ES2636992T3 - Derivados de ácidos indenocarboxílicos y su uso para el tratamiento y prevención de diabetes y dislipidemia - Google Patents

Derivados de ácidos indenocarboxílicos y su uso para el tratamiento y prevención de diabetes y dislipidemia Download PDF

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Jean-Jacques Zeiller
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Daniel Guerrier
Gérard Ferrand
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Abstract

Compuestos de la fórmula I:**Fórmula** en la que: n es un entero elegido entre 1, 2 y 3; Y representa O; N-OR9, en el que R9 representa H o un grupo alifático saturado basado en hidrocarburo; CR10R11, en la que R10 y R11, que pueden ser idénticos o diferentes, representan H o un grupo alifático saturado basado en hidrocarburos; R1, R2, R3 y R4 se eligen independientemente entre un átomo de hidrógeno y alquilo; R5 representa Z; R6 representa W; Z representa alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; -alk1-Cy1, en el que alk1 representa alquileno, preferiblemente CH2 y Cy1 representan fenilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales T, o alternativamente Cy1 representa cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; siendo T seleccionado entre alquilo opcionalmente halogenado; alcoxi opcionalmente halogenado; un átomo de halógeno; y ciano; W representa -XL-CO2R7; -X-L-Tet, en la que X y L son como se definen a continuación y Tet representa tetrazol; en la que L representa un grupo alquileno, alquenileno o -alk°-Ar°-, en el que alk° representa alquileno y Ar° representa fenileno; X representa O; NR8, en el que R8 representa H; un grupo basado en hidrocarburo alifático saturado; un grupo -COR' o -SO2-R', en el que R' toma cualquiera de los significados dados a continuación para R7 con la excepción de H; o R8 representa un grupo carbocíclico aromático; o X representa S(O)m, en el que m se elige entre 0, 1 y 2; R7 representa H o alquilo; y las sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y también mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Description

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15
20
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30
La relación molar del compuesto de la fórmula III al compuesto de la fórmula II oscila entre 1 y 20 equivalentes y preferiblemente entre 1 y 5 equivalentes.
Los compuestos de la fórmula I en la que Z representa Cy, en la que Cy representa un grupo arilo o heteroarilo pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula IV en la que Z° representa Hal, de la fórmula IVa:
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en la que D representa -NHCOCF3 o -XL-CO2R7 y L, R7, Y, X, R1, R2, R3, R4 y n son como se definen para la fórmula I y Hal representa un átomo de halógeno, tal como Br o I, estando -Hal y D en la posición 2 o 3 del núcleo fenilo, con un ácido arilborónico o heteroarilborónico de la fórmula V:
Cy B(OH)2 (V)
en la que el grupo Cy tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, por ejemplo uno o más sustituyentes T como se ha definido anteriormente, en presencia de un complejo de paladio 0 y una base mineral u orgánica.
Si D representa -NHCOCF3, el producto resultante directamente de esta reacción tiene la fórmula IIa:
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En la que R1, R2, R3, R4, n y el grupo Cy son como se ha definido anteriormente, y debe convertirse en un compuesto de la fórmula I, por ejemplo llevando a cabo el procedimiento descrito anteriormente.
Un complejo de paladio 0 que se utilizará más particularmente es tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
Ejemplos de bases minerales que serán mencionadas incluyen Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH y KOH.
Ejemplos de bases orgánicas que se pueden mencionar incluyen alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido o etóxido de sodio.
La reacción se realiza preferiblemente en un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, un xileno o benceno; un hidrocarburo alifático, tal como heptano o hexano; un hidrocarburo aromático halogenado; un alcohol C1-C4, inferior tal como etanol o metanol; un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano; o una amida, tal como dimetilformamida.
La temperatura de reacción se mantiene ventajosamente entre 80 y 150° C, por ejemplo entre 90 y 120° C.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la relación molar del compuesto V al compuesto IVa está entre 1 y 20 y preferiblemente entre 1 y 15.
Una cantidad catalítica del complejo de paladio 0 suele ser suficiente. A modo de ejemplo, la relación molar del compuesto IVa al complejo de paladio oscila entre 10 y 1000.
La base está presente en el medio de reacción en una proporción de 1 a 5 equivalentes y preferiblemente de 2 a 4 equivalentes con respecto a la cantidad de compuesto de partida IVa.
Los compuestos de la fórmula I en la que Z representa -CH2-π, en el que π representa alquilo, alquenilo, alquinilo o Cy1, Cy1 es como se ha definido anteriormente para Cy en la fórmula I, o alternativamente -alk2-Cy1, alk2 representa alquileno y Cy1 es como se ha definido anteriormente, se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IVa como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula VII
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Los compuestos de la fórmula X en la que G, en posición 3, representa -OCH3, se pueden obtener realizando un procedimiento que comprende las etapas del esquema de reacción 2:
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En la etapa iv), se hace reaccionar bromo con el compuesto de la fórmula XVI.
5 El disolvente de reacción es preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado elegido entre tetraclorometano, cloroformo y diclorometano. La temperatura de reacción está preferiblemente entre 15 y 35ºC. La relación molar de bromo al compuesto de la fórmula XVI oscila habitualmente entre 1 y 1.5. En la etapa v), el compuesto obtenido de la fórmula XVII se saponifica de una manera convencional, por ejemplo
10 mediante la acción de KOH o NaOH, por ejemplo en una mezcla de agua y de C1-C4 de alcanol inferior. Los compuestos de la fórmula II en la que G representa -OH, n representa 2, Y representa O y Z° representa 1-alquilo se pueden obtener realizando el proceso ilustrado en el esquema de reacción 3:
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en la que Q representa 1-alquinilo y M representa alquilo.
En la etapa vi), se hace reaccionar un 1-alquino con el compuesto de la fórmula XIX en presencia de un complejo de paladio, yoduro de cobre y una base.
5 Un ejemplo de un complejo de paladio que se utilizará ventajosamente es PdCl2(PPh3)2.
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente, preferiblemente un éter, tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico o dimetoxietano.
La relación molar del 1-alquino al compuesto de la fórmula XIX oscila preferiblemente entre 1 y 3 y mejor aún entre 1 y 2.
10 Ventajosamente, la cantidad de Cul oscila entre 0.05 y 2 equivalentes con relación a la cantidad de compuesto de la fórmula XIX.
La base que se puede usar es trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, 2,6-di-tert-butilpiridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, o una base mineral, tal como K2CO3.
15 En la etapa vii), el compuesto de la fórmula XX se hace reaccionar con un bromuro de fosfonio de la fórmula:
Br+PPh3-(CH2)2-CO2H XXIII
en presencia de un hidruro. Las condiciones generales de trabajo son las recomendadas en la técnica para las reacciones de Wittig. Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente en una mezcla de éter/dimetilsulfóxido. Un éter preferido que se utilizará
20 es tetrahidrofurano.
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Z° -ZnBr XXXVI
en la que Z° es como se definió anteriormente, en presencia de un complejo de paladio. Un complejo de paladio que se puede mencionar es diclorobis(trifenilfosfina)paladio.
Esta reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, acetamida,
5 dimetilacetamida, formamida o hexametilfosforilamida. Usualmente, se usa una relación molar del compuesto XXXVI al compuesto XXXV entre 1 y 3 equivalentes y preferiblemente entre 1 y 2 equivalentes. La temperatura de reacción se mantendrá preferiblemente entre 15° y 50°C y mejor aún entre 20° y 40°C.
El disolvente que se puede usar para esta reacción es preferiblemente un disolvente aprótico polar, tal como un éter
o dimetilformamida. Los éteres que se pueden mencionar incluyen éteres cíclicos, tales como dioxano o
10 tetrahidrofurano, o un éter lineal, tal como éter dietílico, éter di-tert-butílico o una glima, tal como diglima. El disolvente es preferiblemente tetrahidrofurano.
Algunos de los compuestos intermedios descritos anteriormente son nuevos.
La invención se refiere a estos nuevos compuestos intermedios. Entre los compuestos intermedios preferidos de la invención, se distinguirán los siguientes subgrupos:
15 1) un compuesto de fórmula II
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en la que:
R1 y R2 se eligen independientemente entre un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-C6, tal como metilo; Z° representa I, Br o un grupo alquilo C1-C10; y G representa -OH; -SH; NH2; -OCH3; -NH-CO-CH3; -NH-CO-CF3;
20 2) un compuesto de fórmula II seleccionado entre: 2,2-dimetil-5-n-hexil-6-hidroxiindan-1-ona; 5-n-hexil-6-hidroxiindan-1-ona; 5-n-hexil-6-mercaptoindan-1-ona; 5-yodo-6-metoxiindan-1-ona;
25 5-bromo-6-aminoindan-1-ona; 5-bromo-6-hidroxiindan-1-ona; 2,2-dimetil-5-n-hexil-6-metoxiindan-1-ona; y 5-bromo-6-trifluorometilcarbonilaminoindan-1-ona; 3) un compuesto de la fórmula IVb2:
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hexilindan-5-iloxi)butirato de etilo y 10 ml de agua se calienta durante 5 horas en el punto de reflujo de los disolventes. El etanol se evapora, el residuo se recoge en agua y las impurezas se extraen con éter. La fase acuosa se acidifica y luego se extrae con éter. La concentración de los disolventes da 1.1 g de producto, que se purifica por cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo 50/50) para dar un sólido, p.f.: 90ºC (0.8 g, 72%).
1H RMN -DMSO -δ(ppm): 0.87 (3H, m); 1.31 (6H, m); 1.57 (2H, m); 2.12 (2H, m); 2.16 (2H, m); 2.63 (4H, m); 3.22 (2H, m); 4.07 (2H, m); 6.14 (1H, m); 6.80 (1 H, m); 7.19 (1 H, s); 7.26 (1 H, s).
Ejemplo 18
Etapa a: 5-hexil-6-metoxi-2,2-dimetilindan-1-ona
Se añaden gota a gota 5 g (0.02 mol) de 5-hexil-6-metoxiindan-1-ona disueltos en 20 ml de dimetilformamida a una suspensión de 1.8 g (0.04 mol) de hidruro de sodio en 20 ml de dimetilformamida a 25ºC. La mezcla se agita durante 15 minutos a esta temperatura y a continuación se añaden 11.4 g (0.1 mol) de yoduro de metilo, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. El medio de reacción se agita durante 16 horas a 25ºC. Se añaden 0.9 g (0.0375 mol) de hidruro de sodio y 15 minutos más tarde se añaden 11.4 g (0.1 mol) de yoduro de metilo y la mezcla se agita durante 2 horas a 25ºC. La mezcla se calienta entonces durante 1 hora a 50°C. Se vierte en agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y después se evapora a presión reducida. El aceite de color naranja obtenido se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano, 3.54 g, 65%).
1H RMN -CHCl3 -δ (ppm): 0.97 (3H, m); 1.30 (6H, s); 1.41 (6H, m); 1.67 (2H, m); 2.74 (2H, m); 2.98 (2H, s); 3.93 (3H, s); 7.22 (1 H, s); 7.34 (1 H, s).
Etapa b: 5-hexil-6-hidroxi-2,2-dimetilindan-1-ona
Se calienta durante 15 minutos a reflujo 1.93 g (7 mmol) de 5-hexil-6-metoxi-2,2-dimetilindan-1-ona, 2.84 g (21 mmol) de cloruro de aluminio y 40 ml de tolueno. La mezcla se vierte en agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y el disolvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano, 2.8 g, 90%).
1H RMN -CHCb -δ (ppm): 0.88 (3H, m); 1.21 (6H, s); 1.33 (6H, m); 1.64 (2H, m); 2.67 (2H, m); 2.88 (2H, s); 5.73 (1H, s ancho); 7.16 (1 H, s); 7.19 (1 H, s).
Etapa c: 4-(6-hexil-2,2-dimetil-3-oxoindan-5-iloxi)butirato de etilo
Se calienta durante 30 minutos una mezcla de 1.3 g (5 mmol) de 5-hexil-6-hidroxi-2,2-dimetilindan-1-ona, 40 ml de acetona y 2.5 g (7.5 mmol) de carbonato de cesio a 56°C. Se añaden gota a gota 1.46 g (7.5 mmol) de 4-bromobutirato de etilo y la mezcla se calienta a reflujo durante 7 horas.
La mezcla resultante se vierte sobre una solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con éter. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y los solventes se evaporan: aceite marrón (2 g, 100%).
1H RMN -CHCl3 -δ (ppm): 0.88 (3H, m); 1.20 (6H, s); 1.25 (3H, m); 1.32 (6H, m); 1.58 (2H, m); 2.13 (2H, m); 2.51 (2H, m); 2.64 (2H, m); 2.87 (2H, s); 4.02 (2H, m); 4.14 (2H, m); 7.09 (1H, s); 7.15 (1H, s).
Ejemplo 19
Ácido 4-(6-hexil-2,2-dimetil-3-oxoindan-5-iloxi)butírico
Una mezcla de 60 ml de etanol, 0.4 g (7.2 mmol) de hidróxido de potasio, 1.8 g (4.8 mmol) de 4-(6-hexil-2,2-dimetil-3oxoindan-5-iloxi)butirato de etilo y 20 ml de agua se calienta durante 2 horas en el punto de reflujo de los disolventes. Los disolventes se evaporan y el residuo se coloca en agua y se extrae con éter. La fase acuosa se acidifica y luego se extrae con éter. La concentración de los disolventes da 1.46 g de producto, que se purifica por cromatografía instantánea (95/5 diclorometano/metanol): 1.18 g; p.f.: 82°C; 71%.
1H RMN -CHCb -δ (ppm): 0.88 (3H, m); 1.21 (6H, s); 1.31 (6H, m); 1.58 (2H, m); 2.15 (2H, m); 2.59 (2H, m); 2.64 (2H, m); 2.88 (2H, s); 4.04 (2H, m); 7.11 (1 H, s); 7.16 (1 H, s).
N.B .: no se observó el H ácido.
Ejemplo 24
Ácido 4-[6-hexil-3-(hidroxiimino)-5-indaniloxi]butírico
Una mezcla de 50 mg (0.157 mmol) de ácido 4-(6-hexil-3-oxo-5-indaniloxi)butírico, 13 mg (0.188 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 32 mg (0.393 mmol) de acetato de sodio en 3 ml de etanol al 85% se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se vierte en 50 ml de agua enfriada con hielo. El sólido formado se aísla por filtración, se lava con agua y se seca para dar 26.3 mg (50%) del producto esperado.
Los compuestos de las Tablas A y B siguientes se prepararon siguiendo los mismos tipos de procedimientos que en los ejemplos anteriores.
Tabla A
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Ejemplo p.f./°C
Y S10 S9 S11 S12 1H RMN (300 MHz)
1
O -C6H13 -(CH2)3-COOH H H (CDCl3)=0.87(3H, m); 1.31 (2H, m); 2.15(2H, m); 2.50-2.64(6H, m); 3.02(2H, m); 4.04(2H, m); 7.06-7.24(2H, 2s)-(OH no visible)
(DMSO-d6)=0.84(3H, m);
1.16(3H, m); 1.27(6H, m);
2
CH2 -C6H13 -(CH2)3-COOEt H H 1.48(2H, m); 1.98(2H, m); 2.48 (2H, m); 2.63-2.89(4H, m);
3.86-4.19(4H, m); 4.93(1H,
m); 5.42(1H, s); 7.01(1H, s);
7.04(1H, s)
3
O -C6H13 imagen28 H H (CDCl3)=0.87(3H, m); 1.26-1.45(6H, m); 1.48-1.74(2H, m+2H, s); 2.55-2.85(4H, m); 3.04(2H, m); 3.92(3H, s); 5.15(2H, m); 7.18(1H, s); 7.26 (1H, s); 7.51(2H, m); 8.06(2H, m).
4
O -C6H13 imagen29 H H (CDCl3)=0.85(3H, m); 1.12-1.46(6H, m); 1.47-1.78(2H, m+2H.s); 2.55-2.84(4H, m); 3.04(2H, m); 3.92(3H, s); 5.12(2H, m); 7.19(1H, s); 7.26(1H, s); 7.39-7.71(2H, m); 7.89-8.22(2H, m).
5
O -C6H13 -C(CH3)2-COOEt H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.15-1.44(3H, m+4H, m); 1.62(6H, s); 2.65(4H, m); 3.01(2H, m); 4.24(2H, m); 6.90(1H, s); 7.22(1H, s).
6
O -C6H13 -(CH2)4-C(CH3)2-COOEt H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.19-1.81(3H, m+6H, s+16H, m); 2.67(4H, m); 3.02(2H, m); 4.17(2H, m); 7.17(1H, s); 7.21(1H, s).
7, 194)
O C6H13 imagen30 H H (CDCl3)=0.87(3H, m); 1.14-1.90(8H, m); 2.55-2.91(4H, m); 3.05(2H, m); 5.18(2H, s); 7.18(1H, s); 7.27(1 H, s); 7.54(2H, m); 8.11(2H, m).
8, (90)
O -C6H13 -C(CH3)2-COOH H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.32(6H, m); 1.48-1.82(2H, m + 6H, s); 2.67(4H, m); 3.03(2H, m); 7.07(1H, s); 7.24 (1H, s).
(DMSO-d6)=0.88(3H, m);
1.31(6H, m); 1.57(2H, m);
9, (190)
O -C6H13 -(CH2)3-COO-Na+ H H 1.99(2H, m); 2.44(2H, m); 2.64(4H, m); 3.02(2H, m);
4.06(2H, m); 7.07(1H, s), 7.37
(1H.s)
10
O -C6H13 -(CH2)4-C(CH3)2-COOH H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.09-1.91(6H, s + 14H, m); 2.67(4H, m); 3.02(2H, m); 3.98(2H, m); 7.10(1 H.s); 7.20(1H, s).
11
O -C6H13 -(CH2)2-C(CH3)2-COOEt H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.11-1.46(3H, m+6H, s+6H, m); 1.47-1.72(4H, m); 2.09(2H, m); 2.66(4H, m); 3.02(2H, m); 4.11(2H, m); 7.09(1H, s); 7.20(1H, s).
12, (90)
CH2 -C6H13 -(CH2)3-COOH H H (CDCl3)=0.87(3H, m); 1.31(6H, m); 1.57(2H, m); 2.13(4H, m); 2.63(4H, m); 3.22(2H, m); 4.07(2H, m); 6.80(1H, s); 7.19(1H, s).
(DMSO-d6)=0.80(3H, m);
13, (178 180)
O -C6H13 imagen31 H H 1.24(6H, m); 1.57(2H, m); 2.55-2.84(4H, m); 2.98(2H, m); 5.26(2H, s); 7.10-8.17(6H, aromático, m).
14
O -CH=CH-CH2-COOEt H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.26(3H, m); 1.32(6H, m); 1.60(2H, m); 2.70(4H, m); 3.05(2H, m); 3.28(2H, m); 4.16(2H, m); 5.10(1H, m); 6.52(1H, m); 7.15-7.37(2H, 2s).
15,
(CDCl3)=0.88(3H, m); 1.15-1.47(6H, s+4H, m); 1.61(2H, m); 2.13(4H, m); 2.67(4H, m); 3.02(2H, m); 4.06(2H,
(98, 100)
O -C6H13 -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH H H m); 7.12(1H, s); 7.20(1H, s).
16
O -CH=CH-CH2-COOH H H (CDCl3)=0.87(3H, m); 1.15-1.48(6H, m); 1.60(2H, m); 2.58-2.81 (4H, m); 3.06(2H, m); 3.34(2H, m); 5.08(1H, m); 6.55(1H, m); 7.16-7.39(2H, 2s).
17
O -C6H13 -CH2-C(CH3)2-COOEt H H (CDCl3)=0.87(3H, m); 1.21(3H, m); 1.32(6H, s); 1.10-1.42(6H, m); 1.55(2H, m); 2.50-2.78(4H, m); 3.02(2H, m); 3.98(2H, s); 4.13(2H, m); 7.11(1H, s); 7.20(1H, s).
18
O -C6H13 -(CH2)3-COOEt CH» CH3 (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.10-1.43(3H, m + 6H, s + 4H, m); 1.60(2H, m); 2.16(2H, m); 2.39-2.77(4H, m); 2.64(2H, m); 2.87(2H, s); 4.02(2H, m); 4.14(2H, m); 7.09(1H, s); 7.15(1H, s).
19, (90)
O -C6H13 -(CH2)3-COOH CH3 CH3 (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.10-1.44(6H, s + 6H, m); 1.58(2H, m); 2.62(4H m); 2.88(2H, s); 4.04(2H, m); 7.11(1H, s); 7.16(1H, s).
20
O -C6H13 -CH2-C(CH3)2-COOH H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.28(4H, m); 1.37(6H, s); 1.54(4H, m); 2.65(4H, m); 3.03(2H, m); 4.00(2H, s); 7.12(1H, s); 7.21 (1H, s).
21
O -C6H13 -(CH2)3-C(CH3)2-COOEt H H (CDCl3)=0.87(3H, m); 1.06-1.43(3H, m + 6H, s +6H, m); 1.43-1.88(6H, m); 2.65(4H, m); 3.02(2H, m); 3 .94(2H, m); 4.12(2H, m); 7.08(1H, s); 7.20(1H, s).
22, (80)
O -C6H13 -(CH2)3-C(CH3)2-COOH H H (CDCl3)=0.88(3H, m); 1.25(6H, s); 1.31(4H, m); 1.43-1.91(8H, m); 2.67(4H, m); 3.02(2H, m); 3.97(2H, m); 7.09(1H, s); 7.20(1H, s).
23
O -C6H13 -(CH2)4-C(CH3) (Et)-COOEt H H (CDCl3)=0.60-0.96(6H, m); 0.96-1.97(21H, m); 2.64(4H, m); 3.02(2H, m); 3.72-4.20(4H, m); 7.09(1H, s); 7.20(1H, s).
Tabla B
Ejemplo
Y Q S11 S12 p.f. (ºC) 1H RMN (300 MHz)
24
imagen32 O -(CH2)3-COOH -C6H13 148 (DMSO-d6): 0.84 (3 H, m); 1.27 (6 H, m); 1.49 (2 H, m); 1.94 (2 H, m); 2.40 (2 H, m); 2.53 (2 H, m); 2.74 (2 H, m); 2.86 (2 H, m); 3.97 (2 H, m); 6.96 (1 H, s); 7.08 (1 H, s); 10.64
(1 H, s ancho); 12.11 (1 H, s ancho)
25
NH -(CH2)3-COOH - (DMSO-d6): 1.78 (2H, m); 2.27 (2 H, m); 2.70 (2 H, m); 2.73 (2 H, m);
3.06 (2 H, m); 3.74 (2 H, s); 3.79 (3 H, s); 4.86 (1 H, m ancho); 6.64 (1 H, s); 6.73 (1 H, s); 6.86 (1 H, m); 7.02 (2 H, m); 7.21 (1 H, m); 10.51
(1 H, s ancho); 12.07 (1 H, s ancho).
Ejemplo 30
Etapa a: Ácido 3-(3-yodo-4-metoxifenil)propiónico
29
imagen33
Se obtienen 138 mg del producto esperado (rendimiento: 60%).
El producto anterior se recoge en metanol (2.5 ml) y se trata con hidróxido de sodio 1 N (0.77 ml) durante 3 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con agua y después se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica a pH 1 por adición de ácido clorhídrico 1N, y después se extrae con éter etílico. Esta fase
5 en éter se concentra y el residuo se dispersa luego en una mezcla 50/50 de heptano/éter diisopropílico (rendimiento: 71%).
p.f. = 130°C
1H RMN -DMSO d6 -δ (ppm): 0.77-1.24 (5H, m); 1.37-1.73 (6H, m); 1.95 (2H, m) 2.40 (2H, m); 2.52 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.97 (2H, m); 4.01 (2H, m); 7.02 (1 H, s); 7.27 (1 H, s); 12.12 (1 H, s).
10 Los compuestos de la Tabla C a continuación se preparan a partir del producto obtenido de la etapa d) de la preparación del Ejemplo 30, o del producto obtenido de la etapa f) de la preparación del Ejemplo 66 ilustrada más adelante, siguiendo un procedimiento idéntico al del Ejemplo 30.
Tabla C
Ejemplo
L p.f. (°C) 1H RMN (300 MHz)
26
-(CH2)2-C6H5 - (CDCl3): 1.98-2.31 (2H, m); 2.44-2.78 (4H, m); 2.80-3.18 (6H, m); 3.96-4.22 (2H, m); 6.87-7.75 (7H, m)
27
-(CH2)2-CH(CH3)2 84 (DMSO-d6): 0.91 (6H, d, J = 6.41 Hz); 1.34-1.47 (2H, m); 1.56 (1H, sept., J = 6.41 Hz); 1.96 (2H, m); 2.29-2.45 (2H, m); 2.54-2.69 (4H, m); 2.87-3.06 (2H, m); 4.02 (2H, m); 7.02 (1H, s); 7.33 (1H, s); 12.12 (1H, s).
28
imagen34 130 (DMSO -d6); 1.92(2H.m); 2.23 (2H, m); 2.57 (2H, m); 2.92 (2H, m); 3.76 (3H, s); 3.92 (2H, s); 4.02 (2H, m); 6.61-7.40 (6H, m); 12.10 (1H, s)
29
imagen35 130 (DMSO-d6); 1.92 (2H, m); 2.31 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.96 (2H, m); 3.86-4.08 (2H, s + 2H, m); 6.80-7.56 (6H, m); 12.11 (1H, s)
30
imagen36 130 (DMSO-d6): 0.77-1.24 (5H, m); 1.37-1.73 (6H, m); 1.95 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.52 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.97 (2H, m); 4.01(2H, m); 7.02 (1H, s); 7.27 (1H, s); 12.12 (1H, s).
31
imagen37 100 (DMSO-d6): 1.27 (6H, s); 1.35-1.68 (6H, m); 1.97 (2H, m); 2.41 (2H, m); 2.53-2.76 (4H, m); 2.97 (2H, m); 4.02 (2H, m); 7.03 (1H, s); 7.35 (1H, s); 12.13 (1H, s)
32
-(CH2)4 -CN 150 (DMSO-d6): 1.46-1.75 (4H, m); 1.97 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.51 (2H, m); 2.54-2.78 (4H, m); 2.98 (2H, m); 4.02 (2H, m); 7.04 (1H, s); 7.35 (1H, s); 12.12 (1H, s)
33
-CH2-CH2-C ≡ CEt 120 (DMSO-d6): 1.00 (3 H, m); 1.85 -2.17 (4 H, m); 2.40 (4 H, m); 2.60 (2 H, m); 2.78 (2 H, m); 2.97 (2 H, m); 4.03 (2 H, m); 7.04 (1 H, s); 7.38 (1 H, s); 12.14 (1 H, s ancho).
imagen38
imagen39
p.f. = 70°C.
1H RMN -CDCl3 -δ (ppm): 0.88 (3H, m); 1.31 (6H, m); 1.64 (2H, m); 2.54-2.87 (4H, m + 3H, s); 3.06 (2H, m); 3.70 (2H, s); 7.32 (1 H, s); 7.53 (1 H, s). Los derivados de la Tabla D a continuación se preparan de acuerdo con los procedimientos para la preparación de los
derivados de los Ejemplos 38, 39, 41 y 42: Tabla D
imagen40
Ejemplo
S1 Pi S2 p.f. (°C) 1H RMN (300 MHz)
35
-C≡C (CH2)3 -CH3 H -(CH2)3 -COOH - (CDCl3): 0.91 (3H, m); 1.32-1.67 (4H, m) 1.88 (2H, m); 2.21-2.50 (2H, m); 2.74 (2H, m); 3.14 (2H, m); 3.38 (1H, m); 4.19 (1H, m); 7.37-7.76 (2H.2s).
36
-C6H13 H -(CH2)3 -COOH 110 (CDCl3): 0.88 (3H.m); 1.15-1.48 (6H, m); 1.61 (2H, m); 2.00 (2H, m); 2.33-2.58 (4H, m); 2.65 (2H, m); 2.99 (2H, m); 3.25 (2H, m); 5.42 (2H, s ancho); 6.90 (1H, s); 7.13 (1H, s)
37
-C≡C -C4H9 H -CH2 -COOH 80 (CDCl3): 0.96 (3H, m); 1.33-1.75 (4H, m); 2.52 (2H, m); 2.67 (2H, m); 2.98 (2H, m); 4.04 (2H, s); 4.27 (2H, s ancho); 6.76 (1H, s); 7.37 (1H, s).
38
-C6H13 H -CH2 -COOH 144 (CDCl3): 0.89 (3H, m); 1.11-1.51 (6H, m); 1.66 (2H, m); 2.43-2.79 (4H, m); 3.00 (2H, m); 4.04 (2H, s); 5.98 (2H, ancho s); 6.82 (1H, s); 7.18 (1H, s)
39
-C≡C -C4H9 CH3 -CH2 -COOH 160 (CDCl3): 0.93 (3H, m); 1.32-1.71 (4H, m); 2.46 (2H, m); 2.69 (2H, m); 2.91 (3H, s); 3.03 (2H, m); 3.99 (2H, s); 7.37 (1H, s); 7.49 (1H, s)
40
-C6H13 CH3 -CH2 -COOH 70 (CDCl3): 0.88 (3H, m); 1.31 (6H, m); 1.64 (2H, m); 2.54-2.87 (4H, m + 3H, s); 3.06 (2H, m); 3.70 (2H, s); 7.32 (1H, s); 7.53 (1H, s).
41
-C6H13 CH3 -(CH2)3 -COOH - (CDCl3): 0.88 (3H, m); 1.11-1.46 (6H, m); 1.61 (2H, m); 1.82 (2H, m); 2.39 (2H, m); 2.51-2.79 (3H, s + 4H, m); 2.92 (2H, m); 3.05 (2H, m); 7.30 (1H, s); 7.48 (1H, s).
Ejemplo 42
Etapa a: 1,1,1-trifluorometanosulfonato de 6-hexil-3-oxoindan-5-ilo
10 Una mezcla de 5-hexil-6-hidroxiindan-1-ona (4.5 g, 19.4 mmol) en piridina (10 ml) se enfría a 10ºC, y el anhídrido trifluorometanosulfónico (6.01 g, 21.3 mmol) es añadido entonces lentamente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el producto de reacción crudo se vierte en una mezcla de HCl al 32% (15 ml) y hielo. Después de extracción con éter, la fase orgánica obtenida se lava con agua, se seca (Na2SO4) y se concentra. Se purifica el residuo de evaporación (7.08 g) por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 10/90). Se obtienen 6.57 g
15 del producto esperado (Rendimiento: 93%).
1H RMN -CDCl3 -δ (ppm): 0.88 (t, 3H); 1.23-1.45 (m, 6H); 1.57-1.72 (m, 2H); 2.71-2.80 (m, 4H); 3.10-3.18 (m, 2H);
7.43 (s, 1H); 7.59 (s, 1H).
Etapa b: 5-hexil-6-mercaptoindan-1-ona
Se enfría a 0ºC una suspensión de NaH (60% en vaselina, 0.72 g, 18.0 mmol) en THF (28 ml) y se añade entonces
20 una solución de triisopropilsilanotiol (3.42 g, 18.0 mmol) en THF (28 ml). Después de agitar durante 30 minutos a 0ºC, se agrega tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.6 g), seguido de la adición de una solución del triflato anterior (6.54 g, 18.0 mmol) en benceno (57 ml). La mezcla de reacción se calienta luego a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. Se enfría, se vierte sobre hielo y se extrae con éter. La fase orgánica se lava con agua y se seca (Na2SO4). El producto crudo
(10.0 g) procedente de la evaporación se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (acetato de etilo/heptano 25 5/95) para dar 5.17 g del producto sililo esperado (rendimiento: 71%).
imagen41
Tabla E
Ejemplo
m S4 S5 p.f. (°C) RMN
42
0 -C6H13 -(CH2)3-COOH 100 (CDCl3): 0.88 (3H, m); 1.19-1.47 (6H, m); 1.61 (2H, m); 1.98 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.68 (2H, m); 2.76 (2H, m); 2.91-3.15 (4H, m); 7.25 (1H, s); 7.61 (1H, s)
43
2 -C6H13 -(CH2)3-COOH 100 (DMSO-d6): 0.86 (3H, m); 1.19-1.47 (6H, m); 1.52-1.80 (4H, m); 2.33 (2H, m); 2.69 (2H, m); 3.01 (2H, m); 3.17 (2H, m); 3.37 (2H, m); 7.75 (1H, s); 8.03(1H, s); 12.18 (1H, s ancho).
44
0 -C6H13 -(CH2)-COOH 110 (DMSO-d6): 0.86 (3H, m); 1.18-1.44 (6H, m); 1.57 (2H, m); 2.69 (2H, m); 2.73 (2H, m) 3.01 (2H, m); 3.84 (2H, s); 7.41 (1H, s); 7.50 (1H, s); 12.80 (1H, s ancho).
(DMSO-d6): 0.83 (3H, m); 1.15-1.37 (6H, m);
2.53-2.76 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.66 (2H,
45
0 -C6H13 150 m); 3.00 (2H, m); 4.33 (2H, s); 7.32-7.46 (2H,
m); 7.49-7.60 (2H, m); 7.77 (1H, m); 7.92
(1H, m); 12.95 (1H, s ancho).
46
0 -C6H13 imagen42 135 (DMSO-d6): 0.84 (3H, m) 1.11-1.36 (6H, m); 1.47 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.65 (2H, m); 3.00 (2H, m); 4.33 (2H, s); 7.33-7.48 (3H, m); 7.55 (1H, s); 7.84 (2H, m); 12.89 (1H, s ancho).
47
0 -C6H13 imagen43 70 (DMSO-d6): 0.86 (3H, m); 1.05 (6H, s); 1.16-1.66 (14H, m); 2.68 (2H, m); 2.70 (2H, m); 2.97 (4H, m); 7.39 (1H, s); 7.45 (1H, s); 12.03 (1H, s ancho).
Ejemplo 48
Etapa a: 3-hex-1-inil-4-metoxibenzaldehído
5 Una mezcla de 3-yodo-4-metoxibenzaldehído (5.2 g, 20 mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0.29 g), Cul (0.38 g, 2 mmol) y trietilamina (5 ml) en THF (25 ml), se enfría a +10°C, y luego se añade 1-hexino (3.5 ml, 30.5 mmol). El baño de enfriamiento se retira y la temperatura de la mezcla de reacción aumenta lentamente hasta +30ºC antes de disminuir lentamente. 3 horas después del final de la adición, el producto crudo de reacción se concentra a sequedad y el residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (acetato de etilo/heptano 15/85). Se obtienen 4.1 g
10 (rendimiento: 95%) del producto esperado.
1H RMN -CDCl3 -δ(ppm): 0.94 (t, 3H); 1.41-1.67 (m, 4H); 2.47 (t, 2H); 3.94 (s, 3H); 6.96 (d, 1 H); 7.77 (dd, 1 H); 7.89 (d, 1 H); 9.83 (s, 1 H).
Etapa b: Ácido 4-(3-hex-1-inil-4-metoxifenil)but-3-enoico
Se enfría a +5ºC una mezcla del producto de la etapa a (6.6 g, 30.46 mmol), bromuro de carboxietiltrifenilfosfonio (15.2
15 g, 36.6 mmol), THF (30 ml) y DMSO (50 ml) y se añade NaH (60% en vaselina, 2.92 g, 73.0 mmol) a continuación en dos porciones. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, se enfría a +5ºC y luego se hidroliza mediante la adición de 200 ml de agua. La fase acuosa se basifica por adición de hidróxido de sodio 1 N, se extrae con éter, se acidifica a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico al 35%, y después se extrae con éter. La fase etérea resultante se lava con agua, se seca (Na2SO4) y se concentra. La cromatografía instantánea sobre sílice
20 (acetato de etilo/heptano 50/50) del residuo obtenido proporciona el producto esperado (5.15 g, rendimiento: 62%).
imagen44
Tabla F
Ejemplo
S6 p.f. (°C) RMN (300 MHz)
48
-(CH2)3-COOH 81 (CDCl3): 0.87 (3H, m); 1.12-1.43 (6H, m); 1.53 (2H, m); 2.09 (2H, m); 2.37-2.68 (4H, m); 2.85 (2H, m); 3.23 (2H, m); 3.59 (2H, m); 4.03 (2H, m); 6.99 (1 H, s); 7.40 (1H, s).
49
-CH2-COOH 174 (CDCl3): 0.87 (3H, m); 1.14-1.45 (6H, m); 1.62 (2H, m); 2.09 (2H, m); 2.59 (2H, m); 2.68 (2H, m); 2.86 (2H, m); 4.67 (2H, s); 7.02 (1H, s); 7.33 (1H, s)
50
imagen45 150 (DMSO-d6): 0.80 (3H, m); 1.08-1.44 (6H, m); 1.55 (2H, m); 1.99 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.62 (2H, m); 2.83 (2H, m); 5.21 (2H, s); 7.14 (1H, s); 7.41 (1H, s); 7.52 (1H, m); 7.68 (1H, m); 7.89 (1H, m); 8.06 (1H, m); 12.99 (1H, s ancho).
Ejemplo 52
Etapa a: N-(6-bromo-3-oxoindan-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida.
5 Una mezcla de 6-nitro-5-bromo-1-indanona (15.0 g, 58.6 mmol), hierro (16.36 g, 292.9 mmol) y NH4Cl (1.56 g, 29.3 mmol) en etanol (90 ml) y agua (30 ml) se calienta a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se filtra mientras está caliente y el material insoluble se lava a fondo con etanol en ebullición. Después de concentrar a sequedad, el residuo se recoge en diclorometano, se lava con agua y se seca (Na2SO4). El producto esperado se obtiene después de la concentración (9.3 g, rendimiento: 70%).
10 p.f. = 220°C
1H RMN -DMSO d6 -δ(ppm): 2.54 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 5.49 (s, NH2); 6.98 (s, 1H); 7.62(s, 1 H).
Una solución de la amina anterior (9.3 g, 41.1 mmol) en ácido trifluoroacético (62 ml) se enfría a -5ºC y después se agrega gota a gota anhídrido trifluoroacético (10.35 g, 49.3 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y 30 minutos a entre -5 y 0ºC y luego durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se vierte en agua helada (800 ml).
15 El precipitado se filtra por succión, se lava con agua y se recoge en diclorometano para secar (Na2SO4). Después de la concentración, se obtienen 9 g (rendimiento: 68%) del producto esperado.
1H RMN -CDCl3 -δ(ppm): 2.74 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 7.79 (s, 1 H); 8.57 (s, 1 H).
Etapa b: Ácido 4-[6-(4-fluorobencil)-3-oxoindan-5-ilamino]butírico
Se añade gota a gota cloruro de 4-fluorobencilzinc, en forma de una solución 0.5 M en THF (7.5 ml, 3.75 mmol) a una
20 mezcla del producto de la etapa a (0.365 g, 1.13 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (40 mg) en DMF (5 ml). Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua enfriada con hielo (100 ml). El precipitado se filtra por succión, se lava con agua y luego se recoge en cloruro de metileno. El material insoluble se separa por filtración. El filtrado se seca (Na2SO4) y después se concentra. La cromatografía instantánea sobre sílice (heptano/acetato de etilo 2/1) proporciona el producto de acoplamiento esperado (0.35 g,
25 rendimiento: 88%).
1H RMN -CDCl3 -δ(ppm): 2.73 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 4.02 (s, 2H); 6.98-7.15 (m, 4H); 7.40 (s, 1 H); 7.64 (s ancho, NH), 8.07 (s, 1 H).
El producto de acoplamiento anterior (0.35 g, 1.0 mmol) se trata con una mezcla de 4-bromobutirato de etilo (0.39 g,
imagen46
Tabla G
Ejemplo
S7 p.f. (°C) 1H RMN (300 MHz)
51
imagen47 149-151 (CDCl3): 1.72-2.04 (2H, m); 2.27-2.57 (2H, m); 2.57-2.82 (2H, m); 2.90-3.10 (2H, m); 3.10-3.36 (2H, m); 4.49-6.48 (2H, s ancho); 6.99 (1H, s); 7.14 (1H, s); 7.35-7.61 (2H, m); 7.61-7.86 (2H, m).
52
imagen48 144-145 (CDCl3):1.84 (m, 2H); 2.29 (t, 2H); 2.62-2.69 (m, 2H); 2.96-3.02 (m, 2H); 3.15 (t, 2H); 3.86 (s, 2H); 5.08 (s ancho, NH y CO2H); 6.90-7.03 (m, 3H); 7.05-7.15 (m, 3H).
53
imagen49 165-167 (CDCl3): 1.74-1.99(2H, m); 2.21-2.40 (2H, m); 2.51-2.73 (2H, m); 2.88-3.07 (2H, m); 3.09-3.24 (2H, m); 3.73-3.87 (2H, m); 3.88 (3H, s); 6.80-6.94 (3H, m); 6.96-7.06 (1H, m); 7.11-7.23 (2H, m).
54
imagen50 148-150 (CDCl3): 1.89 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 2.65-2.72 (m, 2H); 3.00-3.06 (m, 2H); 3.18 (t, 2H); 6.96 (s, 1H); 7.10-7.18 (m, 3H); 7.31-7.39 (m, 2H).
55
imagen51 132 (DMSO-d6): 1.76 (2H, m); 2.21 (2H, m); 2.48 (2 H, m); 2.89 (2 H, m); 3.08 (2 H, m); 3.92 (2 H, s); 5.27 (1 H, ancho m); 6.66 (1 H, s); 7.08 (2 H, m); 7.32 (2 H, m); 12.06 (1 H, ancho s).
56
imagen52 168 (DMSO-d6): 1.75 (2 H, m); 2.22 (2H, m); 2.52 (2 H, m); 2.90 (2H, m); 3.08 (2 H, m); 3.96 (2 H, s); 5.26 (1 H, ancho m); 6.67 (1 H, s); 6.82-7.24 (4 H, m); 12.02 (1 H, s ancho).
57
imagen53 158 (DMSO-d6): 1.99 (2H, m); 2.41 (2H, m); 2.49 (3 H, s); 2.84 (2 H, m); 3.18 (2 H, m); 3.31 (2 H, m); 4.05 (2 H, s); 7.09 (1 H, s); 7.15-7.38 (4 H, m); 7.43 (1 H, s) NB: 2 H, intercambiable, s muy ancho de 3.0 a 5.0.
58
imagen54 160 (DMSO-d6): 1.76 (2 H, m); 2.24 (2 H, m); 2.51 (2 H, m); 2.86 (2 H, m); 3.07 (2 H, m); 3.71 (3 H, s); 3.83 (2 H, s); 5.11 (1 H, ancho m); 6.65 (1 H, s); 6.86 (2 H, m); 6.99 (1 H, s); 7.15 (2 H, m); 12.08 (1 H, muy s ancho),
59
imagen55 146 (DMSO-d6): 1.29 (3 H, m); 1.76 (2 H, m); 2.24 (2 H, m); 2.51 (2 H, m); 2.86 (2 H, m); 3.07 (2 H, m); 3.83 (2 H, s); 3.97 (2 H, m); 5.11 (1 H, ancho m); 6.65 (1 H, s); 6.84 (2 H, m); 6.99 (1 H, s); 7.12 (2 H, m); 12.09 (1 H, muy s ancho).
60
imagen56 158 (DMSO-d6): 0.93-1.71 (8 H, m); 1.80 (2H, m); 1.99 (1 H, m); 2.31 (3 H, m); 2.44 (2 H, m); 2.69 (1 H, m); 2.92 (2 H, m); 3.10 (2 H, m); 4.93 (1 H, ancho m); 6.61 (1 H, s); 7.21 (1 H, s); 12.04 (1 H, s ancho).
61
imagen57 - (DMSO-d6): 1.65 (2 H, m); 2.05 (3 H, s); 2.18 (2 H, m); 2.59 (2 H, m); 2.95 (2 H, m); 3.07 (2 H, m); 4.21 (1 H, ancho m); 6.78 (1 H, s); 7.06 (1 H, s); 7.11 (1 H, m); 7.21-7.45 (3 H, m); 12.05 (1 H, muy s ancho).
62
imagen58 - (DMSO-d6): 1.70 (2 H, m); 2.23 (2 H, m); 2.36 (3 H, s); 2.60 (2 H, m); 2.95 (2 H, m); 3.07 (2 H, m); 4.66 (1 H, ancho m); 6.77 (1 H, s); 7.15 (1 H, s); 7.16-7.27 (3 H, m); 7.37 (1 H, m); 12.07 (1 H, muy s ancho).
63
imagen59 - (DMSO-d6): 1.70 (2 H, m); 2.24 (2 H, m); 2.26 (6 H, s); 2.58 (2 H, m); 2.93 (2 H, m); 3.09 (2 H, m); 4.64 (1 H, ancho m); 6.75 (1 H, s); 7.13 (1 H, s); 7.14-7.33 (3 H, m); 12.05 (1 H, muy s ancho).
64
imagen60 - (DMSO-d6): 1.71 (2 H, m); 2.24 (2 H, m); 2.58 (2 H, m); 2.95 (2 H, m); 3.07 (2 H, m); 3.79 (3 H, s); 4.75 (1 H ancho m); 6.77 (1 H, s); 6.98 (1 H, m); 7.18 (1 H, s); 7.40 (1 H, m); 7.47-7.73 (2 H, m); 12.05 (1 H, muy s ancho).
65
imagen61 - (DMSO-d6): 1.71 (2 H, m); 2.23 (2 H, m); 2.58 (2 H, m); 2.95 (2 H, m); 3.06 (2 H, m); 3.80 (3 H, s); 4.67 (1 H, ancho m); 6.75 (1 H, s); 7.05 (2 H, m); 7.13 (1 H, s); 7.35 (2 H, m); 12.08 (1 H, muy s ancho).
Ejemplo 66
Etapa a: 3-(3-bromo-4-metoxifenil)propanoato de etilo
Se añaden gota a gota 87.5 g de bromo a 25ºC durante 3 horas a una solución de 3-(4-metoxifenil)propanoato de etilo
5 (113.9 g, 0.545 mol) en 900 ml de cloroformo. La mezcla se vierte en agua y la fase orgánica se separa por sedimentación de las fases y se lava con solución de hidrosulfito de sodio al 10%. Después de secar y evaporar los disolventes, se recoge un aceite amarillo (154 g, 98%).
1H RMN -CHCl3 -δ(ppm: 1.22 (3H, m); 2.56 (2H, m); 2.85 (2H, m); 3.85 (3H, s); 4.11 (2H, m); 6.81 (1 H, m); 7.09 (1H, m); 7.38 (1 H, m).
10 Etapa b: Ácido 3-(3-bromo-4-metoxifenil)propanoico.
Se mezclan 154 g (0.535 mol) de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)propanoato de etilo con 45 g (0.8 mol) de hidróxido de potasio, 600 ml de metanol y 300 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas, y luego se evapora el metanol. La solución obtenida se lava con éter; la fase acuosa se acidifica y se extrae con éter. La fase orgánica se seca (Na2SO4), y los disolventes se evaporan: sólido blanco (132.7 g, 96%).
15 1H RMN -CHCl3 -δ (ppm): 2.64 (2H, m); 2.87 (2H, m); 3.86 (3H, s); 6.82 (1 H, m); 7.10 (1H, m); 7.39 (1H, m); 11.17 (1H, s muy ancho).
Etapa c: Cloruro de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)propanoílo
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
No
Estructura PM Masa RMN
71
316.40 1H RMN (300 MHz, CDCl3) □ ppm: 1.3 (m, 6 H), 1.8 (m, 4 H), 2.2 (dd, J=13.0, 6.2 Hz, 2 H), 2.6 (m, 4 H), 3.0 (m, 3 H), 4.0 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 7.1 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H)
72
302.41 1H RMN (300 MHz, DMSOD6) □ ppm: 0.8 (t, J=6.5 Hz, 3 H), 1.2 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 2.4 (m, 6 H), 2.9 (m, 2 H), 3.9 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 6.9 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H) 12.0 (s, 1 H)
73
imagen66 332.44 ES+ 333.3 ES-331.3
74
imagen67 332.44 ES+ 333.3 ES-331.3
75
338.83 ES+ 339.2/341.2 ES-337.2/339.2
76
316.40 ES+ 317.3 ES-315.3
77
352.43 1H RMN (300 MHz, DMSOD6) □ ppm: 1.3 (m, 8 H), 1.7 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 2.5 (m, 5 H), 3.0 (m, 2 H), 3.3 (m, 4 H), 4.0 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 7.0 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 12.1 (s, 1 H)
78
344.45 1H RMN (300 MHz, CDCl3) □ ppm: 1.9 (m, 2 H), 2.1 (m, 2 H), 2.6 (m, 8 H), 3.0 (m, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 7.2 (m, 7 H)
79
379.24 ES+ 379.3 / 381.3
80
378.35 ES+ 379.2
81
378.35 ES+ 379.2
82
394.34 ES+ 395.3
83
340.37 ES+ 341.3
84
344.79 ES+ 345.2/ 347.2 ES-343.2/ 345.2
85
imagen68 378.35 ES+ 379.3
86
imagen69 394.34 ES-393.3
87
366.29 ES-365.3
88
290.36 1H RMN (300 MHz, CDCl3) □ ppm: 0.9 (t, J=6.6 Hz, 3 H), 1.3 (m, 6 H), 1.6 (m, 2 H), 2.7 (m, 4 H), 3.0 (m, 2 H), 4.8 (s, 2 H), 7.1 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H)
89
imagen70 310.35 1H RMN (300 MHz) □ ppm: 2.6 (m, 2 H), 2.9 (m, 6 H), 4.7 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.1 (m, 7 H)
90
286.33 ES+ 287.3 ES-285.3
91
406.40 ES+ 407.2
92
378.35 ES-377.2
93
379.24 ES-377.1 / 379.1 / 381.1
94
344.79 ES-343.3 / 345.3
95
378.35 ES-377.2
96
324.38 ES+ 325.2 ES-323.2
97
340.37 ES-339.2
98
352.39 ES+ 353.2 ES-351.2
99
imagen71 394.34 ES-393.2
100
imagen72 346.33 ES+ 347.2 ES-345.2
101
360.41 ES+ 361.2 ES-359.2
102
328.34 ES+ 329.2 ES-327.2
103
338.40 ES+ 339.2 ES-337.2
104
370.40 ES+ 371.2 ES-369.2
105
328.34 S+ 329.2 ES-327.2
106
324.38 ES+ 325.2 ES-323.2
107
352.39 ES-351.2
108
335.36 ES-334.2
109
imagen73 346.33 ES-345.2
110
346.33 ES-345.2
111
342.37 ES-341.2
112
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113
imagen75 374.82 ES-373.1 / 375.1
114
388.85 ES-387.2 / 389.2
115
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116
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117
imagen77 354.40 ES+ 355.2 ES-353.2
118
imagen78 446.34 ES-445.2
119
imagen79 304.39 ES+ 305.3 ES-303.3
120
imagen80 333.43 ES+ 334.3 ES-332.3
121
imagen81 305.37 1H RMN (300 MHz, CDCl3) □ ppm: 0.9 (t, J=6.6 Hz, 3 H), 1.3 (m, 6 H), 1.6 (m, 2 H), 2.7(m,2H),3.0 (m, 4 H), 4.8 (s, 2 H), 7.0 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H)
122
325.36 1H RMN (300 MHz) □ ppm: 2.9 (m, 8 H), 4.8 (s, 2 H), 7.0 (s, 1 H), 7.3 (m, 7 H), 10.8 (s, 1 H)
123
329.40 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) □ ppm: 1.0 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 2.0 (m, 4 H), 2.4 (m, 4 H), 2.8 (m, 6 H), 4.0 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 7.0 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 10.7 (s, 2 H)
124
imagen82 301.34 ES+ 302.3 ES-300.3
125
imagen83 324.38 ES+ 325.2 ES-323.2
126
378.35 ES+ 379.3 ES-377.3
127
394.34 ES+ 395.3
128
340.37 ES+ 341.3 ES-339.3
129
imagen84 340.37 ES+ 341.3
130
354.36 ES+ 355.3
131
344.79 ES-343.3 / 345.3
132
imagen85 394.34 ES+ 395.2 ES-393.2
133
imagen86 346.33 ES-345.2
134
360.41 ES-359.2
135
328.34 ES-327.2
136
338.40 ES+ 339.2 ES-337.2
137
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138
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139
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140
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141
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142
imagen87 338.40 ES+ 339.2
143
346.33 ES-345.2
144
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145
416.47 ES-415.2
146
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147
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149
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150
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151
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152
imagen91 338.40 ES+ 339.2 ES-337.2
153
368.43 ES-367.2
154
368.43 ES+ 369.2 ES-367.2
155
382.46 ES-381.2
156
354.40 ES+ 355.2 ES-353.2
157
imagen92 446.34 ES-445.2
158
378.35 ES+ 379.2 ES-377.2
159
354.38 ES-353.2
160
imagen93 354.38 ES-353.2
161
344.45 1H RMN (300 MHz, CDCl3) □ ppm: 0.9 (m, 3 H), 1.3 (m, 7 H), 1.6 (m, 2 H), 2.7 (m, 4 H,) 3.0 (m, 2 H), 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.7 (m, 2 H), 6.2 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.2 (s, 1 H)
162
316.40 1H RMN (300 MHz, CDCl3) □ ppm: 0.9 (m, 3 H), 1.5 (m, 9 H), 2.7 (m, 4 H), 3.0 (m, 2 H), 4.8 (m, 2 H), 6.2 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 7.2 (m, 3 H)
163
imagen94 394.51 ES+ 395.3 ES-393.3
164
imagen95 505.05 ES-503.2 / 505.2
165
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166
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167
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168
330.42 ES+ 331.2
169
354.40 ES+ 355.2 ES-353.2
170
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171
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173
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176
344.45 ES+ 345.3 ES-343.3

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