CN1738795A - 二氢茚酮羧酸衍生物及其在治疗和预防糖尿病和血脂异常症中的应用 - Google Patents

二氢茚酮羧酸衍生物及其在治疗和预防糖尿病和血脂异常症中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中：n为选自1、2和3的整数；Y表示O；N－OR9，其中R9表示H或饱和的脂肪烃基；CR10R11，其中R10和R11，可以相同或不同，表示H或饱和的脂肪烃基；R1和R2，可以相同或不同，表示H或饱和的脂肪烃链；或者R1和R2一起形成未取代或取代的饱和脂肪烃链；基团R3和R4，可以相同或不同，具有上述关于R1和R2的任意含义，或者R1和与CR1R2的α碳连接的基团R4表示空缺并且双键将CR1R2中的碳与位于α位的CR3R4中的碳连接；或者R1和R2中的一个基团与R3和R4中的一个基团一起形成未取代或取代的饱和或不饱和脂肪烃链；R5和R6中的一个基团表示W，并且另一个表示选自下述的Z：饱和或不饱和脂肪烃基；未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族碳环或杂环基；基团－alk－Cy，其中alk表示亚烷基链且Cy表示未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族杂环或碳环基；W表示－XL－CO2R7；－X－L－Tet，其中X和L如下定义且Tet表示未取代或取代的四唑；其中L表示饱和或不饱和的脂肪烃链，它是未取代或取代的和/或未中断或由任选取代的亚芳基中断的脂肪烃链；X表示O；NR8，其中R8表示H；饱和的脂肪烃基；基团－CO－R′或－SO2－R′，其中R′具有上述关于R7的除H以外的任何含义；或者R8表示未取代或取代的芳香族碳环基；或者X表示S(O) m，其中m选自0、1和2；R7表示H；饱和或不饱和的脂肪烃基；未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族碳环基；未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族杂环基；及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物；它们可用于治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病。

Description

二氢茚酮羧酸衍生物及其在治疗和预防糖尿病和血脂异常症中的应用
本发明涉及可用于治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的羧酸衍生物，包含它们的药物组合物以及制备这些化合物的方法。
本发明还涉及这些化合物在制备用于治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的应用。
在大多数国家，心血管疾病仍然是严重的疾病和主要死因之一。约1/3的男性在60岁前出现严重的心血管疾病，而女性则显示出较低的危险性(比例为1∶10)。随着年龄的增长(女性65岁后才刚刚变得像男性一样易患心血管疾病)，该疾病甚至成比例地增加。血管疾病，如冠心病、中风、再狭窄和外周血管疾病，仍然是全世界死亡和残障的主要原因。
尽管饮食和生活方式可能加速心血管疾病的发生，但导致血脂异常症的遗传性素质是心血管突发事件和死亡的重要因素。
动脉粥样硬化的发生似乎主要与血脂异常症，也就是血浆中脂蛋白水平异常有关。这种功能紊乱在冠心病、糖尿病和肥胖症中是特别明显的。
用于解释动脉粥样硬化发生的概念主要集中在胆固醇的代谢和甘油三酯的代谢上。
然而，自从Randle等人(Lancet，1963，785-789)的研究以来，已经提出了新的概念：葡萄糖-脂肪酸循环或Randle循环，它描述了有关甘油三酯和胆固醇的脂类代谢与葡萄糖氧化之间平衡的调节。在该概念之后，本发明人已经开发出新的计划，其目的在于发现同时对脂类代谢和葡萄糖代谢起作用的新化合物。
贝特类药物是公知的具有通过“过氧化物酶体增殖物激活受体”起作用的机理的治疗剂。这些受体是肝脏脂类代谢中的主要调节器(PPARα同工型)。在近10年中，噻唑烷二酮已被描述为有效的人和动物用的降血糖药物。据报道，噻唑烷二酮是PPAR的另一同工型PPARγ的有效的选择性激动剂(Lehmann等人，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-12956)。
本发明人发现一类新的化合物，它们是PPARα和PPARγ同工型的有效激动剂。作为该活性的结果，这些化合物具有重要的降血脂和降血糖作用。
本发明的化合物具有式I结构：
其中：
n为选自1、2和3的整数；
Y表示O；N-OR9，其中R9表示H或饱和的脂肪烃基；CR10R11，其中R10和R11，可以相同或不同，表示H或饱和的脂肪烃基；
R1和R2，可以相同或不同，表示H或饱和的脂肪烃链；或者R1和R2一起形成未取代或取代的饱和脂肪烃链；
基团R3和R4，可以相同或不同，具有上述关于R1和R2的任意含义，或者
R1和与CR1R2的α碳连接的基团R4表示空缺并且双键将CR1R2中的碳与位于α位的CR3R4中的碳连接；或者
R1和R2中的一个基团与R3和R4中的一个基团一起形成未取代或取代的饱和或不饱和脂肪烃链，如亚烷基或亚烯基；
R5和R6中的一个基团表示W，并且另一个表示选自下述的Z：未取代或取代的饱和或不饱和脂肪烃基；未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族碳环或杂环基；基团-alk-Cy，其中alk表示亚烷基链且Cy表示未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族杂环或碳环基；
W表示-XL-CO2R7；-X-L-Tet，其中X和L如下定义且Tet表示未取代或取代的四唑；
R7表示H，饱和或不饱和的脂肪烃基，未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族碳环基，或者未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族杂环基；
X表示O；NR8，其中R8表示H；饱和的脂肪烃基；基团-CO-R′或-SO2-R′，其中R′具有上述关于R7的除H以外的任何含义；或者未取代或取代的芳香族碳环基；S(O)m，其中m选自0、1和2；
L表示饱和或不饱和的脂肪烃链，它是未取代或取代的和/或未中断或由任选取代的亚芳基中断的脂肪烃链；
及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物。
式I化合物的衍生物尤其是指盐。
盐的实例包括与可药用的有机或无机碱或与可药用的有机或无机酸形成的可药用盐。
可提及的与有机或无机碱形成的盐的实例包括与金属且特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(如钠、钾、钙、镁或铝)形成的盐，或者与碱如氨或仲胺或叔胺(如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉)或与碱性氨基酸或与糖胺(如葡甲胺)或与氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氢基乙醇)形成的盐。
与有机或无机酸形成的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还包括允许式I化合物适当分离或结晶的盐，例如苦味酸、草酸或者旋光或非旋光活性的酸，例如酒石酸、联苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸。然而，盐的优选亚组由式I化合物与可药用酸或碱形成的盐组成。
式I还包括式I化合物所有类型的几何异构体和立体异构体。
因此，本发明还涉及这些化合物的旋光形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体、水合物和溶剂化物。术语″溶剂化物″因此定义为包括化合物与惰性溶剂分子之间因其相互吸引力作用而形成的加合物。例如，所述溶剂化物可以是一水合物、二水合物或醇化物。
例如，术语″可药用衍生物″包括本发明的化合物的盐，并且该化合物也称作″前药″。例如，术语″前药衍生物″定义为用例如烷基或酰基、糖或低聚肽基修饰的在体内快速断裂形成本发明的活性化合物的式I化合物。它们也包括本发明的化合物的生物可降解聚合物衍生物。
本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体各种比例的混合物，如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。它们优选是立体异构体化合物的混合物。
术语″脂肪烃基″是指含有直链或支链、优选含有1-14个碳原子、优选1-10个且更优选1-6个碳原子、例如1-4个碳原子的烃基。
饱和脂肪烃基的实例为烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基-壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
如果脂肪烃基是不饱和的，则它可以含有一种或两种不饱和现象。该不饱和现象为烯型或炔型。不饱和链含有至少两个碳原子。
链烯基和炔基是不饱和脂肪烃基的实例。
链烯基型不饱和脂肪烃基的实例包括烯丙基、乙烯基和-CH＝CH-CH3。
炔基的实例包括-(CH2)n-C≡C-R，其中n为0-10的整数且R表示-(CH2)m-CH3，其中m为0-10的整数，或者R表示H。
短语″饱和或不饱和的脂肪烃链″是指通过用键代替氢原子、由如上定义的饱和或不饱和的脂肪烃基衍生的二价基团。
如果不含有双键，则饱和脂肪烃链称为″亚烷基″。
如果含有一个或多个烯型不饱和现象，则不饱和脂肪烃链称为“亚烯基”。
在本发明的上下文中，短语″饱和、不饱和和/或芳香环(碳环或杂环)基″是指相同的基团可包含饱和部分和/或不饱和部分和/或芳香部分。
碳环和杂环基团包括单环-和多环-基团；这些基团优选表示单环-、二环-或三环-基团。在多环基团情况下，应该理解，这些基团由成对稠合的(例如邻位-稠合或迫位-稠合)、即含有至少两个共用碳原子的单环组成。各单环优选为3至8元环且更优选5至7元环。
杂环基含有通常选自非氧化型或氧化型(当为S和N时)的O、N和S的杂原子。
各构成杂环的单环优选包含1-4个杂原子且更优选包含1-3个杂原子。
芳香族单环杂环基的实例包括5至7元单环杂芳基，如吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。
不饱和单环杂环基的实例包括上述芳香族和饱和单环杂环的不饱和衍生物。
不饱和7元杂环的实例包括三硫三氮杂卓和三硫二氮杂卓。饱和5至7元单环杂环的实例特别包括四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂卓和氮杂卓。
其中各单环为5至7元环的芳香族双环杂环基的实例包括吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、1，5-二氮杂萘、吡唑并三嗪(如吡唑并1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶。
这些基团的饱和和不饱和衍生物分别是饱和和不饱和的双环杂环基的实例。
芳香族三环杂环基的实例包括那些含有5至7元单环的杂环基，如吖啶或咔唑(le carbazole)。这些基团的饱和和不饱和衍生物分别是饱和和不饱和的三环杂环基的实例。
芳香族碳环基团优选为C6-C18。
这些基团中特别提到的是苯基、萘基、蒽基和菲基基团。
亚芳基基团是通过用键代替氢原子、由相应的C6-C18芳基衍生的二价基团。亚苯基是优选的亚芳基。
饱和的碳环基团尤其为环烷基，优选C3-C18且更优选C3-C10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基(norbornyl)。
不饱和碳环基包含一个或多个，优选1-3个烯型双键并且通常由6-18个且更优选6-10个碳原子组成。这些碳环基的实例是环烯基、尤其是环己烯基。
本发明的某些化合物在CR1R2上的碳和与CR1R2连接的CR3R4上的α碳之间具有双键。因此，如果n＝1，则所述化合物具有下式：
Figure A20038010873100151
如果n＝2，则所述化合物具有下式：
Figure A20038010873100152
如果R1或R2与R3或R4一起形成饱和烃链，则优选R1(或R2)和R3(或R4)在两个相邻碳上。所得化合物具有例如下式：
或
Figure A20038010873100154
如果L是由未取代或取代的亚芳基中断的未取代或取代的饱和或不饱和脂肪烃链，则L可表示：
◆-aa-AA-
◆-AA-aa-
◆-aa1-AA-aa2-；或
◆-AA1-aa-AA2-
其中aa、aa1和aa2独立地表示未取代或取代的饱和或不饱和烃链；AA、AA1和AA2独立地表示未取代或取代的亚芳基。
R1、R2、R3和R4优选表示H或烷基，例如甲基。
n最好表示1或2。
R7优选的含义是H和烷基，优选乙基或甲基。
L优选表示亚烷基、亚烯基或-alk°-Ar°-，其中alk°表示亚烷基并且Ar°表示亚苯基，如：
优选的本发明的化合物的亚组包括如下定义的化合物：其中L表示C1-C4亚烷基，如亚丙基或亚甲基；-aa3-C(CH3)2-，其中-aa3-表示空缺或者表示C1-C4亚烷基；-aa4-C(CH3)(C2H5)-，其中-aa4如-aa3-中定义；
Figure A20038010873100162
或-CH＝CH-CH2-。
Z最好表示未取代或被一个或多个基团T取代的烷基；未取代或被一个或多个基团T取代的链烯基；未取代或被一个或多个基团T取代的炔基；未取代或被一个或多个基团T取代的苯基；未取代或被一个或多个基团T取代的环烷基；未取代或被一个或多个基团T取代的单环或二环杂芳基；-alk1-Cy1-，其中alk1表示亚烷基、优选-CH2-并且Cy1表示未取代或被一个或多个基团T取代的苯基，或者Cy1表示未取代或被一个或多个基团T取代的环烷基；T表示氰基、未卤化或卤化的烷基如全卤烷基、未卤化或卤化的烷氧基或者卤原子。
优选的化合物亚组包括上述定义的化合物，其中Z表示未取代或被氰基取代的烷基；未取代或被任选卤化的烷基(如三氟甲基)或任选卤化的烷氧基取代的苯基；苯基烷基，其中苯基被一个或多个卤原子、烷基或烷氧基取代；未卤化或卤化的单环或二环杂芳基，(如三氟甲基)或任选卤化的烷氧基；炔基；或环烷基烷基。
Z以更特别优选的方式表示C1-C12烷基；C2-C13氰基烷基；被一个或多个卤素、未卤化或卤化的烷基或烷氧基取代的苯基；被一个或多个卤素、未卤化或卤化的烷基或烷氧基取代的杂芳基；未取代或被一个或多个卤素、烷基或烷氧基取代的苄基或苯乙基；降冰片基；-(CH2)m-C≡C-P°，其中m为0-3的整数并且P°表示C1-C6烷基；环己基甲基。
另一优选的化合物亚组为如下定义的式I化合物：其中n＝1；R1、R2、R3和R4表示氢原子；Y表示O；R5表示(C1-C10)烷基；(C2-C10)炔基；-alk1-Cy1，其中alk1表示(C1-C3)亚烷基并且Cy1表示未取代或被一个或多个基团T取代的苯基，其中T如上定义；R6表示W，其中X表示O或NH；并且L表示(C1-C3)亚烷基。
在这些化合物中，下列是特别优选的：
→其中X表示NH且R5表示(C1-C10)烷基的那些化合物；
→其中X表示O且R5表示(C1-C10)烷基；(C2-C10)炔基；或-alk1-Cy1，其中alk1表示(C1-C3)亚烷基且Cy1表示苯基的那些化合物。
下表α根据n和Y的定义将本发明的12个优选亚组进行整理。
                        表α
Figure A20038010873100171
此外，如果在式I中W表示-X-L-CO2R7，则下表β根据X和R7的定义来定义本发明的优选亚组13至40。
                        表β
表γ根据X的定义将其中W表示-X-L-Tet的式I化合物的优选亚组41-47进行分类。
                                    表γ
  X   O   NH   N-烷基   NCOR’  NSO2R’   N-碳环基   -S(O)m
  优选亚组编号   41   42   43   44   45   46   47
此外下文矩阵δ定义了由上述定义的1-47亚组衍生的优选亚组。更具体地说，矩阵元(各矩阵元表示本发明的优选亚组)以配对形式定义，配对的各成员表示所述亚组的来源并由此定义n、Y和W。
δ ( 1,13 ) ( 1,14 ) · · · ( 1 , i ) · · · ( 1,47 ) ( 2,13 ) ( 2,14 ) · · · ( 2 , i ) · · · ( 2,47 ) ( 3,13 ) ( 3,14 ) · · · ( 3 , i ) · · · ( 3,47 ) ( 4,13 ) ( 4,14 ) · · · ( 4 , i ) · · · ( 4,47 ) ( 5,13 ) ( 5,14 ) · · · ( 5 , i ) · · · ( 5,47 ) ( 6,13 ) ( 6,14 ) · · · ( 6 , i ) · · · ( 6,47 ) ( 7,13 ) ( 7,14 ) · · · ( 7 , i ) · · · ( 7,47 ) ( 8,13 ) ( 8,14 ) · · · ( 8 , i ) · · · ( 8,47 ) ( 9,13 ) ( 9,14 ) · · · ( 9 , i ) · · · ( 9,47 ) ( 10,13 ) ( 10,14 ) · · · ( 10 , i ) · · · ( 10,47 ) ( 11,13 ) ( 11,14 ) · · · ( 11 , i ) · · · ( 11,47 ) ( 12,13 ) ( 12,14 ) · · · ( 12 , i ) · · · ( 12,47 )
其中i表示表β和γ中定义的13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47亚组之一。
下文定义的矩阵ε还将由矩阵δ定义的亚组(1，13)至(12，47)衍生的且以Z的含义为特征的其它亚组进行分类。这些亚组由三项式(l，i，k)确定，其中(l，i)定义衍自亚组(l，i，k)的亚组，(l，i)是矩阵δ的亚组，k表示a、b或c，它定义亚组(l，i，k)中Z具有的含义，可以理解：
-a表示饱和或不饱和的脂肪烃基；
-b表示未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族碳环或杂环基；且-c表示alk-Cy，其中alk和Cy如上定义。
可以理解，i如上定义。
在矩阵ε的优选亚组中，在其中R5＝W的化合物和其中R6＝W的化合物之间有差别。
式I化合物可通过进行下列方法来制备，所述方法包括使式II化合物：
Figure A20038010873100201
其中，R1、R2、R3、R4、n和Y如上式I中定义；G表示其中X为S或O的-XH、NHCOCF3或NHR8且R8如上式I中定义；并且Z°是作为Z前体的基团，或者Z°表示Z，Z如上式I中定义，Z°和G位于苯核的2位和3位；
与式III化合物在碱存在下反应：
                         Gp-L-CO2R7       III
其中R7和L如上式I中定义并且Gp表示离去基团。
短语″Z°和G位于苯核的2位或3位″是指Z°或G位于2位且另一个位于3位。更通常而言，如果两个取代基位于2位和3位，这意味着一个取代基位于2位且另一个位于3位。
II与III的反应形成式IV化合物：
Figure A20038010873100202
例如，Gp可表示卤原子且优选溴，未取代或被烷基取代的未卤化或卤化的烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、CF3-SO2-O-或对甲苯磺酰氧基)。
在式II中，如果Z°表示Z的前体，则优选是卤原子如I或Br或者-OSO2CF3基团。
碱的实例包括无机碱，如K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3或Cs2CO3，或者有机碱，如碱金属醇盐，如乙醇钠或乙醇钾，或甲醇钠或甲醇钾。
化学计算量的碱(相对于化合物HI的量)通常是足够的。
如果R7不为氢原子，则碱与化合物III的摩尔比优选为1-5且更优选为1-3，例如为1-2。
如果R7为氢原子，则该方法可在大量过量碱的存在下进行。
反应溶剂优选为与水混溶的极性溶剂，如丙酮或低级C1-C4链烷醇如乙醇，或二甲基甲酰胺。
反应温度优选保持在35℃-150℃之间，例如40-100℃之间。
式III化合物与式II化合物的摩尔比为1-20当量，优选1-5当量。
其中Z表示Cy且Cy表示芳基或杂芳基的式I化合物可如下制备：使其中Z°表示Hal的式IV化合物，即式IVa化合物：
Figure A20038010873100211
其中D表示-NHCOCF3或-X-L-CO2R7，并且L、R7、Y、X、R1、R2、R3、R4和n如式I定义并且Hal表示卤原子，如Br或I，-Hal和D位于苯核的2位或3位，
与式V的芳基硼酸或杂芳基硼酸在钯(O)复合物和无机或有机碱的存在下反应：
                    CyB(OH)2           (V)
其中基团Cy带有或不带有一个或多个取代基，例如一个或多个如上定义的取代基T。
如果D表示-NHCOCF3，则直接由该反应获得的产物具有式IIa：
Figure A20038010873100221
其中R1、R2、R3、R4、n和Cy如上定义，并且，必须例如通过进行上述方法转化为式I化合物。
所用钯(O)复合物更具体是四(三苯膦)钯。
可提及的无机碱的实例包括Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH和KOH。
可提及的有机碱的实例包括碱金属醇盐，如甲醇钠或乙醇钠。
该反应优选在下列溶剂中进行：芳香烃，如甲苯、二甲苯或苯；脂肪烃，如庚烷或己烷；卤化芳香烃；C1-C4低级醇，如乙醇或甲醇；环醚，如四氢呋喃；或酰胺，如二甲基甲酰胺。
反应温度最好保持为80-150℃，例如90-120℃。
按照本发明的一个优选实施方案，化合物V与化合物IVa的摩尔比为1-20，优选为1-15。
催化量的钯(O)复合物通常是足够的。作为举例，化合物IVa与钯复合物的摩尔比在10-1000之间。
碱以相对于起始化合物IVa量的1-5当量、优选2-4当量的比例存在于反应介质中。
式I化合物，其中Z表示-CH2-π且其中π表示烷基、链烯基、炔基或Cy1，Cy1如上式I中关于Cy的定义，或者表示-alk2-Cy1，其中alk2表示亚烷基且Cy1如上定义，可如下获得：使如上定义的式IVa化合物与式VII化合物在钯复合物如双(三苯膦)二氯钯的存在下反应，
   (π-CH2-)ZnBr或(π-CH2)ZnCl    VII
其中π如上定义。
该反应最好在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
优选化合物VII与化合物IVa的摩尔比为1-5，优选为1-4。
反应温度优选为15-50℃。
反应溶剂优选为极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)；醚，如二噁烷、四氢呋喃(THF)、乙醚或二甲氧基乙烷；或其混合物，DMF/THF混合物是优选的。
钯复合物以催化量、优选以相当于化合物VII所用量的0.01-0.1当量的比例使用。
其中Y表示N-OH的式I化合物可通过羟胺的作用，由相应的其中Y表示O的式I化合物制备。
按照惯例，式VIII化合物：
Figure A20038010873100231
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上式I中定义，与羟胺盐在碱金属盐存在下反应。
反应温度优选为50-120℃，例如70-90℃。
可提及的羟胺盐为羟胺的盐酸盐或氢溴酸盐。
可提及的碱金属盐为乙酸钠。
通常，羟胺盐与式VIII化合物的摩尔比在1-3且更优选在1-2之间。
乙酸钠的量优选相对于化合物VIII所用量的1-5摩尔当量且更优选2-3摩尔当量。
可使用的溶剂例如是C1-C4低级链烷醇，如乙醇。
其中Y表示CR10R11且其中R10和R11如上定义的式I化合物可由相应的其中Y表示O的式I化合物制备。
为此，式VIII化合物：
其中R1、R2、R3、R4、n、R5和R6如上定义，与式IX化合物在碱存在下反应：
       (C6H5)3P+CR10R11H，Br-         IX
其中R10和R11如上定义。
按照一个优选的实施方案，所述碱为碱金属氢化物，如NaH。
该反应最好在极性非质子溶剂中进行，例如醚，如四氢呋喃、二噁烷或乙醚；二甲基亚砜；或酰胺，如乙酰胺或二甲基甲酰胺。优选该溶剂为四氢呋喃和二甲基亚砜的混合物。
反应温度为-10至+15℃，例如0至10℃。
化合物IX与化合物VIII的摩尔比优选为1-5，例如1-3，优选为1-2。
其中R7表示H的式I化合物很容易由相应的其中R7表示烷基的式I化合物获得。
该反应可通过用强无机碱如NaOH或KOH皂化其中R7表示烷基且优选甲基或乙基的式I化合物来进行。
该反应优选在水混溶性溶剂与水的混合物中进行，所述水混溶性溶剂例如是C1-C4低级链烷醇，如甲醇或乙醇。
碱优选以相对于式I酯所用量的1-5当量的比例使用。
对于制备其中R1和/或R2表示烷基的式I化合物，可将相应的其中R1和R2表示H的式I化合物与烷化剂按照已知的方法反应。
可使用的烷化剂实例是在氢化物如氢化钠同时存在下进行反应的烷基碘，如甲基碘。
溶剂优选为极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺。
作为举例说明，烷基碘与其中R1和R2为氢原子的式I起始化合物的摩尔比为1-10，优选3-8。
需要使用的碱的量优选为相对于式I起始化合物的1-5当量。
该碱最好为碱金属氢化物，如氢化钠。
该反应通常在0-100℃、例如20-60℃的温度下进行。
该烷基化步骤可以以类似方法、由合成式I化合物过程中的中间体化合物开始进行。
其中Z表示饱和脂肪烃基的式I化合物可通过在氢气压下、在催化剂如披钯炭存在下简单催化氢化，由相应的其中Z表示不饱和脂肪烃基团的式I化合物获得。
作为举例，其中Z为含有三键或双键的脂肪烃基的式I化合物可通过催化氢化而转化为相应的其中Z为饱和烃基的式I化合物。
典型的反应条件为：
-H2气压为1.5-5bar；
-催化剂：5-10％披钯炭；
-溶剂，如C1-C4低级链烷醇，例如乙醇；
-反应温度为15-60℃。
式II化合物：
Figure A20038010873100251
其中R1、R2、R3、R4、Z°、n和G如上定义，Y表示O并且n表示1，可通过在酸存在下，在40-180℃‘或者甚至在50-150℃’优选在70-130℃的温度下，使相应的其中Z°和G如上定义的式X化合物环化来制备：
适宜的酸为多磷酸。
多磷酸与化合物X的摩尔量优选为4-50当量。
该反应最好在溶剂如未卤化或卤化的脂肪烃如己烷、庚烷、二氯甲烷、四氯甲烷或氯仿，或者未卤化或卤化的芳香烃如甲苯、苯、二甲苯或氯苯中进行。
式II化合物，其中R1、R2、R3、R4和Z°如上定义，G表示甲氧基，Y表示O，且n表示1，可通过与上述化合物X环化相同的条件下使其中G表示-O-CH3的式X化合物环化来制备。
式II化合物：
Figure A20038010873100261
其中R1、R2、R3、R4、n、Z°和G如上定义，Y表示O且n＝1，可通过在路易斯酸如AlCl3或无机酸的存在下环化相应的其中hal为卤原子且Z°和G如上定义的式XI化合物而获得：
Figure A20038010873100262
该反应通常在15℃-100℃的温度下进行。
优选AlCl3与式XI化合物的摩尔比为1-5且更优选2-4。
溶剂优选为卤化脂肪烃，如二氯甲烷。
式XI化合物可通过SOCl2的作用，由相应的式X酸来简单制备。该反应通常在40-80℃的温度下进行。
按照一个优选的实施方案，溶剂为如上定义的卤化脂肪烃。
该相同的环化反应可利用其中G表示-OCH3的式XI化合物进行。在该情况下，得到相应的其中G表示-OCH3的式II化合物。
式X化合物可通过商业渠道获得或通过采用市售产物进行常规加工来简单制备。
其中Z°位于2位表示I且G位于3位表示-OH的通式II的化合物XII可通过进行反应方案1由相应的式XIII化合物获得。
Figure A20038010873100272
反应方案1
在步骤i)中，式XIII化合物与ICl在乙酸介质中反应。
优选ICl的量为1-3当量，优选1-2当量。
反应温度为50-120℃，例如80-100℃。
在步骤ii)中，式XIV化合物的环化可通过实施类似于式X化合物情况下描述的方法进行。
在该情况下，可能在40℃-180℃的温度下进行。
在步骤iii)中，在40℃-180℃、优选60℃-140℃的温度下，用路易斯酸如AlCl3处理式XV化合物。AlCl3最好以相对于介质中存在的化合物XV量的1-10当量、例如1-5当量的比例使用。
反应溶剂优选为芳香族溶剂，如甲苯、苯或二甲苯。
其中G位于3位表示-OCH3的式X化合物可通过实施包含反应方案2的步骤的方法而获得：
Figure A20038010873100281
                  反应方案2
在步骤iv)中，溴与式XVI化合物反应。
反应溶剂优选为选自四氯甲烷、氯仿和二氯甲烷的卤化脂肪烃。
反应温度优选为15-35℃。
溴与式XVI化合物的摩尔比通常为1-1.5。
在步骤v)中，所得到的式XVII化合物通过常规方法皂化，例如在水和C1-C4低级链烷醇的混合物中，例如通过KOH或NaOH的作用进行。
其中G表示-OH、n表示2、Y表示O且Z°表示1-烷基的式II化合物可通过实施反应方案3中所例举的方法获得：
Figure A20038010873100291
                          反应方案3
其中Q表示1-炔基且M表示烷基。
在步骤vi)中，1-炔与式XIX化合物在钯复合物、碘化亚铜和碱存在下反应。
可有利使用的钯复合物的实例为PdCl2(PPh3)2。
该反应优选在溶剂、优选醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷中进行。
1-炔与式XIX化合物的摩尔比优选为1-3且更优选为1-2。
CuI的量最好为相对于式XIX化合物量的0.05-2当量。
可使用的碱为三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷，或无机碱，如K2CO3。
在步骤vii)中，式XX化合物与式XXIII溴化鏻在氢化物存在下反应：
           Br+PPh3-(CH2)2-CO2H    XXIII
一般的反应条件为Wittig反应技术中所介绍的那些。
该反应最好在醚/二甲基亚砜混合物中进行。所使用的优选的醚为四氢呋喃。
可提及的氢化物实例为氢化钠。
溴化物XXIII与化合物XX的摩尔比通常为1-5，例如1-3。
在步骤viii)中，化合物XXI的氢化在如上所述相同的条件下进行，然后通过磺酸的作用使之环化。
在步骤ix)中，式XXII化合物在与上述反应方案1的步骤iii)中所述相同的条件下、在芳香族溶剂如甲苯中用AlCl3处理。
其中G表示-SH的式II化合物可通过实施反应方案4中例举的方法来制备：
                        反应方案4
其中G″表示OH；G′表示-O-SO2-CF3。
式XXV化合物在碱存在下用1-5当量且优选1-3当量的三氟甲磺酸酐处理。
可有利地用于该反应的溶剂为吡啶，它也作为碱起作用。
在步骤xi)中，硅烷硫醇如三异丙基硅烷硫醇与式XXVI化合物在氢化物如氢化钠和钯(O)复合物如Pd(PPh3)4存在下反应。
醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷可有利地用作溶剂。
将氢化物和三异丙基硅烷硫醇在-10℃至+10℃的温度下接触，在加入化合物XXVI后，使反应介质的温度达到50-150℃，优选70-100℃。
化合物XXVI、氢化物和硅烷硫醇的量优选最好是化学计量的。
将所得化合物按照常规方法优选在醚如二噁烷或四氢呋喃中用氟化四丁铵处理，该反应允许硫醇官能团去保护。
其中X表示SO或SO2的式I化合物通过使相应的其中X表示S的式I化合物氧化而获得。
氧化剂例如是间氯过苯甲酸，其在反应介质以1-5、优选1-3当量的比例使用。
溶剂优选为卤化脂肪烃，如四氯化碳、二氯甲烷或氯仿。
该反应最好在-10℃至+10℃的温度下进行。
作为变通，该氧化反应可采用在合成式I化合物过程中的反应中间体进行。
其中G表示-NH-CO-CF3的式II化合物可由相应的式XXVII化合物：
Figure A20038010873100311
其中R1、R2、R3、R4、Y、Z°和n如上定义且G°表示-NO2，
通过实施包括下述步骤的方法来制备：
a)使式XXVII化合物与铁(O)在氯化铵存在下反应；
b)然后使所得化合物与三氟乙酸酐在乙酸介质中反应。
在步骤a)中，该方法优选在过量铁(O)存在下进行。铁与化合物XXVII的摩尔比特别是2-10当量，最好是3-7当量。
氯化铵的量优选为相对于式XXVII化合物量的0.1-1当量。
反应温度最好为40-120℃，例如50-90℃。
溶剂优选由水和C1-C4低级链烷醇的混合物组成。
作为举例说明，选择水和乙醇的混合物。
在步骤b)中，该方法在乙酸溶剂中进行。三氟乙酸酐与步骤a)所得的胺的摩尔比最好是为1-1.5当量。
反应温度最好为-10℃至+10℃，例如-5至0℃。
其中G表示-O-CH3且Z°表示烷基的式Xa化合物可通过进行反应方案5中举例说明的方法得到。
Figure A20038010873100321
                       反应方案5
其中ALK和ALK’独立地表示低级烷基，例如C1-C4烷基。
在步骤xii)中，式XXVIII化合物与式XXXII酰基氯在路易斯酸如氯化铝存在下反应：
                   CI-CO-CH2-ALK’          XXXII。
该方法优选在相对于化合物XXVIII的1-5当量的路易斯酸存在下进行。
溶剂优选选自卤化脂肪烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
反应温度为25-100℃。
式XXXII酰基氯与式XXVIII化合物的摩尔比通常为1-5，例如1-3。
在步骤xiii)中，所得化合物XXIX的还原按照常规方法、通过适宜氢化物的作用来进行。作为举例，使用碱金属硼氢化物如硼氢化钠，并且该方法在C1-C4链烷醇中进行。
硼氢化物和式XXIX酮优选以化学计算量使用。
在步骤xiv)中，化合物XXX在芳香烃如甲苯中，通过脱水剂如对甲苯磺酸的作用脱水。对甲苯磺酸以0.01-1当量的比例使用。
接下来，在步骤xv)中，在披钯炭存在下，通过氢的作用进行双键的氢化。该反应优选在上述反应条件下进行。
然后在步骤xv′)中，按照常规方法使所得化合物皂化。为此，优选使用选自K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、KOH和NaOH的无机碱，并与前一步骤所得的酯反应，该反应优选在低级链烷醇(优选C1-C4链烷醇)和水的混合物如乙醇/水或甲醇/水的混合物中进行。碱的量优选为相对于酯初始量的1-5摩尔当量。
其中G表示-XH且X为O的式II化合物可由相应的式XXXIII化合物：
Figure A20038010873100331
其中R1、R2、R3、R4、n和Z°如上定义，
通过使之与强路易斯酸如氯化铝反应来制备。
该反应例如在极性非质子溶剂如芳香烃、如苯或甲苯中进行。
AlCl3与式XXXIII化合物的摩尔比优选为1-5，更优选为2-3。该反应最好在50-120℃、例如90-110℃的温度下进行。
式XXXIII化合物可容易地通过实施下列反应方案来制备：
Figure A20038010873100341
                      反应方案6
在步骤xvi)中，式XXXIV化合物与三氟甲磺酸酐反应。该反应最好在极性非质子溶剂中、在碱存在下进行，其中所述的碱例如是选自吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的碱。如果所选择的碱为吡啶，那么它可有利地用作溶剂。
三氟甲磺酸酐与式XXXIV化合物的摩尔比最好为1-2当量。
该反应优选在-10℃至+15℃、例如-5℃至+5℃的温度下进行。
在步骤xvii)中，将前一步骤中得到的化合物XXXV与式XXXVI化合物在钯复合物存在下反应：
           Z°-ZnBr        XXXVI
其中Z°如上定义。可提及的钯复合物为二氯双(三苯膦)钯。
该反应优选在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺或六甲基磷酰胺中进行。通常，化合物XXXVI与化合物XXXV的摩尔比为1-3当量，优选为1-2当量。反应温度优选保持为15-50℃，最好是20-40℃。
可用于该反应的溶剂优选为极性非质子溶剂，如醚或二甲基甲酰胺。可提及的醚包括环醚，如二噁烷或四氢呋喃，或者线状的醚，如乙醚、二叔丁基醚或甘醇二甲醚，如二甘醇二甲醚。溶剂优选为四氢呋喃。
以上描述的某些中间体化合物是新的。
本发明涉及这些新的中间体化合物。在本发明优选的中间体化合物中，下列亚组是引人注意的：
1)式II化合物：
Figure A20038010873100351
其中，R1和R2独立地选自氢原子和C1-C6烷基，如甲基；Z°表示I、Br或C1-C10烷基；并且G表示-OH、-SH、-NH2、-OCH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF3；
2)选自下述的式II化合物：
2，2-二甲基-5-正己基-6-羟基二氢茚-1-酮；
5-正己基-6-羟基二氢茚-1-酮；
5-正己基-6-巯基二氢茚-1-酮；
5-碘-6-甲氧基二氢茚-1-酮；
5-溴-6-氨基二氢茚-1-酮；
5-溴-6-羟基二氢茚-1-酮；
2，2-二甲基-5-正己基-6-甲氧基二氢茚-1-酮；和
5-溴-6-三氟甲基羰基氨基二氢茚-1-酮；
3)式IVb2化合物：
Figure A20038010873100361
其中，R1和R2独立地选自氢原子和C1-C6烷基，如-CH3；Hal°表示卤原子，如碘原子；L和R7如上定义，可以理解Hal°和-O-L-CO2R7位于2位或3位。
4)式IVb2化合物，其中R1和R2为氢原子；Hal°表示溴或碘原子且位于2位；并且-O-L-CO2R7位于3位；
5)式XXVIIa化合物：
Figure A20038010873100362
其中，R1和R2表示氢原子或(C1-C6)烷基，如-CH3；Z°如上式II中定义；并且G°表示NO2；
6)5-溴-6-硝基二氢茚-1-酮；
7)式XX化合物：
Figure A20038010873100363
其中，Q表示C2-C10-1-炔基，优选1-己炔基；
8)制备式I化合物的中间体化合物，选自：
5-甲氧基-6-三氟甲基磺酰氧基二氢茚-1-酮；
5-甲氧基-6-溴二氢茚-1-酮；和
5-羟基-6-溴二氢茚-1-酮。
按照本发明的另一方面，本发明还涉及包含至少一种式I化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
这些组合物可以以速释或控释的片剂、凝胶胶囊剂或颗粒剂的形式口服给予，以可注射溶液剂的形式静脉内给予，或者以溶液、乳剂或凝胶剂的形式透皮给予。
化合物优选以每剂量单位约1-100mg、特别是约10-200mg的剂量给予。日剂量优选为10-200mg/kg体重。然而，对每位患者的具体剂量依赖于各种因素，特别包括所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和方式、排泄水平、与其它药物的组合以及所治疗具体疾病的特性。优选口服给药。
口服给药的固体组合物如下制备：向活性成分中添加填充剂以及酌情添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂，并将混合物形成片剂、包衣片、颗粒剂、散剂或胶囊剂。
填充剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的实例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、柠檬酸钙、虫胶、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、西黄著胶、明胶、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。着色剂可以是任何允许在药物中使用的着色剂。矫味剂的实例包括可可粉、草本形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。
显然，片剂或颗粒剂可适宜地用糖、明胶等包衣。
含有本发明的化合物作为活性成分的可注射形式可酌情如下制备：将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗调节剂和/或防腐剂混合，并按照标准方法将该混合物转化成静脉内、皮下或肌内注射的形式。所得的可注射形式可通过标准方法酌情冷冻干燥。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉末状西黄著胶、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括用聚氧乙烯、聚山梨酯80、烟酰胺、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯固化的蓖麻油和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，稳定剂包括硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基、甲酚和氯甲酚。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体及其所有比例的混合物，以及任选的一种或多种赋形剂和/或辅料的药物。
本发明的化合物是有效的PPARα和PPARγ同工型的激活剂。因为具有该活性，它们具有重要的降血脂和降血糖作用。
因此，本发明还涉及式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，在制备用于治疗患有由PPARα和PPARγ同工型在调节血脂和血糖作用中活性不足所介导的疾病或病症的患者的药物中的应用。
具体而言，本发明涉及式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，在制备用于预防或治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的药物中的应用。
PPAR激活的测量按照Lehmann等人描述的技术(1995，J.Biol.Chem.270：12953-12956)进行。
CV-1细胞(猴的肾细胞)用嵌合蛋白PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4的表达载体和允许在含有Gal4反应元件的启动子的控制下表达荧光素酶基因的报道质粒共转染。
将细胞放入96-孔微量板中并采用市售的含有报道质粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4)表达载体的试剂共转染。孵育4小时后，将全培养基(含有10％胎牛血清)加入孔中。24小时后，除去培养基并替换以含有测试产物(终浓度为50μM)的全培养基。产物与细胞接触18小时。然后细胞溶解，利用发光计测定荧光素酶的活性。然后通过由产物诱导的报道基因表达的激活(相对于没有接受任何产物的对照细胞)来计算PPAR激活因子。
作为举例，实施例1的化合物在50μM浓度时通过18因子激活嵌合蛋白PPARα-Gal-4，通过39因子激活嵌合蛋白PPARγ-Gal4。在没有PPARα或γ配体结合域(载体仅表达Gal4)时，在该产物存在下所测定的荧光素酶活性为0。
本发明借助于下列实施例来举例说明。
用于记录下述实施例中质谱的NMR仪器的频率为300MHz。
s表示单峰；d表示双峰；t表示三重峰；q表示四重峰；sept.表示七重峰，且m表示多重峰。
m.p.表示熔点。
                            实施例
实施例1
步骤a：3-(3-己酰基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
将98ml(0.7mol)己酰氯滴加到70g(0.336mol)3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的280ml二氯甲烷溶液中。然后少量分次加入89g(0.67mol)氯化铝，混合物在50℃下加热1小时。将混合物倾入冷水中并用乙醚萃取。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸去溶剂后，得到黄色液体，然后蒸馏：Bp0.4mmHg＝160℃(74g；72％)；
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.21(3H，m)；1.30(4H，m)；1.64(2H，m)；2.57(2H，m)；2.92(4H，m)；3.85(3H，s)；4.10(2H，m)；6.85(1H，m)；7.27(1H，m)；7.45(1H，m)。
步骤b：3-[3-(1-羟基己基)-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯。
将NaBH4(7.6g；0.2mol)分次少量加到61g(0.2mol)3-(3-己酰基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的500ml乙醇溶液中。混合物在80℃下加热1小时。在室温下16小时后，将混合物真空浓缩并倾入饱和氯化钠溶液中。所得到的混合物用乙醚萃取，有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到58g产物，收率为94％。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.87(3H，m)；1.22(3H，m)；1.28(4H，m)；1.69(1H，m)；1.73(3H，m)；2.56(3H，m)；2.87(2H，m)；3.81(3H，s)；4.11(2H，m)；4.80(1H，宽m)；6.78(1H，m)；7.03(1H，m)；7.11(1H，m)。
步骤c：3-(3-己-1-烯基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
将58g(0.188mol)3-[3-(1-羟基己基)-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯和2.8g(14.7mmol)对甲苯磺酸的500ml甲苯溶液加热3小时。利用Dean-Stark装置除去水-甲苯共沸物。冷却后，有机相用水洗涤，通过相沉降分离，并干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶剂，得到54.6g(100％)橙色油状物。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.92(3H，m)；1.23(3H，m)；1.40(4H，m)；2.22(2H，m)；2.58(2H，m)；2.87(2H，m)；3.81(3H，s)；4.12(2H，m)；6.02-6.37(1H，m)；6.58-6.83(2H，m)；7.00(1H，m)；7.11-7.30(1H，m)。
步骤d：3-(3-己基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
将54.6g(0.188mol)3-(3-己-1-烯基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯在150ml乙醇中、于减压(200bar)下用0.8g披钯炭氢化。过滤催化剂并蒸发溶剂后，收集到45.7g产物(83％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.24(3H，m)；1.31(6H，m)；1.55(2H，m)；2.57(4H，m)；2.87(2H，m)；3.78(3H，s)；4.12(2H，m)；6.74(1H，m)；6.88-7.04(2H，m)。
步骤e：3-(3-己基-4-甲氧基苯基)丙酸
将45.7g(0.156mol)步骤d)中得到的化合物与300ml乙醇、13g(0.232mol)氢氧化钾和150ml水的混合物在溶剂的回流温度下加热75分钟。蒸去溶剂，残余物加入水中并用乙醚萃取。水相酸化，然后用乙醚萃取。浓缩溶剂，得到黄色油状物，结晶(36g；87％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.30(6H，m)；1.54(2H，m)；2.56(2H，m)；2.63(2H，m)；2.87(2H，m)；3.79(3H，s)；6.75(1H，m)；6.91-7.04(2H，m)。
步骤f：5-己基-6-甲氧基二氢茚-1-酮
将溶解在100ml二甲苯中的18.5g(69.9mmol)3-(3-己基-4-甲氧基苯基)丙酸加到加热至80℃的100g多磷酸和100ml二甲苯的混合物中。然后将混合物在135℃下加热1小时30分。将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相的溶剂干燥(Na2SO4)并蒸去，残余物通过快速色谱法纯化(9g；52％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.31(6H，m)；1.57(2H，m)；2.66(4H，m)；3.03(2H，m)；3.84(3H，s)；7.13(1H，s)；7.21(1H，s)。
步骤q：5-己基-6-羟基二氢茚-1-酮
将5.6g(22.7mmol)5-己基-6-甲氧基二氢茚-1-酮、9.4g氯化铝和125ml甲苯回流15分钟。混合物倾入水中并用乙醚萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂。残余物通过快速色谱法纯化(4.5g；85％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.32(6H，m)；1.65(2H，m)；2.67(4H，m)；3.03(2H，m)；5.54(1H，s)；7.15(1H，s)；7.21(1H，s)。
步骤h：4-(6-己基-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯
将在15ml乙醇中的3.6ml 4-溴丁酸乙酯加到在45ml乙醇中的乙醇钠(1.6g，0.0233mol)和5-己基-6-羟基二氢茚-1-酮(4.5g，0.0194mol)的混合物中。将该反应介质于回流加热5小时。混合物倾入水中并用乙醚萃取。有机相干燥(Na2SO4)并蒸去溶剂(5.9g；60％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.25(3H，m)；1.31(6H，m)；1.59(2H，m)；2.13(2H，m)；2.51(2H，m)；2.67(4H，m)；3.02(2H，m)；4.01(2H，m)；4.14(2H，m)；7.10(1H，s)；7.21(1H，s)。
步骤i：4-(6-己基-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸
将70ml乙醇、2.7g(0.048mol)氢氧化钾、5.9g(0.017mol)4-(6-己基-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯和35ml水的混合物于溶剂的回流点加热90分钟。蒸去溶剂，残余物放到水中并用乙醚萃取。将水相酸化，然后用乙醚萃取。浓缩溶剂，得到3.6g产物，通过快速色谱法(80/20环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.5g粗品。从己烷中重结晶，得到1.3g产物，m.p.88℃，24％。1H NMR-DMSO-δ(ppm)：0.84(3H，m)；1.27(6H，m)；1.53(2H，m)；1.95(2H，m)；2.40(2H，m)；2.60(4H，m)；2.97(2H，m)；4.02(2H，m)；7.02(1H，s)；7.33(1H，s)；12.13(1H，宽s)。
实施例2
4-[3-亚甲基-6-己基二氢茚-5-基氧基]丁酸乙酯
将5.4g(15.3mmol)溴化甲基三苯基膦加到1.75g(14.9mmol)叔丁醇钾的20ml四氢呋喃悬浮液中。该反应介质在25℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入4.5g(12.9mmol)4-(6-己基-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯溶液。混合物在25℃下搅拌16小时，倾入水中并用乙醚萃取。有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩(油状物)。通过快速色谱法(80/20庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到橙色油状物(3.5g；79％)。
1H NMR-DMSO-δ(ppm)：0.84(3H，m)；1.16(3H，m)；1.27(6H，m)；1.48(2H，m)；1.98(2H，m)；2.45(4H，m)；2.71(2H，m)；2.78(2H，m)；3.99(2H，m)；4.06(2H，m)；4.93(1H，m)；5.42(1H，m)；7.01(1H，s)；7.04(1H，s)。
实施例12
4-(3-亚甲基-6-己基二氢茚-5-基氧基)丁酸
将20ml乙醇、0.975mg(155mmol)氢氧化钾、1.2g(35mmol)4-(3-亚甲基-6-己基二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯和10ml水的混合物于溶剂回流点加热5小时。蒸去乙醇，残余物加入水中，杂质用乙醚萃取。水相酸化，然后用乙醚萃取。浓缩溶剂，得到1.1g产物，通过快速色谱法(50/50庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到固体m.p.：90℃(0.8g；72％)。
1H NMR-DMSO-δ(ppm)：0.87(3H，m)；1.31(6H，m)；1.57(2H，m)；2.12(2H，m)；2.16(2H，m)；2.63(4H，m)；3.22(2H，m)；4.07(2H，m)；6.14(1H，m)；6.80(1H，m)；7.19(1H，s)；7.26(1H，s)。
实施例18
步骤a：5-己基-6-甲氧基-2，2-二甲基二氢茚-1-酮
将在20ml二甲基甲酰胺中的5g(0.02mol)5-己基-6-甲氧基二氢茚-1-酮在25℃下滴加到1.8g(0.04m0l)氢化钠的20ml二甲基甲酰胺悬浮液中。混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入11.4g(0.1mol)甲基碘，同时保持温度低于30℃。该反应介质在25℃下搅拌16小时。再加入0.9g(0.0375mol)氢化钠，15分钟后，加入11.4g(0.1mol)甲基碘，混合物在25℃下搅拌2小时。然后混合物在50℃下加热1小时。倾入水中并用乙醚萃取。有机相干燥(Na2SO4)，然后减压蒸发。所得到的橙色油状物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，3.54g；65％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.97(3H，m)；1.30(6H，s)；1.41(6H，m)；1.67(2H，m)；2.74(2H，m)；2.98(2H，s)；3.93(3H，s)；7.22(1H，s)；7.34(1H，s)。
步骤b：5-己基-6-羟基-2，2-二甲基二氢茚-1-酮
将1.93g(7mmol)5-己基-6-甲氧基-2，2-二甲基二氢茚-1-酮、2.84g(21mmol)氯化铝和40ml甲苯于回流加热15分钟。混合物倾入水中并用乙醚萃取。有机相干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂。残余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，2.8g；90％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.21(6H，s)；1.33(6H，m)；1.64(2H，m)；2.67(2H，m)；2.88(2H，s)；5.73(1H，宽s)；7.16(1H，s)；7.19(1H，s)。
步骤c：4-(6-己基-2，2-二甲基-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯
将1.3g(5mmol)5-己基-6-羟基-2，2-二甲基二氢茚-1-酮、40ml丙酮和2.5g(7.5mmol)碳酸铯的混合物在56℃下加热30分钟。滴加1.46g(7.5mmol)4-溴丁酸乙酯，然后混合物于回流加热7小时。
所得到的混合物倾入1N盐酸溶液中并用乙醚萃取。有机相干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂，得到棕色油状物(2g；100％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.20(6H，s)；1.25(3H，m)；1.32(6H，m)；1.58(2H，m)；2.13(2H，m)；2.51(2H，m)；2.64(2H，m)；2.87(2H，s)；4.02(2H，m)；4.14(2H，m)；7.09(1H，s)；7.15(1H，s)。
实施例19
4-(6-己基-2，2-二甲基-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸
将60ml乙醇、0.4g(7.2mmol)氢氧化钾、1.8g(4.8mmol)4-(6-己基-2，2-二甲基-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯和20ml水的混合物于溶剂回流点加热2小时。蒸去溶剂，残余物加入水中并用乙醚萃取。水相酸化，然后用乙醚萃取。浓缩溶剂，得到1.46g产物，通过快速色谱法(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化：1.18g；m.p.：82℃；71％。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.21(6H，s)；1.31(6H，m)；1.58(2H，m)；2.15(2H，m)；2.59(2H，m)；2.64(2H，m)；2.88(2H，s)；4.04(2H，m)；7.11(1H，s)；7.16(1H，s)。
N.B.：未观察到酸性H。
实施例24
4-[6-己基-3-(羟基亚氨基)-5-二氢茚基氧基]丁酸
将50mg(0.157mmol)4-(6-己基-3-氧代-5-二氢茚基氧基)丁酸、13mg(0.188mmol)羟胺盐酸盐和32mg(0.393mmol)乙酸钠在3ml 85％乙醇中的混合物于回流加热1小时。冷却后，混合物倾入50ml冰冷的水中。所形成的固体通过过滤分离，用水洗涤并干燥，得到26.3mg(50％)预期产物。
下列表A和B中的化合物通过与前述实施例相同的方法制备。
                         表A
Figure A20038010873100441
Figure A20038010873100451
Figure A20038010873100452
 (98，100)   O   -C6H13  -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH   H   H   m)；7.12(1H，s)；7.20(1H，s).
16 O -C6H13 -CH＝CH-CH2-COOH H H   (CDCl3)＝0.87(3H，m)；1.15-1.48(6H，m)；1.60(2H，m)；2.58-2.81(4H，m)；3.08(2H，m)；3.34(2H，m)；5.08(1H，m)；6.55(1H，m)；7.16-7.39(2H，2s).
17 O -C6H13 -CH2-C(CH3)2-COOEt H H   (CDCl3)＝0.87(3H，m)；1.21(3H，m)；1.32(6H，s)；1.10-1.42(6H，m)；1.55(2H，m)；2.50-2.78(4H，m)；3.02(2H，m)；3.98(2H，s)；4.13(2H，m)；7.11(1H，s)；7.20(1H，s).
18 O -CBH13 -(CH2)3-COOEt CH3 CH3   (CDCl3)＝0.88(3H，m)；1.10-1.43(3H，m+6H，s+4H，m)；1.60(2H，m)；2.16(2H，m)；2.39-2.77(4H，m)；2.64(2H，m)；2.87(2H，s)；4.02(2H，m)；4.14(2H，m)；7.09(1H，s)；7.15(1H，s).
19，(90) O -C6H13 -(CH2)3-COOH CH3 CH3   (CDCl3)＝0.88(3H，m)；1.10-1.41(6H，s+6H，m)；1.58(2H，m)；2.62(4H m)；2.88(2H，s)；4.04(2H，m)；7.11(1H，s)；7.16(1H，s).
20 O -C6H13 -CH2-C(CH3)2-COOH H H   (CDCl3)＝0.88(3H，m)；1.28(4H，m)；1.37(6H，s)；1.54(4H，m)；2.65(4H，m)；3.03(2H，m)；4.00(2H，s)；7.12(1H，s)；7.21(1H，s).
21 O -C6H13 -(CH2)3-C(CH3)2-COOEt H H   (CDCl3)＝0.87(3H，m)；1.06-1.43(3H，m+6H，s+6H，m)；1.43-1.88(6H，m)；2.65(4H，m)；3.02(2H，m)；3.94(2H，m)；4.12(2H，m)；7.08(1H，s)；7.20(1H，s).
22，(80) O -C6H13 -(CH2)3-C(CH3)2-COOH H H   (CDCl3)＝0.88(3H，m)；1.25(6H，s)；1.31(4H，m)；1.43-1.91(8H，m)；2.67(4H，m)；3.02(2H，m)；3.97(2H，m)；7.09(1H，s)；7.20(1H，s).
23 O -C6H13 -(CH2)4-C(CH3)(Et)-COOEt H H   (CDCl3)＝0.60-0.96(6H，m)；0.96.1.97(21H，m)；2.64(4H.m)；3.02(2H，m)；3.72-4.20(4H，m)；7.09(1H，s)；7.20(1H，s).
表B
Figure A20038010873100481
实施例30
步骤a：3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸
将3-(4-甲氧基苯基)丙酸(18g；0.1mol)、Icl(30g；0.18mol)和乙酸(200ml)的混合物在+90℃下加热4小时。
浓缩后，残余物加入乙酸乙酯中并用10％Na2S2O3溶液(200ml)洗涤，然后用1N氢氧化钠洗涤。水相通过相沉降分离，酸化至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取。
干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，得到米色粉末(27.5g，90％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：2.63(t，2H)；2.85(t，2H)；3.84(s，3H)；6.74(d，1H)；7.14(dd，1H)；7.62(d，1H)。
步骤b：5-碘-6-甲氧基二氢茚-1-酮
将多磷酸(160g；1.63mol)预先加热至+80℃，然后分四批加入3-(3-碘-4-甲氧基笨基）丙酸(10g，32.6mmol)。该反应物在+80℃下搅拌40分钟。然后加入冰+水混合物(600g)，并将所得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相相继用水、1N氢氧化钠和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发的残余物(7.0g)在Et2O/戊烷(30ml/15ml)混合物中研磨，得到棕色粉末(3.6g)。
该方案用5g和11.7g 3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸重复两次，分别得到1.2g和3.7g预期产物。
将上述总预期产物(8.5g)在乙醚/戊烷混合物(15ml/4ml)中进行第二次研磨，得到纯的预期产物(7.7g)。相应的母液浓缩并通过色谱法纯化。在乙醚中研磨，得到第二批产物(1.1g)。m.p.＝140℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：2.65-2.72(m，2H)；3.01-3.09(m，2H)；3.0(s，3H)；7.09(s，1H)；7.96(s，1H)。
步骤c：6-羟基-5-碘二氢茚-1-酮
将AlCl3(10.66g；80.0mmol)加到5-碘-6-甲氧基-二氢茚-1-酮(7.68g；26.66mol)的甲苯(130ml)混合物中。
在+80℃下加热15分钟后，冷却粗品并倾入冰冷的水中。所得到的沉淀进行抽滤，用水洗涤并干燥(6.36g，87％收率)。m.p.＝260℃1H NMR-DMSOd6-δ(ppm)：2.53-2.60(m，2H)；2.91-2.98(m，2H)；6.99(s，1H)；7.96(s，1H)；10.65(s，OH)。
步骤d：4-(6-碘-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯
将6-羟基-5-碘二氢茚-1-酮(6.36g，23.2mmol)、碳酸铯(15.12g，46.4mmol)和4-溴丁酸乙酯(9.05g，46.4mmol)在丙酮(60ml)中的混合物于回流加热1小时15分钟。
将该反应物倾入冰冷的0.5N盐酸中。萃取(EtOAc)后，用水洗涤然后干燥(Na2SO4)，蒸发的残余物经硅胶色谱法，得到5.28g预期产物(59％收率)。
1H NMR-DMSOd6-δ(ppm)：1.17(t，3H)；1.99(m，2H)；2.52(t，2H)；2.57-2.65(m，2H)；2.95-3.03(m，2H)；4.06(q，2H)；4.10(t，2H)；7.04(s，1H)；8.07(s，1H)。
步骤e：4-[6-(环己基甲基)-3-氧代二氢茚-5-基氧基]丁酸
将0.5N的(环己基甲基)溴化锌(1.42ml，0.708mmol)的THF溶液在室温下加到4-(6-碘-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯(250mg，0.644mmol)和二氯双(三苯膦)钯II(23mg)在DMF(3ml)中的混合物中。
混合物于室温在氮环境下搅拌1小时，然后倾入冰冷的水中。用乙醚萃取后，用水洗涤并干燥(Na2SO4)，蒸发的残余物(290mg)经硅胶色谱法(80/20庚烷/EtOAc)纯化。
得到138mg预期产物(收率：60％)。
将上述产物加入甲醇(2.5ml)中并在室温下用1N氢氧化钠(0.77ml)处理3小时30分钟。该反应介质用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。水相通过加入1N盐酸酸化至pH为1，然后用乙醚萃取。浓缩该醚相，然后将残余物分散在50/50庚烷/二异丙醚的混合物中(收率：71％)。m.p.＝130。1H NMR-DMSOd6-δ(ppm)：0.77-1.24(5H，m)；1.37-1.73(6H，m)；1.95(2H，m)；2.40(2H，m)；2.52(2H，m)；2.58(2H，m)；2.97(2H，m)；4.01(2H，m)；7.02(1H，s)；7.27(1H，s)；12.12(1H，s)。
下表C中的化合物由实施例30制备步骤d)所得到的产物制备，或者按照与实施例30相同的方法由下文所举例说明的实施例66制备步骤f)所得到的产物制备。
                      表C
实例37
步骤a：5-溴-6-硝基二氢茚-1-酮
将发烟硝酸(166ml)冷却至-15℃，然后逐批加入5-溴二氢茚-1-酮(25g，0.118mol)。在-10℃至-15℃下搅拌4小时30分钟后，将该反应物倾入冰冷的水(1600ml)中。
沉淀物进行抽滤，用水洗涤并溶解在二氯甲烷中，用Na2SO4干燥蒸发的残余物(25.8g)在乙醇中结晶纯化(15.3g，收率：51％)。m.p.＝130℃1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：2.75-2.82(m，2H)；3.18-3.25(m，2H)；7.89(s，1H)8.10(s，1H)。
步骤b：5-己-1-炔基-6-硝基二氢茚-1-酮
于室温在氮环境下，将1-己炔(7.3g，89.5mmol)以使反应混合物温度不超过40℃的速度加入5-溴-6-硝基二氢茚-1-酮(15.3g，59.7mmol)、二氯双(三苯膦)钯II(0.83g，1.19mmol)、CuI(1.14g，5.97mmol)和三乙胺(14.8ml)在THF(72ml)中的混合物中。在于35-40℃搅拌后1小时后，加入催化剂(0.83g)和CuI(1.14g)，混合物于35℃-40℃另外搅拌1小时30分钟。
将混合物倾入乙醚中，滤出不溶性物质，滤液浓缩，蒸发的残余物经氧化铝色谱法纯化(8.2g，收率：53％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.93(t，3H)；1.39-1.70(m，4H)；2.44-2.52(m，2H)；2.72-2.80(m，2H)；3.13-3.21(m，2H)；7.64(s，1H)；8.24(s，1H)。
步骤c：6-氨基-5-己-1-炔基二氢茚-1-酮
将5-己-1-炔基-6-硝基二氢茚-1-酮(8.2g，31.8mmol)、NH4Cl(0.84g)和Fe(8.88g，0.159mol)在乙醇(97ml)和水(32ml)中的混合物于回流加热45分钟。
浓缩至干后，残余物溶解在乙醚中并滤出不溶性物质。滤液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。分散在庚烷中，得到固体(6.2g，收率：86％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.95(t，3H)；1.41-1.68(m，4H)；2.50(t，2H)；2.59-2.67(m，2H)；2.92-3.00(m，2H)；4.25(宽s，2H)；6.99(s，1H)；7.33(s，1H)。
步骤d：2，2，2-三氟-N-(6-己-1-炔基-3-氧代二氢茚-5-基)乙酰胺
将三氟乙酸酐(6.88g，32.7mmol)滴加至6-氨基-5-己-1-炔基二氢茚-1-酮(6.2g，27.3mmol)的三氟乙酸(37ml)混合物中，冷却至0℃-5℃。该反应物在0-5℃下搅拌1小时30分钟，然后倾入冰冷的水中。沉淀物进行抽滤，用水洗涤，然后溶解在乙醚中，干燥(Na2SO4)。蒸发的残余物分散在庚烷中，得到固体(6.74g，收率：76％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.96(t，3H)；1.40-1.71(m，4H)；2.55(t，2H)；2.67-2.76(m，2H)；3.04-3.13(m，2H)；7.53(s，1H)；8.64(s，1H)；8.82(宽s，NH)。
步骤e：(6-己-1-炔基-3-氧代二氢茚-5-基氨基)乙酸
将2，2，2-三氟-N-(6-己-1-炔基-3-氧代二氢茚-5-基)乙酰胺(2.8g；8.66mol)、溴乙酸甲酯(5.3g；34.64mmol)、K2CO3(4.7g，34.64mmol)和KI(1.44g，8.66mmol)在丙酮(84ml)中的混合物于回流加热3小时。浓缩至干后，残余物溶解在乙醚中并滤出不溶性物质。滤液浓缩至干后，经硅胶色谱法纯化。得到淡棕色油状物，该油状物于室温结晶(2.5g，收率：73％)。m.p.＝80℃1H NMR-CDCl3-δ(ppm，)：0.93(t，3H)；1.34-1.65(m，4H)；2.43(t，2H)；2.69-2.77(m，2H)；3.09-3.17(m，2H)；3.75(s，3H)；3.80(d，1H)；5.00(d，1H)；7.58(s，1H)；7.87(s，1H)。
将上述固体(2.5g，6.32mmol)的甲醇(92ml)溶液在室温下用NaOH(0.76g，18.96mmol)水溶液(46ml)处理过夜。将介质浓缩至干，残余物溶解在水中。
用稀HCl酸化至pH为4.4(pH计)，滤出所形成的沉淀物，然后溶解在二氯甲烷中。有机相用Na2SO4干燥，然后浓缩至干。所得到的固体分散在二异丙醚中(1.65g，92％)。1H NMR-DMSO d6-δ(ppm)：0.91(t，3H)；1.37-1.64(m，4H)；2.51-2.60(m，4H)；2.85-2.95(m，2H)；3.92(s，2H)；5.66(宽s，NH)；6.54(s，1H)；7.37(s，1H)。
实施例36
(6-己基-3-氧二氢茚-5-基氨基)乙酸
将实施例48的衍生物(0.26g，0.91mmol)的乙醇(50ml)溶液在10％Pd/C(26mg)存在下用H2(3bar)处理。滤出催化剂并蒸发溶剂后，所得到的固体在二异丙醚中结晶(0.15g，收率：57％)。
m.p.＝144℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.89(t，3H)；1.23-1.47(m，6H)；1.58-1.72(m，2H)；2.58(t，2H)；2.62-2.70(m，2H)；2.96-3.05(m，2H)；4.04(s，2H)；5.99(宽s，NH)；6.82(s，1H)；7.18(s，1H)。
实施例39
[(6-己-1-炔基-3-氧代二氢茚-5-基)甲基氨基]乙酸
将实施例48的衍生物(1.37g，4.8mmol)、K2CO3(2.61g，19.2mmol)和CH3I(10.9g，76.8mmol)在丙酮(45ml)中的混合物于回流加热5小时。加入CH3I(10.9g)并将该混合物在50℃下搅拌过夜。加入CH3I(10.9g)，混合物另外于回流加热4小时30分钟。加入CH3I(10.9g)、K2CO3(1.3g)和DMF(10ml)，混合物于室温另外搅拌3天。然后将该反应介质浓缩至干，残余物溶解在乙醚中，滤出不溶性物质。滤液浓缩至干并经硅胶色谱法纯化。得到淡棕色油状物(0.94g，收率：62％)。
将上述所得油状物(0.94g，3mmol)的甲醇(43ml)溶液用NaOH(0.36g，9mmol)水溶液(21ml)处理过夜。介质浓缩至干，残余物溶解在水中。用稀HCl酸化至pH为4.4(pH计)后，介质用乙醚萃取。乙醚相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
将蒸发的残余物分散在二异丙醚中(0.5g，55％)。
m.p.＝160℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.93(3H，m)；1.32-1.71(4H，m)；2.46(2H，m)；2.69(2H，m)；2.91(3H，s)；3.03(2H，m)；3.99(2H，s)；7.37(1H，s)；7.49(1H，s)。
实施例40
[(6-己基-3-氧代二氢茚-5-基)甲基氨基]乙酸
将实施例50的衍生物(0.27g，0.91mmol)的乙醇(50ml)溶液在10％Pd/C(27mg)存在下用H2(3bar)处理。滤出催化剂并蒸发溶剂后，所得到的固体分数次溶解在沸腾的戊烷中。蒸发戊烷，得到预期产物，为淡黄色固体(80mg，收率：30％)。m.p.＝70℃。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.31(6H，m)；1.64(2H，m)；2.54-2.87(4H，m+3H，s)；3.06(2H，m)；3.70(2H，s)；7.32(1H，s)；7.53(1H，s)。
下表D中的衍生物按照制备实施例38、39、41和42的衍生物的方法制备：
                            表D
Figure A20038010873100551
实施例     S1   P1     S2  m.p.(℃)     1H NMR(300MHz)
35 -C≡C-(CH2)3-CH3 H -(CH2)3-COOH - (CDCl3)：0.91(3H，m)；1.32-1.67(4H，m)1.88(2H，m)；2.21-2.50(2H，m)；2.74(2H，m)；3.14(2H，m)；3.38(1H，m)；4.19(1H，m)；7.37-7.76(2H.2s).
36 -C6H13 H   -(CH2)3-COOH 110 (CDCl3)：0.88(3H.m)；1.15-1.48(6H，m)；1.61(2H，m)；2.00(2H，m)；2.33-2.58(4H，m)；2.65(2H，m)；2.99(2H，m)；3.25(2H，m)；5.42(2H. 宽  s)；6.90(1H，s)；7.13(1H，s)
37 -C≡C-C4H9 H   -CH2-COOH 80 (CDCl3)：0.96(3H，m)；1.33-1.75(4H，m)；2.52(2H，m)；2.67(2H，m)；2.98(2H，m)；4.04(2H，s)；4.27(2H，宽s)；6.76(1H，s)；7.37(1H，s).
38 -C6H13 H   -CH2-COOH 144 (CDCl3)：0.89(3H，m)；1.11-1.51(6Hm)；1.66(2H，m)；2.43-2.79(4H，m)；3.00(2H，m)；4.04(2H，s)；5.98(2H，宽 s)；6.82(1H，s)；7.18(1H，s)
39 -C≡C-C4H9 CH3   -CH2-COOH 160 (CDCl3)：0.93(3H，m)；1.32-1.71(4H，m)；2.46(2H，m)；2.69(2H，m)；2.91(3H，s)；3.03(2H，m)；3.99(2H，s)；7.37(1H，s)；7.49(1H，s)
40 -C6H13 CH3   -CH2-COOH 70 (CDCl3)：0.88(3H，m)；1.31(6H，m)；1.64(2H，m)；2.54-2.87(4H，m+3H，s)；3.06(2H，m)；3.70(2H，s)；7.32(1H，s)；7.53(1H.s)..
41 -C6H13 -CH3   -(CH2)3-COOH - (CDCl3)：0.88(3H，m)；1.11-1.46(6H，m)；1.61(2H，m)；1.82(2H，m)；2.39(2H，m)；2.51-2.79(3H，s+4H，m)；2.92(2H，m)；3.05(2H，m)；7.30(1H，s)；7.48(1H，s).
实施例42
步骤a：1，1，1-三氟甲磺酸6-己基-3-氧代二氢茚-5-基酯
将5-己基-6-羟基二氢茚-1-酮(4.5g，19.4mmol)在吡啶(10ml)中的混合物冷却至10℃，然后缓慢加入三氟甲磺酸酐(6.01g，21.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应物粗品倾入32％HCl(15ml)和冰的混合物中。用乙醚萃取后，所得到的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。蒸发的残余物(7.08g)通过快速色谱法(10/90乙酸乙酯/庚烷)纯化。得到6.57g预期产物(收率：93％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.88(t，3H)；1.23-1.45(m，6H)；1.57-1.72(m，2H)；2.71-2.80(m，4H)；3.10-3.18(m，2H)；7.43(s，1H)；7.59(s，1H)。
步骤b：5-己基-6-巯基二氢茚-1-酮
将NaH(60％，在凡士林中，0.72g，18.0mmol)的THF(28ml)悬浮液冷却至0℃，然后加入三异丙基硅烷硫醇(3.42g，18.0mmol)的THF(28ml)溶液。于0℃搅拌30分钟后，加入四(三苯膦)钯(1.6g)，然后加入上述三氟甲磺酸酯(6.54g，18.0mmol)的苯(57ml)溶液。然后将反应混合物于回流加热2小时30分钟。冷却，倾入冰中并用乙醚萃取。有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发得到的粗品(10.0g)经硅胶色谱法(5/95乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到5.17g预期的甲硅烷基产物(收率：71％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.88(t，3H)；1.05(d，18H)；1.19-1.45(m，9H)；1.56-1.69(m，2H)；2.62-2.69(m，2H)；2.91-2.99(m，2H)；3.01-3.08(m，2H)；7.27(s，1H)；7.79(s，1H)。
将上述甲硅烷基衍生物(5.17g，12.8mmol)的THF(25ml)溶液冷却至0℃，然后加入1M氟化四丁铵溶液(18ml，18mmol)。在0℃下搅拌后5分钟后，将反应产物粗品倾入11％盐酸和冰的混合物中，并用乙醚萃取。有机相用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。蒸发的残余物(6.3g)分散在庚烷中，然后进行抽滤。得到1.9g预期产物(收率：60％)。
m.p.＝100℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.89(t，3H)；1.26-1.46(m，6H)；1.56-1.69(m，2H)；2.62-2.74(m，4H)；3.02-3.08(m，2H)；3.39(s，SH)；7.25(s，1H)；7.64(s，1H)。
步骤c：4-(6-己基-3-氧代二氢茚-5-基硫烷基)丁酸乙酯
将上述硫醇(0.3g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.41g，1.26mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.259g，1.33mmol)在丙酮(4ml)中的混合物于55℃加热2小时。反应产物粗品用乙醚稀释，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发的残余物经硅胶快速色谱法(95/5庚烷/乙酸乙酯)纯化。得到0.37g预期产物(收率：85％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.88(m，3H)；1.24(t，3H)；1.25-1.45(m，6H)；1.61(m，2H)；1.97(m，2H)；2.46(t，2H)；2.66(m，2H)；2.75(m，2H)；2.99(t，2H)；3.06(m，2H)；4.13(q，2H)；7.26(s，1H)；7.60(s，1H)。
步骤d：4-(6-己基-3-氧代二氢茚-5-基硫烷基)丁酸
将步骤c的产物(50mg，0.137mmol)、KOH(12mg，0.214mmol)、水(0.5ml)和甲醇(1ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应产物粗品用水稀释然后用1N HCl酸化。沉淀物进行抽滤并真空干燥(P2O5)。得到35mg预期产物(收率：76％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.88(3H，m)；1.19-1.47(6H，m)；1.61(2H，m)；1.98(2H，m)；2.53(2H，m)；2.68(2H，m)；2.76(2H，m)；2.91-3.15(4H，m)；7.25(1H，s)；7.61(1H，s)。
实施例43
4-(6-己基-3-氧代二氢茚-5-磺酰基)丁酸
将实施例51的产物(0.1g，0.276mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至0℃，然后加入间氯过苯甲酸(0.149g，70％纯度，0.60mmol)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌2小时30分钟。滤出不溶性物质。滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。得到0.104g(收率：95％)油状物形式的磺酰基产物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.88(m，3H)；1.22(t，3H)；1.27-1.38(m，4H)；1.44(m，2H)；1.70(m，2H)；1.99(m，2H)；2.44(t，2H)；2.74(m，2H)；3.05(m，2H)；3.15-3.27(m，4H)；4.09(q，2H)；7.49(s，1H)；8.39(s，1H)。
将上述砜用KOH(20mg，0.356mmol)、甲醇(2ml)和水(1ml)的混合物处理18小时。用水稀释后，介质用乙醚萃取。水相酸化至pH为1，然后用乙醚萃取。干燥(Na2SO4)后，蒸发的残余物进行硅胶色谱法(1/1庚烷/乙酸乙酯)。将所得到的油状物(32mg)分散在戊烷中。得到固体形式的预期产物(21mg，收率：24％)。
m.p.＝100℃
1H NMR-DMSO-d6-δ(ppm)：0.86(3H，m)；1.19-1.47(6H，m)；1.52-1.80(4H，m)；2.33(2H，m)；2.69(2H，m)；3.01(2H，m)；3.17(2H，m)；3.37(2H，m)；7.75(1H，s)；8.03(1H，s)；12.18(1H，宽s)。
下表E中的衍生物采用与制备实施例42的衍生物相同的方法由步骤c的产物开始制备：
                         表E
Figure A20038010873100581
实施例  m     S4     S5   m.p.(℃)     NMR
42 0 -C6H13 -(CH2)3-COOH 100 (CDCl3)：0.88(3H，m)；1.19-1.47(6H，m)；1.61(2H，m)；1.98(2H，m)；2.53(2H，m)；2.68(2H，m)；2.76(2H，m)；2.91-3.15(4H，m)；7.25(1H.s)；7.61(1H，s)
43 2 -C6H13 -(CH2)3-COOH 100 (DMSO-d6)：0.86(3H，m)；1.19-1.47(6H，m)；1.52-1.80(4H，m)；2.33(2H，m)；2.69(2H，m)；3.01(2H，m)；3.17(2H，m)；3.37(2H，m)；7.75(1H，s)；8.03(1H，s)；12.18(1H，宽  s).
Figure A20038010873100591
实施例48
步骤a：3-己-1-炔基-4-甲氧基苯甲醛
将3-碘-4-甲氧基苯甲醛(5.2g，20mmol)、四-(三苯膦)钯(0.29g)、CuI(0.38g，2mmol)和三乙胺(5ml)在THF(25ml)中的混合物冷却至+10℃，然后加入1-己炔(3.5ml，30.5mmol)。除去冷却浴，反应混合物的温度缓慢升至+30℃，然后缓慢降低。加入结束3小时后，将反应产物粗品浓缩至干，所得到的残余物经硅胶快速色谱法(15/85乙酸乙酯/庚烷)纯化。得到4.1g(收率：95％)预期产物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.94(t，3H)；1.41-1.67(m，4H)；2.47(t，2H)；3.94(s，3H)；6.96(d，1H)；7.77(dd，1H)；7.89(d，1H)；9.83(s，1H)。
步骤b：4-(3-己-1-炔基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸
将步骤a的产物(6.6g，30.46mmol)、溴化羧乙基三苯基鏻(15.2g，36.6mmol)、THF(30ml)和DMSO(50ml)的混合物冷却至+5℃，然后分两次加入NaH(60％，在凡士林酯，2.92g，73.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至+5℃，然后通过加入200ml水进行水解。水相通过加入1N氢氧化钠碱化，用乙醚萃取，通过加入35％盐酸酸化至pH为1，然后用乙醚萃取。所得到的乙醚相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得到的残余物进行硅胶快速色谱法(50/50乙酸乙酯/庚烷)，得到预期产物(5.159，收率：62％)。
m.p.＝102℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.94(t，3H)；1.41-1.67(m，4H)；2.46(t，2H)；3.26(d，2H)；3.86(s，3H)；6.14(dt，1H)；6.40(d，1H)；6.78(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.41(d，1H)。
步骤c：6-己基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将步骤b的产物(4.5g，16.52mmol)和10％Pd/C(0.45g)在乙醇(120ml)中的混合物用H2(3bar)处理。在Hyflow上过滤后，滤液浓缩至干(4.58g)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.88(t，3H)；1.23-1.42(m，6H)；1.48-1.62(m，2H)；1.86-1.99(m，2H)；2.36(t，2H)；2.56(t，2H)；2.59(t，2H)；3.79(s，3H)；6.75(d，1H)；6.94(s，1H)；6.95(d，1H)。
将上述油状物溶解在甲磺酸(60ml)中并在室温下搅拌过夜。用冰冷却的水(120ml)水解后，水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩(4.3g)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.87(t，3H)；1.21-1.39(m，6H)；1.49-1.62(m，2H)；2.04-2.15(m，2H)；2.56-2.64(m，4H)；2.86(t，2H)；3.84(s，3H)；6.99(s，1H)；7.44(s，1H)。
步骤d：6-己基-7-羟基-3.4-二氢-2H-萘-1-酮
将步骤c所得到的产物(4.3g，16.45mmol)和AlCl3(5.48g，41.1mmol)在甲苯(86ml)中的混合物于回流加热30分钟。混合物冷却至+5℃，然后用冰冷却的水(200ml)水解。通过相沉降分离后的水相用乙醚萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。所得到的固体残余物(4.22g)在环己烷中重结晶。得到3.95g预期产物。
m.p.＝125℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.86(t，3H)；1.22-1.44(m，6H)；1.56-1.69(m，2H)；2.04-2.15(m，2H)；2.63(t，2H)；2.65(t，2H)；2.85(t，2H)；6.99(s，1H)；7.74(s，1H)。
步骤e：4-(3-己基-8-氧代-5，6，7，8-四氯化萘-2-基氧基)丁酸
将步骤d的产物(100mg，0.406mmol)、K2CO3(120mg，0.88mmol)、KI(催化剂)和4-氯丁酸甲酯(140mg，1.02mmol)在丙酮(2ml)中的混合物于回流加热8小时。然后加入1N氢氧化钠(2ml)，混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物倾入水中，酸化至pH为1，然后用乙醚萃取。有机相用水洗涤并浓缩。所得到的残余物在环己烷重结晶，得到预期产物(40mg)。
m.p.＝81℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.87(3H，m)；1.12-1.43(6H，m)；1.53(2H，m)；2.09(2H，m)；2.37-2.68(4H，m)；2.85(2H，m)；3.23(2H，m)；3.59(2H，m)；4.03(2H，m)；6.99(1H，s)；7.40(1H，s)。
下表F中的衍生物按照实施例48的制备方法制备：
                       表F
Figure A20038010873100612
实施例52
步骤a：N-(6-溴-3-氧代二氢茚-5-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
将6-硝基-5-溴-1-二氢茚酮(15.0g，58.6mmol)、铁(16.36g，292.9mmol)和NH4Cl(1.56g，29.3mmol)在乙醇(90ml)和水(30ml)中的混合物于回流加热1小时。将反应混合物趁热过滤，不溶性物质用沸腾的乙醇充分洗涤。浓缩至干后，残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩后得到预期产物(9.3g，收率：70％)。
m.p.＝220℃
1H NMR-DMSO d6-δ(ppm)：2.54(m，2H)；2.92(m，2H)；5.49(s，NH2)；6.98(s，1H)；7.62(s，1H)。
将上述胺(9.3g，41.1mmol)的三氟乙酸(62ml)溶液冷却至-5℃，然后滴加三氟乙酸酐(10.35g，49.3mmol)。反应混合物在-5至0℃下搅拌1小时30分钟，然后在室温下搅拌1小时，然后倾入冰冷却的水(800ml)中。沉淀物进行抽滤，用水洗涤，并溶解在二氯甲烷中进行干燥(Na2SO4)。浓缩后，得到9g(收率：68％)预期产物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：2.74(m，2H)；3.14(m，2H)；7.79(s，1H)；8.57(s，1H)。
步骤b：4-[6(4-氟苄基)-3-氧代二氢茚-5-基氨基]丁酸
将4-氟苄基氯化锌在THF(7.5ml，3.75mmol)中的0.5M溶液滴加至步骤a的产物(0.365g，1.13mmol)和二氯双(三苯膦)钯II(40mg)在DMF(5ml)中的混合物中。在室温下搅拌15小时后，将反应混合物倾入冰冷却的水(100ml)中。沉淀物进行抽滤，用水洗涤，然后溶解在二氯甲烷中。滤出不溶性物质。滤液干燥(Na2SO4)，然后浓缩。进行硅胶快速色谱法(2/1庚烷/乙酸乙酯)，得到预期的偶联产物(0.35g，收率：88％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：2.73(m，2H)；3.14(m，2H)；4.02(s，2H)；6.98-7.15(m，4H)；7.40(s，1H)；7.64(宽s，NH)，8.07(s，1H)。
将上述偶联产物(0.35g，1.0mmol)用4-溴丁酸乙酯(0.39g，2.0mmol)、K2CO3(4.0mmol，0.54g)和KI(0.16g，1mmol)在丙酮(9.6ml)中的混合物于回流处理5小时。
加入4-溴丁酸乙酯(0.39g)和KI(0.16g)，该反应物在回流下另外搅拌4小时，然后浓缩至干。所得到的残余物溶解在乙醚中，滤出不溶性物质。浓缩的滤液经硅胶色谱法(2/1庚烷/乙酸乙酯)纯化。得到0.17g预期产物(收率：36％)。
1H NMR-CDC13-δ(ppm)：1.22(t，3H)；1.92(m，2H)；2.31(m，2H)；2.72(m，2H)；2.92(m，1H)；3.09(m，2H)；3.86(d，1H)；3.96(d，1H)；4.09(q，2H)；4.23(m，1H)；6.97-7.13(m，4H)；7.18(s，1H)；7.55(s，1H)。
然后将由此所得的酯(0.17g，0.365mmol)在室温下用NaOH(44mg，0.11mol)在甲醇(7.3ml)和水(3.6ml)中的混合物处理18小时。蒸去溶剂，残余物溶解在水中。用1N盐酸酸化至pH为3.8(pH计)后，用乙醚萃取并干燥(Na2SO4)，所得到的蒸发残余物(110mg)经硅胶快速色谱法(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化。得到黄色固体(90mg，72％)。
m.p.＝144-145℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：1.84(m，2H)；2.29(t，2H)；2.62-2.69(m，2H)；2.96-3.02(m，2H)；3.15(t，2H)；3.86(s，2H)；5.08(宽s，NH和CO2H)；6.90-7.03(m，3H)；7.05-7.15(m，3H)。
实施例54
4-[6-(4-氟苯基)-3-氧代二氢茚-5-基氨基]丁酸
实施例63的步骤a得到的产物(0.5g，1.55mmol)、四(三苯膦)钯(46mg)、Na2CO3(0.33g，3.11mmol)、水(1.2ml)、甲苯(6.8ml)和对氟苯基硼酸(0.24g，1.72mmol)的混合物于回流加热3小时。加入催化剂(46mg)、Na2CO3(66mg)和对氟苯基硼酸(48mg)，该反应物在回流下另外搅拌1小时。加入乙醚后，有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。进行快速色谱法(1/1庚烷/乙酸乙酯)，得到玻璃质固体(0.59g)，将其分散在2/1庚烷/乙酸乙酯混合物中，得到0.37g(收率：71％)预期的偶联产物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：2.73-2.80(m，2H)；3.13-3.20(m，2H)；7.22-7.27(m，2H)；7.31-7.38(m，2H)；7.42(s，1H)；7.84(宽s，NH)；8.53(s，1H)。
将上述偶联产物(0.37g，1.1mmol)用4-溴丁酸乙酯(0.43g，2.2mmol)、K2CO3(0.6g，4.4mmol)和KI(0.18g，1.1mmol)在丙酮(10.6ml)中的混合物回流处理5小时。加入溴代酯(0.43g)和KI(0.18g)，该反应物于回流另外搅拌4小时，然后浓缩至干，所得到的残余物溶解在乙醚中，滤出不溶性物质。浓缩的滤液经硅胶色谱法纯化(3/1庚烷/乙酸乙酯)。得到0.28g预期产物(56％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：1.19(t，3H)；1.63-1.79(m，2H)；2.06-2.31(m，2H)；2.56(m，1H)；2.74-2.83(m，2H)；3.18-3.25(m，2H)；3.80(m，1H)；4.04(q，2H)；7.09-7.18(m，2H)；7.25-7.31(m，2H)；7.52(s，1H)；7.59(s，1H)。
然后将由此所得的酯(0.28g，0.62mmol)在室温下用氢氧化钠(74mg，1.85mmol)在甲醇(12.4ml)和水(6.2ml)中的混合物处理18小时。蒸去溶剂，残余物溶解在水中。用1N盐酸酸化至pH为4.2后，用乙醚萃取并干燥(Na2SO4)，所得到的蒸发残余物(180mg)经硅胶快速色谱法(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化。得到黄色固体(150mg，75％)。
m.p.＝148-150℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：1。89(m，2H)；2.40(t，2H)；2.65-2.72(m，2H)；3.00-3.06(m，2H)；3.18(t，2H)；6.96(s，1H)；7.10-7.18(m，3H)；7.31-7.39(m，2H)。
下表G中的衍生物通过按照制备实施例52和54的衍生物的方法制备：
                            表G
Figure A20038010873100661
Figure A20038010873100671
实施例66
步骤a：3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
于25℃将87.5g溴历经3小时滴加至3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(113.9g；0.545mol)的900ml氯仿溶液中。混合物倾入水中，有机相通过相沉降分离并用10％亚硫酸氢钠溶液洗涤。干燥并蒸发溶剂后，收集黄色油状物(154g；98％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：1.22(3H，m)；2.56(2H，m)；2.85(2H，m)；3.85(3H，s)；4.11(2H，m)；6.81(1H，m)；7.09(1H；m)；7.38(1H，m)。
步骤b：3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸
将154g(0.535mol)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯与45g(0.8mol)氢氧化钾、600ml甲醇和300ml水混合。混合物于回流加热3小时，然后蒸去甲醇。所得到的溶液用乙醚洗涤；水相酸化并用乙醚萃取。有机相干燥(Na2SO4)并蒸去溶剂，得到白色固体(132.7g；96％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：2.64(2H，m)；2.87(2H，m)；3.86(3H，s)；6.82(1H，m)；7.10(1H，m)；7.39(1H，m)；11.17(1H，很宽s)。
步骤c：3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酰氯
将102.4g(0.86mol)亚硫酰氯溶液加到51.8g(0.2mol)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸的700ml氯仿溶液中。混合物于回流加热4小时，然后蒸发溶剂。得到53g产物。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：2.92(2H，m)；3.16(2H，m)；3.87(3H，s)；6.83(1H，m)；7.10(1H，m)；7.37(1H，m)。
步骤d：5-溴-6-甲氧基二氢茚-1-酮
将48g(0.18mol) 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酰氯溶解在500ml二氯甲烷中。少量分次加入72g(0.54mol)氯化铝。该反应介质搅拌2小时，然后倾入水中，通过沉降进行相分离。有机相干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂：(39.8g)。产物在乙醇研磨，过滤并干燥(25g；63％)
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：2.69(2H，m)；3.05(2H，m)；3.91(3H，s)；7.17(1H，s)；7.68(1H，s)。
步骤e：5-溴-6-羟基二氢茚-1-酮
将46.7g(0.35mol)氯化铝逐批加入28.3g(0.117mol)5-溴-6-甲氧基二氢茚-1-酮的500ml甲苯溶液中。反应混合物于回流加热15分钟，然后倾入水中，通过沉降进行相分离(产物微溶)。
滤出悬浮的固体，蒸去溶剂。固体残余物通过快速色谱法(98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，得到22g固体(83％)；m.p.＝210℃。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：2.69(2H，m)；3.06(2H，m)；5.73(1H，s)；7.33(1H，s)；7.63(1H，s)。
步骤f：4-(6-溴-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯
将4.2g(0.0185mol)5-溴-6-羟基二氢茚-1-酮、150ml丙酮和9g(0.0276mol)碳酸铯的混合物在56℃下加热30分钟。滴加5.4g(0.227mol)4-溴丁酸乙酯，然后降混合物于回流加热7小时。
所得到的混合物倾入1N盐酸溶液中并用乙醚萃取。有机相干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂。残余物用己烷研磨：固体，m.p.＝95℃(5g；79％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：1.25(3H，m)；2.17(2H，m)；2.57(2H，m)；2.70(2H，m)；4.09(2H，m)；4.14(2H，m)；7.16(1H，s)；7.69(1H，s)。
步骤g：4-[3-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-5-基氧基]丁酸乙酯
将1.2g(3.5mmol)4-(6-溴-3-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸乙酯、25ml甲苯、3.9ml碳酸氢钠溶液(2mol/升)、5ml乙醇、0.8g(42mmol)4-(三氟甲基)苯基硼酸和77mg(0.007mmol)四(三苯膦)钯(O)的混合物于回流加热2小时。混合物倾入30ml水、8ml氨水和10ml碳酸钠溶液(2mol/升)的混合物中。所得到的混合物用乙醚萃取，干燥并蒸发后，收集到1.4g产物，将其经快速色谱法(98/2二氯甲烷/甲醇)纯化(1.22g，84％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：1.23(3H，m)；2.04(2H，m)；2.36(2H，m)；2.74(2H，m)；3.11(2H，m)；4.04(2H，m)；4.10(2H，m)；7.28(1H，s)；7.39(1H，s)；7.56-7.85(4H，m)。
步骤h：4-[3-氧的-6-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-5-基氧基]丁酸
将1.2g(3mmol)4-[3-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-5-基氧基]丁酸乙酯与250mg(45mmol)氢氧化钾、40ml甲醇和10ml水混合。混合物于回流加热2小时，然后蒸去甲醇。所得到的溶液用乙醚洗涤；水相酸化并用二氯甲烷萃取。有机相干燥(Na2SO4)，蒸去溶剂：黄色固体(0.95g)。化合物经快速色谱法(98/2二氯甲烷/甲醇)纯化(0.56g；50％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)：2.05(2H，m)；2.42(2H，m)；2.75(2H，m)；3.11(2H，m)；4.06(2H，m)；7.28(1H，s)；7.39(1H，s)；7.55-7.77(4H，m)N.B.：未观察到酸性H。
实施例67-69
下表H中整理由作为实施例66步骤f)的中间体所获得的化合物制备的其它实施例67-69。
表H
实施例     S8     S9     1H NMR(300MHz)
    67  4-氟苯基   H (DMSO-d6)：1.76-2.04(2H，m)；2.21-2.35(2H，m)；2.59-2.73(2H，m)；2.94-3.12(2H，m)；3.95-4.16(2H，m)；7.15-7.33(3H，m)；7.45-7.64(3H，m)；12.13(1H，宽  s).
    68  4-三氟甲基苯基   C2H5 (CDCl3)：0.99-1.23(3H，m)；1.80-2.02(2H，m)；2.13-2.32(2H，m)；2.50-2.71(2H，m)；2.86-3.09(2H，m)；3.78-4.11(4H，m)；7.07-7.21(2H，m)；7.42-7.68(4H，m).
    69  3，4-二氯苯基   H (CDCl3)：1.95-2.17(2H，m)；2.37-2.58(2H，m)；2.67-2.86(2H，m)；3.05-3.22(2H，m)；3.95-4.18(2H，m)；7.27-7.30(1H，m)；7.32-7.40(2H，m)；7.45-7.52(1 H，m)；7.60-7.64(1H，m).
实施例70
步骤a：
将6-羟基-5-甲氧基-1-二氢茚酮(1.5g；8.42mmol)的吡啶(4ml)悬浮液冷却至0℃，然后加入三氟甲磺酸酐(1.6ml；9.51mmol；1.1当量)。混合物搅拌1小时，然后倾入冰冷的2N盐酸中。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。
进行快速色谱法(30％EtOAc/庚烷)，得到预期产物(1.34g，收率：51％)，为米色粉末。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：2.63-2.79(2H，m)；3.04-3.22(2H，m)；4.00(3H，s)；7.06(1H，s)；7.58(1H，s)。
步骤b：
将己基溴化锌在四氢呋喃中的0.5N溶液(14ml；7mmol；1.63当量)于室温和氮环境下迅速加入步骤a所得的产物(1.34g；4.32mmol)和二氯双(三苯膦)钯II(110mg)在无水DMF(20ml)中的混合物中。
该反应略微放热，反应混合物的温度升至37℃。搅拌35分钟后，降混合物倾入含有1N盐酸(10ml)和乙醚的冰冷却的水(100ml)中。
滤出不溶性物质，水相用乙醚再萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。
进行快速色谱法(20％EtOAc/庚烷)，得到米色粉末形式的预期产物(0.2g，收率：19％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.76-0.98(3H，m)；1.15-1.41(4H，m)；1.45-1.71(4H，m)；2.49-2.74(4H，m)；2.98-3.17(2H，m)；3.89(3H，s)；6.83(1H，s)；7.52(1H，s)。
步骤c：
将步骤b所得到的产物(0.2g；0.8lmmol)和AlCl3(0.27g；2.0mmol；2.5当量)在甲苯(5ml)中的混合物在100℃浴中加热2小时。混合物倾入含有浓盐酸和乙醚的冰冷却的水中。水相用乙醚再萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。得到米色粉末(0.14g)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.76-0.96(3H，m)；1.16-1.45(4H，m)；1.48-1.71(4H，m)；2.54-2.72(4H，m)；2.96-3.13(2H，m)；6.74-6.89(1H，宽s)；6.82(1H，s)；7.55(1H，s)。
步骤d：4-(6-己基-1-氧代二氢茚-5-基氧基)丁酸
将步骤c所得到的产物(0.14g，0.60mmol)、4-溴丁酸乙酯(0.18g；0.92mmol；1.5当量)和碳酸铯(0.30g；0.92mmol；1.5当量)在丙酮(2ml)中的混合物于回流加热7小时。然后混合物倾入水和乙醚中。水相用乙醚萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。
进行快速色谱法(30％EtOAc/庚烷)，得到棕色油状物形式的产物(50mg，收率：24％)。
该产物溶解在甲醇(2ml)中并用1N氢氧化钠(0.4ml)处理1小时。混合物倾入冰冷的1N盐酸和乙醚中。水相用乙醚再萃取两次。合并的有机相用水洗涤并干燥。蒸发的残余物在环己烷中重结晶。得到无色发亮结晶形式的预期产物(16.7mg)。
m.p.＝122℃。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)：0.76-0.97(3H，m)；1.11-1.92(8H，m)；2.06-2.29(2H，m)；2.48-2.73(6H，m)；2.92-3.12(2H，m)；3.96-4.24(2H，m)；6.81(1H，s)；7.52(1H，s)。
特别优选的化合物是：
Figure A20038010873100731
    
Figure A20038010873100732
实施例8
Figure A20038010873100734
实施例55                                         实施例13
按照与前述实施例相同类型的方法制备化合物71-176。
ES-＝[M-H]
ES+＝[M+H]
Figure A20038010873100771
Figure A20038010873100781
Figure A20038010873100811
Figure A20038010873100821
Figure A20038010873100841
Figure A20038010873100851
Figure A20038010873100861
Figure A20038010873100871
Figure A20038010873100881
Figure A20038010873100911
Figure A20038010873100921
Figure A20038010873100931

Claims (30)

1、式I化合物：
Figure A2003801087310003C1
其中：
n为选自1、2和3的整数；
Y表示O；N-OR9，其中R9表示H或饱和的脂肪烃基；CR10OR11，其中R10和R11，可以相同或不同，表示H或饱和的脂肪烃基：
R1和R2，可以相同或不同，表示H或饱和的脂肪烃链；或者R1和R2一起形成未取代或取代的饱和脂肪烃链；
基团R3和R4，可以相同或不同，具有上述关于R1和R2的任意含义，或者
R1和与CR1R2的α碳连接的基团R4表示空缺并且双键将CR1R2中的碳与位于α位的CR3R4中的碳连接；或者
R1和R2中的一个基团与R3和R4中的一个基团一起形成未取代或取代的饱和或不饱和脂肪烃链；
R5和R6中的一个基团表示W，并且另一个表示选自下述的Z：饱和或不饱和脂肪烃基；未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族碳环或杂环基；基团-alk-Cy，其中alk表示亚烷基链且Cy表示未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族杂环或碳环基；
W表示-XL-CO2R7；-X-L-Tet，其中X和L如下定义且Tet表示未取代或取代的四唑；其中
L表示饱和或不饱和的脂肪烃链，它是未取代或取代的和/或未中断或由任选取代的亚芳基中断的脂肪烃链；
X表示O；NR8，其中R8表示H；饱和的脂肪烃基；基团-CO-R′或-SO2-R′，其中R′具有上述关于R7的除H外的任何含义；或者R8表示未取代或取代的芳香族碳环基；或者X表示S(O)m，其中m选自0、1和2；
R7表示H；饱和或不饱和的脂肪烃基；未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族碳环基；或者未取代或取代的饱和、不饱和和/或芳香族杂环基；
及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物。
2、权利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3和R4独立地选自氢原子和烷基。
3、上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于n表示1或2。
4、上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R7表示H或烷基。
5、权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于W表示-X-L-Tet，其中Tet表示未取代或取代的四唑基。
6、上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于L表示亚烷基、亚烯基或-alk°-Ar°，其中alk°表示亚烷基并且Ar°表示未取代或取代的亚苯基。
7、权利要求6的化合物，其特征在于L表示
8、上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于Z表示未取代或被一个或多个基团T取代的烷基；未取代或被一个或多个基团T取代的链烯基；未取代或被一个或多个基团T取代的炔基；未取代或被一个或多个基团T取代的苯基；未取代或被一个或多个基团T取代的环烷基；未取代或被一个或多个基团T取代的单环或二环杂芳基；-alk1-Cy1，其中alk1表示亚烷基，优选CH2并且Cy1表示未取代或被一个或多个基团T取代的苯基，或者Cy1表示未取代或被一个或多个基团T取代的环烷基；T选自未卤化或卤化的烷基、未卤化或卤化的烷氧基、卤原子和氰基。
9、权利要求1的化合物，其特征在于n＝1；R1、R2、R3和R4表示氢原子；Y表示O；R5表示(C1-C10)烷基、(C2-C10)炔基、-alk1-Cy1且其中alk1表示(C1-C3)亚烷基和Cy1表示未取代或被一个或多个基团T取代的苯基，其中T如权利要求7中定义；R6表示W，其中X表示O或NH；并且L表示(C1-C3)亚烷基。
10、权利要求8或9的化合物，其特征在于X表示NH；并且R5表示(C1-C10)烷基。
11、权利要求8或9的化合物，其特征在于X表示O；并且R5表示(C1-C10)烷基、(C2-C10)炔基、-alk1-Cy1且其中alk1表示(C1-C3)亚烷基和Cy1表示苯基。
12、权利要求8或9的化合物，其特征在于Z表示未取代或被氰基取代的烷基；未取代或被三氟甲基、卤素、烷基或烷氧基取代的苯基；苯基烷基，其中苯基被一个或多个卤原子、烷基或烷氧基取代；炔基；环烷基-烷基。
13、权利要求1的化合物，选自
Figure A2003801087310005C1
及其可药用衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物。
14、药物组合物，该组合物包含有效量的至少一种选自权利要求1-13中任一项的式I化合物和/或可药用的衍生物、盐、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，与至少一种可药用载体的组合。
15、药物，该药物包含至少一种权利要求1-13中任一项的式I化合物和/或可药用的衍生物、盐、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的一种或多种赋形剂和/或辅料。
16、权利要求1-13中任一项的式I化合物和/或可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，在制备用于治疗患有由PPARα和PPARγ同工型在调节血脂和血糖作用中活性不足所介导的疾病或病症的患者的药物中的应用。
17、权利要求16的应用，其中权利要求1-13中任一项的式I化合物和/或可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物用于制备预防或治疗血脂异常症、动脉粥样硬化和糖尿病的药物。
18、制备权利要求1-13中任一项的式I化合物的方法，其特征在于使式II化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、n和Y如上式I中定义；G表示其中X为S或O的-XH、NHCOCF3或NHR8且R8如权利要求1中式I定义；并且Z°是作为Z前体的基团，或者Z°表示Z，Z如权利要求1中式I定义，Z°和G位于苯核的2位和3位；
与式III化合物在碱存在下反应：
              Gp-L-CO2R7       III
其中R7和L如权利要求1中式I定义并且Gp表示离去基团。
19、制备权利要求1-13中任一项的式I化合物的方法，其中Z表示Cy，其中Cy表示未取代或取代的芳基或杂芳基，其特征在于该方法包括使式IVa化合物：
其中D表示-NHCOCF3或-X-L-CO2R7，并且L、R7，Y，X、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1中式I的定义，并且Hal表示卤原子，优选溴或碘原子，基团-Hal和D位于2位或3位，
与式V的芳基硼酸或杂芳基硼酸在钯(0)复合物和无机或有机碱的存在下反应：
           CyB(OH)2               (V)
其中基团Cy带有或不带有一个或多个取代基。
20、制备权利要求1-13中任一项的式I化合物的方法，其中Z表示-CH2-π，其中π表示烷基；链烯基；炔基；Cy1，Cy1如权利要求1中关于Cy的定义；或者-alk2-Cy1，alk2表示亚烷基并且Cy1如上定义，所述方法的特征在于使式IVa化合物：
Figure A2003801087310007C2
其中，R1、R2、R3、R4、n、Y、X、L、R7和D如权利要求18定义并且Hal表示卤原子，优选碘或溴原子，-Hal和D位于2位或3位，与式VII化合物在钯复合物如双(三苯膦)二氯钯存在下反应
(π-CH2-)ZnBr或(π-CH2)ZnCl     VII
其中π如上定义。
21、制备式I化合物的方法，其中Y表示N-OH，其特征在于该方法包括使相应的其中Y＝O的式I化合物与羟胺盐在碱金属盐的存在下反应。
22、制备式I化合物的方法，其中Y表示CR10R11，其中R10和R11如权利要求1定义，其特征在于使相应的其中Y表示O的式I化合物与式IX化合物：
            (C6H5)3P+CR10R11H，Br-       IX
在碱存在下反应。
23、式II化合物：
Figure A2003801087310008C1
其中，R1和R2独立地选自氢原子和C1-C6烷基，如甲基；Z°表示I、Br或C1-C10烷基；并且G表示-OH、-SH、-NH2、-OCH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF3，
及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物。
24、权利要求23的化合物，选自：
2，2-二甲基-5-正己基-6-羟基二氢茚-1-酮；
5-正己基-6-羟基二氢茚-1-酮；
5-正己基-6-巯基二氢茚-1-酮；
5-碘-6-甲氧基二氢茚-1-酮；
5-溴-6-氨基二氢茚-1-酮；
5-溴-6-羟基二氢茚-1-酮；
2，2-二甲基-5-正己基-6-甲氧基二氢茚-1-酮；和
5-溴-6-三氟甲基羰基氨基二氢茚-1-酮。
25、式IVb2化合物：
其中，R1和R2独立地选自氢原子和C1-C6烷基，如-CH3；Hal°表示卤原子，如碘原子；L和R7如权利要求1定义，可以理解Hal°和-O-L-CO2R7位于2位或3位，
及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物。
26、权利要求25的化合物，其中R1和R2为氢原子；Hal°表示溴或碘原子且位于2位；并且-O-L-CO2R7位于3位。
27、式XXVIIa化合物
Figure A2003801087310009C1
其中，R1和R2表示氢原子或(C1-C6)烷基或-CH3；Z°如权利要求12中关于式II的定义；并且G°表示NO2，
及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物。
28、权利要求27的化合物，为5-溴-6-硝基二氢茚-1-酮。
29、式XX化合物：
Figure A2003801087310009C2
其中，Q表示C2-C10-1-炔基，优选1-己炔基，
及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，并且还包括其所有比例的混合物。
30、制备式I化合物的中间体化合物，选自：
5-甲氧基-6-三氟甲基磺酰氧基二氢茚-1-酮；
5-甲氧基-6-溴二氢茚-1-酮；和
5-羟基-6-溴二氢茚-1-酮。
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