C10)알킨일; -alk1-Cy1-(단, alk1는 (C1-C3)알킬렌 및 Cy1은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 페닐로, T는 상기 정의된 바와 같다); R6은 W(단, X는 O 또는 NH); 및 L은 (C1-C3)알킬렌인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
이들 화합물 중 하기된 것들이 특히 바람직하다:
→ X가 NH; R5가 (C1-C10)알킬인 화합물;
→ X가 O; R5가 (C1-C10)알킬; (C2-C10)알킨일; 또는 -alk1-Cy1-(단, alk1는 (C1-C3)알킬렌 및 Cy1은 페닐인 화합물).
하기 표 α는 n 및 Y의 값에 따른 본 발명의 바람직한 12 하위 그룹을 나타낸다.
n Y 1 2 3
O 1 2 3
-N-OH 4 5 6
-N-O-알킬 7 8 9
CR10R11 10 11 12
하기 표 β는 또한, 화학식 I에서 W가 -X-L-CO2R7인 경우에, X 및 R7 값에 따른 본 발명의 바람직한 하위 그룹 13 내지 40을 정의한다.
XR7 O NH N-알킬 NCR' NSO2R' N-카르보사이클릭 기 -S(O)m
H 13 14 15 16 17 18 19
탄화수소-계 지방족 20 21 22 23 24 25 26
카르보사이클릭 27 28 29 30 31 32 33
헤테로사이클릭 34 35 36 37 38 39 40
표 γ는 X값에 따른 W가 -X-L-Tet인 화학식 I의 화합물의 바람직한 하위 그룹 41-47을 나타낸다.
X O NH N-알킬 NCR' NSO2R' N-카르보사이클릭 기 -S(O)m
바람직한 하위 그룹 번호 41 42 43 44 45 46 47
하기 행렬 δ은 또한 상기된 하위 그룹 1 내지 47에서 유도된 바람직한 하위 그룹을 정의한다. 보다 구체적으로, 각각 본 발명의 바람직한 하위 그룹을 나타내는 이 행렬의 성분은, 쌍의 형태로 정의되며, 쌍의 각 멤버는 하위 그룹의 기원을 나타내고, 이를 통해 n, Y 및 W를 정의한다.
(단, i는 표 β 및 γ에 정의된 하위 그룹 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47 중 하나이다)
하기 정의된 행렬 ε은 또한, 행렬 δ에 정의되어 있으며 또한 Z에서의 의미를 특징으로 하는 하위 그룹 (1,13) 2 (12,47)에서 유래한 추가적인 하위 그룹을 나타낸다. 이들 하위 그룹은, (l,i)가, 하위그룹 (l,i,k)이 유래되는 하위그룹으로 행렬 δ 및 k(이는 a, b 또는 c이고, 하위그룹(l,i,k)에서 Z에 의해 취해진 의미를 정의이다)의 하위 그룹인, 3항식 (l,i,k)으로 지정되며,
- a는 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 기이고;
- b는 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고;
- c는 alk-Cy(alk 및 Cy는 상기 정의된 바와 같다)인 것으로 이해된다.
i는 상기 정의된 바와 같은 것으로 이해된다.
행렬 ε의 바람직한 하위 그룹 중, R5=W 인 화합물과 R6=W인 화합물 간에 구별된다.
화학식 I의 화합물은,
화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, n 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, G는 -XH이고, X는 S 또는 O; NHCOCF3 또는 NHR8이고, R8은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z°는 Z의 전구체인 라디칼이거나, 또는 선택적으로 Z°는 Z이며, Z는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z°및 G는 페닐 핵의 2 및 3 위치에 있다)을 화학식 III의 화합물:
Gp-L-CO2R7
(단, 상기 식에서,
R7 및 L은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, Gp는 이탈기이다)과 염기 존재 하에 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다.
"Z°및 G는 페닐 핵의 2 및 3 위치에 있다"라는 표현은, Z°또는 G의 어느 하나가 2 위치에 있고 다른 하나가 3 위치에 있는 것을 의미한다. 보다 일반적으로, 두 치환체가 2 및 3 위치에 있는 경우, 이는 치환체 중 하나는 2 중 하나가 2 위치에 있고 다른 하나가 3 위치에 있는 것을 의미한다.
화학식 II 및 III의 반응을 통해 화학식 IV의 화합물:
이 형성된다.
Gp는 예를 들어 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 선택적으로 할로겐화된 알킬술포닐옥시기 또는, 알킬(메실옥시, CF3-SO2-O- 또는 p-톨릴술포닐옥시 등)로 선택적으로 치환된 아릴술포닐옥시기일 수 있다.
화학식 II에서 Z°가 Z의 전구체인 경우, 이는 바람직하게는 I 또는 Br 와 같은 할로겐 원자 또는 -OSO2CF3기다.
염기의 예로는 K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3 또는 Cs2CO3 와 같은 무기 염기, 또는 선택적으로 나트륨 또는 칼륨 에톡사이드, 또는 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드와 같은 유기 염기가 포함된다.
(화학식 III의 양에 대해) 화학량론적 양의 염기가 일반적으로 충분하다.
R7이 수소 원자 이외의 것인 경우, 화합물 III에 대한 염기의 몰비는 바람직하게는 1 내지 5 및 더 바람직하게는 1 내지 3, 예를 들어 1 내지 2이다.
R7인 수소 원자인 경우, 과량의 염기의 존재 하에 공정을 수행할 수 있다.
반응 용매는 바람직하게는 극성, 수-혼화성 용매, 예를 들어 아세톤 또는 저급 C1-C4 알칸올, 예를 들어 에탄올 또는 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 바람직하게는 35℃ 내지 150℃, 예를 들어 40 내지 100℃로 유지한다.
화학식 II의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 몰비는 1 내지 20 당량 및 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
Z 가 Cy(단, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴기)인 화학식 I의 화합물은, 화학식 IVa인 화학식 IV(단, Z°는 Hal)의 화합물:
(단, 상기 식에서,
D는 -NHCOCF3 또는 -X-L-CO2R7이고, L, R7, Y, X, R1, R2, R3, R4 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 Br 또는 I와 같은 할로겐 원자이고, -Hal 및 D기는 페닐 핵의 2 또는 3 위치에 있다)
을 화학식 V의 아릴-보론산 또는 헤테로아릴보론산:
CyB(OH)2
(단, 상기 식에서,
Cy기는 선택적으로 하나 이상의 치환체, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 T를 갖는다)과, 팔라듐 0 착체 및 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
D가 -NHCOCF3인 경우, 이 반응으로부터 직접 얻어지는 생성물은 화학식 IIa:
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, n 및 Cy기는 상기 정의된 바와 같다)
를 가지며, 예를 들어 상기된 공정을 수행함으로써 화학식 I의 화합물로 전환되어야 한다.
보다 특히 사용되는 팔라듐 0 착체는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이다.
언급되는 무기 염기의 예로는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH 및 KOH가 포함된다.
언급가능한 유기 염기의 예로는, 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드가 포함된다.
반응은 바람직하게는, 톨루엔, 자일렌 또는 벤젠과 같은 방향족성 탄화수소류; 헵탄 또는 헥산과 같은 지방족성 탄화수소류; 할로겐화된 방향족성 탄화수소류; 에탄올 또는 메탄올과 같은 C1-C4 저급 알콜류; 테트라하이드로퓨란과 같은 사이클릭 에테르류; 또는 디메틸포름아미드와 같은 이미드류 중에서 수행된다.
반응 온도는 유리하게는 80 내지 150℃, 예를 들어 90 내지 120℃로 유지된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 화학식 IVa에 대한 화학식 V의 몰비는 1 내지 20 및 바람직하게는 1 내지 15이다.
촉매량의 팔라듐 0 착체이면 일반적으로 충분하다. 예를 들어, 팔라듐 착체에 대한 화학식 IVa의 화합물의 몰비는 10 내지 1000이다.
염기는 출발 화합물 IVa의 양에 대해 1 내지 5 당량 및 바람직하게는 2 내지 4 당량의 비율로 반응 매질 중에 존재한다.
Z가 -CH2-π(단, π는 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 Cy1이고, Cy1은 화학식 I의 Cy에 대해 상기 정의된 바와 같다), 또는 선택적으로 -alk2-Cy1(단, alk2는 알킬렌이고 Cy1은 상기 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IVa의 화합물을 화학식 VII의 화합물:
(π-CH2-)ZnBr 또는 (π-CH2-)ZnCl
(단, 상기 식에서,
π는 상기 정의된 바와 같다)
과, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐과 같은 팔라듐 착체의 존재 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응은 유리하게는, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서 수행한다.
바람직하게는, 화합물 IVa에 대한 화합물 VII의 몰비는 1 내지 5 및 바람직하게는 1 내지 4이다.
반응 온도는 바람직하게는 15 내지 50℃이다.
반응 용매는 바람직하게는, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성 비양성자성 용매; 디옥산, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르; 또는 이의 혼합물이며, DMF/THF 혼합물이 바람직하다.
팔라듐 착체는 촉매량, 화합물 VII의 사용량에 대해 바람직하게는 0.01 내지 0.1 당량의 비율로 사용한다.
Y가 N-OH인 화학식 I의 화합물은, 하이드록실아민을 작용시켜 Y가 O인 화학식 I의 대응 화합물로부터 제조할 수 있다.
통상적으로, 화학식 VIII의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같다)을 알칼리 금속 염의 존재 하에 하이드록시아민 염과 반응시킨다.
반응 온도는 바람직하게는 50 내지 120℃, 예를 들어 70 내지 90℃이다.
언급가능한 하이드록실아민 염은 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드이다.
언급가능한 알칼리 금속 염은 나트륨 아세테이트가다.
일반적으로, 화학식 VIII의 화합물에 대한 하이드록실아민 염의 몰비는 1 내지 3 및 바람직하게는 1 내지 2이다.
나트륨 아세테이트의 양은 바람직하게는 화합물 VIII의 사용량에 대해 1 내지 5 몰당량 및 더 바람직하게는 2 내지 3 몰당량이다.
사용가능한 용매는 예를 들어 C1-C4 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올이다.
R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같은 Y가 CR10R11인 화학식 I의 화합물은, Y가 O인 화학식 I의 대응 화합물로부터 제조할 수 있다.
이를 위하여, 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, n, R5 및 R6 는 상기 정의된 바와 같다)을 염기의 존재 하에, 화학식 IX의 화합물:
(C6H5)3P+CR10R11H,Br-
(단, 상기 식에서,
R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시킨다.
바람직한 한 실시형태에 따르면, 염기는 NaH와 같은 알칼리 금속 하이드라이드이다.
이 반응은 유리하게는, 에테르, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매; 디메틸 술폭사이드; 또는 아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드 중에서 수행한다. 바람직하게는, 용매는 테트라하이드로퓨란 및 디메틸 술폭사이드의 혼합물이다.
반응 온도는 -10 내지 +15℃, 예를 들어 0 내지 10℃이다.
화학식 VIII에 대한 화학식 IX의 몰비는 바람직하게는 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 3 및 바람직하게는 1 내지 2이다.
R7이 H인 화학식 I의 화합물은 R7이 알킬인 대응하는 화학식 I의 화합물로부터 쉽게 얻어진다.
이 반응은 NaOH 또는 KOH와 같은 강 무기염기를 사용하여, R7이 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물을 비누화함으로써 수행할 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 수-혼화성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 C1-C4 저급 알칸올 중에서 물과의 혼합물로서 수행한다.
염기는 바람직하게는 화학식 I의 에스테르의 사용량에 대해 1 내지 5 당량의 비율로 사용한다.
R1 및/또는 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, R1 및 R2가 H인 화학식 I의 대응 화합물을 공지된 방법으로 알킬화제와 반응시킬 수 있다.
사용가능한 알킬화제의 예로는 메틸 요오다이드와 같은 알킬 요오다이드가 있으며, 이와 동시에 나트륨 하이드라이드와 같은 하이드라이드의 존재 하에 반응시킨다.
용매는 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매이다.
설명을 위하여, R1 및 R2가 수소 원자인 화학식 I의 출발 화합물에 대한 알킬 요오다이드의 몰비는 1 내지 10 및 바람직하게는 3 내지 8이다.
사용에 필요한 염기량은 바람직하게는 화학식 I이 출발 물질에 대해 1 내지 5 당량이다.
이 염기는 유리하게는 나트륨 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드이다.
이 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 예를 들어 20 내지 60℃의 온도에서 수행한다.
이 알킬화 단계는, 화학식 I의 화합물을 합성하는 동안에, 중간 화합물을 사용하여 출발하는 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
Z가 포화 지방족성 탄화수소-계 라디칼인 화학식 I의 화합물은, 목탄-상-팔라듐(palladium-on-charcoal)과 같은 촉매의 존재 하에서 수소 대기 중에 단순 촉매작용 수소화를 통해, Z가 불포화 지방족성 탄화수소-계 라디칼인 화학식 I의 대응하는 화합물로부터 얻을 수 있다.
예를 들어, Z가 삼중 결합 또는 이중 결합을 포함하는 지방족성 탄화수소-계 라디칼인 화학식 I의 화합물, 촉매작용 수소화를 통해, Z가 포화 탄화수소-계 라디칼인 화학식 I의 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반적인 반응 조건은 다음과 같다:
-1.5 내지 5 바의 H2 압력;
-촉매: 5 내지 10% 목탄-상-팔라듐;
-C1-C4 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올과 같은 용매;
-15 내지 60℃의 반응 온도.
화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Z°, n 및 G는 상기 정의된 바와 같고, Y는 O이고, n은 1이다)을 산의 존재 하에, 40 내지 180°, 또는 심지어 50 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 130℃의 온도에서 화학식 X의 대응하는 화합물:
(단, 상기 식에서,
Z°및 G는 상기 정의된 바와 같다)
을 고리화하여 제조할 수 있다.
적당한 산은 폴리인산이다.
화합물 X에 대한 폴리인산의 몰량은 바람직하게는 4 내지 50 당량이다.
반응은 유리하게는, 헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄 또는 클로로포름 등의 선택적으로 할로겐화된 지방족성 탄화수소, 또는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 또는 클로로벤젠과 같은 선택적으로 할로겐화된 방향족성 탄화수소와 같은 용매 중에서 수행한다.
R1, R2, R3, R4 및 Z°가 상기 정의된 바와 같고, G는 메톡시이고, Y는 O이고, n은 1인 화학식 II의 화합물은, 화합물 X의 고리화에 대해 상기된 바와 동일한 조건 하에서, G가 -O-CH3인 화학식 X의 화합물을 고리화하여 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, n, Z°및 G는 상기 정의된 바와 같고, Y는 O이고, n은 1이다)은 화학식 XI의 대응하는 화합물:
(단, 상기 식에서,
hal은 할로겐 원자이고, Z°및 G는 상기 정의된 바와 같다)
을, AlCl3과 같은 루이스산 또는 무기산의 존재 하에 고리화하여 얻을 수 있다.
반응은 일반적으로 15℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
바람직하게는, 화학식 XI의 화합물에 대한 AlCl3의 몰비는 1 내지 5, 및 더바람직하게는 2 내지 4이다.
용매는 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 지방족성 탄화수소이다.
화학식 XI의 화합물은 SOCl2를 작용시켜 화학식 X의 대응하는 산으로부터 쉽게 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 40 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
바람직한 일실시형태에 따르면, 용매는 상기 정의된 바와 같은 할로겐화된 지방족성 탄화수소이다.
이러한 동일한 고리화 반응은 G가 -OCH3인 화학식 XI의 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 이 경우, 이를 통해 G가 -OCH3인 화학식 II의 대응하는 화합물이 된다.
화학식 X의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 통상적인 이용가능한 제품을 사용하여 통상적인 방법을 실시함으로써 쉽게 제조된다.
2 위치의 Z°가 I이고, 3 위치의 G가 -OH인 화학식 II의 화합물 XII는, 반응식 1을 실시함으로써, 화학식 XIII의 대응하는 화합물로부터 얻을 수 있다.
단계 i)에서, 화학식 XIII의 화합물을 아세트산 매질 중에서 ICI와 반응시킨다.
바람직하게는, ICI의 양은 1 내지 3 당량 및 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.
반응 온도는 50 내지 120℃, 예를 들어 80 내지 100℃이다.
단계 ii)에서, 화학식 XIV의 화합물의 고리화는, 화학식 X의 화합물의 경우에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여 실시한다.
이 경우, 40℃ 내지 180℃의 온도에서 실시할 수 있다.
단계 iii)에서, 화학식 XV의 화합물은, 40℃ 내지 180℃ 및 바람직하게는 60℃ 내지 140℃의 온도에서, AlCl3과 같은 루이스산을 사용하여 처리한다. 유리하게는, AlCl3는 매질 내에 존재하는 화합물 XV의 양에 대해 1 내지 10 당량, 예를 들어 1 내지 5 당량의 비율로 사용한다.
반응 용매는 바람직하게는 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌과 같은 방향족성 용매이다.
3 위치의 G가 OCH3인 화학식 X의 화합물은, 반응식 2 단계:
를 포함하는 공정을 수행하여 얻을 수 있다.
단계 iv)에서, 브롬을 화학식 XVI의 화합물과 반응시킨다.
반응 용매는 바람직하게는 테트라클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로메탄으로부터 선택된 할로겐화된 지방족성 탄화수소이다.
반응 온도는 바람직하게는 15 내지 35℃이다.
화학식 XVI의 화합물에 대한 브롬의 몰비는 일반적으로 1 내지 1.5이다.
단계 v)에서, 화학식 XVII의 얻어진 화합물은, 예를 들어 물 및 C1-C4 저급 알칸올의 혼합물 중에서 KOH 또는 NaOH를 작용시켜 통상적인 방법으로 비누화한다.
G가 -OH이고, n이 2이고, Y가 O이고, Z°가 1-알킬인 화학식 II의 화합물은, 반응식 3:
(단, 상기 식에서,
Q는 1-알킨일이고 M은 알킬이다)
에 설명되어 있는 공정을 수행하여 얻을 수 있다.
단계 vi)에서, 1-알킨은 팔라듐 착체, 구리 요오다이드 및 염기의 존재 하에 화학식 XIX의 화합물과 반응시킨다.
유리하게 사용되는 팔라듐 착체의 예로는 PdCl2(PPh3)2가 있다.
반응은 바람직하게는 용매, 바람직하게는 에테르, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄 중에서 수행한다.
화학식 XIX의 화합물에 대한 1-알킨의 몰비는 바람직하게는 1 내지 3 및 더 바람직하게는 1 내지 2이다.
유리하게는, Cul의 양은 화학식 XIX의 화합물의 양에 대해 0.05 내지 2당량이다.
사용가능한 염기는 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 2,6-디-3차-부틸피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]-옥탄, 또는 K2CO3와 같은 무기 염기이다.
단계 vii)에서, 화학식 XX의 화합물은, 하이드라이드의 존재 하에 다음 화학식의 포스포늄 브로마이드:
Br-+PPh3-(CH2)2-CO2H
와 반응시킨다.
일반적인 수행 조건은, 위티그 반응(Wittig reactions)의 기술에서 제시되는 조건이다.
이 반응은 유리하게는 에테르/디메틸 술폭사이드 혼합물 중에서 수행한다. 사용되는 바람직한 에테르는 테트라하이드로퓨란이다.
언급가능한 하이드라이드의 예는 나트륨 하이드라이드이다.
화합물 XX에 대한 브로마이드 XXIII의 몰비는 일반적으로 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 3이다.
단계 viii)에서, 화합물 XXI의 수소화는 상기된 것과 동일한 조건 하에서 수행한 후, 술폰산을 작용시켜 고리화한다.
단계 ix)에서, 화학식 XXII의 화합물은, 톨루엔과 같은 방향족성 용매 중에서, 반응식 1의 단계 iii)에 대해 상기된 바와 동일한 조건 하에 AlCl3로 처리한다.
G가 -SH인 화학식 II의 화합물은 반응식 4:
(단, 상기 식에서,
G"는 OH이고; G는 -O-SO2-CF3이다)
에 기재된 공정을 수행하여 제조할 수 있다.
화학식 XXV의 화합물은, 염기의 존재 하에 1 내지 5 당량 및 바람직하게는 1 내지 3 당량의 트리플릭 안하이드라이드(triflic anhydride)로 처리한다.
유리하게 사용되는 이 반응의 용매는, 염기로도 작용하는 피리딘이다.
단계 xi)에서, 트리이소프로필실란티올과 같은 실란티올을 나트륨 하이드라이드와 같은 하이드라이드 및 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 0 착체의 존재 하에 화학식 XXVI의 화합물과 반응시킨다.
테트라하이드로퓨란과 같은 에테르, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄이 유리하게는 용매로서 사용된다.
하이드라이드 및 트리이소프로필실란티올을 -10℃ 내지 +10℃의 온도에서 접촉시킨 후, 화합물 XXVI를 첨가하고 나서, 반응 매질을 50 내지 150℃ 및 바람직하게는 70 내지 100℃의 온도로 만든다.
화합물 XXVI, 하이드라이드 및 실란티올의 양은 유리하게는 화학량론적이다.
얻어진 화합물은, 바람직하게는 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 중에서, 통상적인 방법으로 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 처리하며, 이 반응을 통해 티올 작용기가 탈보호된다.
X가 SO 또는 SO2인 화학식 I의 화합물은, X가 S인 화학식 I의 대응하는 화합물을 산화하여 얻는다.
산화제는 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산이며, 반응 매질 중에 1 내지 5 및 바람직하게는 1 내지 3 당량의 비율로 사용한다.
용매는 바람직하게는 할로겐화 지방족성 탄화수소, 예를 들어 사염화탄소, 디클로로메탄 또는 클로로포름이다.
반응은 유리하게는 -10℃ 내지 +10℃의 온도에서 수행한다.
변형법으로서, 이 산화 반응은 화학식 I의 화합물을 합성하는 동안 반응 중간체를 사용하여 수행할 수 있다.
G가 -NH-CO-CF3인 화학식 II의 화합물은,
a) 화학식 XXVII의 화합물을 암모늄 클로라이드의 존재 하에 철(0)과 반응시킨 후;
b) 얻어지는 화합물을 아세틱 매질 중에서 트리플루오로아세틱 안하이드라이드와 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는 공정을 수행함으로써, 화학식 XXVII의 대응 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Y, Z°및 n은 상기 정의된 바와 같고, G°는 -NO2이다)로부터 제조할 수 있다.
단계 a)에서, 공정은 과량의 철(0)의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 화합물 XXVII에 대한 철의 몰비는 구체적으로 2 내지 10 당량 및 더 바람직하게는 3 내지 7당량이다.
암모늄 클로라이드의 양과 관련하여, 화학식 XXVII의 화합물의 양에 대해 0.1 내지 1 당량이 바람직하다.
반응 온도는 유리하게는 40 내지 120℃, 예를 들어 50 내지 90℃이다.
용매는 바람직하게는 물 및 C1-C4 저급 알칸올의 혼합물로 구성된다.
설명을 위해, 물 및 에탄올의 혼합물을 선택한다.
단계 b)에서, 용매로서 아세트산 중에서 공정을 수행한다. 단계 a) 후에 얻어진 아민에 대한 트리플루오로아세틱 안하이드라이드의 몰비는 유리하게는 1 내지 1.5 당량이다.
반응 온도는 유리하게는 -10℃ 내지 +10℃, 예를 들어 -5 내지 0℃이다.
G가 -O-CH3이고 Z°가 알킬인 화학식 Xa의 화합물은 반응식 5:
(단, 상기 식에서,
ALK 및 ALK'는 독립적으로 저급 알킬, 예를 들어 C1-C4 알킬이다)
에 설명되어 있는 공정을 수행함으로써 얻을 수 있다.
단계 xii)에서, 화학식 XXVIII의 화합물은, 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스산의 존재 하에 화학식 XXXII의 산 클로라이드:
Cl-CO-CH2-ALK'
와 반응시킨다.
이 공정은 바람직하게는 화합물 XXVIII에 대해 1 내지 5 당량의 루이스산 존재 하에 수행한다.
용매는 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 지방족성 탄화수소로부터 선택된다.
반응 온도는 25 내지 100℃이다.
화학식 XXXII이 산 클로라이드 및 화학식 XXVIII의 화합물 간의 몰비는 일반적으로 1 내지 5, 예를 들어 1 내지 3이다.
단계 xiii)에서, 얻어진 화합물 XXIX의 환원은 적당한 하이드라이드를 작용시켜 통상적인 방법으로 수행한다. 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 알칼리 금속 보로하이드라이드를 사용하고, C1-C4 알칸올 중에서 공정을 수행한다.
화학식 XXIX의 케톤 및 보로하이드라이드는 바람직하게는 화학량론적 양으로 사용한다.
단계 xiv)에서, 화합물 XXX는 p-톨루엔술폰산과 같은 탈수화제를 작용시켜 탈수하고, 톨루엔과 같은 방향족성 탄화수소 중에서 수행한다. p-톨루엔술폰산은 0.01 내지 1 당량의 비율로 사용한다.
이어서, 단계 xv)에서, 목탄-상-팔라듐의 존재 하에 수소를 작용시켜 이중 결합을 수소화한다. 이 반응은 바람직하게는 상기된 반응 조건 하에 수행한다.
이어서 얻어지 화합물을 통상적은 방법으로 단계 xv')에서 비누화한다. 이를 위해, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, KOH 및 NaOH로부터 선택된 무기 염기가 사용하기 바람직하며, 앞선 단계에서 얻어진 에스테르와 반응시키되, 반응은 에탄올/물 또는 메탄올/물 혼합물과 같은 저급 알콜(바람직하게는 C1-C4 알칸올) 및 물의 혼합물 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 염기의 양은 바람직하게는 최초의 에스테르 양에 대해 1 내지 5몰당량이다.
G가 -XH(단, X는 O)인 화학식 II의 화합물은, 이들 화합물을 알루미늄 클로라이드와 같은 강 루이스산과 반응시켜, 화학식 XXXIII의 대응 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, n 및 Z°는 상기 정의된 바와 같다)로부터 제조할 수 있다.
로부터 제조할 수 있다.
이 반응은 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족성 탄화수소와 같은 극성 비양자성 용매 중에서 수행한다.
화학식 XXXIII의 화합물에 대한 AlCl3의 몰비는 1 내지 5 및 바람직하게는 2 내지 3인 것이 바람직하다.
반응은 유리하게는 50 내지 120℃, 예를 들어 90 내지 110℃의 온도에서 수행한다.
화학식 XXXIII의 화합물은 다음 반응식:
을 수행함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
단계 xvi)에서, 화학식 XXXIV의 화합물을 트리플릭 안하이드라이드와 반응시킨다. 이 반응은 유리하게는 피리딘, 4-디메틸-아미노피리딘, 2,6-디-3차-부틸피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,4-디아자바이사이클로-[2.2.2]옥탄으로부터 선택된 염기와 같은 염기의 존재 하에, 극성 비양성자성 형태의 용매 중에서 수행한다. 선택된 염기가 피리딘인 경우, 이를 용매로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 XXXIV의 화합물에 대한 트리플릭 안하이드라이드의 몰비는 유리하게는 1 내지 2 당량이다.
이 반응은 바람직하게는 -10℃ 내지 +15℃, 예를 들어 -5 내지 +5℃의 온도에서 수행한다.
단계 xvii)에서, 앞선 단계에서 얻어진 화합물 XXXV는, 팔라듐 착체의 존재 하에 화학식 XXXVI의 화합물:
Z°-ZnBr
(단, 상기 식에서,
Z°는 상기 정의된 바와 같다)
과 반응시킨다. 언급가능한 팔라듐 착체는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐이다.
이 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드, 다세트아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드 또는 헥사메틸-포스포릴아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 3 당량 및 바람직하게는 1 내지 2 당량의 화합물 XXXV에 대한 화합물 XXXVI의 몰비를 사용한다. 반응온도는 바람직하게는 15 내지 50℃ 및 더 바람직하게는 20 내지 40 ℃로 유지된다.
이 반응에 사용가능한 용매는 바람직하게는 에테르 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매이다. 언급가능한 에테르에는, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 사이클릭 에테르, 또는 디에틸에테르, 디-3차-부틸
에테르 또는 글림(디글림 등)과 같은 선형 에테르가 포함된다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
상기된 중간체 화합물 중 일부는 신규하다.
본 발명은 이들 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 중간체 화합물 중에는, 하기 하위 그룹:
1) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
(단, 상기 식에서,
R1 및 R2는 수소 원자 및 메틸과 같은 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; Z°는 I, Br 또는 C1-C10 알킬기이고; 및 G는 -OH; -SH; -NH2; -OCH3; -NH-CO-CH3; -NH-CO-CF3이다);
2) 2,2-디메틸-5-n-헥실-6-하이드록시인단-1-온;
5-n-헥실-6-하이드록시인단-1-온;
5-n-헥실-6-머캅토인단-1-온;
5-요오도-6-메톡시인단-1-온;
5-브로모-6-아미노인단-1-온;
5-브로모-6-하이드록시인단-1-온;
2,2-디메틸-5-n-헥실-6-메톡시인단-1-온; 및
5-브로모-6-트리플루오로메틸카르보닐아미노인단-1-온으로부터 선택된 화학식 II의 화합물;
3) 화학식 IVb2의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1 및 R2는 수소 원자 및 -CH3과 같은 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; Hal°은 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이고; L 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, Hal° 및 -O-L-CO2R7은 2 또는 3 위치에 있는 것으로 이해된다)
4) R1 및 R2는 수소 원자이고; Hal°은 브롬 또는 요오드 원자이고 2 위치에 있고; -O-L-CO2R7은 3 위치에 있는 화학식 IVb2의 화합물;
5) 화학식 XXVIIa의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1 및 R2는 수소 원자 또는 -CH3과 같은 (C1-C6) 알킬기이고; Z°는 화학식 II에 대해 상기된 바와 같고; G°는 NO2이다);
6) 5-브로모-6-니트로인단-1-온;
7) 화학식 XX의 화합물:
(단, 상기 식에서,
Q는 C2-C10 1-알킨일, 바람직하게는 1-헥신일이다);
8) 5-메톡시-6-트리플루오로메틸술포닐옥시인단-1-온;
5-메톡시-6-브로모인단-1-온; 및
5-하이드록시-6-브로모인단-1-온으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물의 제조시의 중간체 화합물이 구별된다.
이의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은, 즉시 방출되거나 조절 방출되는 정제, 겔 캅셀 또는 과립제의 형태로 경구, 주입가능한 액제 형태로 정맥내, 또는 액제, 크림제 또는 겔제 형태로 경피 투여될 수 있다.
이 화합물은 바람직하게는 투여량 단위당 약 1 내지 100mg 및 특히 약 10 내지 200mg의 투여량으로 투여한다. 일일 투여량은 바람직하게는 체중 중량 kg당 10 내지 200mg 범위이다. 그러나, 그러나, 각각의 특정 환자의 특정 투여량은 매우 광범위한 인자, 특히 특정 사용 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방법 및 시간, 배출 속도, 치료되는 특정 질환의 위급성(acute nature) 및 다른 약제와의 조합에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
경구 투여용 고체 조성물은 활성 성분에 충전제 및, 적절한 경우, 바인더, 분해제, 윤활제, 착색제 또는 향미 증진제를 첨가하고, 상기 혼합물을 정제, 제피정, 과립제, 산제 또는 캅셀제로 성형함으로써 제조된다.
충전제의 예로는, 락토오스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 결정질 셀룰로오스 및 이산화규소가 포함되고, 바인더의 예로는, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 에테르), 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 칼슘 시트레이트, 셸락, 하이드록시프로필셀룰로오스, 아카시아, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이 포함된다. 윤활제의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물유가 포함된다. 착색제는 약제에서 사용이 허용된 임의의 착색제가 될 수 있다. 향미 증진제의 예로는, 코코아 분말, 허브 형태의 박하, 방향족성 분말, 오일 형태의 박하, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다.
명백히, 정제 또는 과립제는 당, 젤라틴 등으로 적절히 코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 주입가능한 형태는, 적절한 경우, 상기 화합물을 pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 안정화제, 강장제(tonicity agent) 및/또는 방부제와 혼합시키고, 상기 혼합물을 통상의 방법에 따라 정맥 내, 피하 또는 근육내 주입을 위한 형태로 전환시킴으로써 제조된다. 적절한 경우, 얻어진 주입가능한 형태를 통상의 방법으로 동결건조시킬 수 있다.
현탁제의 예로는, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아카시아, 제분된 트라가칸트 고무, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다.
가용해제의 예로는, 폴리옥시에틸렌으로 고체화된 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르가 포함된다.
또한, 안정화제로는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 및 에테르가 포함되며, 방부제로는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 페닐, 크레졸 및 클로로크레졸이 포함된다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하여 이루어지는 약제에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARγ 아이소형태(isoforms)의 강력한 활성자이다. 이 활성 때문에, 이들은 실질적으로 저지혈 및 저혈당 효과를 갖는다.
본 발명은 또한, PPARα 및 PPARγ 아이소형태의, 지혈증 및 혈당증을 조절하는 이들의 역할 면에서의 불충분한 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 환자 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 이상지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
PPAR 활성화 측정은 문헌(Lehmann etl al.)(1995, J.Biol.Chem.270:12953-12956)에 기재된 기술에 따라 수행하였다.
CV-1 세포(원숭이 신장 세포)는, 키메라 단백질 PPARα-Gal4 또는 PPARγ-Gal4 에 대한 발현 벡터와, Gal4 반응 성분을 포함하는 프로모터의 조절 하에 루시페라제 유전자를 발현시키는 "리포터" 플라스미드를 사용하여 공동-트랜스펙션(co-transfected)한다.
세포를 96-웰 마이크로플레이트 상에 도말하고, 리포터 플라스미드(pG5-tk-pGL3) 및 키메라 단백질(PPARα-Gal4 또는 PPARγ-Gal4)에 대한 발현 벡터를 갖는 시판 시약을 사용하여 공동-트랜스펙션한다. 4시간동안 배양한 후, 전체 배양 배지(10% 우태아 혈청 포함)를 웰에 첨가한다. 24시간 후, 배지를 제거하고 시험 생성물을 포함하는 전체 배지(50μM 최종)로 대체한다. 생성물을 18시간동안 세포와 접촉하도록 둔다. 이어서 세포를 용해시키고, 루미노미터(luminometer)를 사용하여 루시페라제 활성을 측정한다. 그리고나서, (어떤 생성물을 넣지 않은 조절 세포에 비해) 생성물에 의해 유도된 리포터 유전자의 발현 활성화를 통해, PPAR 활성화 인자(factor)를 계산할 수 있다.
예를 들어, 50μM 농도의 실시예 1의 화합물은, 키메라 단백질 PPARα-Gal4를 18 인자 및 PPARγ-Gal4를 39 인자 활성화한다. PPARα또는 γ 리간드(벡터 발현 Gal4 단독)에 대한 결합 도메인의 부재하는 경우, 이 생성물의 존재 하에 측정된 루시페라제 활성은 0이다.
본 발명은 다음 실시예를 통해 이하에서 설명한다.
이하 실시예의 양성자 스펙트럼을 기록하기 위하여 사용된 NMR 기의 주파수는 300MHz이다.
s는 싱글렛; d는 더블렛; t는 트리플렛; q는 쿼텟; sept.는 셉텟 및 m은 멀티플렛이다.
m.p.는 융점이다.
실시예 1
단계 a: 에틸-3-(3-헥사노일-4-메톡시페닐)프로피오네이트.
98㎖(0.7몰)의 헥사노일 클로라이드를 280㎖의 디클로로메탄 중에 70g(0.336몰)의 에틸 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트를 용해시킨 용액에 적가한다. 이어서, 89g(0.67몰)의 알루미늄 클로라이드를 소량으로 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열한다. 이 혼합물을 냉수에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시킨 후, 황색 액체를 얻고, 이어서 증류한다: Bp0 .4mmHg=160℃(74g;72%);
1H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.21 (3H, m); 1.30 (4H, m); 1.64 (2H, m); 2.57 (2H, m); 2.92 (4H, m); 3.85 (3H, s); 4.10 (2H, m); 6.85 (1H, m); 7.27 (1H, m); 7.45 (1 H, m).
단계 b: 에틸 3-[3-(1-하이드록시헥실)-4-메톡시페닐]프로파노에이트
NaBH4(7.6g;0.2몰)를, 500㎖의 에탄올 중의 용액으로서의 61g(0.2몰)의 에틸 3-(3-헥사노일-4-메톡시페닐)프로피오네이트에 소량으로 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 80℃에서 가열한다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고 포화 염화나트륨 용액에 붓는다. 얻어진 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 94% 수율의 생성물 58g을 얻는다.
H NMR-CHCl3 -δ (ppm): 0.87 (3H, m); 1.22 (3H, m); 1.28 (4H, m); 1.69 (1 H, m); 1.73 (3H, m); 2.56 (3H, m); 2.87 (2H, m); 3.81 (3H, s); 4.11 (2H, m); 4.80 (1H, 브로오드 m); 6.78 (1H, m); 7.03 (1H, m); 7.11 (1H, m).
단계 c: 에틸 3-(3-헥실-1-엔일-4-메톡시페닐)프로파노에이트.
500㎖의 톨루엔 중에 용해시킨 58g(0.188몰)의 에틸 3-[3-(1-하이드록시헥실)-4-메톡시-페닐]프로파노에이트 및 2.8g(14.7mmol)의 파라-톨루엔술폰산의 용액을 3시간동안 가열한다. 물-톨루엔 공비혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 제거한다. 냉각 후, 유기상을 물로 세척하고,상을 침전시켜 제거하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 진공 하에 증발시켜 오렌지색 오일 54.6g(100%)을 얻는다.
H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 0.92 (3H, m); 1.23 (3H, m); 1.40 (4H, m); 2.22 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.87 (2H, m); 3.81 (3H, s); 4.12 (2H, m); 6.02-6. 37 (1H, m); 6.58- 6.83 (2H, m); 7.00 (1 H, m); 7.11-7. 30 (1 H, m).
단계 d: 에틸 3-(3-헥실-4-메톡시페닐)프로파노에이트.
54.6g(0.188mol)의 에틸 3-(3-헥실-1-엔일-4-메톡시페닐)프로파노에이트를 150㎖의 에탄올 중의 0.8g의 목탄-상-팔라듐을 사용하여 압력(200바) 하에서 수소화한다. 촉매 여과 및 용매 증발 후, 45.7g의 생성물을 얻는다(83%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.24 (3H, m); 1.31 (6H, m) ; 1.55 (2H, m); 2.57 (4H, m); 2.87 (2H, m); 3.78 (3H, s); 4.12 (2H, m); 6.74 (1H, m); 6.88-7. 04 (2H, m)
단계 e: 3-(3-헥실-4-메톡시페닐)프로판산
단계 d)에서 얻어진 화합물 45.7g(0.156mol) 및 300㎖ 의 에탄올, 13g(0.232mol)의 수산화칼륨 및 150㎖의 물의 혼합물을 용매의 환류점에서 75분간 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 녹여 에테르로 추출한다. 수상을 산성화한 후 에테르로 추출한다. 용매를 농축하여 결정화되는 황색 오일을 얻는다(36g; 87%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.30 (6H, m); 1.54 (2H, m); 2.56 (2H, m); 2.63 (2H, m); 2.87 (2H, m); 3.79 (3H, s); 6.75 (1 H, m) ; 6.91-7. 04 (2H, m).
단계 f: 5-헥실-6-메톡시인단-1-온
100㎖의 자일렌에 용해시킨 18.5g(69.9mmol)의 3-(3-헥실-4-메톡시페닐)프로판산을, 80℃로 가열된 100g의 폴리인산 및 100㎖의 자일렌의 혼합물에 첨가한다. 이어서, 혼합물을 135℃로 1시간 30분동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상의 용매를 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제한다(9g; 52%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.31 (6H, m); 1.57 (2H, m); 2.66 (4H, m); 3.03 (2H, m); 3.84 (3H, s); 7.13 (1H, s); 7.21 (1H, s).
단계 g: 5-헥실-6-하이드록시인단-1-온
5.6g(22.7mmol)의 5-헥실-6-메톡시인단-1-온, 9.4g의 알루미늄 클로라이드 및 125㎖의 톨루엔을 15분동안 환류한다. 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제한다(4.5g; 85%).
1H NMR -CHCl3 - δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.32 (6H, m); 1.65 (2H, m); 2.67 (4H, m); 3.03 (2H, m); 5.54 (1H, s); 7.15 (1H, s); 7.21 (1H, s).
단계 h: 에틸 4-(6-헥실-3-옥소인단-5-일옥시)부티레이트
15㎖의 에탄올에 용해시킨 3.6㎖의 에틸 4-브로모부티레이트를, 45㎖의 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드(1.6g, 0.0233mol) 및 5-헥실-6-하이드록시인단-1-온(4.5g, 0.0194mol)의 혼합물에 첨가한다. 반응 매질을 5시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시킨다(5.9g; 60%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.25 (3H, m); 1.31 (6H, m); 1.59 (2H, m); 2.13 (2H, m); 2.51 (2H, m); 2.67 (4H, m); 3.02 (2H, m); 4.01 (2H, m); 4.14 (2H, m); 7.10 (1 H, s); 7.21 (1 H, s).
단계 i: 4-(6-헥실-3-옥소인단-5-일옥시)부티르산
70㎖의 에탄올, 2.7g(0.048mol)의 수산화칼륨, 5.9g(0.017mol)의 에틸 4-(6-헥실-3-옥소인단-5-일옥시)부티레이트 및 35㎖의 물의 혼합물을, 용매의 환류점에서 90분동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 물에 넣고 에테르로 추출한다. 수상을 산성화한 후 에테르로 추출한다. 용매를 농축시켜 3.6g의 생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피(80/20 사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다:1.5g의 조생성물. 헥산으로 재결정화하여 1.3g을 얻는다, m.p.88℃, 24%.
1H NMR-DMSO-δ (ppm): 0.84 (3H, m); 1.27 (6H, m); 1.53 (2H, m); 1.95 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.60 (4H, m); 2.97 (2H, m); 4.02 (2H, m); 7.02 (1 H, s); 7.33 (1 H, s); 12.13 (1 H, 브로오드 s).
실시예 2
에틸 4-[3-메틸렌-6-헥실인단-5-일옥시]부티레이트
5.4g(15.3mmol)의 메틸트리페닐포스페이트 브로마이드를, 20㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 1.75g(14.9mmol)의 칼륨 3차-부톡사이드의 현탁액에 첨가한다. 반응 매질을 1시간동안 25℃에서 교반한 후 0℃로 냉각시킨다. 4.5g(12.9mmol)의 에틸 4-(6-헥실-3-옥소인단-5-일옥시)부티레이트 용액을 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 25℃에서 교반하고, 물에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축한다(오일). 플래시 크로마토그래피(80/20 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 오렌지색 오일(3.5g; 79%)을 얻는다.
'H NMR-DMSO-δ (ppm): 0.84 (3H, m); 1.16 (3H, m); 1.27 (6H, m); 1.48 (2H, m); 1.98 (2H, m); 2.45 (4H, m); 2.71 (2H, m); 2.78 (2H, m); 3.99 (2H, m); 4.06 (2H, m); 4.93 (1 H, m); 5.42 (1 H, m); 7.01 (1 H, s); 7.04 (1 H, s).
실시예 12
4-(3-메틸렌-6-헥실인단-5-일옥시)부티르산
20㎖의 에탄올, 0.975mg(155mmol)의 수산화칼륨, 1.2g(35mmol)의 에틸 4-(3-메틸렌-6-헥실인단-5-일옥시)부티레이트 및 10㎖의 물의 혼합물을 용매의 환류점에서 5시간동안 가열한다. 에탄올을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 불순물을 에테르로 추출한다. 수상을 산성화한 후 에테르로 추출한다. 용매를 농축하여 1.1g의 생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피(50/50 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 얻는다. m.p.:90℃(0.8g:72%).
1H NMR-DMSO-δ (ppm): 0.87 (3H, m); 1.31 (6H, m); 1.57 (2H, m); 2.12 (2H, m); 2.16 (2H, m); 2.63 (4H, m); 3.22 (2H, m); 4.07 (2H, m); 6.14 (1H, m); 6.80 (1 H, m); 7.19 (1H, s); 7.26 (1H, s).
실시예 18
단계 a: 5-헥실-6-메톡시-2,2-디메틸인단-1-온
20㎖의 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 5g(0.02mol)의 5-헥실-5-메톡시인단-1-온을, 25℃에서 20㎖의 디메틸포름아미드 중의 1.8g(0.04mol)의 나트륨 하이드라이드 현탁액에 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반한 후, 11.4g(0.1mol)의 메틸 요오다이드를 첨가하고, 30℃ 이하의 온도로 유지한다. 반응 매질을 16시간동안 25℃에서 교반한다. 추가 0.9g(0.0375mol)의 나트륨 하이드라이드를 첨가하고, 15분 후에 11.4g(0.1mol)의 메틸 요오다이드를 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반한다. 이어서 혼합물을 1시간동안 50℃에서 가열한다. 이를 물에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시킨 후(Na2SO4) 감압 하에 증발시킨다. 감압 하에 농축한다(오일). 얻어진 오렌지색 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제한다(디클로로메탄, 3.54g;65%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm): 0.97 (3H, m); 1.30 (6H, s); 1.41 (6H, m); 1.67 (2H, m); 2.74 (2H, m); 2. 98 (2H, s); 3.93 (3H, s); 7.22 (1 H, s); 7.34 (1 H, s).
단계 b: 5-헥실-6-하이드록시-2,2-디메틸인단-1-온
1.93g(7mmol)의 5-헥실-6-메톡시-2,2-디메틸인단-1-온, 2.84g(21mmol)의 알루미늄 클로라이드 및 40㎖의 톨루엔을 15분동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시킨 후(Na2SO4) 용매를 증발시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제한다(디클로로메탄, 2.8g;90%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm): 0.88 (3H, m); 1.21 (6H, s); 1.33 (6H, m); 1.64 (2H, m); 2.67 (2H, m); 2.88 (2H, s); 5.73 (1H, 브로오드 s); 7.16 (1H, s); 7.19 (1H, s).
단계 c: 에틸 4-(6-헥실-2,2-디메틸-3-옥소인단-5-일옥시)부티레이트
1.3g(5mmol)의 5-헥실-6-하이드록시-2,2-디메틸인단-1-온, 40㎖의 아세톤 및 2.5g(7.5mmol)의 탄산세슘의 혼합물을 30분동안 56℃에서 가열한다. 1.46g(7.5mmol)의 에틸 4-브로모부티레이트를 적가한 후, 혼합물을 7시간동안 환류하에 가열한다.
얻어진 혼합물을 1N 염산 용액에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시킨 후(Na2SO4) 용매를 증발시킨다: 갈색 오일(2g;100%).
H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.20 (6H, s); 1.25 (3H, m); 1.32 (6H, m); 1.58 (2H, m); 2.13 (2H, m); 2.51 (2H, m); 2.64 (2H, m); 2.87 (2H, s); 4.02 (2H, m); 4.14 (2H, m); 7.09 (1H, s); 7.15 (1H, s).
실시예 19
4-(6-헥실-2,2-디메틸-3-옥소인단-5-일옥시)부티르산
60㎖의 에탄올, 0.4g(7.2mmol)의 수산화칼륨, 1.8g(4.8mmol)의 에틸 4-(6-헥실-2,2-디메틸-3-옥소인단-5-일옥시)부티레이트 및 20㎖의 물을 2시간동안 용매의 환류점에서 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 넣고, 에테르로 추출한다. 수상을 산성화한 후 에테르로 추출한다. 용매를 농축하여 1.46g 의 생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피(95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제한다: 1.18g; m.p.:82℃; 71%.
1H NMR-CHCl3-δ (ppm): 0.88 (3H, m); 1.21 (6H, s); 1.31 (6H, m); 1.58 (2H, m); 2.15 (2H, m); 2.59 (2H, m); 2.64 (2H, m); 2.88 (2H, s) ; 4.04 (2H, m); 7.11 (1H, s); 7.16 (1H, s).
N.B.: 산 H는 관찰되지 않음.
실시예 24
4-[6-헥실-3-(하이드록시이미노)-5-인단일옥시]부티르산
3㎖의 85% 에탄올 중의 50mg(0.157mmol)의 4-(6-헥실-3-옥소-5-인단일옥시)부티르산, 13mg(0.188mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 32mg(0.393mmol)의 나트륨 아세테이트를, 50㎖의 얼음같이 찬 물(ice-cold water)에 붓는다. 형성된 고체는 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 건조하여, 원하는 생성물 26.3mg(50%)을 얻는다.
하기 표 A1-4 및 B의 화합물은, 앞선 실시예에서와 동일한 형태의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 30
단계 a: 3-(3-요오도-4-메톡시페닐)프로피온산
3-(4-메톡시페닐)프로피온산(18g; 0.1mol), ICI(30g; 0.18mol) 및 아세트산(200㎖)의 혼합물을 +90℃에서 4시간동안 가열한다.
농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% Na2S2O3 용액(200㎖)에 이어, 1N 수산화나트륨으로 세척한다. 상을 침전시켜 분리시킨 수상을, pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다.
건조시킨 후(Na2SO4) 용매를 증발시켜, 베이지색 분말을 얻는다(27.5g;90%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm): 2.63 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.74 (d, 1H) ; 7.14 (dd, 1H) ; 7.62 (d, 1H).
단계 b: 5-요오도-6-메톡시인단-1-온
폴리인산(160g; 1.63mol)을 +80℃로 예비가열한 후, 3-(3-요오도-4-메톡시페닐)프로피온산(10g, 32.6mmol)을 4부분으로 첨가한다. 반응 매스를 40분동안 +80℃에서 교반한다. 이어서, 얼음+물의 혼합물(600g)을 첨가하고, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 결합된 유기상을 물로, 1N 수산화나트륨으로, 및 식염수로 연이어 세척한 후, 건조시킨다(Na2SO4). 증발 잔사(7.0g)를 Et2O/펜탄(30㎖/15㎖)의 혼합물 중에 분쇄하여 갈색 분말을 얻는다(3.6g).
3-(3-요오도-4-메톡시페닐)프로피온산 5g 및 11.7g의 양으로, 프로토콜을 2회 반복하여, 원하는 생성물을 각각 1.2g 및 3.7g 얻는다.
에테르/펜탄(15㎖/4㎖) 혼합물 중에서 총량(8.5g)을 2차 분쇄하여, 순수한 원하는 생성물(7.7g)을 얻는다. 대응하는 모액을 농축하고 크로마토그래피 정제한다. 에테르 중에서 분쇄하여 2차 생성물을 얻는다(1.1g).
m. p. = 140°C
1H NMR-CDC13-δ (ppm): 2.65-2. 72 (m, 2H); 3.01-3. 09 (m, 2H); 3.0 (s, 3H); 7.09 (s, 1H) ; 7.96 (s, 1H).
단계 c: 6-하이드록시-5-요오도인단-1-온
AlCl3(10.66g;80.0mmol)을 톨루엔(130㎖) 중의 5-요오도-6-메톡시-인단-1-온(7.68g;26.66mol)의 혼합물에 첨가한다. +80℃에서 15분동안 가열한 후, 조 생성물을 냉각하고 얼음같이 찬 물에 붓는다. 얻어진 침전을 흡인여과하고, 물로 세척하여 건조한다(6.36g, 87% 수율).
m. p. = 260°C
1H NMR-DMSOd6-δ (ppm): 2. 53-2. 60 (m, 2H); 2.91-2. 98 (m, 2H); 6.99 (s, 1H) ; 7.96 (s, 1H) ; 10.65 (s, OH).
단계 d: 에틸 4-(6-요오도-3-옥소인단-5-일옥시)부타노에이트
아세톤(60㎖) 중의 6-하이드록시-5-요오도인단-1-온(6.36g, 23.2mmol), 세슘 카르보네이트(15.12g, 46.4mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트(9.05g, 464.mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 15분동안 가열한다. 반응 매스를 얼음같이 찬 0.5N 염산에 붓는다. 추출(EtOAc)에 이어, 물로 세척한 후 건조(Na2SO4)하고, 증발 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 5.28g을 얻는다(59% 수율).
'H NMR-DMSOd6-b (ppm): 1.17 (t, 3H); 1.99 (m, 2H); 2.52 (t, 2H); 2.57-2. 65 (m, 2H); 2.95-3. 03 (m, 2H); 4.06 (q, 2H); 4.10 (t, 2H); 7.04 (s, 1H) ; 8.07 (s, 1H).
단계 e: 4-[6-(사이클로헥실메틸)-3-옥소인단-5-일옥시]부티르산
THF 중의 (사이클로헥실메틸)아연 브로마이드(1.42㎖, 0.708mmol) 0.5N 용액을, 실온에서 DMF(3㎖) 중의 에틸 4-(6-요오도-3-옥소인단-5-일옥시)부타노에이트(250mg, 0.644mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II(23mg)의 혼합물에 첨가한다.
혼합물을 질소 하에 1시간동안 실온에서 교반한 후 얼음같이 찬 물에 뭇는다. 에테르로 추출하고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)㎖한 후, 증발 잔사(290mg)를 실리카 상의 크로마토그래피(80/20 헵탄/EtOAc)로 정제한다.
138mg의 원하는 생성물을 얻는다(수율:60%).
상기 생성물을 메탄올(2.5㎖)에 용해시키고 1N 수산화나트륨(0.77㎖)으로 3시간 30분동안 실온에서 처리한다. 반응 매질을 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 수상을 1N 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 에테르로 추출한다. 이 에테르상을 농축한 후 잔사를 헵탄/디이소프로필 에테르의 50/50 혼합물 중에 분산시킨다(수율:71%)
m. p. = 130°C
1H NMR-DMSO d6-δ (ppm) : 0.77-1. 24 (5H, m); 1.37-1. 73 (6H, m); 1.95 (2H, m) 2.40 (2H, m); 2.52 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2. 97 (2H, m); 4. 01 (2H, m); 7.02 (1 H, s); 7.27 (1H, s); 12.12 (1H, s).
하기 표 C의 화합물은, 실시예 30에서와 동일한 방법으로, 실시예 30의 제조 단계 d)에서 얻어진 생성물로부터, 또는 하기 실시예 66의 제조 단계 f)에서 얻어진 생성물로부터 제조한다.
실시예 37
단계 a: 5-브로모-6-니트로인단-1-온
증발시킨 질산(166㎖)을 -15℃로 냉각시킨 후 5-브로모인단-1-온(25g, 0.118mol)을 일부씩 첨가한다. 4시간 30분동안 -10℃ 내지 -15℃에서 교반하고, 반응 매스를 얼음같이 찬 물(1600㎖)에 붓는다.
침전물을 흡인여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 용해시켜 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 증발 잔사(25.8g)를 에탄올로부터 재결정하여 정제한다(15.3g, 수율:51%).
m. p. = 130°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm): 2.75-2. 82 (m, 2H); 3.18-3. 25 (m, 2H); 7.89 (s, 1H); 8.10 (s, 1H).
단계 b: 5-헥스-1-이닐-6-니트로인단-1-온
1-헥신(1-Hexyne)(7.3g, 89.5mmol)을 질소 하에 실온에서, THF(72㎖)의 5-브로모-6-니트로인단-1-온(15.3g, 59.7mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II(0.83g, 1.19mmol), Cul(1.14g, 5.97mmol) 및 트리에틸아민(14.8㎖)의 혼합물에, 반응 혼합물의 온도가 40℃를 초과하지 않는 속도로 첨가한다. 1시간동안 35 내지 40℃에서 교반 후, 촉매(0.83g) 및 Cul(1.14g)을 첨가하고, 혼합물을 35℃ 내지 40℃에서 1시간 30분 더 교반한다.
혼합물을 에테르 상에 붓고, 불용성 물질을 여과해내고, 여과액을 농축하고, 증발 잔사를 알루미나 상에서 크로마토그래피로 정제한다(8.2g, 수율:53%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.93 (t, 3H); 1.39-1. 70 (m, 4H); 2.44-2. 52 (m, 2H); 2.72-2. 80 (m, 2H) ; 3.13-3. 21 (m, 2H) ; 7.64 (s, 1H) ; 8.24 (s, 1H).
단계 c: 6-아미노-5-헥스-1-이닐인단-1-온
에탄올(97㎖) 및 물(32㎖) 중의 5-헥스-1-이닐-6-니트로인단-1-온(8.2g, 31.8mmol), NH4Cl(0.84g) 및 Fe(8.88g, 0.159mol)의 혼합물을 환류 하에 45분동안 가열한다.
건조한 상태까지 농축 후, 잔사를 에테르 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과한다. 여과물을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축한다. 헵탄 중의 분산시켜 고체를 얻는다(6.2g, 수율:86%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.95 (t, 3H); 1.41-1. 68 (m, 4H); 2.50 (t, 2H); 2.59-2. 67 (m, 2H); 2.92-3. 00 (m, 2H); 4.25 (브로오드 s, 2H); 6.99 (s, 1 H); 7.33 (s, 1 H).
단계 d: 2,2,2-트리풀루오로-N-(6-헥스-1-이닐-3-옥소인단-5-일)아세트아미드
트리플루오로아세틱 안하이드라이드(6.88g, 32.7mmol)를, 트리플루오로아세트산(37㎖) 중의 6-아미노-5-헥스-1-이닐인단-1-온(6.2g, 27.3mmol)의 혼합물에 적가하고, 0℃ 내지 5℃ 에서 1시간 30분동안 교반한 후, 얼음같이 찬 물에 붓는다. 침전물을 흡인 여과해내고, 물로 세척한 후, 건조(Na2SO4)를 위해 에테르 중에 용해시킨다. 증발 잔사를 헵탄중에 분산시켜 고체를 얻는다(6.74g, 수율:76%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.96 (t, 3H); 1.40-1. 71 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.67-2. 76 (m, 2H); 3.04-3. 13 (m, 2H); 7.53 (s, 1H) ; 8.64 (s, 1H) ; 8.82 (브로오드 s, NH).
단계 e: (6-헥스-1-이닐-3-옥소인단-5-일아미노)아세트산
아세톤(84㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(6-헥스-1-이닐-3-옥소인단-5-일)아세트아미드(2.8g;8.66mol), 메틸 브로모아세테이트(5.3g; 36.64mmol), K2CO3(4.7g, 34.64mmol) 및 KI(1.44g, 8.66mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간동안 가열한다. 건조한 상태까지 농축 후, 잔사를 에틸 에테르 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과해낸다. 일단 건조한 상태까지 농축시킨 여과액을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 밝은 갈색 오일을 얻고, 이를 실온에서 결정화한다(2.5g, 수율: 73%).
m. p. = 80°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm,) : 0.93 (t, 3H); 1.34-1. 65 (m, 4H); 2.43 (t, 2H); 2.69-2. 77 (m, 2H); 3.09-3. 17 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.80 (d, 1H) ; 5.00 (d, 1 H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.87 (s, 1 H).
메탄올(92㎖) 중의 상기 고체(2.5g, 6.32mmol)의 용액을 NaOH(0.76g, 18.96mmol)의 수용액(46㎖)으로 실온에서 밤새 처리한다. 배지를 건조한 상태까지 농축시키고 잔사를 물에 용해시킨다.
묽은 HCl을 사용하여 pH 4.4(pH-미터)까지 산성화시킨 후, 형성된 침전물을 여과해내고, 이어서 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 이 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 건조한 상태까지 농축한다. 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르 중에 분산시킨다(1.65g, 92%).
1H NMR-DMSO d6-δ (ppm) : 0.91 (t, 3H); 1.37-1. 64 (m, 4H); 2.51-2. 60 (m, 4H); 2.85-2. 95 (m, 2H); 3.92 (s, 2H); 5.66 (브로오드 s, NH) ; 6.54 (s, 1 H) ; 7.37 (s, 1H).
실시예 36
(6-헥실-3-옥소인단-5-일아미노)아세트산
실시예 48(0.26g, 0.91mmol)로부터의 유도체를 에탄올(50㎖) 중에 용해시킨 용액을 10% Pd/C(26mg)의 존재 하에 H2(3바)로 처리한다. 촉매를 여과해내고 용매를 증발시킨 후, 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르로 결정화한다(0.15g, 수율:57%).
m. p. = 144°C
H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.89 (t, 3H); 1.23-1. 47 (m, 6H); 1.58-1. 72 (m, 2H); 2. 58 (t, 2H); 2.62-2. 70 (m, 2H); 2.96-3. 05 (m, 2H); 4.04 (s, 2H); 5.99 (브로오드 s, NH); 6.82 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H).
실시예 39
[(6-헥스-1-이닐-3-옥소인단-5-일)메틸아미노]아세트산
아세톤(45㎖) 중의 실시예 48로부터의 유도체(1.37g, 4.8mmol) K2CO3(2.61g, 19.2mmol) 및 CH3I(10.9g, 76.8mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간동안 가열한다. CH3I(10.9g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. CH3I(10.9g)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 30분 더 가열한다. CH3I(10.9g), K2CO3(1.3g) 및 DMF(10㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 더 교반한다. 이어서 반응 매질을 건조한 상태까지 농축하고, 잔사를 에틸에테르 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과해낸다. 여과액을 건조한 상태까지 농축하고, 실리카 상에 크로마토그래피하여 정제한다. 밝은 갈색 오일을 얻는다(0.94g, 수율:62%).
메탄올(43㎖) 중의 상기 얻어진 오일(0.94g, 3mmol)의 용액을 NaOH(0.36g, 9mmol)의 수용액(21㎖)으로 밤새 처리한다. 매질을 건조한 상태까지 농축하고, 잔사를 물에 용해시킨다. 묽은 HCl로 pH4.4(pH-미터)까지 산성화시킨 후, 매질을 에테르로 추출한다. 에테르상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축한다.
증발 잔사를 디이소프로필 에테르 중에 분산시킨다(0.5g, 55%).
m. p. = 160°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.93 (3H, m); 1.32-1. 71 (4H, m); 2.46 (2H, m); 2.69 (2H, m); 2.91 (3H, s); 3.03 (2H, m); 3.99 (2H, s); 7.37 (1 H, s); 7.49 (1 H, s).
실시예 40
[(6-헥실-3-옥소인단-5-일)메틸아미노]아세트산
실시예 50(0.27g, 0.91mmol)로부터의 유도체를 에탄올(50㎖) 중에 용해시킨 용액을, 10% Pd/C(27mg)의 존재 하에 H2(3바)로 처리한다. 촉매를 여과해내고 용매를 증발시킨 후, 얻어진 고체를 비등 펜탄 중에 수회 용해시킨다. 펜탄을 증발시켜 밝은 황색 고체로서의 원하는 생성물을 얻는다(80mg, 수율:30%).
m. p. = 70°C.
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.31 (6H, m); 1.64 (2H, m); 2.54-2. 87 (4H, m + 3H, s); 3.06 (2H, m); 3.70 (2H, s); 7.32 (1H, s); 7.53 (1 H, s).
하기 표 D의 유도체는 실시예 38, 39, 41 및 42의 유도체의 제조 방법에 따라 제조한다.
실시예 42
단계 a: 6-헥실-3-옥소인단-5-일 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트
피리딘(10㎖) 중의 5-헥실-6-하이드록시인단-1-온(4.5g, 19.4mmol)의 혼합물을 10℃까지 냉각한 후, 트리플루오로메탄술포닉 안하이드라이드(6.01g, 21.3mmol)를 천천히 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 조 반응 생성물을 32% HCl(15㎖) 및 얼음의 혼합물에 붓는다. 에테르로 추출한 후, 얻어진 유기상을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축한다. 증발 잔사(7.08g)을 플래시 크로마토그래피(10/90 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제한다. 6.57g의 원하는 생성물을 얻는다(수율:93%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.88 (t, 3H); 1.23-1. 45 (m, 6H); 1.57-1. 72 (m, 2H); 2.71-2. 80 (m, 4H); 3.10-3. 18 (m, 2H); 7.43 (s, 1H) ; 7.59 (s, 1H).
단계 b: 5-헥실-6-메르캅토인단-1-온
THF(28㎖) 중의 NaH(바셀린 중의 60%, 0.72g, 18.0mmol) 현탁액을 0℃까지 냉각 후, THF(28㎖) 중의 트리이소프로필실란티올(3.42g, 18.0mmol) 용액을 첨가한다. 0℃에서 30분동안 교반 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.6g)을 첨가하고, 이어서 벤젠(57㎖) 중의 상기 트리플레이트(6.54g, 18.0mmol) 용액을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 30분동안 가열한다. 이를 냉각시키고, 얼음에 붓고, 에테르를 사용하여 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 증발시켜 얻은 조생성물(10.0g)을 실리카(5/95 에틸 아세테이트/헵탄) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5.17g의 원하는 생성물을 얻는다(수율:71%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.88 (t, 3H); 1.05 (d, 18H); 1.19-1. 45 (m, 9H); 1.56- 1.69 (m, 2H); 2.62-2. 69 (m, 2H); 2.91-2. 99 (m, 2H); 3.01-3. 08 (m, 2H); 7.27 (s, 1 H) ; 7.79 (s, 1 H).
THF(25㎖)중의 상기 실릴 유도체(5.17g, 12.8mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(18㎖, 18mmol)을 첨가한다. 0℃에서 5분동안 교반 후, 조 반응 생성물을 11% 염산 및 얼음의 혼합물에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척한 후 건조한다(Na2SO4). 증발 잔사(6.3g)를 헵탄 중에 분산시킨 후, 흡인 여과한다. 1.9g의 원하는 생성물을 얻는다(수율:60%).
m. p. = 100°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.89 (t, 3H); 1.26-1. 46 (m, 6H); 1.56-1. 69 (m, 2H); 2.62-2. 74 (m, 4H); 3.02-3. 08 (m, 2H); 3.39 (s, SH); 7.25 (s, 1 H) ; 7.64 (s, 1 H).
단계 c: 에틸 4-(6-헥실-3-옥소인단-5-일술판일)부티레이트
아세톤(4㎖) 중의 상기 티올(0.3g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.41g, 1.26mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트(0.259g, 1.33mmol)의 혼합물을 55℃에서 2시간동안 가열한다. 조 반응 생성물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 증발 잔사를 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(95/5 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제한다. 0.37g의 원하는 생성물을 얻는다(수율:85%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.88 (m, 3H); 1.24 (t, 3H); 1.25-1. 45 (m, 6H); 1.61 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.46 (t, 2H); 2.66 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.99 (t, 2H); 3.06 (m, 2H); 4.13 (q, 2H); 7.26 (s, 1H) ; 7.60 (s, 1H).
단계 d: 4-(6-헥실-3-옥소인단-5-일술판일)부티르산
단계 c(50mg, 0.137mmol)로부터의 생성물, KOH(12mg, 0.214mmol), 물(0.5㎖) 및 메탄올(1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 조 반응 생성물을 물로 희석한 후 1N HCl로 산성화한다. 침전물을 흡인 여과해내고, 진공 하에 건조시킨다(P2O5). 35mg의 원하는 생성물을 얻는다(수율:76%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.88 (3H, m); 1.19-1. 47 (6H, m); 1.61 (2H, m); 1.98 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.68 (2H, m); 2. 76 (2H, m); 2.91-3. 15 (4H, m); 7.25 (1H, s); 7.61 (1 H, s).
실시예 43
4-(6-헥실-3-옥소인단-5-술포닐)부티르산
디클로로메탄(1㎖) 중에 용해시킨 실시예 51(0.1g, 0.276mmol)로부터의 생성물의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, m-클로로퍼벤조산(0.149g, 70% 순도, 0.60mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반한 후, 실온에서 2시간 30분동안 교반한다. 불용성 물질을 여과해낸다. 여과액을 중탄산나트륨 용액에 이어 물로 세척한 후, 건조시킨다(Na2SO4). 0.104g(수율:95%)의 술포닐 생성물을 오일의 형태로 얻는다.
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.88 (m, 3H); 1.22 (t, 3H); 1.27-1. 38 (m, 4H); 1.44 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.44 (t, 2H); 2.74 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 3.15- 3.27 (m, 4H); 4.09 (q, 2H); 7.49 (s, 1 H) ; 8.39 (s, 1 H).
상기 술폰을 KOH(20mg, 0.356mmol), 메탄올(2㎖) 및 물(1㎖)로 구성되는 혼합물과 함께 18시간동안 처리한다. 물로 희석 후, 매질을 에틸 에테르로 추출한다. 수상을 pH1으로 산성화한 후, 에틸 에테르로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후, 증발 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피한다(1/1 헵탄/에틸 아세테이트). 얻어진 오일(32mg)을 펜탄 중에 분산시킨다. 원하는 생성물을 고체 형태로 얻는다(21mg, 수율:24%).
m. p. = 100°C
1H NMR-DMSO-d6-δ (ppm) : 0.86 (3H, m); 1.19-1. 47 (6H, m); 1.52-1. 80 (4H, m); 2.33 (2H, m); 2.69 (2H, m); 3.01 (2H, m); 3.17 (2H, m); 3.37 (2H, m); 7.75 (1H, s); 8.03 (1H, s); 12.18 (1H, 브로오드 s).
실시예 42의 유도체 제조에서와 동일한 방법으로, 단계 c의 생성물로 출발하여, 하기 표 E의 유도체를 제조한다.
실시예 48
단계 a: 3-헥스-1-이닐-4-메톡시벤즈알데하이드
THF(25㎖) 중의 3-요오도-4-메톡시벤즈알데하이드(5.2g, 20mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.29g), Cul(0.38g, 2mmol) 및 트리에틸아민(5㎖)의 혼합물을 +10℃로 냉각시킨 후, 1-헥신(3.5㎖, 30.5mmol)을 첨가한다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물의 온도를, 천천히 내리기 전에 +30℃까지 천천히 올린다. 첨가 완료 3시간 후, 조 반응생성물을 건조한 상태까지 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(15/85 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제한다. 4.1g(수율:95%)의 원하는 생성물을 얻는다.
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.94 (t, 3H); 1.41-1. 67 (m, 4H); 2.47 (t, 2H); 3.94 (s, 3H); 6.96 (d, 1 H) ; 7.77 (dd, 1 H) ; 7.89 (d, 1 H) ; 9.83 (s, 1 H).
단계 b: 4-(3-헥스-1-이닐-4-메톡시페닐)부트-3-엔산
단계 a의 생성물(6.6g, 30.46mmol), 카르복시에탈-트리페닐포스포늄 브로마이드(15.2g, 36.6mmol), THF(30㎖) 및 DMSO(50㎖)의 혼합물을 +5℃로 냉각시킨 후, NaH(바셀린 중의 60%, 2.92g, 73.0mmol)를 두 부분으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, +5℃로 냉각 후, 200㎖의 물을 첨가하여 가수분해한다. 수상을 1N 수산화나트륨을 첨가하여 염기화하고, 에테르로 추출하고, 35% 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화한 후, 에테르로 추출한다. 얻어진 에테르상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(50/50 에틸 아세테이트/헵탄)하여, 원하는 생성물을 얻는다(5.15g, 수율:62%).
m. p. = 102°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.94 (t, 3H); 1.41-1. 67 (m, 4H); 2.46 (t, 2H) ; 3.26 (d, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 6.14 (dt, 1H) ; 6.40 (d, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 7.22 (dd, 1H) ; 7.41 (d, 1H).
단계 c: 6-헥실-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
에탄올(120㎖) 중의 단계 b로부터의 생성물(4.5g, 16.52mmol) 및 10% Pd/C(0.45g)의 혼합물을 H2(3바)로 처리한다. 하이플로우(Hyflow) 상에서 여과 후, 여과액을 건조한 상태까지 농축한다.
1H-NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.88 (t, 3H); 1.23-1. 42 (m, 6H); 1.48-1. 62 (m, 2H); 1.86-1. 99 (m, 2H); 2.36 (t, 2H); 2.56 (t, 2H); 2.59 (t, 2H); 3.79 (s, 3H) ; 6.75 (d, 1 H) ; 6.94 (s, 1 H) ; 6,95 (d, 1 H).
상기 오일을 메탄술폰산(60㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 얼음같이 차가운 물(120㎖)로 가수분해 후, 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축한다(4.3g).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm): 0.87 (t, 3H); 1. 21-1. 39 (m, 6H); 1.49-1. 62 (m, 2H); 2.04-2. 15 (m, 2H); 2.56-2. 64 (m, 4H); 2.86 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.99 (s, 1H) ; 7.44 (s, 1H).
단계 d: 6-헥실-7-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
톨루엔(86㎖) 중의 단계 c에서 얻어진 생성물(4.3g, 16.45mmol) 및 AlCl3(5.48g, 41.1mmol)의 혼합물을 30분동안 환류 가열한다. 혼합물을 +5℃로 냉각시킨 후 얼음같이 찬 물(200㎖)로 가수분해한다. 상 침전으로 분리시킨 수상을 에틸 에테르로 두번 추출한다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후 농축한다. 얻어진 고체 잔사(4.22g)를 사이클로헥산으로 재결정한다. 3.95g의 원하는 생성물을 얻는다.
m. p. = 125°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.86 (t, 3H); 1.22-1. 44 (m, 6H); 1.56-1. 69 (m, 2H); 2.04-2. 15 (m, 2H); 2.63 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 6.99 (s, 1H) ; 7.74 (s, 1H).
단계 e: 4-(3-헥실-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프탈렌-2-일옥시)부티르산.
아세톤(2㎖) 중의 단계 d로부터의 생성물(100mg, 0.406mmol), K2CO3(120mg, 0.88mmol), KI(cat.) 및 메틸 4-클로로부티레이트(140mg, 1.02mmol)의 혼합물을 8시간동안 환류 가열한다. 이어서 1N 수산화나트륨(2㎖)을 물에 붓고, 60℃에서 2시간 가열한다. 반응물을 물에 넣고 pH 1로 산성화한 후 에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 농축한다. 얻어진 잔사를 사이클로헥산으로 재결정하여 원하는 생성물을 얻는다(40mg).
m. p. =81°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.87 (3H, m); 1.12-1. 43 (6H, m); 1.53 (2H, m); 2.09 (2H, m); 2.37-2. 68 (4H, m); 2.85 (2H, m); 3.23 (2H, m); 3.59 (2H, m); 4.03 (2H, m); 6.99 (1 H, s); 7.40 (1 H, s).
하기 표 F의 유도체는 실시예 48의 제조 방법에 따라 제조한다.
실시예 52
단계 a: N-(6-브로모-3-옥소인단-5-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
에탄올(90㎖) 및 물(30㎖) 중의 6-니트로-5-브로모-1-인단온(15g, 58.6mmol), 철(16.36g, 292.9mmol) 및 NH4Cl(1.56g, 29.3mmol)을 1시간동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 여과하되, 고온 불용성 물질을 비등 에탄올로 철저히 세척한다. 건조한 상태까지 농축 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 농축 후 원하는 생성물을 얻는다(9.3g, 수율:70%).
m. p. = 220°C
1H NMR-DMSO d 6-δ (ppm): 2.54 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 5.49 (s, NH2) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.62 (s, 1H).
트리플루오로아세트산(62㎖)에 용해시킨 상기 아민(9.3g, 41.1mmol)의 용액을 -5℃로 냉각시킨 후 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(10.35g, 49.3mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -5 내지 0℃에서 1시간 30분에 이어 실온에서 1시간동안 교반한 후, 얼음같이 찬 물(800㎖)에 붓는다. 침전물을 흡인 여과해내고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)를 위해 디클로로메탄에 용해시킨다. 농축 후, 9g(수율:68%)의 원하는 생성물을 얻는다.
1H NMR-CDCl3-δ (ppm): 2.74 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 7.79 (s, 1 H); 8.57 (s, 1 H).
단계 b: 4-[6-(4-플루오로벤질)-3-옥소인단-5-일아미노]부티르산
4-플루오로벤질아연 클로라이드를 THF(7.5㎖, 3.75mmol) 중의 0.5M 용액으로서, DMF(5㎖) 중의 단계 a로부터의 생성물(0.365g, 1.13mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II(40mg)의 혼합물에 적가한다. 15시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음같이 찬 물(100㎖)에 붓는다. 침전물을 흡인 여과해내고, 물로 세척한 후, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과해낸다. 침전물을 건조(Na2SO4) 후 농축한다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(2/1 헵탄/에틸 아세테이트)하여, 원하는 커플링 생성물을 얻는다(0.35g, 수율: 88%)
1H NMR-CDCl3-δ(ppm): 2.73 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 4.02 (s, 2H); 6.98-7. 15 (m, 4H); 7.40 (s, 1 H) ; 7.64 (브로오드 s, NH), 8.07 (s, 1 H).
상기 커플링 생성물(0.35g, 1.0mmol)을, 아세톤(9.6㎖) 중의 에틸 4-브로모부티레이트(0.39g, 2.0mmol), K2CO3(4.0mmol, 0.54g) 및 KI(0.16g, 1mmol)의 혼합물로 5시간동안 환류 하에 처리한다.
에틸 4-브로모부티레이트(0.39g) 및 KI(0.16g)를 첨가하고, 반응 매스를 4시간 더 환류 교반한 후, 건조한 상태까지 농축한다. 얻어진 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 여과해낸다. 농축된 여과액을 실리카 상에서 크로마토그래피(2/1 헵탄/에틸 아세테이트)하여 정제한다. 0.17g의 원하는 생성물을 얻는다(수율:36%).
1H NMR-CDCl3-δ(ppm) : 1.22 (t, 3H); 1.92 (m, 2H); 2.31 (m, 2H); 2.72 (m, 2H); 2.92 (m, 1 H) ; 3. 09 (m, 2H); 3.86 (d, 1 H) ; 3.96 (d, 1 H) ; 4.09 (q, 2H); 4.23 (m, 1 H) ; 6.97-7. 13 (m, 4H); 7.18 (s, 1H) ; 7.55 (s, 1H).
그리고나서, 이와 같이 얻어진 에스테르(0.17g, 0.365mmol)를 메탄올(7.3㎖) 및 물(3.6㎖) 중의 NaOH(44mg, 0.11mol)의 혼합물로, 실온에서 18시간동안 처리한다. 용매를 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨다. 1N 염산으로 pH 3.8(pH-미터)까지 산성화한 후, 에틸 에테르로 추출하고 건조(Na2SO4)시키고, 얻어진 증발 잔사(110mg)를 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(95/5 디클로로메탄/메탄올)하여 정제한다. 황색 고체를 얻는다(90mg, 72%).
m. p. = 144-145°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 1.84 (m, 2H); 2.29 (t, 2H); 2.62-2. 69 (m, 2H); 2.96-3. 02 (m, 2H); 3.15 (t, 2H); 3.86 (s, 2H); 5.08 (브로오드 s, NH 및 C02H) ; 6.90-7. 03 (m, 3H); 7.05-7. 15 (m, 3H).
실시예 54
4-[6-(4-플루오로페닐)-3-옥소인단-5-일아미노]부티르산
실시예 63의 단계 a에서 얻어진 생성물(0.5g, 1.55mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(46mg), Na2CO3(0.33g, 3.11mmol), 물(1.2㎖), 톨루엔(6.8㎖) 및 p-플루오로페닐보론산(0.24g, 1.72mmol)의 혼합물을 3시간동안 환류 가열한다. 촉매(46mg), Na2CO3(66mg) 및 p-플루오로페닐보론산(48mg)을 첨가하고, 반응 매스를 1시간 더 환류 교반한다. 에틸 에테르를 첨가한 후, 유기상을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축한다. 플래시 크로마토그래피(1/1 헵탄/에틸 아세테이트)하여 유리질 고체(0.59g)를 얻고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 2/1 혼합물에 분산시켜, 0.37g의 원하는 커플링 생성물을 얻는다(수율:71%).
1H NMR-CDCl3-δ(ppm): 2.73-2. 80 (m, 2H); 3.13-3. 20 (m, 2H); 7.22-7. 27 (m, 2H); 7.31-7. 38 (m, 2H); 7.42 (s, 1H) ; 7.84 (브로오드 s, NH); 8.53 (s, 1H).
상기 커플링 생성물(0.37g, 1.1mmol)을, 아세톤(10.6㎖) 중의 에틸 4-브로모부티레이트(0.43g, 2.2mmol), K2CO3(0.6g, 4.4mmol) 및 KI(0.18g, 1.1mmol)의 혼합물로 5시간 동안 환류 하에 처리한다. 브로모 에스테르(0.43g) 및 KI(0.18g)을 첨가하고, 반응 매스를 4시간 더 환류 교반한 후, 건조한 상태까지 농축한다. 얻어진 잔사를 에틸 에테르 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과해낸다. 농축된 여과액을 실리카 상에서 크로마토그래피(3/1 헵탄/에틸 아세테이트)하여 정제한다. 원하는 생성물 0.28g을 얻는다(56%).
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 1.19 (t, 3H); 1.63-1. 79 (m, 2H); 2.06-2. 31 (m, 2H); 2.56 (m, 1H) ; 2.74-2. 83 (m, 2H); 3. 18-3. 25 (m, 2H); 3.80 (m, 1H) ; 4.04 (q, 2H); 7.09- 7.18 (m, 2H); 7.25-7. 31 (m, 2H); 7.52 (s, 1H) ; 7.59 (s, 1H).
이어서, 이와 같이 얻어진 에스테르(0.28g, 0.62mmol)를 메탄올(12.4㎖) 및 물(6.2㎖) 중의 수산화나트륨(74mg, 1.85mmol)의 혼합물로 18시간동안 실온에서 처리한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 1N 염산을 사용하여 pH 4.2로 산성화, 에틸 에테르로 추출 및 건조(Na2SO4) 후, 얻어진 증발 잔사(180mg)를 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(95/5 디클로로메탄/메탄올)로 정제한다. 황색 고체를 얻는다(150mg, 75%).
m. p. = 148-150°C
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 1.89 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 2.65-2. 72 (m, 2H); 3.00-3. 06 (m, 2H); 3.18 (t, 2H); 6.96 (s, 1H); 7.10-7. 18 (m, 3H); 7.31-7. 39 (m, 2H).
하기 표 G1-3의 유도체를 실시예 52 및 실시예 54의 유도체의 제조 방법에 따라 제조한다.
실시예 66
단계 a: 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로파노에이트
87.5g의 브롬을, 900㎖의 클로로포름 중의 에틸 3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트(113.9g; 0,545mol) 용액에 25℃에서 3시간 이상 적가한다. 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 상 침전을 통해 분리하고, 10% 나트륨 하이드로술파이트 용액으로 세척한다. 용매를 건조 및 증발시킨 후, 황색 오일을 수집한다(154g; 98%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 1.22 (3H, m); 2.56 (2H, m); 2.85 (2H, m); 3.85 (3H, s); 4.11 (2H, m); 6.81 (1H, m); 7.09 (1H ; m); 7.38 (1H, m).
단계 b: 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로판산
154g(0.535mol)의 에틸 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로파노에이트를 45g(0.8mol)의 수산화칼륨, 600㎖의 메탄올 및 300㎖의 물과 혼합한다. 혼합물을 3시간동안 환류 가열한 후, 메탄올을 증발시킨다. 얻어진 용액을 에테르로 세척하고; 수상을 산성화하고 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시킨다: 백색 고체(132.7g; 96%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm): 2.64 (2H, m); 2.87 (2H, m); 3.86 (3H, s); 6.82 (1H, m) ; 7.10 (1H, m); 7.39 (1H, m); 11.17 (1H, 매우 브로오드 s).
단계 c: 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로판오일 클로라이드
102.4g(0.86mol)의 티오닐 클로라이드의 용액을 700㎖의 클로로포름 중의 51.8g(0.2mol)의 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로판산의 용액에 첨가한다. 혼합물을 4시간동안 환류 가열한 후, 용매를 증발시킨다. 53g을 얻는다.
1H NMIR-CHCl3-δ (ppm): 2.92 (2H, m); 3.16 (2H, m); 3.87 (3H, s); 6.83 (1 H, m); 7.10 (1H, m); 7.37 (1H, m).
단계 d: 5-브로모-6-메톡시인단-1-온
48g(0.18mol)의 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로판오일 클로라이드를 500㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 72g(0.54mol)의 알루미늄 클로라이드를 소량씩으로 첨가한다. 반응 매질을 3시간동안 교반한 후, 물에 붓고 상을 침전 분리한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시킨다:(39.8g). 생성물을 에탄올 중에서 분쇄하고 여과하고 건조한다(25g; 63%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm): 2.69 (2H, m); 3.05 (2H, m); 3.91 (3H, s); 7.17 (1H, s); 7.68 (1H, s).
단계 e: 5-브로모-6-하이드록시인단-1-온
46.7g(0.35mol)의 알루미늄 클로라이드를, 톨루엔 500㎖ 중의 28.3g(0.117mol)의 5-브로모-6-메톡시인단-1-온 클로라이드 용액에 일부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 15분동안 환류 가열한 후, 물에 붓고, 상을 침전시켜 분리한다(난용성 생성물).
현탁된 고체를 여과해내고, 용매를 증발시킨다. 고체 잔사를 플래시 트로마토그래피(98/2 CH2Cl2/MeOH)로 정제하고, 22g의 고체를 얻는다(83%); m.p.=210℃.
1H NMR-CHCl3-δ(ppm): 2.69 (2H, m); 3.06 (2H, m); 5.73 (1 H, s); 7.33 (1 H, s); 7.63 (1H, s).
단계 f: 에틸 4-(6-브로모-3-옥소인단-5-일옥시)부티레이트
4.2g(0.0185mol)의 5-브로모-6-하이드록시인단-1-온, 150㎖의 아세톤 및 9g(0.0276mol)의 탄산세슘의 혼합물을 30분동안 56℃에서 가열한다. 5.4g(0.227mol)의 에틸 4-브로모부티레이트를 적가한 후, 혼합물을 7시간동안 환류 가열한다.
수득 혼합물을 1N 염산 용액에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 용매를 증발시킨다. 잔사를 헥산 중에 분쇄한다: 고체, m.p.=95℃(5g;79%).
1H NMR-CHCl3-δ(ppm) : 1.25 (3H, m); 2.17 (2H, m); 2.57 (2H, m); 2.70 (2H, m); 4.09 (2H, m); 4.14 (2H, m); 7.16 (1H, s); 7.69 (1H, s).
단계 g: 에틸 4-[3-옥소-6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-5-일옥시]부티레이트
1.2g(3.5mmol)의 에틸 4-(6-브로모-3-옥소인단-5-일옥시)부티레이트, 25㎖의 톨루엔, 3.9㎖의 중탄산나트륨 용액(리터당 2mol), 5㎖의 에탄올, 0.8g(42mmol)의 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 및 77mg(0.007mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 혼합물을 2시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 30㎖의 물, 8㎖의 수성 암모니아 및 10㎖의 탄산나트륨 용액(리터당 2mol)의 혼합물에 붓는다. 얻어진 혼합물을 에테르로 추출하고, 건조 및 증발 후, 플래시 크로마토그래피(98/2 디클로로메탄/메탄올)로 정제된 1.4g의 생성물(1.22g, 84%)을 수집한다.
1H NMR-CHCl3-δ(ppm) : 1.23 (3H, m); 2.04 (2H, m); 2.36 (2H, m); 2.74 (2H, m); 3.11 (2H, m); 4.04 (2H, m); 4.10 (2H, m); 7.28 (1 H, s) ; 7.39 (1H, s); 7.56-7. 85 (4H, m).
단계 h: 4-[3-옥소-6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-5-일옥시]부티르산
1.2g(3mmol)의 에틸 4-[3-옥소-6-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-5-일옥시]부티레이트를 250mg(45mmol)의 수산화칼륨, 40㎖의 메탄올 및 10㎖의 물과 혼합한다. 혼합물을 2시간동안 환류 가열한 후 메탄올을 증발시킨다. 얻어진 용액을 에테르로 세척하고, 수상을 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시킨다: 황색 고체(0.95g). 플래시 크로마토그래피(98/2 디클로로메탄/메탄올)로 화합물을 정제한다(0.56g; 50%).
1H NMR-CHCl3-δ (ppm) : 2.05 (2H, m); 2.42 (2H, m); 2.75 (2H, m); 3.11 (2H, m); 4.06 (2H, m); 7.28 (1H, s); 7.39 (1H, s); 7.55-7. 77 (4H, m)
N.B.: 산 H가 관찰되지 않음.
실시예 67 내지 69
실시예 66의 단계 f)의 중간체로서 얻어진 화합물로부터 제조된, 추가 실시예 67 내지 69를 하기 표 H에 기재한다.
실시예 70
단계 a:
피리딘(4㎖) 중의 6-하이드록시-5-메톡시-1-인단온(1.5g; 8.42mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로메탄술포닉 안하이드라이드(1.6㎖; 9.51mmol; 1.1eq)를 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 얼음같이 찬 2N 염산에 붓는다. 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 결합시킨 유기상을 식염수로 세척하고, 건조 및 농축한다.
플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)하여 원하는 생성물(1.34g, 수율:51%)을 베이지색 분말로서 얻는다.
1H NMR-CDCl3-δ(ppm): 2.63-2. 79 (2H, m); 3.04-3. 22 (2H, m); 4.00 (3H, s); 7.06 (1 H, s); 7.58 (1 H, s).
단계 b:
테트라하이드로퓨란(14㎖; 7mmol; 1.63eq) 중의 0.5N 용액으로서, 헥실아연 브로마이드를 질소 하에 실온에서, 건조 DMF(20㎖) 중의 단계 a로부터 얻어진 생성물(1.34g; 4.32mmol) 및 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 II(110mg)의 혼합물에 신속하게 첨가한다.
반응은 약한 발열반응이며 반응 혼합물의 온도는 37℃까지 오른다. 35분동안 교반 후, 혼합물을 1N 염산(10㎖) 및 에테르를 포함하는 얼음같이 찬 물(100㎖)에 붓는다.
불용성 물질을 여과하고 수상을 에테르로 2회 이상 추출한다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 농축한다.
플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헵탄)을 통해 베이지색 분말 형태의 원하는 생성물(0.2g, 수율:19%)을 얻는다.
1H NMR-CDCl3-δ(ppm): 0.76-0. 98 (3 H, m); 1.15-1. 41 (4H, m); 1.45-1. 71 (4H, m); 2.49-2. 74 (4H, m); 2.98-3. 17 (2H, m) ; 3.89 (3H, s); 6.83 (1H, s); 7.52 (1H, s).
단계 c:
단계 b(0.2g; 0.81mmol)로부터 얻어진 생성물 및 AlCl3(0.27g; 2.0mmol; 2.5eq)의 톨루엔(5㎖) 중의 혼합물을, 2시간동안 100℃의 조 중에서 가열한다. 혼합물을 진한 염산 및 디에틸 에테르를 포함하는 얼음같이 찬 물에 붓는다. 수상을 디에틸 에테르로 2회 이상 추출한다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 농축한다. 베이지색 분말을 얻는다(0.14g).
1H NMR-CDCl3-δ(ppm) : 0.76-0. 96 (3H, m); 1.16-1. 45 (4H, m); 1.48-1. 71 (4H, m); 2.54-2. 72 (4H, m); 2.96-3. 13 (2H, m); 6.74-6. 89 (1H, 브로오드 s); 6.82 (1H, s); 7.55 (1 H, s).
단계 d: 4-(6-헥실-1-옥소인단-5-일옥시)부티르산
아세톤(2㎖) 중의 단계 c로부터 얻은 생성물(0.14g, 0.60mmol), 에틸 4-브로모부티레이트(0.18g; 0.92mmol; 1.5eq) 및 탄산 세슘(0.30g; 0.92mmol; 1.5eq)의 혼합물을 7시간동안 환류 가열한다. 이어서 혼합물을 물 및 디에틸 에테르에 붓는다. 수상을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 농축한다.
플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헵탄)하여 갈색 오일(50mg, 수율:24%) 형태의 생성물을 얻는다.
이 생성물을 메탄올(2㎖) 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(0.4㎖)로 1시간동안 처리한다. 혼합물을 얼음같이 찬 1N 염산 및 디에틸 에테르에 붓는다. 수상을 디에틸 에테르로 2회 이상 추출한다. 결합된 유기상을 물로 세척하고 건조한다. 증발 잔사를 사이클로헥산으로 재결정한다. 원하는 생성물을 밝은 무색 결정 형태로 얻는다(16.7mg).
m. p. = 122°C.
1H NMR-CDCl3-δ (ppm) : 0.76-0. 97 (3H, m); 1.11-1. 92 (8H, m); 2.06-2. 29 (2H, m); 2. 48-2. 73 (6H, m); 2.92-3. 12 (2H, m); 3.96-4. 24 (2H, m); 6.81 (1H, s); 7.52 (1H, s).
특히 바람직한 화합물 중에는 다음의 화합물이 있다:
화합물 71-176을 앞선 실시예에서와 동일한 형태의 방법에 따라 제조하였다.
ES-=[M-H]
ES+=[M+H]

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    n은 1, 2 및 3에서 선택된 정수이고;
    Y는 O; N-OR9(R9은 H 또는 포화된 탄화수소-계 지방족성 기); CR10R11(R10 및 R11는 동일하거나 상이하고, H 또는 포화된 탄화수소-계 지방족성 기))이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H 또는 포화된 지방족성 탄화수소-계 사슬이거나; 또는 선택적으로 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 사슬이고;
    라디칼 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R2에 대해 상기된 어떤 의미를 가지거나, 또는 선택적으로
    R1 및 CR1R2에 대한 탄소 알파에 R4 기가 없고, 이중 결합이 CR1R2 탄소를 CR3R4 탄소에 결합시키거나; 또는 선택적으로
    라디칼 R1 및 R2 중 하나는 라디칼 R3 및 R4 중 하나와, 알킬렌 또는 알케닐렌과 같은, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬을 형성하고;
    라디칼 R5 및 R6 중 하나는 W이고, 다른 하나는, 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 라디칼; 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼; 라디칼 -alk-Cy(alk는 알킬렌 사슬이고 Cy는 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 또는 카르보사이클릭 라디칼)로부터 선택되는 Z이고;
    W는 -XL-CO2R7; -X-L-Tet(X 및 L은 상기 정의된 바와 같고, Tet는 선택적으로 치환된 테트라졸)이고;
    L은 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 사슬로, 선택적으로 치환된 아릴렌에 의해 선택적으로 치환되거나 및/또는 선택적으로 개입되고;
    X는 O; NR8(단, R8는 H); 포화 지방족성 탄화수소-계 기; -CO-R' 또는 -SO2-R' 기(단, R'는 R7에 대해 하기된 어떤 의미를 가지며, H는 제외된다); 또는 R8은 선택적으로 치환된 방향족성 카르보사이클릭 기이고; 또는 X는 S(O)m(단, m이 0, 1 및 2로부터 선택된다)이고;
    R7은 H, 포화 또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 기, 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된, 포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 기이다); 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 또한 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -X-L-Tet(단, Tet는 선택적으로 치환된 테트라졸일)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    L이 알킬렌, 알케닐렌 또는 -alko-Aro-(단, alko는 알킬렌 및 Aro은 선택적으로 치환된 페닐렌)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서,
    L이
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z는 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 알킬; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 알켄일; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 알킨일; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 페닐; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴; -alk1-Cy1-(단, alk1는 알킬렌, 바람직하게는 CH2, 및 Cy1은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 Cy1은 하나 이상의 라디칼 T으로 선택적으로 치환된 사이클로알킬; T는 선택적으로 할로겐화된 알킬; 선택적으로 할로겐화된 알콕시; 할로겐 원자; 및 시아노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    n=1; R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자; Y는 O; R5는 (C1-C10)알킬; (C2-C10)알킨일; -alk1-Cy1-(단, alk1는 (C1-C3)알킬렌 및 Cy1은 하나 이상의 라디칼 T로 선택적으로 치환된 페닐로, T는 제 7항에 정의된 바와 같다); R6은 W(단, X는 O 또는 NH); 및 L은 (C1-C3)알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    X가 NH; R5가 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    X는 O; R5는 (C1-C10)알킬; (C2-C10)알킨일; -alk1-Cy1-(단, alk1는 (C1-C3)알킬렌 및 Cy1은 페닐)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    Z는 시아노로 선택적으로 치환된 알킬; 트리플루오로메틸, 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐; 페닐이 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시로 치환되는 페닐알킬; 알킨일; 사이클로알킬알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서,
    로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 또한 이의 모든 비율의 혼합물.
  14. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 유효량 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  15. 하나 이상의 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체, 및 또한 이의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하여 이루어지는 약제.
  16. PPARα 및 PPARγ 아이소형태의, 지혈증 및 혈당증을 조절하는 이들의 역할 면에서의 불충분한 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 환자 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  17. 제 16항에 있어서,
    본 발명은 이상지혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  18. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, n 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, G는 -XH이고, X는 S 또는 O, NHCOCF3 또는 NHR8이고, R8은 제 1항의 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고; Z°는 Z의 전구체인 라디칼이거나, 또는 선택적으로 Z°는 Z이며, Z는 제 1항의 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z°및 G는 페닐 핵의 2 및 3 위치에 있다)을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Gp-L-CO2R7
    (단, 상기 식에서,
    R7 및 L은 화학식 I에 대해 제 1항에서 정의된 바와 같고, Gp는 이탈기이다)과 염기 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  19. 화학식 IVa의 화합물:
    [화학식 IVa]
    (단, 상기 식에서,
    D는 -NHCOCF3 또는 -X-L-CO2R7이고, L, R7, Y, X, R1, R2, R3, R4 및 n은 제 1항의 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이고 바람직하게는 Br 또는 I이고, -Hal 및 D기는 페닐 핵의 2 또는 3 위치에 있다)
    을 화학식 V의 아릴보론산 또는 헤테로아릴보론산:
    [화학식 V]
    CyB(OH)2
    (단, 상기 식에서,
    Cy기는 선택적으로 하나 이상의 치환체를 갖는다)과, 팔라듐 0 착체 및 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Z 가 Cy(단, Cy는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기)인 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  20. 화학식 IVa의 화합물:
    [화학식 IVa]
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, n, Y, X, L, R7 및 D는 제 18항에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이고 바람직하게는 Br 또는 I이고, -Hal 및 D는 페닐 핵의 2 또는 3 위치에 있다)
    을 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    (π-CH2-)ZnBr 또는 (π-CH2)ZnCl
    (단, 상기 식에서,
    π는 상기 정의된 바와 같다)
    과, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐과 같은 팔라듐 착체의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Z가 -CH2-π(단, π는 알킬; 알켄일; 알킨일; Cy1이고, Cy1은 제 1항에서 Cy에 대해 정의된 바와 같다), 또는 -alk2-Cy1(단, alk2는 알킬렌이고 Cy1은 상기 정의된 바와 같다)인 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  21. Y=O인 화학식 I의 대응하는 화합물을 하이드록실아민 염과 알칼리 금속 염의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는, Y가 N-OH인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  22. Y가 O인 화학식 I의 대응하는 화합물을 화학식 IX의 화합물:
    [화학식 IX]
    (C6H5)3P+CR10R11H,Br-
    과 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는, Y가 CR10R11(단, R10 및 R11이 제 1항에 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  23. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소 원자 및 메틸과 같은 C1-C6 알킬기로부터 선택되고; Z°는 I, Br 또는 C1-C10 알킬기이고; G는 -OH;-SH; -NH2; -OCH3; -NH-CO-CH3; -NH-CO-CF3이다), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체 및 또한 이의 모든 비율의 혼합물.
  24. 제 23항에 있어서,
    2,2-디메틸-5-n-헥실-6-하이드록시인단-1-온;
    5-n-헥실-6-하이드록시인단-1-온;
    5-n-헥실-6-머캅토인단-1-온;
    5-요오도-6-메톡시인단-1-온;
    5-브로모-6-아미노인단-1-온;
    5-브로모-6-하이드록시인단-1-온;
    2,2-디메틸-5-n-헥실-6-메톡시인단-1-온; 및
    5-브로모-6-트리플루오로메틸카르보닐아미노인단-1-온으로부터 선택된 화합물.
  25. 화학식 IVb2의 화합물:
    [화학식 IVb2]
    (단, 상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소 원자 및 -CH3과 같은 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고; Hal°은 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이고; L 및 R7은 제 1항에서 정의된 바와 같고, Hal° 및 -O-L-CO2R7은 2 또는 3 위치에 있는 것으로 이해된다), 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체 및 또한 이의 모든 비율의 혼합물.
  26. 제 25항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소 원자이고; Hal°는 브롬 또는 요오드 원자이고 2 위치에 있으며; -O-L-CO2R7은 3위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 화학식 XXVIIa의 화합물:
    [화학식 XXVIIa]
    (단, 상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소 원자 또는 -CH3과 같은 (C1-C6) 알킬기이고; Z°는 화학식 II에 대해 제 12항에 기재된 바와 같고; G°는 NO2이다) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체 및 또한 이의 모든 비율의 혼합물.
  28. 제 27항에 있어서,
    5-브로모-6-니트로인단-1-온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 화학식 XX의 화합물:
    [화학식 XX]
    (단, 상기 식에서,
    Q는 C2-C10 1-알킨일, 바람직하게는 1-헥신일이다), 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체 및 또한 이의 모든 비율의 혼합물.
  30. 5-메톡시-6-트리플루오로메틸술포닐옥시인단-1-온;
    5-메톡시-6-브로모인단-1-온; 및
    5-하이드록시-6-브로모인단-1-온으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물의 제조 시의 중간체 화합물.
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