FI93950B - Menetelmä -(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetonitriilin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita - Google Patents
Menetelmä -(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetonitriilin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI93950B FI93950B FI881611A FI881611A FI93950B FI 93950 B FI93950 B FI 93950B FI 881611 A FI881611 A FI 881611A FI 881611 A FI881611 A FI 881611A FI 93950 B FI93950 B FI 93950B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methylethyl
- hours
- reaction mixture
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
93950
Menetelmä α-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniase-tonitriilin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5 Keksintö koskee uutta menetelmää a-(1-metyylietyy li ) -3 , 4-dimetoksibentseeniasetonitriilin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita.
a- (1-metyylietyyli) -3,4-dimetoksibentseeniasetonit-riili on välituote, jota voidaan käyttää valmistettaessa 10 lääkettä, jolla on sepelvaltimoa laajentava vaikutus ja joka tunnetaan kansainvälisesti verapamiilinä (INN), jota on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3261859.
a-(1-metyylietyyli )-3,4-dimetoksibentseeniasetonit-riilin synteesiä on kuvattu monissa patenteissa, kuten US-15 patenttijulkaisuissa 3415866, 3997608 ja 4593042, CA-pa-tenttijulkaisussa 986946, tarkastamattomassa JA-patentti-julkaisussa 78092732, EP-patenttijulkaisussa 0165322 ja HU-patenttijulkaisussa HUT 032064.
Paljon käytetty tapa, joka on kuvattu CA- ja HU-20 patenttijulkaisuissa, US-patenttijulkaisussa 4593042 ja tarkastamattomassa JA-patenttijulkaisussa, sisältää homo-veratronitriilin alkyloinnin isopropyylihalogenidillä erilaisten emäksisten aineiden läsnä ollessa ja erilaisia liuottimia käyttäen. US-patenttijulkaisuissa 3415866 ja . 25 3997608 homoveratronitriilin annetaan reagoida asetonin kanssa natriumetoksidin läsnä ollessa ja saatu isopropyli-deenijohdannainen hydrataan katalyyttisesti. Edellä mainitun EP-patenttijulkaisun mukaan nitriiliä saadaan vielä antamalla a-(1-metyylietyyli)bentsyylikloridin reagoida 30 natriumsyanidin kanssa.
Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi menetelmä a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetonitriilin valmistamiseksi, jonka kaava on 93950 2
H3CO ^/\^CH-CN
I (|h-CH3 (I) H3CO CH3 5
Menetelmälle on tunnusomaista, että a) isobutyryyli-3,4-dimetoksibentseeniin, jonka kaava on 0 10 H3C°\r^\J-CH-CH3 [ I ch3 (id
H3CO
lisätään 1-2 tunnin aikana isobutyryyli-3,4-dimetoksi-15 bentseenimooliekvivalenttia kohti 2-5 mooliekvivalenttia α-halogeeniesteriä, jonka kaava on x-ch2-coor (VII) 20 jossa X on halogeeni ja R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, jolloin läsnä on 2 - 5 mooliekvivalenttia emäksistä ainetta, joka on alkalimetallialkoksidi, jonka kaava on • 25 RjO" Me+ (VIII) jossa Me* on alkalimetallikationi ja Rx on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, natriumamidi tai natriumhydridi, ja mahdollisesti 30 liuotinta, joka on aromaattinen hiilivety tai suoraket- * juinen tai haarautunut alkoholi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai niiden seos, ja reaktiota jatketaan noin 1-24 tuntia lämpötilassa joka on -25 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä; 35 b) saatu glysidiesteri, jonka kaava on
II
3 93950
O
H3C0-^<^/ <f—CB-C00R
jj CH-CH3 (III)
Ah, H,CO ^ 3 5 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, hydrolysoidaan emäksisissä olosuhteissa lämpötilassa, joka on noin 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, noin 1-12 tunnin 10 ajan, jolloin saadaan epoksihapon suola, jonka kaava on
O
/ \ H3C0\y^TNvv/ C CH-COO' Me+ | CH-CH3 (IV) 15 H3C0/^^ CH3
Me* tarkoittaa samaa kuin edellä; c) kaavan IV mukainen yhdiste dekarboksyloidaan lämpötilassa, joka on noin 20 °C:n ja reaktioseoksen kie- 20 humispisteen välillä, noin 1-16 tunnin ajan, jolloin saadaan a-(l-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetal-dehydi, jonka kaava on
H 3 CO ^^fN^/CH-CHO
• 25 ] ί <;h-CH3 (V) H3C0 CH3 d) kaavan V mukaista aldehydiä käsitellään hydrok-syyliamiinihydrokloridilla lämpötilassa, joka on noin 30 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, noin 0,5 - 16 tunnin ajan, jolloin saadaan a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetaldoksimi, jonka kaava on
h3C0 n^>N/CH-CH=N0H
35 I CH-CH (VI) h3co^^ ch3 4 93950 e) kaavan VI mukainen yhdiste dehydratoidaan, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen nitriili.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa eristämättä ja karakterisoimatta edellä olevien kaavojen 5 mukaisia erilaisia välituotteita; tämän menetelmän eri vaiheet voidaan kuitenkin haluttaessa suorittaa erillisinä eristämällä ja karakterisoimalla kyseessä olevat välituotteet.
Keksintö koskee myös kaavojen III, V ja VI mukaisia 10 yhdisteitä sekä niiden käyttöä keksinnön kohteena olevassa menetelmässä. Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävässä, kaavan VII mukaisessa α-halogeeniesterissä X tarkoittaa edullisesti klooria ja R tarkoittaa edullisesti metyyliä, etyyliä tai 2-butyyliä. Kaavassa VIII Me* on 15 edullisesti natrium tai kalium. Edullisesti käytettyjä emäksiä ovat natirummetoksidi, tert-kaliumbutoksidi, nat-rium-2-butoksidi ja kalium-2-butoksidi. Reaktio voidaan suorittaa joko liuottimessa tai ilman liuotinta, ja sopivia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, edullisesti 20 tolueeni, ja suoraketjuiset tai haarautuneet alkoholit, joissa on 1 -6 hiiliatomia, ja niiden seokset.
Reaktiossa muodostunutta kaavan III mukaista glysi-diesteriä ei tavallisesti eristetä, vaan se muutetaan kaavan IV mukaiseksi, epoksihapon suolaksi emäksisen hydro-
• 25 lyysin avulla, joka suoritetaan käsittelemällä kaavan III
mukaista epoksiesteriä sisältävää liuosta alkalimetalli-tai maa-alkalimetalliemäksellä, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidilla.
Kaavan IV mukainen epoksihapon suola dekarboksyloi-30 daan sen jälkeen lämpötilassa noin 20 °C - reaktioseoksen * kiehumispiste noin 1-16 tunnin ajan. Näin saadaan kaavan V mukainen a-( 1-metyylietyyli )-3,4-dimetoksibentseeniaset-aldehydi. Käsittelemällä kaavan V mukaista aldehydiä moo-liekvivalentilla hydroksyyliamiinihydrokloridia lämpöti- 35 lassa noin 0 °C - reaktioseoksen kiehumispiste noin 0,5 - 5 93950 16 tunnin ajan, saadaan vastaava kaavan VI mukainen oksii-mi. Haluttu kaavan I mukainen nitriili saadaan dehydratoi-malla kaavan VI mukainen oksiimi.
Edullisen menetelmän mukaisesti moolilekvivalentin 5 kaavan VI mukaista oksiimia, joka on mahdollisesti liuotettu liuottimeen, joka on etikkahappo, tolueeni, 2-buta-noli, asetonitriili tai dimetyyliformamidi, edullisesti etikkahappo, annetaan reagoida noin 1-4 mooliekviValentin kanssa etikkahappoanhydridiä mahdollisesti noin 0,1 -10 noin 2 mooliekvivalentin natriumasetaattia läsnäollessa lämpötilassa noin 20 °C - reaktioseoksen kiehumispiste noin 1-48 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan I mukaista a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetonitriiliä, 15 h3co ^-^^ch-cn T jj ψ-°Η3 (I) h3co ch3 20 joka on riittävän puhdasta käytettäväksi verapamiilin valmistukseen ilman lisäpuhdistusta. Nitriili voidaan kuitenkin puhdistaa edelleen tislaamalla vakuumissa tai kiteyttämällä.
Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa kaavan V 25 mukaista a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniaset-aldehydiä ei eristetä reaktioväliaineesta, koska muodos-tuessaan kaavan IV mukaisen epoksihapon suolan dekarboksy-loinnin yhteydessä se reagoi hydroksyyliamiinihydroklori-din kanssa ja muuttuu siten kaavan VI mukaiseksi oksiimik-30 si, joka uutetaan reaktioväliaineesta orgaanisen liuotti-*. men, edullisesti tolueenin, avulla.
Kaavojen III, V ja VI mukaisten uusien yhdisteiden xH-NMR-spektrit on ajettu CDCl3:ssa käyttäen spektrometriä Bruker CXP 300 ja vertailuaineena tetrametyylisilaania. 35 Käytetyillä merkinnöillä on seuraavat merkitykset: d = 93950 6 dupletti, m = multipletti, q = kvartetti, s = singletti, t = tripletti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 5 3-( 3,4-dimetoksifenyyli )-3-(1-metyylietyyli )oksi- raanikarboksyylihapon 2-butyyliesteri 31,2 g (0,15 mol) isobutyryyli-3,4-dimetoksibent-seeniä laimennetaan 150 ml:11a tolueenia, liuos jäähdytetään lämpötilaan +5 °C ja lisätään 42 g (0,375 mol) tert-10 kaliumbutoksidia. Reaktioseokseen lisätään tunnin aikana 53 ml (0,375 mol) 2-butyyliklooriasetaattia koko ajan sekoittaen ja pitäen lämpötila vielä 30 min ajan arvossa +10 °C. Sen jälkeen reaktioseos sekoitetaan 200 ml:n kanssa vettä, jolloin erottuu kaksi kerrosta. Vesifaasia uute-15 taan 50 ml:11a tolueenia ja sen jälkeen se heitetään pois, kun taas orgaaniset faasit kootaan yhteen, pestään kolme kertaa 100 ml:11a vettä, poistetaan vesi käyttäen vedetöntä natriumsulfaattia ja lopuksi suodatetaan valkaisevalla metallioksidilla. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, 20 jotta liuotin saataisiin kokonaan poistetuksi. Saatu öljy- mäinen jäännös liuotetaan 110 ml:an heksaania ja annetaan kiteytyä matalassa lämpötilassa. Saatu saostuma suodatetaan ja pestään suodattimessa kylmällä heksaanilla. Tuote kiteytetään uudelleen heksaanista, jolloin saadaan 24 g 3-·; 25 (3,4-dimetoksifenyyli)-3-(l-metyylietyyli)oksiraanikarbok- syylihapon 2-butyyliesteriä, ja saanto on 49,6 %.
Tämän tuotteen sulamispiste on 36-38 °C ja sen 1H-NMR-spektrin karakteristiset resonanssipiikit ovat seu-raavilla δ-arvoilla (miljoonasosina, ppm): 0,6-0,76 (m, 30 4H); 1 (m, 7H); 1,24-1,40 (m, 3H); 1,97 (m, 1H); 3,66 (s, 1H); 3,86 (d, 6H); 4,63 (m, 1H); 6,82 (m, 3H).
Esimerkki 2 a- (1 -metyyl ie tyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetalde- hydi 35 62,46 g (0,30 mol) isobutyryyli-3,4-dimetoksibent- seeniä liuotetaan 300 ml:an tolueenia, sen jälkeen liuos
II
7 93950 jäähdytetään lämpötilaan +5 °C ja sekoitetaan 84 g:n (0,75 mol) kanssa tert-kaliumbutoksidia typpiatmosfäärissä. 104,6 ml (0,75 mol) 2-butyyliklooriasetaattia lisätään reaktioseokseen tunnin aikana, niin että lämpötila pysyy 5 välillä +5 °C - +10 eC. Kun sekoitusta on jatkettu 4 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 200 ml vettä, vesifaasi hävitetään, kun taas orgaaninen faasi pestään neljä kertaa 100 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros lisätään noin tunnin aikana liuokseen, joka sisältää 51,3 g 90-% kaliumhydrok-10 sidia (0,80 mol) 210 ml:ssa metanolia, ja koko seosta pidetään lämpötilassa noin 30 °C 3 tunnin ajan samalla sekoittaen. Kun 210 ml vettä on lisätty, faasit erotetaan ja orgaanista kerrosta uutetaan jälleen 50 ml:11a vettä ja sen jälkeen heitetään pois. Vesifaasit kerätään yhteen ja 15 pH säädetään arvoon 4 käyttäen 32-% (w/w) vetykloridihapon vesiliuosta ja reaktioseos kuumennetaan koko ajan sekoittaen lämpötilaan noin 65 °C 2 tunnin ajaksi. Reaktioseok-sen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan sen pH säädetään arvoon 9 käyttäen 30-% (w/w) natriumhydroksidin vesiliuosta ja 20 uutetaan ensin 200 ml:11a ja sen jälkeen 50 ml:11a toluee-nia. Orgaaniset faasit kootaan yhteen, pestään 100 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan käsittelemäl-25 lä n-heksaanilla, jolloin saadaan 51 g puhdasta aldehydiä, jonka sulamispiste on 52-54 °C, ja saannoksi saadaan 76,5 % teoreettisesta.
^-NMR-spektri: karakteristiset resonanssipiikit saatiin seuraavilla 6-arvoilla (ilmoitettu miljoonasosina, 30 ppm): 0,8 (d, 3H); 1,0 (d, 3H); 2,4 (m, 1H); 3,1 (q, 1H); 3,9 (s, 6H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (q, 1H); 6,9 (d, 1H); 9,7 (d,lH).
Esimerkki 3 a-( 1-metyylietyyli )-3,4-dimetoksibentseeniasetal-35 doksiimi 44,44 g (0,20 mol) esimerkissä 2 valmistettua a- 93950 8 (1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetaldehydiä liuotetaan 180 ml:an metanoiia, sen jälkeen lisätään 17,64 g (0,21 mol) natriumvetykarbonaattia ja lopuksi lisätään annoksittain 14,60 g (0,21 mol) hydroksyyliamiini-5 hydrokloridia 30 min:n aikana. Kun sekoitusta on jatkettu vielä 30 min, lisätääm 150 ml tolueenia ja 150 ml vettä ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi heitetään pois. Tolueeni-faasit kerätään yhteen, pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettmällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdute-10 taan kuiviin vakuumissa. Öljymäinen jäännös puhdistetaan käsittelemällä heptaanilla, jolloin saadaan 43,40 g oksii-mia, jonka saanto on 91,4 %. Kolme kertaa tetraklooriety-leenistä kiteytetyn oksiiminäytteen sulamispiste on 89-91 °C, ja 1H-NMR-spektrin karakteristiset resonanssipiikit 15 ovat seuraavilla δ-arvoilla (ilmoitettu miljoonasosina, ppm): 0,8 (d, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,07 (m, 1H); 3,04 (t, 1H); 3,87 (2s, 6H); 6,76 (m, 3H); 7,54 (d, 1H).
Esimerkki 4 a- (1-metyylietyyli) -3,4-dimetoksibentseeniasetal-20 doksiimi
Suspensio, joka sisältää 37,4 g (0,33 mol) kalium-2-butoksidia 50 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan 20,8 g:n (0,10 mol) kanssa isobutyryyli-3,4-dimetoksibentseeniä ja sen jälkeen lisätään 51 ml (0,36 mol) 2-butyyliklooriase-^ 25 taattia noin tunnin aikana, jolloin lämpötila pidetään välillä 20-30 °C.
Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa vielä tunnin ajan, lisätään liuos, joka sisältää 25,5 g 90-% kaliumhydroksidia (0,41 mol) 105 ml:ssa metanolia, ja 30 sen jälkeen reaktioseosta pidetään huoneen lämpötilassa 3 ·. tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen reaktioseos sekoi tetaan 150 ml:n kanssa vettä ja kaksi kerrosta erotetaan. Vesifaasi pestään kahdesti 50 ml:11a tolueenia, kun taas orgaaniset faasit kerätään yhteen, uutetaan 50 ml:11a vet-35 tä ja sen jälkeen heitetään pois. Vesifaasit kerätään yhteen, sekoitetaan 15 ml:n kanssa etikkahappoa, kuumenne-
II
9 93950 taan lämpötilaan 65 °C ja sekoitetaan 6,95 g:an (0,10 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, joka on liuotettu 20 ml:an vettä, 30 min aikana. Kun seosta on pidetty 1 tunti lämpötilassa 65 °C, pH säädetään arvoon 4 väkevän vetykloridi-5 hapon vesiliuoksen avulla ja seosta sekoitetaan vielä 1 tunti. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan sen pH säädetään arvoon 9 käyttämällä 30-% (w/w) natriumhyd-roksidin vesiliuosta ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kullakin kerralla 50 ml tolueenia. Oksiimia sisältävät 10 tolueeniuutteet kootaan yhteen, pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Käsittelemällä öljymäistä jäännöstä heptaanilla saadaan 21,6 g oksiimia, jolloin saanto on 91 % teoreettisesta.
15 Esimerkki 5 a- (1-metyylietyyli) -3,4-dimetoksibentseeniasetonit- riili 69,2 g (0,29 mol) a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetok-sibentseeniasetaldoksiimia liuotetaan 150 ml:an jääetikkaa 20 ja sekoitetaan sen jälkeen 38,8 ml:n (0,41 mol) kanssa etikkahappoanhydridiä.
Tapahtuu eksoterminen reaktio, ja sen jälkeen kun lämpötila on laskenut huoneen lämpötilaan, lisätään 24 g (0,29 mol) vedetöntä natriumasetaattia ja reaktioseos kuu-: 25 mennetaan lämpötilaan 80-85 eC 5 tunniksi. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, jäännös käsitellään 200 ml:11a tolueenia ja 150 ml:11a vettä ja saadun seoksen pH säädetään arvoon 9 käyttämällä 30-% (w/w) natriumhyd-roksidin vesiliuosta. Kerrokset erotetaan, vesifaasia 30 uutetaan kahdesti 50 ml:11a tolueenia ja sen jälkeen hei-·. tetään pois, tolueenifaasit kootaan yhteen, pestään 50 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan öljy-mäinen jäännös, joka puhdistetaan tislaamalla vakuumissa; 35 kiehumispiste paineessa 266 Pa (2 mmHg) 147-148 eC.
93950 10
Saadaan 57,2 g puhdasta nitriiliä, jonka sulamispiste on 53-55 °C, ja saanto on 90 % teoreettisesta.
Esimerkki 6 a-(l-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetonit- 5 riili 26 g (0,125 mol) isobutyryyli-3,4-dimetoksibentsee-niä laitetaan 100 ml:an tolueenia ja sen jälkeen lisätään 35 g (0,31 mol) tert-kaliumbutoksidia. Reaktioseoksen jäähdyttyä lämpötilaan -10 °C siihen sekoitetaan 33,3 ml:n 10 (0,31 mol) etyyliklooriasetaattia noin 2 tunnissa. Sen jälkeen lämpötila kohoaa huoneen lämpötilaan, ja tästä vielä kahden tunnin kuluttua reaktioseokseen sekoitetaan liuos, joka sisältää 22 g (0,35 mol) 90-% kaliumhydroksi-dia 100 ml:ssa metanolia, ja sekoitusta jatketaan vielä 6 15 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisätän 10 ml etikkahappoa ja sen jälkeen 8,68 g (0,125 mol) hydroksyyliamiinihydro-kloridia liuotettuna 20 ml:an vettä. Reaktioseos kuumennetaan lämpötilaan 60 °C tunniksi, sen jälkeen sen pH säädetään arvoon 4 käyttämällä väkevää vetykloridihapon vesi-20 liuosta, pidetään vielä tunti lämpötilassa 60 °C ja lopuksi sekoitetaan veteen, kunnes liukenematon suola on kokonaan liuennut. Kerrokset erotetaan, vesifaasia uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a tolueenia ja sen jälkeen heitetään pois. Orgaaninen faasi yhdessä tolueeniuutteiden kanssa : 25 pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös liuotetaan 80 ml:an jääetikkaa ja lisätään typpiatmosfäärissä 19,5 ml (0,20 mol) etikkahappoanhydridiä. Noin 30 min:n kuluttua reaktioseokseen sekoitetaan 10 g (0,122 mol) vedetöntä 30 natriumasetaattia ja kuumennetaan lämpötilaan 75 eC 6 tun-*4 niksi. Etikkahappo haihdutetaan vakuumissa ja jäännöstä käsitellään seoksella, joka sisältää 100 ml vettä ja 100 ml tolueenia. Seoksen pH säädetään arvoon 9 käyttämällä 30-% (w/w) natriumhydroksidin vesiliuosta, sen jälkeen 35 kerrokset erotetaan ja vesifaasia uutetaan kahdesti
II
11 93950 75 ml:11a tolueenia ja sen jälkeen heitetään pois.
Orgaaninen faasi lisätään tolueeniuuteisiin ja pestään sen jälkeen kahdesti 100 m:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 5 kuiviin vakuumissa. Saatu öljymäinen jäännös tislataan va- kuumissa, jolloin saadaan 22,3 g puhdasta nitriiliä, jonka saanto on 81,4 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 a- (1-metyylietyyli ) -3,4-dimetoksibentseeniasetonit- 10 riili 24,3 g (0,45 mol) natriummetoksidia lisätään annoksittain yhden tunnin aikana seokseen, joka sisältää 20,82 g (0,10 mol) isobutyryyli-3,4-dimetoksibentseeniä ja 48 ml (0,45 mol) etyyliklooriasetaattia, ja lämpötilaa 15 pidetään koko ajan arvossa noin 65 °C. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa vielä 2 tuntia, sen jälkeen se jäähdytetän huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 50 ml:11a tolueenia ja 100 ml:11a vettä. Kerrokset erotetaan, vesi-faasi hävitetään, kun taas orgaaninen faasi pestään 20 50 ml:11a vettä ja sen jälkeen sekoitetaan seokseen, joka sisältää 30,8 g (0,49 mol) 90-% kaliumhydroksidia 150 ml:ssa metanolia. Kun seosta on sekoitettu 3 tuntia lämpötilassa 30 °C, reaktioseos jähdytetään lämpötilaan 10 eC ja laimennetaan 50 ml:11a vettä. Kerrokset erote-; 25 taan, orgaaninen faasi heitetään pois, kun taas vesifaasi sekoitetaan 5 ml:n kanssa etikkahappoa, kuumennetaan lämpötilaan 60 °C ja lisätään 30 min:n aikana 6,25 g (0,09 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia liuotettuna 15 ml:an vettä ja sen jälkeen säädetään pH arvoon 6,5 vä-30 kevällä vetykloridhapon vesiliuoksella. Kun seos on ollut tunnin ajan lämpötilassa 65 °C, pH säädetään arvoon 4 vä- • ·.
kevällä vetykloridihapon vesiliuoksella ja reaktioseosta kuumennetaan vielä 2 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan se laimennetaan 50 ml:11a tolueenia, 35 kerrokset erotetaan ja vesifaasia uutetaan kolme kertaa 20 ml:11a tolueenia ja sen jälkeen heitetään pois. Orgaa- 12 93950 nlnen faasi kootaan yhteen kolmen tolueeniuutteen kanssa ja sen jälkeen pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan va-kuumissa. öljymäinen jäännös liuotetaan 40 ml:an jääetik-5 kaa ja liuos sekoitetaan annoksittain 9,75 ml:n (0,10 mol) kanssa etikkahappoanhydridiä ja 30 min:n kuluttua 6,5 g:n (0,08 mol) kanssa vedetöntä natriumasetaattia. Reaktioseos kuumennetaan lämpötilaan 80 °C 6 tunniksi ja sen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. öljymäistä jäännöstä käsi-10 tellään 75 ml:11a vettä ja 75 ml:11a tolueenia ja seoksen pH säädetään arvoon 9,0 käyttämällä 30-% (w/w) natriumhyd-roksidin vesiliuosta. Kerrokset erotetaan, vesifaasia uutetaan kahdesti 25 ml:11a tolueenia ja sen jälkeen heitetään pois. Orgaaninen faasi ja tolueeniuutteet kootaan 15 yhteen, pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa.
Saatu öljymäinen jäännös tislataan vakuumissa paineessa 266 Pa (2 mmHg), jolloin saadaan 14,4 g puhdasta 20 nitriiliä, jonka saanto on 65,6 % teoreettisesta.
• I
II
Claims (16)
13 93950
1. Menetelmä α-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksi-bentseeniasetonitriilin valmistamiseksi, jonka kaava on 5 H3C0 'y^y^ch-cn ij c;h-ch3 (I) h3co ch3 10 tunnettu siitä, että a) isobutyryyli-3,4-dimetoksibentseeniin, jonka kaava on O H3COv^T\>C-CH-CH Tr 1 3
15. JJ CH3 (II) h3C0 lisätään 1-2 tunnin aikana isobutyryyli-3,4-dimetoksi-bentseenimooliekvivalenttia kohti 2-5 mooliekvivalenttia 20 α-halogeeniesteriä, jonka kaava on x-ch2-coor (VII) jossa X on halogeeni ja R on suoraketjuinen tai haarautu-. 25 nut alkyyliradikaali, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, jolloin läsnä on 2 - 5 mooliekvivalenttia emäksistä ainetta, joka on alkalimetallialkoksidi, jonka kaava on R10" Me+ (VIII) 30 . jossa Me+ on alkalimetallikationi ja Rx on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, natriumamidi tai natriumhydridi, ja mahdollisesti liuotinta, joka on aromaattinen hiilivety tai suoraket-35 juinen tai haarautunut alkoholi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai niiden seos, ja reaktiota jatketaan noin 1-24 93950 14 tuntia lämpötilassa joka on -25 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä; b) saatu glysidiesteri, jonka kaava on 5 /°\ H .CCL /s. / C- CH-COOR ch-ch3 (III) CH3 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, hydrolysoidaan emäksisissä olosuhteissa lämpötilassa, joka on noin 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, noin 1-12 tunnin ajan, jolloin saadaan epoksihapon suola, jonka kaava on
15 O H3C0\^Tvs / C- CH-COCT Me+ I CH-CH. (IV) J 1 3 H3C0 CH3
20 Me* tarkoittaa samaa kuin edellä; c) kaavan IV mukainen yhdiste dekarboksyloidaan lämpötilassa, joka on noin 20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, noin 1-16 tunnin ajan, jolloin saadaan a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetal- ; 25 dehydi, jonka kaava on H3C0N<iN^cfH'CH0 | CjH-CHj (V) CH3
30 J ·. d) kaavan V mukaista aldehydiä käsitellään hydrok- • k syyliamiinihydrokloridilla lämpötilassa, joka on noin 0 eC:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, noin 0,5 - 16 tunnin ajan, jolloin saadaan a-(1-metyylietyyli)-35 3,4-dimetoksibentseeniasetaldoksimi, jonka kaava on II 15 93950 H3C0 s^X/CH-CH=N°H |[ ch-ch3 (VI) h3co^^>^ ch3 5 e) kaavan VI mukainen yhdiste dehydratoidaan, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen nitriili.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan VII mukainen a-halogeenies- 10 teri on metyyliklooriasetaatti, etyyliklooriasetaatti tai 2-butyyliklooriasetaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan VIII mukainen alkoksidi on natriummetoksidi, kalium-2-butoksidi, natrium-2-butoksidi 15 tai kalium-tert-butoksidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen glysidiesterin saamiseksi käytettävä liuotin on tolueeni.
5. Patenttivaatimuken 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että dehydratointi suoritetaan etikka- happoanhydridilla mahdollisesti natriumasetaatin ja liuottimen läsnä ollessa, jolloin liuotin on etikkahappo, tolueeni, 2-butanoli, asetonitriili tai dimetyyliformamidi, lämpötilassa, joka on noin 20 °C:n ja reaktioseoksen kie- ·, 25 humispisteen välillä, noin 1-48 tunnin aikana. *
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan VI mukaisen oksiimin dehyd-ratoinnissa käytettävä liuotin on etikkahappo.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että kaavan VI mukaisen oksiimin mooli- ekvivalenttia kohti käytetään noin 1-4 mooliekvivalent-tia etikkahappoanhydridiä.
8. Yhdiste, jonka kaava on 93950 16 O / \ H3C0^X/ C- CH-COOR |T CH-CH-, (III) u y I 3 „ CH,
5 H3C0 3 jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaa-li, jossa on 1 - 6 hiiliatomia.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, t u n-10 n e t t u siitä, että se on 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-3- (1-metyylietyyli)oksiraanikarboksyylihappo-2-butyylieste-ri. 10. a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeni-asetaldehydi. 15 11. a-(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeni- asetaldoksiimi.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 8-11 mukaisen yhdisteen käyttö kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi . « II 17 93950
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8720019A IT1215409B (it) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Processo per la sintesi dell'alfa-(1-metiletil)-3,4-dimetossibenzeneacetonitrile. |
| IT2001987 | 1987-04-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881611A0 FI881611A0 (fi) | 1988-04-07 |
| FI881611A FI881611A (fi) | 1988-10-09 |
| FI93950B true FI93950B (fi) | 1995-03-15 |
| FI93950C FI93950C (fi) | 1995-06-26 |
Family
ID=11163169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881611A FI93950C (fi) | 1987-04-08 | 1988-04-07 | Menetelmä -(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetonitriilin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5097058A (fi) |
| EP (1) | EP0285890B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0717592B2 (fi) |
| KR (1) | KR940011907B1 (fi) |
| AR (1) | AR243158A1 (fi) |
| AT (1) | ATE82566T1 (fi) |
| AU (1) | AU605571B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327048C (fi) |
| DD (1) | DD273250A5 (fi) |
| DE (2) | DE285890T1 (fi) |
| DK (1) | DK189088A (fi) |
| ES (1) | ES2006418T3 (fi) |
| FI (1) | FI93950C (fi) |
| GR (2) | GR880300180T1 (fi) |
| IE (1) | IE62321B1 (fi) |
| IL (1) | IL85836A (fi) |
| IT (1) | IT1215409B (fi) |
| NO (1) | NO168032C (fi) |
| NZ (1) | NZ223966A (fi) |
| PL (1) | PL152661B1 (fi) |
| PT (1) | PT87187B (fi) |
| YU (1) | YU47119B (fi) |
| ZA (1) | ZA881961B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229214B (it) * | 1989-03-31 | 1991-07-25 | Alfa Wassermann S P A Contrada | Processo per la sintesi della n metil 3,4 dimetossifeniletilamina |
| ATE106186T1 (de) * | 1990-12-28 | 1994-06-15 | Unilever Nv | Verbesserter, tiefgefrorener, vorgegärter teig. |
| US5457222A (en) * | 1991-07-25 | 1995-10-10 | Kao Corporation | Process for producing nitrile |
| US7164047B2 (en) | 2001-11-12 | 2007-01-16 | Kuraray Co., Ltd. | Processes for preparation of cyclopropylethanol, cyclopropylacetonitorile and intermediates of both |
| JP2010180142A (ja) * | 2009-02-03 | 2010-08-19 | Kuraray Co Ltd | シクロヘキサンカルボニトリルの製造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1154810B (de) * | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| US3435075A (en) * | 1965-06-15 | 1969-03-25 | Merck & Co Inc | Process for preparing (halophenyl) alkyl ketone compounds |
| US3415866A (en) * | 1966-03-14 | 1968-12-10 | Colgate Palmolive Co | alpha-alkylidene-3,4-disubstituted-phenylacetonitriles |
| JPS5118940B2 (fi) * | 1971-12-25 | 1976-06-14 | ||
| US3997608A (en) * | 1973-07-05 | 1976-12-14 | Richardson-Merrell Inc. | N-substituted-dihydroxyphenethylamines |
| US4235807A (en) * | 1979-07-02 | 1980-11-25 | Thompson-Hayward Chemical Company | Synthesis of 2,6-disubstituted benzonitriles |
| US4456562A (en) * | 1981-12-02 | 1984-06-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing nitriles |
| EP0165322B1 (de) * | 1984-06-15 | 1988-01-20 | LUDWIG HEUMANN & CO GMBH | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| US4593042A (en) * | 1985-10-18 | 1986-06-03 | G. D. Searle & Co. | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives |
-
1987
- 1987-04-08 IT IT8720019A patent/IT1215409B/it active
-
1988
- 1988-03-18 ZA ZA881961A patent/ZA881961B/xx unknown
- 1988-03-21 EP EP88104469A patent/EP0285890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 DE DE198888104469T patent/DE285890T1/de active Pending
- 1988-03-21 AT AT88104469T patent/ATE82566T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 DE DE8888104469T patent/DE3875996T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-21 ES ES88104469T patent/ES2006418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 NZ NZ223966A patent/NZ223966A/xx unknown
- 1988-03-23 IL IL85836A patent/IL85836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 KR KR1019880003818A patent/KR940011907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 DD DD88314466A patent/DD273250A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 PL PL1988271678A patent/PL152661B1/pl unknown
- 1988-04-06 CA CA000563389A patent/CA1327048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-07 YU YU69688A patent/YU47119B/sh unknown
- 1988-04-07 PT PT87187A patent/PT87187B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 AR AR88310506A patent/AR243158A1/es active
- 1988-04-07 NO NO881487A patent/NO168032C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 IE IE103388A patent/IE62321B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 AU AU14375/88A patent/AU605571B2/en not_active Ceased
- 1988-04-07 FI FI881611A patent/FI93950C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 DK DK189088A patent/DK189088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 JP JP63087039A patent/JPH0717592B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-22 GR GR88300180T patent/GR880300180T1/el unknown
-
1990
- 1990-04-25 US US07/512,909 patent/US5097058A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-30 GR GR920402453T patent/GR3006382T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89908C (fi) | Trisubstituerade benzoesyramellanprodukter | |
| JPH06220004A (ja) | Ｎ−フエニルアセトアミノニトリル類 | |
| EP0701991B1 (en) | Process for the preparation of lignin analogues and starting materials therefor | |
| JP7128175B2 (ja) | スピロケタール置換環状ケトエノール類を製造する方法 | |
| FI93950B (fi) | Menetelmä -(1-metyylietyyli)-3,4-dimetoksibentseeniasetonitriilin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita | |
| EP0343474A2 (en) | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids | |
| DK165950B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af herbicide 2-(4,4-disubstitueret-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoesyrer, -nicotinsyrer og -quinolin-3-carboxylsyrer, estere og salte deraf | |
| RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
| RU2273628C2 (ru) | Способ получения производных фенилуксусной кислоты | |
| KR100540148B1 (ko) | 에틸（2）-（메톡시이미노）（2-＜［（〈（１ｅ）-1-［3-（트리플루오로메틸）페닐］-에틸리덴〉아미노）옥시］메틸＞페닐）아세테이트 또는 에틸（2）-（메톡시이미노）＜2-［（〈［（１ｅ）-（4-클로로페닐）（시클로프로필）-메틸렌］아미노〉옥시）메틸］페닐＞아세테이트 | |
| US5008411A (en) | Glycidic acid ester and process of preparation | |
| WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| CZ257593A3 (en) | Derivatives of phenylacetic acid esters and process for preparing thereof | |
| RU2157363C2 (ru) | Производные валинамида, способ их получения и способы получения промежуточных продуктов | |
| JP2001064282A (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| KR20010053455A (ko) | Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸히드록실아민의 신규 염 | |
| US3978126A (en) | N-hydroxy-amidine compounds | |
| JP2894804B2 (ja) | ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 | |
| EP0008973A2 (fr) | Procédé de fabrication des acides phénoxylactiques, de leurs dérivés et produits obtenus | |
| KR800001142B1 (ko) | 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법 | |
| EP0419297B1 (fr) | Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine | |
| RU2141472C1 (ru) | Алкиловые эфиры 5-нитро-4-оксопентановой (5-нитролевулиновой) кислоты и способ их получения | |
| KR20020086718A (ko) | Ｎ-하이드록실아민의 선택적 ｎ-포르밀화 방법 | |
| EP0580378A1 (en) | Substituted benzoate derivatives | |
| SU518134A3 (ru) | Способ получени производных 3,4-дигидро-2н-пиран-2,4-диона |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |