CN1047859A - 苯并环烷烃衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

下式所示的苯并环烷烃衍生物或其药物上可接受的盐，其中R为氢或烃基，该烃基可带有1个或多个取代基，Ar为芳基，X为氧或硫原子，l为0或1，m为3～6，n为0～2，其中环A和基团Ar各自可带有1个或多个取代基，其可用作酰基-COA：胆甾醇酰基转移酶的抑制剂。

Description

本发明涉及新的具有强的抑制酰基-CoA：胆甾醇酰基转移酶（ACAT）活性的苯并环烷烃衍生物。
本发明的化合物抑制哺乳动物经肠道吸收胆甾醇和胆甾醇酯在动脉壁上的积聚，因此可被用作预防和治疗高胆甾醇血，动脉粥样硬化及由此而导致的各种疾病（例如，局部缺血心脏病如心肌梗塞，脑血管疾病如脑梗塞和脑中风，等）的药剂。
日本专利申请公开号316761/1988和93569/1989以及美国专利4，623，662公开了具有抑制ACAT活性的脲衍生物。然而，迄今尚未合成出脲的氮原子上有直接的苯并环烷基取代基的任何脲衍生物。
人们还不知道脲的氮原子上有苯并环烷基作为直接取代基的脲化合物具有良好的抑制ACAT活性和降低血胆甾醇活性，换言之，即不知道该化合物可用作动脉粥样硬化的药剂。
本发明人合成了各种新的脲的氮原子上有苯并环烷基直接取代基的脲衍生物，并对其活性进行了广泛的研究，结果发现该新化合物具有优异的ACAT抑制活性并可用作治疗动脉粥样硬化的药物。
本发明涉及
（1）式（Ⅰ）所示的新的具有优异的ACAT抑制活性的苯并环烷烃衍生物或其可药用的盐：
Figure 901037974_IMG15
式中R是H或烃基，烃基上可有一个或多个取代基，也可无取代基，Ar是芳基，X是氧或硫原子，l是0或1，m为3-6，n为0-2，其中环A和Ar基各自可有一个或多个取代基，也可无取代基;
（2）制备式（Ⅰ）所示的新的苯并环烷烃衍生物的方法;和
（3）含有式（Ⅰ）所示化合物的ACAT抑制剂组合物。
在式（Ⅰ）中，R是H或烃基，该烃基上可有一个或多个取代基或无取代基。R所代表的烃基例如有烷基，芳基或芳烷基。R所代表的烷基宜为含有1-8个碳原子的直链、支链或环烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环己基甲基或辛基。R所代表的芳基宜为含有6-10个碳原子的芳基，如苯基或萘基。R所代表的芳烷基宜含有7-16个碳原子，其中包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、二苯甲基、邻、间或对甲基苄基、邻、间或对乙基苄基、邻、间或对异丙基苄基、邻、间或对叔丁基苄基、2，3-、2，4-、2，5-2，6-、3，4-或3，5-二甲基苄基、2，3，4-、3，4，5-、或2，4，6-三甲基苄基、5-异丙基-2-甲基苄基、2-异丙基-5-甲基苄基、2-甲基-5-叔丁基苄基、2，4-、2，5-或3，5-二异丙基苄基、3，5-二叔丁基苄基、1-（2-甲基苯基）乙基、1-（3-甲基苯基）乙基、1-（4-甲基苯基）乙基、1-（2-异丙基苯基）乙基、1-（3-异丙基苯基）乙基、1-（4-异丙基苯基）乙基、1-（2-叔丁基苯基）乙基、1-（4-叔丁基苯基）乙基、1-（2-异丙基-4-甲基苯基）乙基、1-（4-异丙基-2-甲基苯基）乙基、1-（2，4-二甲基苯基）乙基、1-（2，5-二甲基苯基）乙基、1-（3，5-二甲基苯基）乙基和1-（3，5-二叔丁基苯基）乙基。这些R所代表的烃基可有1-5个取代基，取代基可相同或不同。作为取代基，可提到的包括卤原子，低级烷氧基（卤化或未卤化），低级烷硫基（卤化或未卤化）硝基，羧基，酯化羧基，羟基，C1-3酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基）和杂环基。作为上述取代基的卤原子的实例有氟、氯、溴和碘。低级烷氧基和低级烷硫基（卤化或未卤化）的实例有通过使含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基）分别与氧或硫原子结合衍生的低级烷氧基或低级烷硫基，这些烷氧基或烷硫基可被卤化（氟化、氯化、溴化或碘化）。酯化羧基的实例有C1-6烷基-酯化羧基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基-酯化羧基。杂环基的实例包括5或6元芳族杂环基，优选至少含有一个选自N，S和O的杂原子的芳族杂环基，例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基和2-、3-或4-吡啶基。R的优选实例是苄基和取代苄基，特别是具有1-4个取代基的取代苄基，各取代基选自C1-4烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基），C1-4烷氧基，羟基，卤素等。当R是被羟基取代的烃基（特别是苄基等）时，式（Ⅰ）的化合物还具有抗氧化活性。
芳基Ar可是碳环或杂环。芳族碳环基的实例包括前面提到的芳基，芳族杂环基的实例包括前面提到的5或6元芳族杂环。
环A和上述基团Ar可各自具有1-5个取代基，取代基可相同或不同，可在环的任何位置上。作为环A和/或Ar基团的取代基，可以是那些基团R可能具有的取代基以及低级烷基，低级烷基可是卤化的或未卤化的，例如含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基和通过用2-5个卤原子取代由其衍生的基团，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟己基和5-三氟甲基戊基。
Ar的优选实例是一或二卤（如氟）取代的苯基。环A优选为未取代。n优选为0。l为0或1，且m为3-6的整数。
因此，基团
Figure 901037974_IMG16
具体包括但不限于下述：
上述化合物（Ⅰ）可以是其可药用的盐的形式，例如用化合物（Ⅰ）的羧基形成碱金属盐，如钠盐或钾盐。
式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物例如可通过使式（Ⅱ）的化合物或其盐
与Ar-（CH2）nNCO（Ⅲ）所示的化合物反应来制备。在式（Ⅱ）和（Ⅲ）中，各基团符号如前定义。
氨基苯并环烷烃衍生物（Ⅲ）的盐包括但不限于无机或有机酸盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸形成的盐。该反应通常在适当的溶剂中进行。可以使用任何对反应呈惰性的溶剂，例如可使用醚，如乙醚、异丙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃，如苯、甲苯和二甲苯，酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮，如丙酮和甲乙酮，卤化烃，如二氯甲烷和氯仿，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。在式（Ⅱ）是以其盐的形式进行反应的情形下，如果在碱的存在下实现脱盐，通常可使反应有效地进行。碱的实例包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。相对于每摩尔式（Ⅱ），碱的用量为1-3摩尔，以1-1.5摩尔为好。反应通常在-10℃-+150℃下进行，以0℃-80℃为好。相对于（Ⅱ），（Ⅲ）的用量约为1-5当量，以1-2当量为好。反应时间可根据初始原料、溶剂、反应温度和其它因素而改变，但通常为5分钟至24小时，以10分钟至6小时为宜。
在如此制备的化合物（Ⅰ）中，可将其中环A、Ar和/或R在其苯环上具有至少一个低级烷氧基取代基的化合物转化成由羟基取代了所述低级烷氧基的相应化合物，方法是，例如使反应混合物中的或用已知方法分离出的化合物（Ⅰ）与三溴化硼反应。该反应通常在溶剂（例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，芳烃如苯或甲苯）中，在-20℃-+80℃，较好在-50℃-+30℃下进行。对于每一低级烷氧基，三溴化硼的用量为约1-10当量，以1-5当量为好。
得到的所需化合物（Ⅰ）可用已知的分离或纯化步骤提纯和回收，例如浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等。
以上述方法制备的化合物（Ⅰ）中较好的为例如式（Ⅰa）所示的化合物：
式中Ra是苄基，其上可有一个或多个取代基，X是氧或硫原子，l和m如上所定义;和式（Ⅰb）所示的化合物：
Figure 901037974_IMG20
式中Ra和m如上定义。在上述两式中，Ra表示的苄基可有一个或多个与前述R的取代基相同的取代基。
化合物（Ⅰ）具有强的抑制酰基-CoA：胆甾醇酰基转移酶（ACAT）的活性，并且急性毒性和慢性毒性弱。ACAT是催化胆甾醇与高级脂肪酸酯化的酶，已知ACAT在胆甾醇的小肠吸收和胆甾醇酯的胞内积聚方面起着重要作用。因此，ACAT抑制剂可以抑制经肠道的胆甾醇饮食吸收，从而防止血液胆甾醇含量增高，同时可抑制动脉硬化病灶的胞内胆甾醇酯积聚，从而阻滞动脉粥样硬化的进程。因此，本发明的化合物（Ⅰ）可被用作预防和治疗哺乳动物（如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、马、牛、羊、猴、人等）高胆甾醇血，动脉粥样硬化及由此而导致的各种疾病（例如局部缺血心脏病如心肌梗塞，脑血管疾病如脑梗塞和脑中风等）的安全药剂。
对于作为上述药物的使用，可将式（Ⅰ）的化合物与药物上可接受的适当载体、赋形剂或稀释剂混合，制成可经口服或非口服给药的剂型，例如粉剂、颗粒剂、片剂胶囊剂或注射剂。对于抑制胆甾醇吸收的目的来说，以口服给药为好。剂量根据化合物（Ⅰ）的种类、给药途径、症状、病人的年龄和其它因素而变化。例如，在对成年高胆甾醇血患者口服给药的情况下，每天每公斤体重的剂量为约0.005-100mg，较好为0.05-50mg，更好为0.5-10mg，以一次或分二或三次服用为宜。
制备本发明化合物（Ⅰ）中所用的初始化合物可用已知方法制备，例如下述：
〔方法A〕
（式中取代基符号如前定义）
〔方法B〕
（式中R1和R2各自为氢原子或烃基，该烃基可有一个或多个取代基，其它符号如前定义）
〔方法C〕
（式中取代基符号如前定义）
〔方法A〕
用苯并环烷酮（Ⅳ）对胺（Ⅴ）的还原性烷基化通常在溶剂中进行。溶剂可以是任何对反应呈惰性的溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇和异丙醇，醚，如乙醚、异丙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃，如苯、甲苯和二甲苯，二甲基甲酰胺和二甲亚砜。还可以使用由这些溶剂组成的混合溶剂。该方法中使用的还原剂的实例有氢硼化钠、氢硼化锂、氰基氢硼化钠、氢化铝锂等。对于每摩尔（Ⅳ），还原剂的用量通常为0.5-5摩尔，以0.5-2摩尔为好。还原反应可通常在-10℃-+150℃下进行，以-5℃-+100℃为宜。反应时间一般为15分钟至24小时，较好为30分钟至8小时。
上述还原反应不仅可通过使用上述的还原剂进行，还可通过使用适当的催化剂以催化还原的方式进行。这类催化剂的实例有钯催化剂，如钯黑、炭载钯和氯化钯，铂催化剂，如氧化铂和铂黑，以及阮内镍。对于每摩尔（Ⅳ），催化剂的用量通常为0.001-2摩尔，以0.01-1摩尔为好。反应压力为1-100大气压/cm2，以1-20大气压/cm2为宜。催化还原反应通常在-10℃-+150℃，较好在-5℃-+100℃下进行。反应时间通常为30分钟至12小时，以30分钟至5小时为好。
上述还原反应和催化还原反应可在酸催化剂存在下进行以促进反应。可用的酸催化剂是有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸，以及无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸。对于每摩尔（Ⅳ），酸的用量通常为0.5-20摩尔，以1-10摩尔为好。
〔方法B〕
通过用羰基化合物（Ⅶ）基本上以与上述方法A相同的方式对氨基苯并环烷烃进行还原性烷基化，可制备初始原料（Ⅷ）。
〔方法C〕
化合物（Ⅵ）与酰基氯（Ⅸ）的反应（酰化反应）通常在溶剂中进行。可用的溶剂包括任何对反应呈惰性的溶剂，例如卤化烃，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷，酯，如乙酸乙酯和乙酸甲酯，酮，如丙酮和甲乙酮，醚，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃和二噁烷，芳烃，如苯、甲苯和二甲苯，二甲基甲酰胺和二甲亚砜以及这些溶剂的混合物。当反应是以Schotten-Baumann酰化方式进行时，还可使用水和水与上述溶剂的混合物。可以使用相应酸的反应性衍生物（如混合酸酐，活性酯）代替（Ⅸ）。该酰化反应可在脱酸剂或酸受体存在下进行。可以提到的脱酸剂的实例包括有机碱，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基苯胺和二乙基苯胺，以及无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。对于每摩尔（Ⅸ），脱酸剂的用量通常为1-5摩尔，以1-2摩尔为好。反应温度一般为-20℃-+100℃，较好为10℃-50℃。反应时间一般为15分钟至24小时，以30分钟至8小时为好。由此得到的酰氨基化合物（Ⅹ）与还原剂反应得到（Ⅺ）。作为所述还原剂的实例，可以提到的是那些在方法A中所涉及的还原剂以及路易斯酸（如氯化铝、氯化锌、醚合三氟化硼）和氢化铝锂的混合物和有机酸（如乙酸、三氟乙酸）与氢硼化钠的混合物。可以使用任何对反应呈惰性的溶剂，作为实例，方法A中提到的溶剂是可用的。反应通常在-10℃-+150℃进行，以-5℃-+100℃为好。反应时间为30分钟至20小时，以30分钟至8小时为好。初始化合物（Ⅱ）以及化合物（Ⅷ）和（Ⅺ）〔分别是（Ⅱ）的范围内化合物〕作为制备本发明化合物的原料，既可通过上述已知方法提纯后使用，也可以反应混合物的形式使用。
初始化合物（Ⅳ）和（Ⅵ）可用已知方法合成，例如用Miyake等人在Journal        of        tle        Takeda        Research        Laboratories        44，171（1985）和idem.，45，122（1985）中所述的方法或其改进方法制备。化合物（Ⅴ）、（Ⅶ）和（Ⅸ）可用已知方法合成。
活性
下列药理试验结果表明，本发明的苯并环烷烃衍生物（Ⅰ）有广泛的用途。
1.酰基-CoA：胆甾醇酰基转移酶（ACAT）抑制活性
〔试验方法〕
如Heider等人〔Journal        of        Lipid        Research，24，1127（1982）〕所述，从禁食20小时的6周龄雄性Spragne-Dawley大鼠的小肠粘膜微粒体得到ACAT酶制剂。
采用Helgerud等人的方法〔Journal of Lipid Research，22，271（1981）〕，通过测定由〔1-14C〕油酰基-CoA和内源胆甾醇所形成的标记胆甾醇酯的量，计算ACAT活性。
〔结果〕
表1示出了试验化合物在10-6M时对标记胆甾醇酯形成的抑制百分数，作为ACAT活性抑制指数。
表1
试验化合物        ACAT抑制        试验化合物        ACAT抑制
（实例号）        %        （实例号）        %
1        84        35        58
2        65        36        72
5        76        37        93
6        80        39        89
7        72        40        83
9        53        41        95
10        72        42        62
11        64        44        63
12        77        45        96
13        86        46        77
15        88        49        89
16        86        50        85
17        75        56        79
19        55        57        84
20        72        58        94
22        55        59        80
23        57        60        83
26        60        61        53
27        58        62        69
28        56        66        66
33        57        67        73
表1的数据表明，分别由各个实例所得化合物表示的本发明化合物（Ⅰ）具有强的ACAT抑制活性。
2.对摄入胆甾醇大鼠的血浆胆甾醇降低活性
〔试验方法〕
用1%胆甾醇食物（含有0.5%胆酸和5%橄榄油）喂养7周龄雄性Spragne-Dawley大鼠3天，然后根据血浆胆甾醇含量水平分组并进一步用含有0.01%试验化合物的相同食物喂养4天。在使动物饱食的同时，在上午8：30至10：00收集血液样品，用酶分析法测定血浆胆甾醇含量水平，摄取的化合物根据吃入的食物数据计算。
〔结果〕
由表2可见，试验化合物导致摄入胆甾醇动物的血浆胆甾醇显著降低。
表2
试验化合物        剂量        血浆胆甾醇
（实例号）        mg/kg/天        mg/dl
对照组        0        266+46
1 8.5 128+47＊
＊P＜0.01
表2的数据表明，由实例1的化合物所代表的本发明化合物（Ⅰ）具有高的血浆胆甾醇降低活性。
下面的参考实例和实施例将对本发明作进一步说明。但应指出，这些实施例不以任何方式对本发明的范围进行限制。
在参考实例和实施例中，柱色谱的洗脱是在薄层色谱（TLC）的观测下进行的。TLC观测中使用硅胶60F254（Merck）TLC板，展开剂与柱色谱中作为洗脱剂使用的溶剂相同，使用UV监测器作为监测手段。使用硅胶60（Merck，70-230网目）作为柱装填硅胶。
在实施例和参考实例中，mg表示毫克;g表示克;ml表示毫升;mp表示熔点。
“室温”一词表示大约15-25℃的温度。
实施例1
将三乙胺（0.28ml）加到2-（2-氯苄基氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐（0.59g）二氯甲烷（6.0ml）悬浮液中，搅拌混合物10分钟，然后滴加异氰酸2，4-二氟苯酯（0.26ml）。将所得混合物搅拌30分钟，然后用水洗涤并用无水MgSO4干燥。蒸除溶剂，加入乙醚-己烷使残余物结晶，得到N-（2-氯苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔（2-（2，3-二氢化茚基）〕脲（0.78g，94.0%）。用乙醇重结晶，得到无色棱晶（0.59g，71.7%）。
mp        119-120℃
C23H19ClF2N2O的元素分析：
计算值：C，66.91;H，4.64;N，6.79;
实测值：C，66.83;H，4.66;N，6.73。
按上述方法，使相应的氨基苯并环烷烃衍生物与相应的异氰酸酯反应，制得实施例2-51的化合物。
实施例2
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        67-68℃（用乙醇-己烷重结晶）。
产率：94.0%。
C23H20F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.00;H，5.33;N，7.40;
实测值：C，72.87;H，5.30;N，7.36。
实施例3
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-苯基脲：
mp        122-123℃（用乙醇重结晶）。
产率：91.7%。
C22H18F2N2O的元素分析：
计算值：C，72.52;H，4.98;N，7.69;
实测值：C，72.25;H，4.98;N，7.61。
实施例4
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2-苯乙基）脲：
mp        82-84℃（用乙醇-乙醚重结晶）。
产率：76.5%。
C24H22F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.45;H，5.65;N，7.14;
实测值：C，73.09;H，5.60;N，6.80。
实施例5
N-（4-氯苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        98-99℃（用乙醇重结晶）。
产率：88.0%。
C23H19ClF2N2O的元素分析：
计算值：C，66.91;H，4.64;N，6.79;
实测值：C，66.82;H，4.63;N，6.74。
实施例6
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（1-苯乙基）脲：
mp        119-120℃（用乙醇重结晶）。
产率：90.6%。
C24H22F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.45;H，5.65;N，7.14;
实测值：C，73.47;H，5.67;N，7.04。
实施例7
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（1-苯丙基）脲：
mp        118-119℃（用乙醇重结晶）。
产率：99.0%。
C25H24F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.87;H，5.95;N，6.89;
实测值：C，74.06;H，5.98;N，6.82。
实施例8
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2-甲基-1-苯丙基）脲：
mp        172-173℃（用乙醇重结晶）。
产率：96.4%。
C26H26F2N2O的元素分析：
计算值：C，74.27;H，6.23;N，6.66;
实测值：C，74.26;H，6.27;N，6.57。
实施例9
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-二苯基甲基脲：
mp        141-142℃（用乙醇重结晶）。
产率：92.3%。
C29H24F2N2O的元素分析：
计算值：C，76.63;H，5.32;N，6.16;
实测值：C，76.64;H，5.37;N，6.01。
实施例10
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2-甲苄基）脲：
mp        94-95℃（用异丙醚重结晶）。
产率：57.5%。
C24H22F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.45;H，5.65;N，7.14;
实测值：C，73.50;H，5.70;N，7.09。
实施例11
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（3-甲苄基）脲：
mp        72-73℃（用异丙醚-己烷重结晶）。
产率：91.0%。
C24H22F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.45;H，5.65;N，7.14;
实测值：C，73.46;H，5.65;N，7.10。
实施例12
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（4-甲苄基）脲：
mp        91-92℃（用异丙醚重结晶）。
产率76.9%。
C24H22F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.45;H，5.65;N，7.14;
实测值：C，73.68;H，5.62;N，7.14。
实施例13
N-（4-异丙基苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        119-120℃（用异丙醚重结晶）。
产率：97.6%。
C26H26F2N2O的元素分析：
计算值：C，74.27;H，6.23;N，6.66;
实测值：C，74.21;H，6.22;N，6.59。
实施例14
N-（4-叔丁基苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        114-115℃（用乙醇重结晶）。
产率：94.3%。
C27H28F2N2O的元素分析：
计算值：C，74.63;H，6.49;N，6.45;
实测值：C，74.96;H，6.54;N，6.38。
实施例15
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，4-二甲苄基）脲：
mp        101-102℃（用异丙醚重结晶）。
产率：80.2%。
C25H24F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.87;H，5.95;N，6.89;
实测值：C，74.82;H，5.94;N，6.91。
实施例16
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，5-二甲苄基）脲：
mp        127-128℃（用异丙醚重结晶）。
产率：91.5%。
C25H24F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.87;H，5.95;N，6.89;
实测值：C，73.97;H，6.00;N，6.81。
实施例17
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，4，6-三甲基苄基）脲：
mp        133-134℃（用异丙醚重结晶）。
产率：80.5%。
C26H26F2N2O的元素分析：
计算值：C，74.27;H，6.23;N，6.66;
实测值：C，74.22;H，6.17;N，6.55。
实施例18
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-〔1-（4-异丙基苯基）乙基〕脲：
mp        145-146℃（用乙醇重结晶）。
产率：93.1%。
C27H28F2N2O的元素分析：
计算值：C，74.63;H6.49;N，6.45;
实测值：C，74.71;H，6.58;N，6.38。
实施例19
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2-甲氧苄基）脲：
mp        106-107℃（用乙醇重结晶）。
产率：95.1%。
C24H22F2N2O2的元素分析：
计算值：C，70.58;H，5.43;N，6.86;
实测值：C，70.88;H，5.40;N，6.91。
实施例20
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，4-二甲氧苄基）脲：
mp        114-115℃（用乙醇重结晶）。
产率：96.6%。
C25H24F2N2O3的元素分析：
计算值：C，68.48;H，5.52;N，6.89;
实测值：C，68.34;H，5.55;N，6.31。
实施例21
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（3，4-二甲氧苄基）脲：
mp        147-148℃（用乙醇重结晶）。
产率：92.4%。
C25H24F2N2O3的元素分析：
计算值：C，68.48;H，5.52;N，6.39;
实测值：C，68.42;H，5.51;N，6.36。
实施例22
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（3，4，5-三甲氧苄基）脲：
mp        126-127℃（用乙醇重结晶）。
产率：78.7%。
C26H26F2N2O4的元素分析：
计算值：C，66.66;H，5.59;N，5.98;
实测值：C，66.63;H，5.58;N，5.91。
实施例23
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2-噻吩基甲基）脲：
mp        66-67℃（用异丙醚重结晶）。
产率：97.4%。
C21H18F2N2OS的元素分析：
计算值：C，65.61;H，4.72;N，7.29;
实测值：C，65.56;H，4.71;N，7.23。
实施例24
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2-吡啶基甲基）脲：
mp        105-106℃（用乙醇重结晶）。
产率：96.5%。
C22H19F2N3O的元素分析：
计算值：C，69.65;H，5.05;N，11.08;
实测值：C，69.32;H，5.08;N，10.95。
实施例25
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（3-吡啶基甲基）脲：
mp        130-131℃（用乙醇-乙醚重结晶）。
产率：90.8%。
C22H19F2N3O的元素分析：
计算值：C，69.65;H，5.05;N，11.08;
实测值：C，69.47;H，5.17;N，10.79。
实施例26
N-环己基甲基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        124-125℃（用异丙醚重结晶）。
产率：85.7%。
C23H26F2N2O的元素分析：
计算值：C，71.85;H，6.82;N，7.29;
实测值：C，72.15;H，6.86;N，7.30。
实施例27
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔4，6-二甲基-2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        81-82℃（用异丙醚重结晶）。
产率：88.0%。
C25H24F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.87;H，5.95;N，6.89;
实测值：C，74.02;H，5.99;N，6.91。
实施例28
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔4，7-二甲氧-2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        110-111℃（用乙醇重结晶）。
产率：87.4%。
C25H24F2O3的元素分析：
计算值：C，68.48;H，5.52;N，6.38;
实测值：C，68.31;H，5.37;N，6.30。
实施例29
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔5，6-二甲氧-2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        116-117℃（用乙醇重结晶）。
产率：68.2%。
C25H24F2N2O3的元素分析：
计算值：C，68.48;H，5.52;N，6.39;
实测值：C，68.21;H，5.52;N，6.43。
实施例30
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔4，5，6-三甲氧-2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
产率：74.4%（粉末）。
C26H26F2N2O4的元素分析：
计算值：C，66.66;H，5.59;N，5.98;
实测值：C，66.74;H，5.61;N，5.94。
实施例31
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔4，7-二甲氧-5，6-二甲基-2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        127-128℃（用乙醇重结晶）。
产率：89.6%。
C27H28F2N2O3的元素分析：
计算值：C，69.51;H，6.05;N，6.00;
实测值：C，69.35;H，6.15;N，5.89。
实施例32
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（2-羟基-4-甲氧苄基）-N′〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        165-166℃（用乙醇重结晶）。
产率：87.8%。
C24H22F2N2O3的元素分析：
计算值：C，67.92;H，5.22;N，6.60;
实测值：C，67.70;H，5.20;N，6.67。
实施例33
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-3-甲氧苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        130-131℃（用异丙醚重结晶）。
产率：76.5%。
C24H22F2N2O3的元素分析：
计算值：C，67.92;H，5.22;N，6.60;
实测值：C，67.86;H，5.21;N，6.59。
实施例34
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-3，5-二甲氧苄基）-N′〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        163-164℃（用异丙醚重结晶）。
产率：70.9%。
C25H24F2N2O4的元素分析：
计算值：C，66.07;H，5.32;N，6.16;
实测值：C，65.83;H，5.35;N，5.96。
实施例35
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，5-二甲氧-3，4-二甲基苄基）脲：
mp        116-117℃（用乙醇重结晶）。
产率：98.7%。
C27H28F2N2O3的元素分析：
计算值：C，69.51;H，6.05;N，6.00;
实测值：C，69.34;H，6.06;N，5.97。
实施例36
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（4-甲氧-2，5-二甲基苄基）〕脲：
mp        140-141℃（用乙醇重结晶）。
产率：96.9%。
C26H26F2N2O2的元素分析：
计算值：C，71.54;H，6.00;N，6.42;
实测值：C，71.53;H，6.05;N，6.39。
实施例37
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-2，5-二甲基苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        199-200℃（用乙酸乙酯重结晶）。
产率：52.1%。
C25H24F2N2O2的元素分析：
计算值：C，71.08;H，5.73;N，6.63;
实测值：C，71.25;H，5.76;N，6.59。
实施例38
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-3，5-二甲基苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        170-171℃（用乙酸乙酯-己烷重结晶）。
产率：29.1%。
C25H24F2N2O2的元素分析：
计算值：C，71.08;H，5.73;N，6.63;
实测值：C，70.83;H，5.62;N，6.55。
实施例39
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-2，3，5-三甲基苄基）-N′〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        184-185℃（用乙醇重结晶）。
产率：80.3%。
C26H26F2N2O2的元素分析：
计算值：C，71.54;H，6.00;N，6.42;
实测值：C，71.53;H，6.05;N，6.37。
实施例40
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-3，5-二异丙基苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        161-162℃（用乙醇重结晶）。
产率75.5%。
C29H32F2N2O2的元素分析：
计算值：C，72.78;H，6.74;N，5.85;
实测值：C，62.61;H，6.79;N，5.80。
实施例41
N-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        117-119℃（用乙醇重结晶）。
产率：82.3%。
C28H30F2N2O2.1/2C2H5OH的元素分析：
计算值：C，71.44;H，6.82;N，5.75;
实测值：C，71.74;H，6.84;N，5.69。
实施例42
N-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        125-126℃（用己烷重结晶）。
产率：70.0%。
C31H36F2N2O2的元素分析：
计算值：C，73.49;H，716;N，5.53;
实测值：C对73.29;H，7.17;N，5.53。
实施例43
N-〔1-（3，5-二叔丁基-4-羟苯基）乙基〕-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        183-185℃（用乙醇重结晶）
产率：67.6%。
C32H38F2N2O2的元素分析：
计算值：C，73.82;H，7.36;N，5.38;
实测值：C，74.00;H，7.42;N，5.53。
实施例44
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（1，2，3，4-四氢-2-萘基）脲：
mp        103-104℃（用乙醇-己烷重结晶）。
产率：91.6%。
C24H22F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.45;H，5.65;N，7.14;
实测值：C，73.26;H，5.57;N，7.18。
实施例45
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-5-异丙基-2-甲苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        198-199℃（用乙醇重结晶）。
产率：96.7%。
C27H28F2N2O2的元素分析：
计算值：C，71.98;H，6.26;N，6.22;
实测值：C，71.78;H，6.27;N，6.20。
实施例46
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-2-异丙基-5-甲苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        196-197℃（用乙醇重结晶）。
产率：99.6%。
C27H28F2N2O2的元素分析：
计算值：C，71.98;H，6.26;N，6.22;
实测值：C，72.04;H，6.21;N，6.28。
实施例47
N-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-3-丙苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲：
mp        157-158℃（用乙醇重结晶）。
产率：99.4%。
C31H36F2N2O2的元素分析：
计算值：C，73.49;H，7.16;N，5.53;
实测值：C，73.63;H，7.10;N，5.53。
实施例48
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（4-甲硫苄基）脲：
mp        102-103℃（用乙醇重结晶）。
产率：92.0%。
C24H22F2N2OS的元素分析：
计算值：C，67.90;H，5.22;N，6.60;
实测值：C，68.15;H，5.19;N，6.63。
实施例49
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）脲：
mp        78-80℃（用异丙醚-己烷重结晶）。
产率：79.3%。
C25H24F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.87;H，5.95;N，6.89;
实测值：C，74.06;H，5.95;N，6.92。
实施例50
N-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）脲：
mp        188-189℃（用丙酮-异丙醚重结晶）。
产率：94.5%。
C30H34F2N2O2的元素分析：
计算值：C，73.15;H，6.96;N，5.69;
实测值：C，73.38;H，7.13;N，5.64。
实施例51
N-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）脲：
mp        175-176℃（用乙醇重结晶）。
产率：91.6%。
C33H40F2N2O2的元素分析：
计算值：C，74.13;H，7.54;N，5.24;
实测值：C，74.13;H，7.61;N，5.11。
实施例52
将2-异丙基-6-甲基苯胺（0.2g），氯甲酸三氯甲酯（10%甲苯溶液，3.6ml）和甲苯（5ml）的混合物在80℃加热4小时，蒸除溶剂，得到异氰酸2-异丙基-6-甲基苯酯。将该异氰酸酯溶于二氯甲烷（4.0ml），接着加入2-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基氨基）-2，3-二氢化茚（0.35g）。将该混合物在室温下搅拌1小时，用水洗涤并用无水MgSO4干燥。蒸除溶剂，残余物用己烷结晶，得到N-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2-异丙基-6-甲基苯基）脲（0.42g，79.8%）。用异丙醚重结晶，得到无色针状物（0.25g，47.5%）。
mp        149-150℃
C35H46N2O2的元素分析：
计算值：C，79.81;H，8.80;N，5.32;
实测值：C，79.68;H，8.78;N，5.18。
实施例53
向2，4，6-三甲基苯甲酸（328mg）和二苯基磷酰叠氮（DPPA，660mg）的苯（8.0ml）溶液中滴加三乙胺（0.28ml）并将该混合物于室温搅拌20分钟，回流加热30分钟，得到异氰酸2，4，6-三甲基苯酯。将反应混合物冷却至室温，然后加入2-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐（580mg）和三乙胺（0.21ml）。将该混合物在室温下搅拌4小时，用水、饱和NaHCO3水溶液和水相继洗涤并用无水MgSO4干燥。蒸除溶剂，残余物用己烷结晶得到N-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，4，6-三甲基苯基）脲（702mg，91.3%）。用异丙醚重结晶，得到无色针状物（496mg，64.6%）。
mp        104-106℃。
C34H44N2O2的元素分析：
计算值：C，79.65;H，8.65;N，5.46;
实测值：C，79.36;H，8.73;N，5.31。
实施例54
按实施例53的方法，制得N-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基〕-N′-（2，4-二甲基苯基）脲：
mp        173-174℃（用异丙醇重结晶）。
产率：61.7%。
C33H42N2O2的元素分析：
计算值：C，79.48;H，8.49;N，5.62;
实测值：C，79.33;H，8.55;N，5.47。
实施例55
按实施例53的方法，制得N-（3，5-二叔丁基-4-羟苄基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基〕-N′-（2，6-二甲基苯基）脲：
mp        179-180℃（用异丙醇重结晶）。
产率：97.8%。
C33H42N2O2的元素分析：
计算值：C，79.48;H，8.49;N，5.62;
实测值：C，79.48;H，8.54;N，5.60。
实施例56
按实施例1的方法，制得N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-3，5-二甲氧苄基）-N′-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）脲的无色棱晶。
产率：84.4%。
mp        187-188℃（用乙醇重结晶）。
C27H28F2N2O4的元素分析：
计算值：C，67.21;H，5.85;N，5.81;
实测值：C，66.93;H，5.80;N，5.74。
实施例57
按实施例1的方法，制得N-（2，4-二氟苯基）-N′-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）-N′-（4-三氟甲基苄基）脲的无色粉末。
产率：75.5%。
C26H23F5N2O的元素分析：
计算值：C，65.82;H，4.89;N，5.90;
实测值：C，66.05;H，4.93;N，5.83。
实施例58
按实施例1的方法，制得N-（2，4-二氟苯基）-N′-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）-N′-（2，5-二甲基苄基）脲的无色粉末。
产率：83.4%。
C27H28F2N2O的元素分析：
计算值：C，74.63;H，6.49;N，6.45;
实测值：C，74.72;H，6.48;N，6.52。
实施例59
按实施例1的方法，制得N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔1-（2，3-二氢化茚基）〕脲的无色棱晶。
产率：80.5%。
mp        101-102℃（用乙醇-己烷重结晶）。
C23H20F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.00;H，5.33;N，7.40;
实测值：C，72.78;H，5.35;N，7.34。
实施例60
按实施例1的方法，制得N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（1，2，3，4-四氢-1-萘基）脲的无色棱晶。
产率：83.1%。
mp        149-150℃（用乙醇重结晶）。
C24H22F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.45;H，5.65;N，7.14;
实测值：C，73.44;H，5.79;N，7.19。
实施例61
按实施例1的方法，制得N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基）脲的无色针状物。
产率：64.2%。
mp        120-121℃（用乙醇-己烷重结晶）
C25H24F2N2O的元素分析：
计算值：C，73.87;H，5.95;N，6.89;
实测值：C，73.93;H，6.00;N，6.80。
实施例62
按实施例1的方法，制得N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-3，5-二甲氧苄基）-N′-〔1-（2，3-二氢化茚基）〕脲的无色针状物。
产率：70.3%。
mp        133-134℃（用乙醇重结晶）。
C25H24F2N2O4的元素分析：
计算值：C，66.07;H，5.32;N，6.16;
实测值：C，66.02;H，5.32;N，6.17。
实施例63
按实施例1的方法，制得N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-3，5-二甲氧苄基）-N′-（1，2，3，4-四氢-1-萘基）脲的无色棱晶。
产率：48.3%。
mp        96-98℃（用乙醚重结晶）。
C26H26F2N2O4的元素分析：
计算值：C，66.66;H，5.59;N，5.98;
实测值：C，66.43;H，5.69;N，5.88。
实施例64
按实施例1的方法，制得N-（2，4-二氟苯基）-N′-（6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基）-N′-（4-羟基-3，5-二甲氧苄基）脲的无色针状物。
产率：61.5%。
mp        91-93℃（用乙醇-己烷重结晶）。
C27H28F2N2O4的元素分析：
计算值：C，67.21;H，5.85;N，5.81;
施测值：C，67.14;H，5.79;N，5.81。
实施例65
按实施例1的方法，制得N-（4-苯并二氢吡喃基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（4-羟基-3，5-二甲氧苄基）脲的无色针状物。
产率：41.7%。
mp        122-123℃（用乙醇-己烷重结晶）。
C25H25F2N2O5的元素分析：
计算值：C，63.82;H，5.14;N，5.95;
实测值：C，63.75;H，5.11;N，5.95。
实施例66
按实施例1的方法，制得N-苄基-N-（7-氯-4-苯并二氢吡喃基）-N′-（2，4-二氟苯基）脲的无色棱晶。
产率：64.7%。
mp        148-149℃（用乙醇重结晶）。
C23H19ClF2N2O2的元素分析：
计算值：C，64.41;H，4.47;N，6.53;
实测值：C，64.39;H，4.49;N，6.47。
实施例67
按实施例1的方法，制得N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N-（1-硫代苯并二氢吡喃-2-基）脲的无色针状物。
产率：80.0%。
mp        143-144℃（用乙醇重结晶）。
C23H20F2N2OS的元素分析：
计算值：C，67.30;H，4.91;N，6.82;
实测值：C，67.43;H，4.96;N，6.74。
参考实例1
向2-（2，3-二氢-1-茚酮）（1.32g），2-氯苄胺（1.42g），乙酸（1.8ml）和甲醇（20ml）的混合物中，在恒定搅拌条件下滴加氰基氢硼化钠（0.6g）的甲醇（3.0ml）溶液。在室温下进一步搅拌该混合物3小时，然后加入6N-HCl（4.0ml）。再搅拌30分钟，最后用6N-NaOH调成碱性，用水稀释，用乙酸乙酯提取。提取物用水洗涤，用无水MgSO4干燥。然后蒸除溶剂，残余物溶于乙醇（5.0ml），接着加入5N-HCl-乙醇（4.0ml），从而得到2-（2-氯苄基氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐结晶（2.0g，68.0%）。用乙醇重结晶，得到无色片晶（1.37g，46.6%）。
mp        230-232℃
C16H16ClN·HCl的元素分析：
计算值：C，65.32;H，5.82;N，4.76;
实测值：C，65.32;H，5.83;N，4.68。
按与上述相同的方法，制备参考实例2-28的化合物。
参考实例2
2-苄氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        230-235℃。
参考实例3
2-苯氨基-2，3-二氢化茚对甲苯磺酸盐：
mp        224-225℃。
参考实例4
2-（2-苯乙氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        255-256℃。
参考实例5
2-（4-氯苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        256-258℃。
参考实例6
2-（1-苯乙氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        240-241℃
参考实例7
2-（1-苯丙氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        218-220℃。
参考实例8
2-（2-甲基-1-苯丙氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        73-74℃。
参考实例9
2-二苯甲氨基-2，3-二氢化茚：
mp        74-75℃。
参考实例10
2-（2-甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        250-252℃。
参考实例11
2-（3-甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        259-260℃。
参考实例12
2-（4-甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        250-251℃。
参考实例13
2-（4-异丙苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        235-238℃。
参考实例14
2-（4-叔丁苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        276-278℃。
参考实例15
2-（2，4-二甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        253-254℃。
参考实例16
2-（2，5-二甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        265-266℃。
参考实例17
2-〔1-（4-异丙苯基）乙氨基〕-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        263-265℃。
参考实例18
2-（2-甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        192-193℃。
参考实例19
2-（2，4-二甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        215-216℃。
参考实例20
2-（3，4-二甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        231-232℃。
参考实例21
2-（3，4，5-三甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        235-236℃。
参考实例22
2-（2-噻吩基甲氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        214-215℃。
参考实例23
2-（2-吡啶基甲氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        202-205℃。
参考实例24
2-（3-吡啶基甲氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        225-227℃。
参考实例25
2-环己基甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        251-253℃。
参考实例26
2-（3，5-二叔丁基-4-羟苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        228-231℃。
参考实例27
2-〔1-（3，5-二叔丁基-4-羟苯基）乙氨基〕-2，3-二氢化茚盐酸盐：油状物。
参考实例28
2-（2-苄氨基）-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐：
mp        242-245℃。
参考实例29
将氰基氢硼化钠（0.6g）的甲醇（3ml）溶液滴加到2-氨基-2，3-二氢化茚（1.33g），2，4，6-三甲基苯甲醛（1.48g），乙酸（1.8ml）和甲醇（15ml）的混合物中，于室温下搅拌所得混合物3小时，接着加入6N-HCl（6.0ml）。再搅拌30分钟，然后用6N-NaOH调成碱性，加水后，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，用无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，残余物溶于乙醇（3ml）。将5N乙醇HCl加到溶液中，得到2-（2，4，6-三甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐结晶（2.2g，73.1%）。用乙醇重结晶，得到无色片晶（2.01g，66.8%）。
mp        282-283℃。
C19H23N·HCl的元素分析：
计算值：C，75.60;H，8.01;N，4.64;
实测值：C，75.64;H，8.14;N，4.63。
按参考实例29的方法，制备参考实例30-46的化合物。
参考实例30
2-苄氨基-5，6-二甲氧基-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        273-275℃（分解）。
参考实例31
2-（4-羟基-3，5-二甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        199-200℃。
参考实例32
2-（4-羟基-3，5-二甲苄氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        171-172℃（一水合物）。
参考实例33
2-（2，5-二甲氧-3，4-二甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        212-213℃。
参考实例34
2-（4-羟基-2，5-二甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        267-268℃。
参考实例35
2-（4-甲氧-2，5-二甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        253-254℃。
参考实例36
2-（4-羟基-3，5-二异丙基苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        180-182℃。
参考实例37
2-（4-羟基-2，3，5-三甲苄氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        146-147℃。
参考实例38
2-（4-羟基-3-甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        118-119℃。
参考实例39
2-（2-羟基-4-甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        105-106℃。
参考实例40
2-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲苄氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        169-170℃。
参考实例41
2-（4-羟基-5-异丙基-2-甲苄氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        150-151℃。
参考实例42
2-（4-羟基-2-异丙基-5-甲苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        223-225℃。
参考实例43
2-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-3-丙苄基氨基）-2，3-二氢化茚：
mp        110-111℃。
参考实例44
2-（4-甲硫苄氨基）-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        245-248℃。
参考实例45
6-苄氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯盐酸盐：
mp        220-221℃。
参考实例46
2-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲苄氨基）-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯：
mp        152-153℃。
参考实例47
在搅拌和冰冷却条件下，将苯甲酰氯（0.62ml）滴加到2-氨基-4，6-二甲基-2，3-二氢化茚盐酸盐（1.0g），碳酸钾（0.84g），乙酸乙酯（10ml）和水（10ml）的混合物中。在冰冷却条件下搅拌所得混合物1小时。然后分离有机层，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，得到2-苯甲酰氨基-4，6-二甲基-2，3-二氢化茚结晶（1.2g，89.6%）用异丙醇重结晶，得到无色针状物（1.1g，82.1%）。
mp        119-120℃。
将上述结晶（1.0g），氢化铝锂（0.21g）和无水四氢呋喃（10ml）的混合物回流加热9小时。在冰冷却条件下，将水（1.0ml）滴加到反应混合物中，滤除沉淀物。从滤液中蒸除溶剂，将5N乙醇HCl加到残余物中，从而得到2-苄氨基-4，6-二甲基-2，3-二氢化茚盐酸盐结晶（0.4g，37.0%）。用乙醇重结晶，得到无色针状物（0.3g，27.8%）。
mp        267-268℃。
C18H21N·HCl的元素分析：
计算值：C，75.11;H，7.70;N，4.87;
实测值：C，74.85;H，7.73;N，4.66。
按参考实例47的方法，制备参考实例48-50的化合物。
参考实例48
2-苯甲酰氨基-4，7-二甲氧-2，3-二氢化茚：
mp        216-217℃。
2-苯甲酰氨基-4，7-二甲氧-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        237-239℃。
参考实例49
2-苯甲酰氨基-4，5，6-三甲氧-2，3-二氢化茚：
mp        125-126℃
2-苯甲酰氨基-4，5，6-三甲氧-2，3-二氢化茚盐酸盐：mp        206-207℃。
参考实例50
2-苯甲酰氨基-4，7-二甲氧-5，6-二甲基-2，3-二氢化茚：
mp        173-174℃。
2-苯甲酰氨基-4，7-二甲氧-5，6-二甲基-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        230-231℃。
参考实例51
向4，7-二甲氧-1-（2，3-二氢-1-茚酮）（5.8g）的乙酸乙酯（60ml）溶液中，滴加亚硝酸异戊酯（4.85ml）和4N-HCl-乙酸乙酯（6ml），于室温下搅拌混合物5小时，得到2-羟基亚氨基-4，7-二甲氧-1-（2，3-二氢-1-茚酮）结晶（5.3g，79.9%）。用甲醇-氯仿重结晶，得到黄色针状物。
mp        156-157℃。
将上述结晶（5g）与80%乙酸（100ml）和浓硫酸（5.0ml）混合，在常温、常压下，在5%钯/炭（2.5g）存在下使所得混合物氢化3天。然后滤除催化剂，蒸除溶剂后，残余物用水稀释，用碳酸钾中和，用氯仿萃取。萃取物用无水MgSO4干燥，蒸除溶剂。残余物溶于乙酸乙酯（30ml），接着加入5NHCl-乙醇，得到2-氨基-4，7-二甲氧基-2，3-二氢化茚盐酸盐结晶（3.8g，73.2%）。用乙醇重结晶，得到无色针状物。
mp        253-255℃。
C11H15NO2·HCl的元素分析：
计算值：C，57.52;H，7.02;N，6.10;
实测值：C，57.49;H，7.04;N，6.08。
按参考实例51的方法，制备参考实例52-54的化合物。
参考实例52
2-羟基亚氨基-1-苯并环庚酮：
mp        137-138℃。
6-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯盐酸盐：
mp        224-226℃。
参考实例53
2-羟基亚氨基-4，6-二甲基-1-（2，3-二氢-1-茚酮）：
mp        237-239℃。
2-氨基-4，6-二甲基-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        280-283℃（分解）。
参考实例54
2-羟基亚氨基-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-1-（2，3-二氢-1-茚酮）：
mp        244-245℃。
2-氨基-4，7-二甲氧基-5，6-二甲基-2，3-二氢化茚盐酸盐：
mp        292-296℃（分解）。
按参考实例29的方法，制备参考实例55-61的化合物。
参考实例55
6，7，8，9-四氢-6-（4-三氟甲苄氨基）-5H-苯并环庚烯盐酸盐：
mp        241-243℃。
参考实例56
6-（4-羟基-3，5-二甲氧苄氨基）-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯：
mp        140-141℃。
参考实例57
6-（2，5-二甲苄氨基）-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯盐酸盐：
mp        238-240℃。
参考实例58
5-（4-羟基-3，5-二甲氧苄氨基）-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯对甲苯磺酸盐：
mp        98-103℃。
参考实例59
1-（4-羟基-3，5-二甲氧苄氨基）-2，3-二氢化茚草酸盐：
mp        204-205℃。
参考实例60
1-（4-羟基-3，5-二甲氧苄氨基）-1，2，3，4-四氢化萘对甲苯磺酸盐：
mp        198-200℃。
参考实例61
4-（4-羟基-3，5-二甲氧苄氨基）苯并二氢吡喃草酸盐：
mp        189-190℃。
参考实例62
用Dean-Stark装置将1-（2，3-二氢-1-茚酮）（2.64g），苄胺（2.36g），对甲苯磺酸一水合物（0.6g）和苯（60ml）的混合物回流7小时。冷却后，滤除不溶物，蒸馏滤液以除去溶剂。残余物溶于甲醇（40ml），在冰冷却条件下逐渐加入NaBH4（1.0g）。混合物在冰冷却条件下搅拌1小时，在室温下搅拌15小时。然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物并用MgSO4干燥，蒸除溶剂。用5N HCl-AcOEt处理残余物，得到1-苄氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐结晶。用乙醇-乙醚重结晶，得到无色棱晶（2.48g，47.7%）。
mp        183-184℃。
C16H17N·HCl的元素分析：
计算值：C，73.98;H，6.98;N，5.39;
实测值：C，74.02;H，7.04;N，5.04。
按参考实例62的方法，制备参考实例63-66的化合物。
参考实例63
1-苄氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐：
mp        175-179℃。
参考实例64
5-苄氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯盐酸盐：
mp        199-210℃。
参考实例65
4-苄氨基-1-硫代苯并二氢吡喃盐酸盐：
mp        143-144℃。
参考实例66
4-苄氨基-7-氯苯并二氢吡喃盐酸盐：
mp        193-196℃。

Claims (26)

1、式(Ⅰ)所示的苯并环烷烃衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure 901037974_IMG2
其中R为氢原子或烃基，该烃基可带有一个或多个取代基，Ar为芳基，X为氧或硫原子，1为0或1，m为3～6，n为0～2，其中环A和基团Ar各自可带有一个或多个取代基。
2、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中式（Ⅰ）所示的衍生物为式（Ⅰ′）化合物：
Figure 901037974_IMG3
其中R为氢原子或烃基，该烃基可带有一个或多个取代基，Ar为芳基，m为3～6，n为0～2，其中环A和基团Ar各自可带有一个或多个取代基。
3、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中以R表示的烃基是具有1-8个碳原子的烷基，具有6-10个碳原子的芳基，或具有7-16个碳原子的芳烷基。
4、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中以R表示的烃基具有1～5个取代基，其可以是相同的或不同的，选自卤原子，具有1-6个碳原子的卤化或未卤化烷氧基或烷硫基，硝基，羧基或C1-6烷基酯化羧基，羟基，具有1-3个碳原子的酰基和5元或6元芳杂环基。
5、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中以R表示的烃基是可被具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，羟基或卤原子取代的苄基。
6、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中Ar是具有6-10个碳原子的芳基或5元或6元芳杂环基，n为0。
7、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中环A和基团Ar各自带有1～5个取代基，该取代基选自卤原子，具有1-6个碳原子的卤化或未卤化的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤化或未卤化的烷氧基、具有1-6个碳原子的卤化或未卤化的烷基、具有1-6个碳原子的卤化或未卤化的烷硫基、硝基、羧基或C1-6烷基酯化羧基、羟基、具有1-3个碳原子的酰基和5元或6元芳杂环基。
8、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中Ar为具有6-10个碳原子的一或二卤代芳基。
9、权利要求8的苯并环烷烃衍生物，其中卤代芳基为一或二氟代苯基。
10、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物为式（Ⅰa）化合物：
Figure 901037974_IMG4
其中Ra为苄基，其可带有一个或多个取代基，X为氧或硫原子，l为0或1，m为3～6。
11、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物为式（Ⅰb）化合物：
其中Ra为苄基，其可带有一个或多个取代基，m为3～6。
12、权利要求1的苯并环烷烃衍生物，其中式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物是
N-（4-异丙苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲，
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，4-二甲苄基）脲，
N-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕-N′-（2，5-二甲苄基）脲，
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-2，5-二甲苄基） -N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲，
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-2，3，5-三甲基苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲，
N-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲，
N-（2，4-二氟苯基）-N′-（4-羟基-5-异丙基-2-甲苄基）-N′-〔2-（2，3-二氢化茚基）〕脲，
N-苄基-N′-（2，4-二氟苯基）-N′-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）脲，
N-（5-叔丁基-4-羟基-2-甲苄基）-N′-（2，4-二氟苯基）-N′-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）脲，或N-（2，4-二氟苯基）-N′-（6，7，8，9-四氢-5H-6-苯并环庚烯基）-N′-（2，5-二甲基苄基）脲。
13、一种抑制酰基-CoA：胆甾醇-酰基-转移酶的组合物，该组合物包括式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的载体或稀释剂：
Figure 901037974_IMG6
其中R为氢原子或烃基，该烃基可带有1个或多个取代基，Ar为芳基，X为氧或硫原子，l为0或1，m为3～6，n为0～2，其中环A和基团Ar各自可带有1个或多个取代基。
14、权利要求13的组合物，其中式（Ⅰ）衍生物为式（Ⅰ′）化合物：
Figure 901037974_IMG7
其中R为氢原子或烃基，该烃基可带有1个或多个取代基，Ar为芳基，m为3～6，n为0～2，其中环A和基团Ar各自可带有1个或多个取代基。
15、权利要求13的组合物，其中以R表示的烃基为氢原子，具有1-8个碳原子的烷基，具有6-10个碳原子的芳基，或具有7-16个碳原子的芳烷基。
16、权利要求13的组合物，其中以R表示的烃基具有1-5个取代基，其可以是相同的或不同的，选自卤原子、具有1-6个碳原子的卤化或未卤化的烷氧基或烷硫基、硝基、羧基或C1-6烷基酯化羧基、羟基、具有1-3个碳原子的酰基和5元或6元芳杂环基。
17、权利要求13的组合物，其中以R表示的烃基为可被具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、或卤原子取代的苄基。
18、权利要求13的组合物，其中Ar为具有6-10个碳原子的芳基或5元或6元芳杂环基，n为0。
19、权利要求13的组合物，其中环A和基团Ar各自具有1-5个取代基，该取代基选自卤原子，具有1-6个碳原子的卤化或未卤化烷氧基、具有1-6个碳原子的卤化或未卤化的烷基、具有1-6个碳原子的卤化或未卤化的烷硫基、硝基、羧基或C1-6烷基酯化羧基、羟基具有1-3个碳原子的酰基和5元或6元芳杂环基。
20、权利要求13的组合物，其中Ar为具有6-10个碳原子的一或二卤代芳基。
21、权利要求20的组合物，其中卤代芳基为一或二氟代苯基。
22、权利要求13的组合物，其中式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物为式（Ⅰa）化合物：
其中Ra为苄基，其可带有1个或多个取代基，l为0或1，m为3～6。
23、权利要求13的组合物，其中式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物为式（Ⅰb）化合物：
Figure 901037974_IMG9
其中Ra为苄基，其可带有1个或多个取代基，m为3～6。
24、一种制备式（Ⅰ）所示苯并环烷烃衍生物或其药物上可接受的盐的方法：
Figure 901037974_IMG10
其中R为氢原子或烃基，该烃基可带有1个或多个取代基，Ar为芳基，X为氧或硫原子，l为0或1，m为3～6，n为0～2，其中环A和基团Ar各自可带有1个或多个取代基，该方法包括使式（Ⅱ）化合物或其盐：
Figure 901037974_IMG11
（其中各符号定义同上）与式（Ⅲ）化合物反应：
其中各符号定义同上。
25、权利要求24的方法，其中苯并环烷烃衍生物（Ⅰ）为式（Ⅰ′）化合物或其盐：
Figure 901037974_IMG12
其中各符号定义同权利要求24，该方法包括使式（Ⅱ′）化合物或其盐：
Figure 901037974_IMG13
（其中各符号定义同权利要求24）与式（Ⅲ）化合物反应：
其中各符号定义同权利要求24。
26、使用式（Ⅰ）所示的苯并环烷烃衍生物或其药物上可接受的盐制备防治与酰基-CoA：胆甾醇酰基转移酶相关的病症的药物：
其中R为氢原子或烃基，该烃基可带有1个或多个取代基，Ar为芳基，X为氧或硫原子，l为0或1，m为3～6，n为0～2，其中环A和基团Ar各自可带有1个或多个取代基，当Ar为在2位和6位上双取代的苯基时，各取代基既不能是具有1-6个碳原子的烷基，也不能是具有1-6个碳原子的烷氧基。
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