CN1238761A - 苯甲酰胺醛及其作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结构式Ⅰ的化合物，该化合物适合用于防治各种疾病，所述结构式Ⅰ中，式中R1,R2,R3，X和n如说明书中所述。
Description
本发明涉及新的苯甲酰胺醛及其用于控制疾病的用途。
钙蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶类的细胞内蛋白水解酶并且可在许多细胞中发现。钙蛋白酶通过高的钙浓度而激活，在通过微摩尔浓度的钙离子激活的钙蛋白酶Ⅰ或微钙蛋白酶和通过毫摩尔浓度的钙离子激活的毫钙蛋白酶之间存在着区别(P.Johnson,Int.J.Biochem.22(8)1990,811-22)。另外，目前正日益需要钙蛋白酶同工酶(K.Suzuki等人的Biol.Chem.Hoppe-Seyler,376(9)(1995),523-9)。
业已发现，钙蛋白酶将在各种生物过程中起重要的作用。这些作用包括：调节蛋白质的分解，所述蛋白质如蛋白激酶C，细胞骨架蛋白(如MAP2和血影蛋白)，肌肉蛋白，涉及血小板激活的蛋白，涉及有丝分裂的蛋白和在M.J.Barrett等人的Life Sci.,48(1991),1659-69和K.K.Wang等人的Trends in Pharmacol.Sci.,15(1994),412-9中列出的其它蛋白质；在类风湿性关节炎和神经肽代谢中的蛋白分解。
在各种病理生理过程中，例如在心脏、肾或中枢神经系统(例如中风)的局部缺血(例如心肌梗塞)炎症，肌肉营养不良，白内障，中枢神经系统损伤(例如创伤)和早老性痴呆(参见上述K.K.Wang等人所公开的内容)中，检测到了升高的钙蛋白酶量。因而，可以认为，这些疾病与增加的细胞内钙量有关。由于这个原因，钙依赖性过程被过度激活，并且不再进行生理调节。因此，钙蛋白酶的过度激活也会引起病理生理过程。
因此，可以认为，钙蛋白酶可用于治疗这些疾病。关于这一点已通过各种研究而得以证实。因此，Seung-Chyul Hong等人的Stroke25(3)(1994),663-9和R.T.Bartus等人的NeurologicalRes.17(1995),249-58披露了钙蛋白酶抑制剂在例如中风之后发生的急性神经变性疾病或局部缺血中的神经保护作用。在试验性的大脑创伤之后，钙蛋白酶抑制剂改善了记忆力的短缺和所发生的运动神经的疾病(K.E.Saatman等人的Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,93,(1996),3428-3433)。C.L.Edelstein等人的Proc.Natl.Aead.Sci.,USA,92,(1995),7662-6注意到了钙蛋白酶抑制剂在氧过少而损害的肾中的保护活性。Yoshida,Ken Ischi等人的Jap.Circ.J.59(1)(1995),40-8表明了通过局部缺血或再灌注所造成的贲门损伤之后钙蛋白酶抑制剂的有益作用。由于钙蛋白酶抑制剂抑制β-AP4蛋白质的释放，因此，已提出了将它用作早老性痴呆治疗剂的潜在的用途(J.Higaki等人的Neuron,14(1995),651-59)。另外，钙蛋白酶抑制剂还抑制了白介素-1α的释放(N.Watanabe等人的Cytokine6(6)(1994),597-601)。此外，业已证明，钙蛋白酶抑制剂将抑制肿瘤细胞中的细胞毒素的作用(E.Shiba等人的20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.,Sendai Jp,1994,25-28Sept.,Int.J.Oncol.5(Suppl.),(1994),381)。
钙蛋白酶抑制剂另外可能的用途列于K.K.Wang等人的Trends inPharmacol.Sci.,15(1994),412-8中。
钙蛋白酶抑制剂已在文献中描述过。然而，它们主要是不可逆的抑制剂或肽抑制剂。不可逆的抑制剂通常为烷基化物质。它们有这样的缺点：在有机体中它们将进行无选择性的反应，或者它们是不稳定的。为此，这些抑制剂经常产生不希望的副作用，如毒性，因而它们的应用受到限制，或者它们将不能使用。不可逆抑制剂包括，例如环氧化物E64(E.B.McGowan等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.158(1989),432-5),α-卤化酮类(H.Angliker等人的J.Med.Chem.35(1992),216-20)和二硫化物(R.Matsueda等人的Chdm.Lett.(1990),191-194)。
半胱氨酸蛋白酶的许多已知的可逆抑制剂，如钙蛋白酶，是肽醛或肽酮，特别是二肽醛和三肽醛，如z-Val-Phe-H(MDL28170)(S.Mehdi,Trends inBiol.Sci.16(1991),150-3)和EP520336的化合物。在生理条件下，肽醛例如经常有如下的缺点：由于所存在的反应性因此它们是不稳定的(J.A.Fehrentz and B.Castro,Synthesis,19983,676-678)；它们迅速地引起代谢；它们具有低的水溶性(对于静脉内的应用是重要的)；或者它们透过细胞膜的速度很慢，所述的细胞膜如神经细胞的血-脑障和细胞膜(钙蛋白酶是细胞内的酶，任何抑制剂必须渗透到细胞中)。业已对最有名的肽抑制剂MDL28170,AK275和Ak295(Seung-Chyul Hong等人的Stroke25(3)(1994),663-669和R.T.Bartus等人的J.Cerebral BloodFlow和Metabolism,14(1994)537-544)进行了动物药理学研究，但只是当这些物质以非常规的治疗方式给药时才能观察到其作用，所述的非常规治疗方式例如脑室内或动脉内给药。因此，已知的钙蛋白酶-抑制的肽醛或肽酮在治疗疾病方面的用途是有限的或没有益处的。
此外，人们一直在努力开发可逆的非肽钙蛋白酶抑制剂。因此，JP8183759,JP8183769,JP8183771和EP520336描述了由二肽得到的醛，其中将饱和的碳环，例如环己烷，或饱和的杂环例如哌啶代替氨基酸引入这些肽抑制剂中，得到了新颖的钙蛋白酶抑制剂
此外，还描述了由下式衍生得到的化合物：
特别是其中芳基为苯环并可以带有简单取代基如烷基的化合物(WO95/09838；WO93/14082；WO/12140；Synthesis181(1995)；EP363284；J59206-344和DT2050679)。然而，如在Synthesis181(1995)中所列出的，其中芳基为苯基的化合物只是钙蛋白酶的弱抑制剂。至今尚不清楚，是否在苯基环上的取代基将影响该化合物的抑制活性。
因此，本发明的目的是提供一种具有改进活性的非肽苯甲酰胺醛。
我们发现，通过下述结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛，以及它们的互变异构体和异构体形式，以及如果合适的话其生理上可接受的盐，实现了本发明的目的：
其中：
R1为苯基，萘，喹啉，异喹啉，四氢喹啉，四氢异喹啉，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹唑啉，喹喔啉，噻吩，苯并噻吩，苯并呋喃，呋喃或吲哚，其中，芳香环和杂芳环可以被至多三个基团R4取代；
R2为氢，氯，溴，氟，带或不带C1-C4烃取代基的苯基，-NHCO-C1-C4-烷基，-NHCO-苯基，-NHCO-萘基，-NHSO2-C1-C4-烷基，CONH2,COOH,-COO-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-CO-NH-C1-C4-烷基，NO2或NH2；
R3为C1-C6-烃基，该基团还可以带有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，吲哚基，苯基，吡啶基或萘基环，就这些环而言，它们本身还可以被一个或多个R4基团取代，或者R3为SCH3基团；
R4为C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，OH,Cl,F,Br,I,CF3,NO2,NH2,CN,COOH,COO-C1-C4-烷基,-NHCO-C1-C4烷基，-NHCO-苯基，-NHSO2-C1-C4-烷基，-NHSO2-苯基，吡啶基，-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基；
X为一个键，-(CH2)m-,-(CH2)m-O-(CH2)o-,-(CH2)m-S-(CH2)o-,-(CH2)m-SO-(CH2)o-,-(CH2)m-SO2-(CH2)o-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-,-(CH2)m-CO-(CH2)o-,-(CH2)m-NR5CO-(CH2)o-,-(CH2)m-CONR5-(CH2)o-(R5=H,C1-4烷基)，-(CH2)m-NHSO2(CH2)o-,-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-,-NH-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-NH-，或带或不带基团R2的苯基；
n为1或2,
m为0,1,2,3或4,
o为0,1,2,3或4。
结构式Ⅰ的化合物可用作消旋物或对映体纯化合物或非对映体。如果希望对映体纯化合物，那么，例如，可通过使用合适的光学活性的碱或酸对结构式Ⅰ的化合物进行常规的消旋物拆分而得到。另外，还可通过使用市售的化合物，例如光学活性的氨基酸来制得对映体化合物。
另外，本发明还提供相对于结构式Ⅰ的化合物为内消旋的或互变异构的化合物，例如，其中结构式Ⅰ的酮基以烯醇互变异构体存在的那些化合物。
一些新颖的化合物Ⅰ可以包含碱性基团或酸性基团。在这些场合，化合物可以以其生理上可接受盐的形式存在，后者可以通过将所述化合物与合适的酸或碱反应而得到。
合适的酸例如为：盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，甲磺酸和甲苯磺酸。
特别合适的碱为：氢氧化钠，氢氧化钾，氨和简单的有机胺。
对于结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛而言，优选的是，其中R2为氢，C1-C4-烷基，氟，氯或溴，R3为可以被R4取代的CH2-苯基，而R1,X,n,m和o如上定义。
通过在下面合成方案中概述的各种路线，可制备根据本发明的苯甲酰胺醛Ⅰ。
合成方案
将苯甲酸衍生物Ⅱ与适当的氨基醇Ⅲ结合以便得到相应的苯甲酰胺醛Ⅳ。为此，使用常规的肽偶联法，如在C.R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publisher,1989，第972页往后或Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie，第四版，E5,Chapter V中列出的方法。优选的是，使用Ⅱ的“活化的”酸衍生物，其中酸基COOH被转化成COL基团。L为离去基团，例如Cl，咪唑和N-羟基苯并三唑。然后，使该活化的酸与胺反应，以得到酰胺Ⅳ。该反应是在无水惰性溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃和二甲基甲酰胺中在-20至+25℃进行的。
利用各种常规的氧化反应(参见C.R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publisher,1989，第604页往后)如Swern和类Swern氧化(T.T.Tidwell,Synthesis1990,857-70)，次氯酸钠/TEMPO(如上所述S.L.Harbenson等人披露的内容)或Dess-Martin试剂(J.Org.Chem.48(1983),4155)，可以将这些醇衍生物Ⅳ氧化成本发明的醛衍生物Ⅰ。根据所使用的方法(参见上述的文献)，优选使用氧化剂如DMSO/吡啶×SO3或DMSO/草酰氯，在惰性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二氯甲烷中，于-50至+25℃进行所述的这些反应。
另外，可使苯甲酸Ⅱ与氨基异羟肟酸衍生物Ⅵ反应，以得到苯甲酰胺醛Ⅰ。为此，使用与制备Ⅳ相同的反应方法。通过与羟胺的反应，可由保护的氨基酸得到异羟肟酸衍生物Ⅵ。如前所述，在此采用已描述的酰胺制备方法。以常规的方式，例如使用三氟乙酸使保护基团例如Boc分解。通过例如将氢化锂铝用作还原剂于-60至0℃在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行的还原作用，可将得到的苯甲酰胺异羟肟酸Ⅶ转化成本发明的醛Ⅰ。
与最后的方法类似，还能制备苯甲酰胺羧酸或酸的衍生物Ⅸ如酯或酰胺，它们也可以通过还原作用转化成本发明的醛Ⅰ。这些方法列于C.R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(VCHPublisher,1989，第619-26页)中。
苯甲酰胺醛Ⅰ是半胱氨酸蛋白酶如钙蛋白酶Ⅰ和Ⅱ以及组织蛋白酶B和L的抑制剂，因此可以用来控制与钙蛋白酶和/或组织蛋白酶增加的活性有关的疾病。因此，本发明的苯甲酰胺醛Ⅰ可用来治疗：局部缺血，创伤，蛛网膜出血和/或中风之后所发生的神经变性疾病，和/或治疗神经变性疾病，如多发性梗塞痴呆，早老性痴呆和/或杭延顿氏舞蹈病，和/或另外用于治疗贲门局部缺血后对心脏的损害，在肾脏局部缺血后对肾的损害，对骨胳肌肉的损害，肌肉营养不良，由平滑肌细胞的增生所引起的损害，冠血管痉挛，脑血管痉挛，白内障和/或治疗血管成形术后血管的再狭窄。因此，苯甲酰胺醛Ⅰ可用于瘤及其转移的化学疗法，和/或用于治疗白介素-1水平增加了的疾病，如炎症和/或风湿性疾病。
采用酶试验确定苯甲酰胺醛的抑制活性，所述的酶试验在文献中常常使用，并且以50％的酶活性被抑制时抑制剂的浓度作为活性的量度(=IC50)。以此方法，就苯甲酰胺醛Ⅰ对钙蛋白酶Ⅰ，钙蛋白酶Ⅱ和组织蛋白酶B活性的抑制作用进行探索。
组织蛋白酶B的试验
用类似于S.Hasnain等人的J.Biol.Chem.268(1993),235-40的方法测定对组织蛋白酶B的抑制作用。将2μl由抑制剂和DMSO制得的抑制剂溶液(最终浓度：100μm-0.01μm)添加至88μl组织蛋白酶B中(组织蛋白酶(得自人肝脏的组织蛋白酶)(calbiochem)，并稀释至5单位/500μM缓冲剂。将该试验在室温(25℃)预培养60分钟，然后通过添加10μl、10mM的z-Arg-Arg-pNA(在包含10％DMSO的缓冲剂中)而使反应开始。在微量滴定板读出器中，在405nm处对该反应监测30分钟，根据最大钭率确定IC50-值。
蛋白酶Ⅰ和Ⅱ的试验
采用荧光团的蛋白酶底物Suc-Leu-Tyr-AMC(25mM，溶解于DMSO中，Bachem/瑞士)(Sasaki等人的J.Biol.Chem.1984,Vol.259,12489-12494)，在包含50mM Tris-HCl,pH7.5；0.1MNaCl；1mM二硫苏糖醇；0.11mM CaCl2的缓冲剂中对蛋白酶抑制剂的抑制性能进行研究。用类似于Croall and DeMartino(BBA1984,Vol.788,348-355)和Graybill等人(Bioorg.&Med.Lett.1995,Vol.5,387-392)的方法，从红细胞中分离出人的μ-钙蛋白酶。在若干色谱步骤(DEAE-琼脂糖，苯基-琼脂糖，superdex200和蓝-琼脂糖)之后，根据SDS-PAGE,Western印迹分析和N-未端的排序，得到了纯度＜95％的酶。在Spex-Fluorolog荧光计中，于λcx=380nm和λcm=460nm处，监测到了分解产物7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的荧光。在60分钟的测量范围内，底物的分解是线性的，并且当在12℃进行试验时钙蛋白酶的自动催化活性较低(参见Chatterjee等人，1996,Bioorg.&Med.Lett.,Vol.6,1619-1622)。以DMSO溶液的形式将抑制剂和钙蛋白酶底物添加至该试验中，并且最终DMSO的浓度不应超过2％。
在典型的试验中，将10μl底物(最终250μm)然后10μl的μ-钙蛋白酶(最终2μg/ml，即18nM)添加至包含缓冲剂的小杯中。对底物的钙蛋白酶-介异的分解进行15-20分钟的测量。然后添加10μl的抑制剂(50或100μMR的DMSO溶液)并对分解的抑制作用进行另外40分钟的测量。根据可逆抑制作用的常规等式即K=1(vo/Vi)-l；测量Ki值；其中Ⅰ=抑制剂的浓度，Vo=在添加抑制剂之前的起始速率；Vi=平衡时的反应速率。
就2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺(实施例30)而言，测得的Ki值小于0.5μM。因此，该衍生物其作用将比十分接近的相应的N-(1-3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺(得自M.R.Angelastro等人的J.Med.Chem.1990,33,11-13)大得多。
血小板中酪氨酸激酶pp60src的钙蛋白酶-介异的分解
在血小板激活之后，酪氨酸激酶pp60src被钙蛋白酶分解。这已被Oda等人在J.Biol.Chem.,1993,Vol268,12603-12608中进行了彻底的研究。其中的研究表明，pp60src的分解可被calpeptin即钙蛋白酶的抑制剂所抑制。根据该出版物，对新物质的细胞效能进行了测试。将用柠檬酸盐处理过的新鲜的人血在200g离心处理15分钟。收集富含血小板的血浆并用血小板缓冲剂进行稀释(1∶1)(血小板缓冲剂：68mM NaCl,2.7mMKCl,0.5mM MgCl2×6H2O,0.24mM NaH2PO4×H2O,12mM NaHCO3,5.6mM葡萄糖，1mM EDTA,pH7.4)。在使用血小板缓冲剂进行一次离心和洗涤步骤之后，将血小板调节至107细胞/毫升。在室温对人的血小板进行分离。
在该试验中，在37℃利用不同的抑制剂浓度对分离出的血小板(2×106)进行预培养5分钟。然后利用1μM离子载体A23187和5mMCaCl2，将血小板激活，以13000rpm对血小板进行简短的离心分离并使分离出的小丸悬浮于SDS试样缓冲剂中(SDS试样：20mM Tris-HCl,5mM EDTA,5mMEGTA,1mM DTT,0.5mM PMSF,5μg/ml亮肽素，10μm胃蛋白酶抑制剂，10％甘油和1％SDS)。在12％的凝胶中分离蛋白质，并通过Western印迹分析法识别pp60src及其52kDa和47kDa分解产物。所使用的抗-Cys-src的多客隆兔抗体(pp60csrc)购自Biomol Feinchemikalien(汉堡，德国)。使用得自山羊的HRP-偶合的二级抗体对该一级抗体进行检测(BoehringerMannheim，德国)。根据已知的方法进行Western印迹分析。
将非激活的血小板(对比例1：没有分解)以及离子载体和钙处理过的血小板(对比例2：相当于100％分解)作为对比，对pp60src的分解进行密度定量分析。ED50值等于抑制剂的浓度，其中，60kDa带颜色反应的强度等于对比例1加对比例2除以2的强度值。
在皮质神经元中谷氨酸盐诱导的细胞死亡
按照D.W.Choi,M.A.Marlrcci-Gedde和A.R.Kriegstein，“在皮质神经元中谷氨酸盐的神经毒性”，J.Neurosci.7(1987),357-368进行试验。从15天的小鼠胚胎中分离出皮质半球，并酶法(胰蛋白酶)得到各细胞。将这些细胞在24井板中播种。三天(昆布氨酸涂布板)或七天(鸟氨酸涂布板)之后，利用FDU(5-氯-2-脱氧尿苷)进行有丝分裂处理。在制备细胞后15天，通过添加谷氨酸盐而诱导细胞死亡(15分钟)。在除去谷氨酸盐之后，添加钙蛋白酶抑制剂。24小时后，通过测量细胞培养物上清液中的乳酸盐脱氢酶(LDH)而对细胞的破坏进行评估。
在NT2细胞中钙介导的细胞死亡
在人细胞线NT2(前体细胞，Stratagene GmbH)中，在离子载体A23187存在下，通过钙可诱导细胞死亡。在进行试验之前，将105细胞/井置于微滴定板上为时20小时。然后，在2.5μM离子载体和5μM钙的存在下，利用不同浓度的抑制剂对细胞进行培养。5小时之后，将0.05mlXTT(细胞增生KitⅡ,Boehringer Mannheim)添加至该试验中。约17小时之后，根据制造商的说明书，利用Easy Reader EAR400(SLT)，对光学密度进行测量。根据两个利用没有抑制剂的细胞的对比试验计算一半细胞死亡时的光学密度；它们是在离子载体存在下和不存在下进行培养的。
在一系列神经病学的疾病或精神病中，出现了增加的谷氨酸盐活性，这将在中枢神经系统(CNS)中产生过度的刺激作用或毒性作用。
因而，抑制谷氨酸盐介导的作用的物质能用于治疗这些疾病。谷氨酸盐对抗剂，以及特别是包括NMDA对抗剂或其调制剂和AMPA对抗剂适合作治疗如下疾病的药物，所述疾病包括：神经变性疾病(杭延顿氏舞蹈病和帕金森氏病)，在氧不足后的神经中毒疾病，在中风之后所遭遇到的缺氧和局限出血；或者适合用作镇癫痫剂，抗抑郁剂和抗焦虑剂(参见Arzneim.Forschung1990,40,511-514；TIPS,1990,11,334-338和未来药物(Drugs of the Future)1990,14(11),1059-1071)。
刺激性氨基酸(EAA)的大脑内给药将诱导大量的过度刺激，结果是，在短时间内，开始痉挛，使动物死亡。这些症状可通过中心作用的EAA对抗剂的全身给药，例如腹膜内给药而得以抑制。由于中枢神经系统的EAA接受体的过度激活作用在各种神经病学疾病的发病机理中起着重要的作用，因此，在活体内所建立起的EAA对抗作用可以看作为所述物质对所述的CNS疾病治疗适合性的一种指示。所述的这些疾病包括：病灶的和整体的局部出血，创伤，癫痫和各种神经变性疾病如杭廷顿氏舞蹈病和帕全森氏病等。
业已证明，钙蛋白酶抑制剂在细胞培养中还具有抗由于EAA而引起的细胞死亡的保护活性(H.Cauer等人的脑研究(Brain Research)1993,607,354-356；Yu Cheg和A.Y.Sun的神经化学研究(Neurochem.res.)1994,19,1557-1564)。令人惊奇的是，本申请所包含的钙蛋白酶抑制剂甚至对于由EAA所引起的痉挛也是有治疗活性的(例如NMDA或AMPA)，因此，对于上述CNS疾病具有治疗用途。
本发明的药物制剂除包含常规的药物助剂以外还包含治疗活性量的化合物Ⅰ。
就局部外用而言，例如可以常用的浓度，存在于粉末、软膏或喷雾剂中。所述的活性化合物的用量通常从0.001-1％重量，优选从0.01-0.1％重量。
当内部施用时，制剂以包含0.1-100毫克/公斤体重的单次量进行给药。取决于疾病的种类和严重性，制剂可以每天一次或多次量地进行给药。
取决于所希望的施用方法，除活性化合物以外，本发明的药物制剂包含常用的载体和稀释剂。适合于外部施用的药物助剂有例如：乙醇，异丙醇，乙氧基化蓖麻油，乙氧基化氢化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧基化脂肪醇，石蜡油，石蜡凝胶和羊毛脂。适合内部给药的助剂例如有：乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮。
此外，制剂还可以包含抗氧剂，如生育酚和丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯，改善滋味的添加剂，稳定剂，乳化剂以及润滑剂。
除活性化合物以外存在于制剂中的化合物以及在制备药物制剂中使用的化合物是没有毒性的，并且与相应的活性化合物相容。以常规的方法，例如通过将活性化合物与其它常规的载体和稀释剂混合而制备药物制剂。
药物制剂可以用各种方式进行给药，例如口服，非经胃肠道给药，如静脉内输注，皮下给药，腹膜内给药和局部给药。制剂可能的形式有：片剂，乳剂，输入和注射用的溶液，糊剂，软膏，凝胶，乳膏，洗液，粉剂和喷雾剂。
实施例1
N-(丁-1-醛-2-基)-2-((E-2-苯基乙烯-1-基)酰氨基)-苯甲酰胺
a)2-氨基-N-(丁-1-醇-2-基)苯甲酰胺
将在200ml四氢呋喃中的10.0克(61mmol)N-羟氨基苯甲酸酐和11克(123.6mmol)2-氨基-1-丁醇加热回流8小时。然后，在减压下除去四氢呋喃，并将所得到的残留物分布在2M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。在减压下使乙酸乙酯相干燥浓缩。得到了10.5克(82％)的产物。
b)N-(丁-1-醇-2-基)-2-((E-2-苯基乙烯-1-基)酰氨基)苯甲酰胺
将1克(5mmol)上述中间体1a和0.6克(6mmol)三乙基胺溶解于50ml四氢呋喃中。在0℃，以温度维持在低于5℃这样的方式滴加0.95克(5.7mmol)溶解于少许四氢呋喃中的肉桂酰氯。对混合物搅拌1小时。然后，在减压下使反应物浓缩，并将残留物分布在2M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。在减压下使有机相干燥浓缩。在乙醚中煮沸粗产物，然后进行吸滤。得到了1.1克(56％)的产物。
c)N(丁-1-醛-2-基)-2-((E-2-苯基乙烯-1-基)酰氨基)-苯甲酰胺
在-60到-50℃，将1.1克(14mmol)溶于5ml二氯甲烷中的二甲基亚砜缓慢滴加至0.9克(7mmol)在25ml无水二氯甲烷中的草酰氯中。将混合物搅拌15分钟。然后，以温度保持在低于-50℃的方式滴加2克(6mmol)溶于10ml二氯甲烷中的中间体1b。然后再对混合物搅拌另外30分钟。接着再添加1.5克(15mmol)三乙基胺并将混合物加热至室温。用水对反应混合物进行洗涤，并在减压下使有机相干燥浓缩。残留物用乙醚进行处理，并进行吸滤。得到了0.4克(20％)产物。MS:m/e=336(M+)。
实施例2
N-(丁-1-醛-2-基)-2-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺
a)N-(丁-1-醇-2-基)-2-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺
通过步骤1b的方法，使1克(4.8mmol)中间体1a和0.95克(5mmol)2-萘甲酰氯反应，得到1.05克(62％)的产物。
b)N-(丁-1-醇-2-基)-2-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺
使用二甲基亚砜/草酰氯，通过步骤1c的方法，使0.9克(2.5mmol)中间体2a氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/丙酮=17/3)后，得到了78mg(9％)的产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.6-2.0(2H)；4.3(1H)；7.2-8.8(11H)；9.0(1H)；9.7(1H)和12.1(1H)ppm。
实施例3
N-(丁-1-醛-2-基)-3-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺
a)N-(3-乙氧羰基苯基)-2-萘甲酰胺
将6.6ml三乙基胺和于0.5℃，溶解于50ml四氢呋喃中的9克(47.5mmol)2-萘甲酰氯顺序添加至7.5克(45.5mmol)溶解于150ml四氢呋喃中的3-氨基苯甲酸乙酯中。对该混合物搅拌约1小时。然后，对该混合物进行过滤，并在减压下使残留物浓缩。得到的用乙醚进行处理并再次进行吸滤。得到9.3克(64％)产物。
b)3-(2-萘酰氨基)苯甲酸
将9.0克(28mmol)产物3a溶解于100ml四氢呋喃中将用溶解于50ml水中的氢氧化锂2.7克(113mmol)进行处理。在室温对混合物进行搅拌直至反应结束为止(约6小时)。然后在减压下除去四氢呋喃并用2M的盐酸对得到的水相进行酸化。利用真空过滤出沉淀物。得到了7.8克(95％)的产物。
c)N-(丁-1-醇-2-基)-3-((2-萘基)酰氨基)苯甲酰胺
于0℃，将溶解于少许四氢呋喃中的0.8克(7.7mmol)氯代甲酸乙酯滴加至2克(6.9mmol)中间体3b和0.8克(7.9mmol)在50ml无水四氢呋喃中的三乙基胺中。然后，于-20至-10℃，滴加0.6克(6.7mmol)2-氨基丁醇。于室温对该混合物搅拌16小时。然后，在减压下除去四氢呋喃，并将残留物分布在水和乙酸乙酯之间。然后在减压下干燥浓缩有机相。使产物与乙醚一起沸腾，并进行吸滤。得到了1.5克(58％)产物。
d)N-(丁-1-醛-2-基)-3-(2-萘酰氨基)苯甲酰胺
使用二甲基亚砜/草酰氯，通过步骤1c的方法，使1.3克(3.5mmol)的中间体3c氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/丙酮=1/1)后，得到了0.24克(18％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.6-2.0(2H)；4.2(1H)；7.3-8.8(10H)；8.9(1H),9.4(1H)和10.5(1H)ppm。
实施例4
(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(3-吡啶基)酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-2氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺由5克(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和靛红酸酐，通过步骤1a的方法制备产物。得到了3.6克产物。
b)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-2-(3-吡啶基)酰氨基苯甲酰胺
将1.0克(3.7mmol)中间体4a溶解于25ml吡啶中，并且于0℃分批与0.7克(3.9mmol)烟酰氯盐酸盐混合。对反应混合物搅拌许多小时(DC对比例)。然后在减压下使混合物浓缩。将得到的粗产物(约2克)用作所述的另外的反应。
c)(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(3-吡啶基)酰氨基苯甲酰胺
使用二甲基亚砜/草酰氯，通过步骤1c的方法，使2克中间体1c氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/丙酮=1/1)后，得到了0.17克产物。
MS:m/e=373(M+)。
实施例5
(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-2-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺
通过步骤4b的方法，使1.5克(5.6mmol)中间体4a与1.2克(6.3mmol)萘甲酰氯反应。得到了1.4克(58％)产物。
b)(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(2-萘基酰氨基)苯甲酰胺
使用二甲基亚砜/草酰氯，通过步骤1c的方法，使1.2克(4.7mmol)的中间体5a氧化。得到了0.5克(42％)产物。MS:m/e=422(M+)。
实施例6
(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-3-(2-萘基酰氨基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使2克(6.8mmol)中间体3b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了1克(34％)产物。
b)(S)-N-(3-苯基-丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)酰氨基苯甲酰胺通过步骤1c的方法，利用二甲基亚砜/草酰氯，使0.9克(2.1mmol)的中间体6a相似于步骤1c那样氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/丙酮=3/1)后，得到了0.2克(22％)产物。
MS:m/e=422(M+)。
实施例7
(S)-2-(2-苯基-1-乙基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺
a)(S)-2-(2-苯基-1-乙基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-苯甲酰胺
将0.3克(2.2mmol)N-羟基苯并三唑(HOBT)和，一次少许的1.3克(6.6mmol)N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDC)顺序地添加至于50ml二氯甲烷中的1.5克(6.6mmol)的2-(2-苯基-1-乙基)苯甲酸，1.0克(6.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇和1.4ml(9.9mmol)的三乙基胺中。在室温对混合物搅拌16小时。用大量乙酸乙酯将反应混合物稀释，洗涤三次。在减压下对有机相进行干燥浓缩。从二氯甲烷/石油醚中沉淀出残留物。得到了1.85克(79％)产物。
b)(S)-2-(2-苯基-1-乙基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/草酰氯，使1.6克(4.5mmol)的中间体7a氧化。得到了0.7克(46％)产物。1H-NMR(CDCl3):δ=2.8-3.4(6H)；4.9(1H)；6.1(1H)；7.0-7.6(14H)和9.8(1H)ppm。
实施例8
(S)-3-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-3-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使2克(8.8mmol)3-苯甲酰基苯甲酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了2.5克(79％)产物。
b)(S)-3-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法使2克(5.6mmol)中间体8a氧化。在色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1)后，得到了1.2克(61％)产物。
MS:m/e=357(M+)。
实施例9
(S)-2-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使2-苯甲酰基苯甲酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了2.6克(86％)产物。
b)(S)-2-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法使用二甲基亚砜/草酰氯，使2.4克(6.7mmol)中间体9a氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯=20/1)后，得到了0.5克(21％)的产物。
MS:m/e=357(M+)。
实施例10
(S)-3-(1-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(1-萘酰氨基)苯甲酸
于0℃，将7.3克(38mmol)溶解于25ml四氢呋喃中的1-萘甲酰氯滴加至5克(36.5mmol)3-氨基苯甲酸和10ml(73mmol)三乙基胺于100ml无水四氢呋喃中的溶液中。于0℃对混合物搅拌1小时。然后在减压下对混合物进行浓缩，并将残留物分布在乙酸乙酯和2M盐酸之间，借此结晶出产物。得到7.8克(74％)产物。
b)(S)-3-(1-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a，使1克(3.4mmol)中间体10a与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了1.1克(76％)产物。
c)(S)-3-(1-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法使用二甲基亚砜/草酰氯使1.0克(2.3mmol)中间体10b氧化。得到了0.35克(35％)产物。
1H-NMR(CDCl3):δ=3.1(2H):4.6(1H)；7.0-8.4(18H)和9.6(1H)ppm。
实施例11
(S)-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基)酰氨基苯甲酸
通过步骤10a的方法，使5克(36.5mmol)4-氨基苯甲酸与2-萘甲酰氯反应，得到了6.6克(62％)产物。
b)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1克(3.4mmol)中间体11a与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了0.9克(62％)产物。
c)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/草酰氯，使0.8克(1.9mmol)中间体11b氧化。在色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到了0.4克(53％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):=2.9(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；7.0-8.3(14H)；8.6(1H),8.8(1H)；9.6(1H)和10.6(1H)ppm。
实施例12
(S)-2-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺
a)(S)-2-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-苯甲酰胺
通过步骤4b的方法，使1.5克(5.6mmol)(S)-2-氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中间体4a)与2-萘基磺酰氯反应。得到了0.67克产物。
b)(S)-2-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/草酰氯，使0.6克(1.3mmol)中间体12a氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/丙酮=1/2)，得到了0.4克产物。MS:m/e=458(M+)。
实施例13
(S)-2-苄基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-苄基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
于0℃，将溶解于少许二氯甲烷中的2.1克(9.2mmol)2-苄基苯甲酰氯滴加至于35ml二氯甲烷和20ml2M氢氧化钠水溶液中的1.3克(8.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇中。将混合物搅拌约30分钟。在减压下对有机相进行分离、干燥和浓缩。得到了2.7克(91％)产物。
b)(S)-2-苄基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/草酰氯，使2克(5.8mmol)中间体13a氧化。得到了1.5克(75％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.3(1H)；4.0(2H)；4.5(1H)；7.0-7.5(14H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm。
实施例14
(S)-6-甲基-2-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-氨基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
对在150ml四氢呋喃中的5克(28.2mmol)5-甲基靛红酸酐和4.3克(28.5mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇进行加热回流约8小时。然后在减压下对混合物进行浓缩，并将残留物分布在乙酸乙酯和2M的氢氧化钠水溶液之间。然后在减压下干燥浓缩有机相。用乙醚处理该残留物，得到了3.2克(39％)产物。
b)(S)-6-甲基-2-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤10a的方法，使2克(7mmol)中间体14a与2-萘甲酰氯进行反应。得到了2.7克(77％)产物。
c)(S)-6-甲基-2-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/三氟乙酸酐，使2克(4.6mmol)中间体14b氧化。在色谱提纯(洗脱剂：四氢呋喃/甲苯/乙酸乙酯=5/10/5)后，得到了1克(50％)产物。MS:m/e=436(M+)。
实施例15
(S)-6-苯基氧甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-6-苯基氧甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使2克(8.8mmol)2-苯氧甲基苯甲酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了2.7克(84％)的产物。
b)(S)-6-苯基氧甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使用二甲基亚砜/三氟乙酸酐，使2克(5.5mmol)中间体15a氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯=10/1)后，得到了1.6克(79％)产物。MS:m/e=359(M+)。
实施例16
(S)-4-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-4-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺通过步骤3c的方法，使3克(13mmol)二苯酮-4-羧酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了3.2克(67％)产物。
b)(S)-4-苯甲酰基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使用二甲基亚砜/三氟乙酸酐，使2.4克(6.7mmol)中间体16a氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/四氢呋喃=10/1)后，得到了0.3克(13％)产物。MS:m/e=357(M+)。
实施例17
(S)-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酸乙酯
在90ml无水乙腈中于100℃，使8.9克(38.9mmol)2-溴苯甲酸乙酯，5.1克(49.4mmol)苯乙烯，0.18克(0.8mmol)二乙酸钯，0.48克(1.6mmol)三邻甲苯基膦和5克(49.1mmol)三乙基胺反应23小时。然后将该混合物过滤，并用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，再在减压下进行干燥浓缩。得到了10.2克(100％)产物。
b)2-(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酸
使10克(39.5mmol)中间体17a与在100ml水中的3.2克(79mmol)氢氧化钠水溶液一起加热回流10小时。然后用水稀释，并用乙醚进行洗涤。用1M盐酸酸化水相，借此沉淀出产物。得到了6.2克(70％)产物。
c)(S)-2-(E-2-苯基-l-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1.0克(4.5mmol)中间体17b和0.67克(4.5mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到1.5克(94％)产物。
d)(S)-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/三氟乙酸酐，使1.5克(4.2mmol)中间体17c氧化。在色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=20/1)，得到了0.85克(58％)产物。MS:m/e=355(M+)。
实施例18(S)-2-苯基乙炔基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-苯基乙炔基苯甲酸乙酯
将在10ml无水三乙基胺中的11.5克(50.2mmol)2-溴苯甲酸乙酯,6.15克(60.2mmol)苯乙炔，0.16克二氯化二(三苯基膦基)钯(Ⅱ)和0.08克碘化铜(Ⅰ)加热回流6小时。然后用乙醚对反应混合物进行稀释，用水进行洗涤，在减压下进行干燥浓缩。利用色谱法对残留物进行提纯(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯=10/1)，得到11.3克(91％)产物。
b)2-苯基乙炔基苯甲酸
将在100ml四氢呋喃中的11克(44mmol)中间体18a与4.9克(88mmol)于200ml水中的氢氧化钾混合，然后将该混合物回流加热8小时。在减压下除去四氢呋喃，并用乙醚对留下的水相进行洗涤。用稀盐酸酸化水相，并用乙酸乙酯进行萃取。在干燥浓缩之后，得到了9.5克(98％)产物。
c)(S)-2-苯基乙炔基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法使2克(mmol)中间体18b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/丙酮=10/1)后，得到了1.2克(38％)产物。
d)(S)-2-苯基乙炔基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/三氟乙酸酐，使1.0克(2.8mmol)中间体18c氧化。在色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=10/1)后，得到了0.14克(14％)产物。MS:m/e=353(M+)。
实施例19
(S)-2-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)笨甲酰胺
a)2-(2-萘甲氧基)苯甲酸甲酯
一次少许地将3.9克(35mol)叔丁氧钾添加至在200ml二甲基甲酰胺中的5克(33mmol)水扬酸甲酯中。在约15分钟后，添加7.3克(33mmol)2-(溴甲基)萘，并将反应混合物加热至100℃保持约3小时。然后将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯对产物进行萃取。在减压下对有机相进行干燥浓缩。得到了9.15克(95％)产物。
b)2-(2-萘基甲氧基)苯甲酸
通过步骤3b的方法，使8克(3.4mmol)中间体19a水解。得到7克(64％)产物。
c)(S)-2-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使2.45克(8.8mmol)中间体19b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/四氢呋喃/三乙基胺=20/10/1)后，得到了1.1克(28％)产物。
d)(S)-2(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/三氟乙酸酐，使1.5克(3.6mmol)中间体19c氧化。得到了1.3克(87％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.6(1H)；5.3(2H)；6.9-8.1(16H)；8.6(1H)和9.6(1H)ppm。
实施例20
(S)-4-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘甲氧基)苯甲酸甲酯
一次少许地将3.9克(35mol)叔丁醇钾添加至在200ml二甲基甲酰胺中的5克(33mmol)羟基苯甲酸甲酯中。在约15分钟后，再添加7.3克(33mmol)2-(溴乙基)萘，并将反应混合物加热至100℃保持约3小时。然后将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯对产物进行萃取。在减压下对有机相进行干燥浓缩。得到了8.4克(88％)产物。
b)4-(2-萘甲氧基)苯甲酸
通过步骤3b的方法，使8克(3.4mmol)中间体20a水解。得到了2.3克(30％)产物。
c)(S)-4-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使2.3克(8.3mmol)中间体20b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，得到了2.95克(87％)产物。
d)(S)-4-(2-萘甲氧基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲基亚砜/三氟乙酸酐，使1.5克(3.6mmol)中间体20c氧化。得到了0.96克(64％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；5.3(2H)；7.0-8.0(16H)；8.6(1H)和9.5(1H)ppm。
实施例21
(S)-4-(2-萘酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘酰氨基)甲基苯甲酸
通过步骤4b的方法，使2.5克(15.5mmol)4-氨基甲基苯甲酸和2-萘甲酰氯反应，得到了2.1克(42％)产物。
b)(S)-4-(2-萘酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使1.4克(4.6mmol)中间体21a与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，得到了1.1克(55％)产物。
c)(S)-4-(2-萘酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
将0.8克(1.8mmol)中间体21b和1.0ml(7.3mmol)三乙基胺溶解于10ml无水二甲基亚砜中，并用溶解于10ml二甲基亚砜中的1.16克(7.3mmol)三氧化硫-吡啶配合物进行处理。在室温对该混合物搅拌16小时。然后将该混合物倒入水中，并利用真空过滤出沉淀物。得到了0.65克(82％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.5(1H),4.6(2H)；7.1-8.1(15H)；8.5(1H)；8.8(1H)；9.2(1H)和9.6(1H)ppm。实施例22(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸
通过步骤4b的方法，使5克(35.5mmol)3-氨基苯甲酸和8.3克(36.5mmol)2-萘基磺酰氯反应，得到了10.5克(89％)产物。
b)(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1克(3.1mmol)中间体22a与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，得到了1.2克(86％)产物。
c)(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，使用二甲亚砜/草酰氯，使1.0克(2.2mmol)中间体22b氧化。MS:m/e=458(M+)。
实施例23
(S)-2-(2-萘基)酰氨基-4-硝基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(2-荼酰氨基)-4-硝基-苯甲酸
通过步骤4b的方法，使20克(0.11mmol)2-氨基-4-硝基苯甲酸与2萘基苯甲酰氯反应，得到了22.3克(61％)产物。
b)(S)-2-(2-萘基)酰氨基-4-硝基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使2克(59.5mmol)中间体23a与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，得到了2.5克(90％)产物。
c)(S)-2-(2-萘基)酰氨基-4-硝基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.1克(2.3mmol)中间体23b氧化，得到了1.0克(92％)产物。MS:m/e=467(M+)。实施例24(S)-4-(8-喹啉基亚磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(8-喹啉磺酰氨基)苯甲酸乙酯
通过步骤10a的方法，使2克(12mmol)4-氨基苯甲酸乙酯与8-喹啉磺酰氯反应，得到3.5克(82％)产物。
b)4-(8-喹啉磺酰氨基)苯甲酸
将在100ml水中的3.3克(9.3mmol)中间体24a和1.6克(27.8mmol)氢氧化钾加热至95℃保持45分钟。然后用乙酸中和该混合物，并用真空过滤出得到的沉淀物。得到1.7克(57％)产物。
c)(S)-4-(8-喹啉基亚磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1.5克(4.6mmol)中间体24b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，得到1.2克(58％)产物。
d)(S)-4-(8-喹啉基亚磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.2mmol)中间体氧化，得到了0.8克产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-7.3(7H)；7.5(2H)；7.7(3H)；8.2(1H)；8.4(2H)；8.7(1H)；9.1(1H)；9.5(1H)和10.6(1H)ppm。
实施例25
(S)-4-(2-萘基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基硫基甲基)苯甲酸甲酯
将16.8克(0.1mol)萘-2-硫酚和21.3克(0.21mol)三乙基胺溶解于300ml四氢呋喃中。于0℃，滴加24克(0.1mol)4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与100ml四氢呋喃中的溶液。对该混合物搅拌2小时并进行过滤，然后在减压下对滤出液进行浓缩。从正庚烷中再结晶残留物，得到了27.2克(84％)产物。
b)4-(2-萘基硫代甲基)苯甲酸
通过步骤31b的方法，使用2M乙醇的氢氧化钠溶液，使25.9克(42mmol)中间体25a水解。得到了11.9克(96％)产物。
c)(S)-4-(2-萘基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使5.7克(37mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇与11克(37mmol)中间体25b反应。得到了9.5克(60％)产物。
d)(S)-4-(2-萘基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使5克(2.3mmol)中间体25c氧化。得到了0.9克(18％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.4(2H)；4.5(1H)；7.0-7.9(16H)；9.8(1H)和10.5(1H)ppm。
实施例26
(S)-2-苯氧基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-苯氧基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使7.3克(48mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇与10.7克(50mmol)2-苯氧基苯甲酸反应。得到了17.3克(100％)产物。
b)(S)-2-苯氧基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使16.1克(46mmol)中间体26a氧化。得到了10.3克(64％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.5(1H)；6.7-7.7(14H)；8.4(1H)和9.4(1H)ppm。
实施例27(S)-4-(2-萘甲基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘甲基)酰氨基苯甲酸乙酯
将于150ml无水四氢呋喃中的10克(53mmol)萘基乙酸与9克(56mmol)羰基二咪唑混合，然后对该混合物加热回流1小时。然后添加8.9克(3mmol)4-氨基苯甲酸乙酯，并再次对该混合物加热回流3小时。然后在减压下使混合物浓缩。用600ml水处理残留物，借此得到了沉淀产物。最终得到了16.6克(92％)产物。
b)4-(2-萘甲基)酰氨基苯甲酸
通过步骤3b的方法，使用氢氧化锂，使15.2克(46mmol)中间体27a水解。得到了13.7克(98％)产物。
c)(S)-4-(2-萘甲基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤27a的方法，使10.3克(34mmol)中间体27b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了7.9克(53％)产物。
d)(S)-4-(2-萘甲基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使7.4克(17mmol)中间体27c氧化。得到了2.1克(28％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=MS(ESI):m/e=436(M+)。
实施例28
4-(萘-2-基亚砜基甲基)-N-((S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(萘-2-基亚砜基甲基)苯甲酸甲酯
于0℃，将25.8克(42mmol)溶解于300ml水中的过硫酸氯钾制剂滴加至13克(42mmol)于850ml甲醇中的中间体25a中。对该混合物搅拌约1小时。然后添加约1升水并利用真空过滤出沉淀产物。得到了13.2克(92％)产物。
b)4-(萘-2-基亚砜基甲基)苯甲酸
通过步骤31b的方法，利用于乙醇/水中的氢氧化钠溶液，使12.7克(39mmol)中间体28a水解。得到了11.5克(94％)产物。
c)4-(2-萘基)亚砜基甲基-N-((S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使10.2克(31mmol)中间体28a与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了8.7克(61％)产物。
d)4-(2-萘基)亚砜基甲基-N-((S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使7.46克(17mmol)中间体27c氧化。得到了4.2克(55％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.2(1H)；4.5(2H)；7.0-8.1(16H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm。
实施例29
(S)-4-(萘-2-基)磺酰基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-4-(萘-2-基)磺酰基甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
在冷却的同时，一次少许地将5.1克55％浓度(16.1mmol)的3-氯过苯甲酸添加至于500ml二氯甲烷中的3.45克(8.1mmol)(S)-4-萘基-2-硫代甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中间体25c)中。在室温对该混合物搅拌16小时。然后用20％的亚硫酸钠水溶液对反应溶液洗涤三次。在减压下对有机相进行干燥浓缩。得到了0.5克(14％)产物。
b)(S)-4-(萘-2-基)磺酰基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.4克(0.9mmol)中间体29a氧化。得到了0.36克(88％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；4.9(2H)；7.0-7.3(6H)；7.5-7.9(5H)；8.0-8.3(4H)；8.4(1H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm。
实施例30
(S)-2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3a的方法，使2克(10mmol)2-苯基苯甲酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应，得到了2.1克(64％)产物。
b)(S)-2-苯基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.0克(3mmol)中间体30a氧化。得到了0.4克(40％)产物。1H-NMR(CDCl3):δ=2.9(1H)；3.0(1H)；4.7(1H)；5.9(1H)；6.9-7.7(14H)和9.4(1H)ppm。
实施例31
(S)-2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)苯甲酸乙酯
将于200ml乙腈中的29.7克(0.13mol)2-乙烯基萘，25克(0.16mol)2-溴苯甲酸乙酯，22.5ml(0.16mol)三乙基胺，0.54克二乙酸钯和1.44克三苯基膦加热至100℃保持20小时。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯对该混合物进行重复萃取。在减压下使有机相浓缩并利用色谱法利用硅胶对残留物进行提纯。得到了34克(71％)产物。
b)2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)笨甲酸
使34克(112.5mmol)中间体31a溶解于200ml四氢呋喃中并用溶解于150ml水中的9.5克(168.7mmol)80％的氢氧化钾溶液进行处理。对反应混合物加热回流10小时。然后用浓盐酸酸化该反应混合物并用乙酸乙酯进行萃取。用水对有机相进行洗涤，在减压下进行干燥浓缩。利用少许乙酸乙酯处理残留物并利用真空进行过滤。得到了23.8克(78％)产物。
c)(S)-2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使1克(3.6mmol)中间体31b与0.55克(3.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了1.1克(75％)产物。
d)(S)-2-(E-2-(萘-2-基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.9克(2.2mmol)中间体27c氧化。得到了0.57克(66％)产物。MS(ESI):m/e=405(M+)。
实施例32
(S)-2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)苯甲酸乙酯
通过步骤31a的方法，于120℃，使5克(30.5mmol)3,4-二甲氧基苯乙烯与在二甲基甲酰胺中的2-溴苯甲酸乙酯反应。得到了1.2克(4％)产物。
b)2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)苯甲酸
通过步骤31b的方法，利用4M的氢氧化钠水溶液，使7克(22mmol)中间体32a水解。得到了6.2克(98％)产物。
c)(S)-2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1克(3.5mmol)中间体32b与(S)-2-氨基-3苯基-1-丙醇反应。得到了1.3克(90％)产物。
d)(S)-2-(E-2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.4mmol)中间体32c氧化。得到了1克(100％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；3.8(6H)；4.5(1H)；6.9-7.6(12H)；7.8(2H)；8.8(1H)和9.7(1H)ppm。
实施例33
(S)-6-甲基-3-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-5-硝基苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使5克(27.6mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸与4.2克(27.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了7.5克(87％)产物。
b)(S)-5-氨基-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
将6.3克(20mmol)中间体33a溶解于150ml乙醇中，并在添加0.5克钯/碳(10％)之后进行氢化。然后对混合物进行过滤并在减压下对滤出液进行浓缩。得到了4.9克产物。
c)(S)-6-甲基-3-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3a的方法，使1克(3.5mmol)中间体33b与2-萘甲酰氯反应。得到了1.2克(78％)产物。
d)(S)-6-甲基-3-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.3mmol)中间体33c氧化。得到了1.0克(100％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.2(3H)；2.8(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；7.0-8.2(13H)；8.6(2H)；8.8(1H)；7.7(1H)和10.5(1H)ppm。
实施例34
(S)-3-甲基-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使5克(27.6mmol)3-甲基-4-硝基苯甲酸与4.2克(27.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了7.1克(82％)产物
b)(S)-4-氨基-3-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤33b的方法，使7克(22.3mmol)中间体34a氢化。得到了5.6克(89％)产物。
c)(S)-3-甲基-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤3a的方法，使1克(3.5mmol)中间体34b与2-萘甲酰氯反应。得到了1.3克(83％)产物。
d)(S)-3-甲基-4-(2-萘基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.3mmol)中间体34c氧化。得到了0.95克(96％)产物。MS(ESI):m/e=436(M+)。
实施例35
(S)-4-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-苯基亚磺酰氨基苯甲酸乙酯
将5克(30.3mmol)4-氨基苯甲酸乙酯溶解于100ml吡啶中并于0℃与4.1ml(31.8mmol)苯磺酰氯混合(滴加)。将混合物搅拌3小时。然后，在减压下使混合物浓缩并从乙醇中对残留物进行再结晶。得到了7.3克(85％)产物。
b)4-苯基亚磺酰氨基苯甲酸
通过步骤31b的方法，利用4M的氢氧化钠水溶液，在回流下使7克(22.9mmol)中间体35a水解。得到了5.9克(94％)产物。
c)(S)-4-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使2克(7.2mmol)中间体35b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了1.9克(65％)产物。
d)(S)-4-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.4mmol)中间体35c氧化。得到了0.9克(94％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-7.9(14H)；8.7(1H)；9.5(1H)和10.6(1H)ppm。
实施例36
(S)-2-甲基-5-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-5-硝基苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使5克(27.6mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了7.5克(87％)产物。
b)5-氨基-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤33b的方法，使6.3克(20.4mmol)中间体36a水解。得到了4.9克(86％)产物。
c)(S)-2-甲基-5-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤4b的方法，使1克(3.5mmol)中间体36b与2-萘甲酰氯反应。得到了1.2克(73％)产物。
d)(S)-2-甲基-5-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.1mmol)中间体36c氧化。得到了0.65克(66％)产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.0(3H)；2.8(1H)；3.2(1H)；4.5(1H)；6.9-7.5(8H)；7.6-7.9(3H)；7.9-8.2(3H)；8.3(1H)；8.5(1H)；9.5(1H)和10.3(1H)ppm。
实施例37
(S)-4-甲基-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-4-硝基苯甲酰胺
通过步骤3c的方法，使5克(27.6mmol)3-甲基-4-硝基苯甲酸与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了7.1克(82％)产物。
b)4-氨基-3-甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤33b的方法，使7克(22.3mmol)中间体37a水解。得到了5.6克(89％)产物。
c)(S)-4-甲基-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤35a的方法，使1.5克(5.3mmol)中间体37b与2-萘甲酰氯反应。得到了1.4克(56％)产物。
d)(S)-4-甲基-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.1克(2.3mmol)中间体37c氧化。得到了1.0克(92％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.1(3H)；2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；
7.0-8.2(13H)；8.2(2H)；8.7(1H)；9.5(1H)和9.8(1H)ppm.
实施例38
(S)-6-甲基-3-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-6-甲基-3-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤35a的方法，使1克(3.5mmol)中间体36b与苯磺酰氯反应。得到了1.2克(83％)产物。
b)(S)-6-甲基-3-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.4mmol)中间体38c氧化。得到了0.8克产物。
1H-NMR(D6-DMSo):δ=2.0(3H)；2.8(1H)；3.2(1H)；4.4(1H)；
6.9-7.8(13H)；8.6(1H)；9.5(1H)和10.2(1H)ppm.实施例39
(S)-3-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)-4-硝基苯甲酰胺
通过步骤10a的方法，使5克(33mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇与6.1克(33mmol)3-硝基苯甲酰氯反应。得到了9.2克(93％)产物。
b)(S)-4-氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤33b的方法，使9.1克(30.3mmol)中间体39a水解。得到了8.4克(100％)产物。
c)(S)-3-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤35a的方法，使1克(3.7mmol)中间体39b与苯磺酰氯反应。得到了0.72克(48％)产物。
d)(S)-3-苯基亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.6克(1.5mmol)中间体39c氧化。得到了0.55克(93％)产物。MS:m/e-408(M+)。
实施例40
(S)-4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酸
将4.5克(26.4mmol)2-乙酰萘和4.3克(26.4mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯溶解于100ml甲醇中，并用16ml4M的氢氧化钠水溶液进行处理。将该混合物搅拌约1小时。然后添加大量水，并再对该混合物搅拌72小时。然后用浓盐酸酸化该混合物，借此形成沉淀物。利用真空过滤沉淀物并由乙醇进行再结晶。得到了7.2克(90％)产物。
b)(S)-4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1.2克(7.6mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇与2.3克(7.6mmol)中间体40a反应。得到了2.1克(64％)产物。
c)(S)-4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.7克(1.65mmol)中间体40b氧化。得到了0.66克(92％)产物。MS:m/e=433(M+)。
实施例41
(S)-3-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酸
通过步骤40a的方法将4.5克(26.4mmol)2-乙酰萘和4克(26.4mmol)3-甲酰基苯甲酸反应。得到了7.4克(93％)产物。
b)(S)-3-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使0.6克(4mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇与1.2克(4mmol)中间体41a反应。得到了1.5克(87％)产物。
c)(S)-3-(E-2-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.3mmol)中间体41b氧化。得到了0.91克产物。MS:m/e=433(M+)。
实施例42
(S)-N-(4-甲硫基-1-丁醛-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
a)(S)-N-(4-甲硫基-1-丁醇-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使2克(3.1mmol)3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸与(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁醇反应。得到了1.6克(59％)产物。
b)(S)-N-(4-甲硫基-1-丁醛-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.0克(2.5mmol)中间体42a氧化。得到了0.74克(75％)产物。MS:m/e=442(M+)。
实施例43
(S)-4-(2-萘基)酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-溴-4-硝基苯甲酸
将在1.5升水中的75克(0.35mol)2-溴-4-硝基甲苯，12ml季铵氯化物336(Aliquat336)和39克(0.47mol)硫酸氢钠加热至80℃。对混合物进行充分搅拌，然后一次少许地添加183克(1.16mol)高锰酸钾。对该混合物回流加热45分钟。通过CELITE对混合物进行过滤并在减压下将滤出液浓缩至约700ml。用浓盐酸酸化水溶液，借此沉淀出产物。得到了45克(53％)产物。
b)2-溴-4-硝基苯甲酸乙酯
将44.5克(0.18mol)中间体43a添加至450ml乙醇中并用45ml浓硫酸小心地进行处理。然后对该混合物回流加热4小时。然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取产物。用硫酸氢钠溶液和水洗涤有机相，并在减压下进行干燥浓缩。得到了50.4克(100％)产物。
c)4-硝基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)苯甲酸乙酯
通过步骤31a的方法，在回流温度下，使50克(0.18mol)中间体43b与二甲基甲酰胺中的苯乙烯反应。得到了35克(65％)产物。
d)4-硝基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)苯甲酸
通过步骤31b的方法，利用氢氧化钠水溶液，使35克(0.12mol)中间体43c水解。得到了29克(92％)产物。
e)(S)-4-硝基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使5.6克(37.1mmol)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇与10克(37.1mmol)中间体43d反应。得到了11.3克(76％)产物。
f)(S)-4-氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
在3克阮内镍存在下，在200ml四氢呋喃中使10克(24.9mmol)中间体43e氢化。然后对混合物进行过滤并在减压下使滤出液浓缩。由乙醇的再结晶得到了6.2克(69％)产物。
g)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤10a的方法，使1克(2.7mmol)中间体43f与2-萘甲酰氯反应。得到了1.2克(86％)产物。
h)(S)-4-(2-萘基)酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.0克(1.9mmol)中间体43g氧化。得到了0.75克(76％)产物。MS:m/e=524(M+)。
实施例44
(S)-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(戊-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使2克(6.1mmol)3(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸(中间体22a)与D,L-2-氨基-1-戊醇反应。得到了1.9克(76％)产物。
b)(S)-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.3克(3.2mmol)中间体44a氧化。得到了1.3克(100％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.1-1.9(4H)；4.1(1H)；
7.1-8.1(10H)；8.3(1H)；8.6(1H)；9.4(1H)和10.5(1H)ppm.
实施例45
3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(丁-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(丁-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使2克(6.1mmol)3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸(中间体22a)与D,L-2-氨基-1-丁醇反应。得到了1.3克(54％)产物。
b)3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(丁-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.5mmol)中间体45a氧化。得到了0.55克产物。1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.7(1H)；1.9(1H)；4.1(1H)；7.1-8.1(9H)；8.3(2H)；8.6(1H)；9.5(1H)和10.6(1H)ppm.实施例46
3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-吲哚-3-基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-吲哚-3-基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1克(3.1mmol)3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸(中间体22a)与D,L-3-吲哚-3-基丙-1-醇反应。得到了0.9克(60％)产物。
b)3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-吲哚-3-基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.8克(1.6mmol)中间体46a氧化。得到了0.71克(90％)产物。MS:m/e=497(M+)。
实施例47
(S)-N-(3-环己基丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基苯甲酰胺
a)(S)-N-(3-环己基丙-1-醇-2-基)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1.5克(4.6mmol)3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸(中间体22a)与(S)-2-氨基-3-环己基丙-1-醇反应。得到了1.8克(77％)产物。
b)(S)-N-(3-环己基丙-1-醛-2-基)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.4克(3mmol)中间体47a氧化。得到了1.35克(100％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.8-1.9(13H)；4.2(1H)；7.0-8.1(10H)；
8.2(1H)；8.6(1H)；9.3(1H)和10.5(1H)ppm.
实施例48
(S)-4-硝基-2(E-苯基-1-乙烯基)-N(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.4克(1mmol)(S)-4-硝基-2(E-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中间体43e)氧化。得到了0.35克(88％)产物。MS:m/e=(M+)。
实施例49
(S)-4-(2-萘基亚磺酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基亚磺酰氨基)甲基苯甲酸
通过步骤4b的方法，使3.8克(25mmol)4-(氨基甲基)苯甲酸与2-萘磺酰氯反应。得到了6.1克(72％)产物。
b)(S)-4-(2-萘基亚磺酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使3.1克(9mmol)中间体49a与(S)-2-氨基-3-环己基丙-1-醇反应。得到了2.4克(62％)产物。
c)(S)-4-(2-萘基亚磺酰氨基)甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1.6克(3.6mmol)中间体49b氧化。得到了1.0克(64％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.3(1H)；4.02H)；4.5(1H)；
7.0-8.5(17H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.实施例50
(S)-6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)2-溴-5-硝基苯甲酸乙酯
将22.9克(0.1mol)2-溴苯甲酸乙酯小心地添加入55ml硫酸中。然后于0℃，滴加16.5ml硝化酸(在0℃由5.5ml98％的硝酸和11ml97％的硫酸制得的)，并对该混合物搅拌约1小时。将该反应混合物小心地倒入冰水中。由乙醇对沉淀物进行再结晶，得到了17.7克(64％)产物。
b)5-氨基-2-溴苯甲酸乙酯
将10克(36mmol)中间体50a溶解于200ml冰醋酸中并加热至80℃。然后一次少许地小心地添加12克(21.5mmol)铁粉(剧烈反应)。利用真空过滤出形成的沉淀物，并在减压下浓缩滤出液。用盐酸酸化该残留物并用乙酸乙酯进行萃取。有机在减压下进行干燥浓缩。得到了6克(68％)产物。
c)6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基苯甲酸乙酯
通过步骤4b的方法，使5.5克(22.5mmol)中间体50b与2-萘磺酰氯反应。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/乙醇=17/3)后，得到了7克(72％)产物。
d)6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基苯甲酸
通过步骤3b的方法，使3克(6.9mmol)中间体50c水解。得到了2.5克(89％)产物。
e)(S)-6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1克(2.5mmol)中间体50d与(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇反应。在色谱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚醇=2/1)后，得到了0.87克(87％)产物。
f)(S)-6-溴-3-(2-萘基)磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.72克(1.3mmol)中间体52e氧化。得到了0.6克(86％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.5(1H)；7.0-8.1(12H)；
8.4(1H)；8.9(1H)；9.6(1H)和10.8(1H)ppm.
实施例51
(S)-4-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸乙酯
通过步骤4b的方法，使10克(60.5mmol)4-氨基苯甲酸乙酯与13.7克(60.5mmol)2-萘基磺酰氯反应。得到了13.6克(64％)产物。
b)4-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸
通过步骤3b的方法，利用氢氧化锂，使13.2克(37.1mmol)中间体51a水解。得到了11.1克(95％)产物。
c)(S)-4-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1.5克(4.6mmol)中间体51b与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了1.7克(81％)产物。
d)(S)-4-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤1c的方法，利用二甲亚砜/三氟乙酸酐，使1.4克(3mmol)中间体22b氧化。在色谱提纯(洗脱剂：甲苯/丙酮=1/1)后，得到了O.12克产物。
lH-NMR(D6-DMSO):6=2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-8.1(14H)；
8.4(2H)；8.6(1H)；9.5(1H)和11.7(1H)ppm.
实施例52
(S)-2-(2-萘基甲基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)4,4-二甲基-2-(2-(萘-2-基-羟甲基)苯基)-2-
唑啉于-78℃，将104ml1.6M的丁基锂溶液慢慢地滴加至于400ml无水四氢呋喃中的25克(0.14mol)4,4-二甲基-2-苯基-2-
唑啉和0.1克三苯基甲烷中。对该混合物搅拌1小时。然后将混合物加热至-30℃并滴加于200ml无水四氢呋喃中的20.3克(0.13mol)2-萘甲醛。在-20至-30℃继续搅拌约1小时。然后将反应溶液加热至室温并在减压下除去溶剂。将残留物倒入冰水中，然后用乙醚进行萃取。在减压下使有机相干燥浓缩。对残留物进行色谱法提纯(洗脱剂：正庚烷/丙酮=40/3)，得到了25.3克(54％)产物。
b)3-萘-2-基-1,3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮
在250ml乙醇和100ml1M盐酸的混合物中，对22克(66mmol)中间体52a进行加热回流2小时。然后在减压下除去乙醇并利用真空对得到的沉淀物进行过滤。得到了16.4克(95％)产物。
c)2-萘-2-基-苯甲酸
将16克(61.5mmol)中间体52b溶解于100ml四氢呋喃和250ml乙醇的混合物中，并且在添加5克硫酸钯/硫酸钡之后进行氢化。然后对该混合物进行过滤并在减压下浓缩滤出液。由甲苯使残留物再结晶，得到了13.6克(85％)产物。
d)(S)-2-(2-萘基甲基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤7a的方法，使1克(3.8mmol)中间体51c与(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应。得到了1.2克(80％)产物。
e)(S)-2-(2-萘基甲基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使1克(2.5mmol)中间体51d氧化。得到了1.0克(89％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8(1H)；3.2(1H)；4.1(12H)；4.4(1H)；
7.0-8.0(16H)；8.8(1H)和9.4(1H)ppm.
实施例53
(S)-4-乙酰氨基-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-4-乙酰氨基-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
将1克(2.7mmol)(S)-4-氨基-2(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中间体43f)悬浮于50ml四氢呋喃中并在100℃与0.25ml(2.7mmol)乙酸酐混合。对该混合物搅拌16小时。然后在减压下使该反应混合物浓缩，并由已醇使残留物进行再结晶。得到了0.78克(71％)产物。
b)(S)-4-乙酰氨基-2-(E-2-苯基-1-乙烯基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.65克(1.6mmol)中间体53a氧化。得到了0.5克(77％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.6(1H)；7-7.7(14H)；
8.0(1H)；8.8(1H)；9.7(1H)和10.1(1H)ppm.实施例54(S)-3-(8-喹啉基亚磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
a)(S)-3-(8-喹啉亚磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺
通过步骤10a的方法，使1.2克(4.6mmol)(S)-4-氨基-N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)苯甲酰胺(中间体39b)与8-喹啉磺酰氯反应。得到了1克产物。
b)(S)-3-(8-喹啉基亚磺酰氨基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
通过步骤21c的方法，使0.9克(1.95mmol)中间体54a氧化。得到了0.69克(77％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.2(1H)；4.3(1H)；7.0-7.9(11H)；
8.2(1H)；8.3(1H)；8.5(1H)；8.7(1H)；9.1(1H)；9.5(1H)和
10.2(1H)ppm.
相似于上述实施例，制得了下列本发明另外的化合物：
实施例55
(S)-4-(2-氟-4-吡啶基苯基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(CF3COOD):δ=3.2(2H)；4.8(1H)；6.7(1H)；7.2-8.4(14H)；
9.0(2H)和11.8(1H)ppm.实施例56(S)-2-氟-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=3.3(2H)；4.95(1H)；7,2-7.6(10H)；8.2(1H)；8.7(1H)和9.7(1H)ppm.实施例57N-(丁-1-醛-2-基)-3-(8-喹啉基)亚磺酰氨基苯甲酰胺MS:m/e=441(M+)。实施例58N-(丁-1-醛-2-基)-4-(8-喹啉基)亚磺酰氨基苯甲酰胺
MS:m/e=397(M+)。实施例593-(8-喹啉基)亚磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺1H-NMR(CDCl3):δ=1.3(3H)；1.75(2H)；2.0(2H)；4.7(1H)；6.55(1H)；7.2-7.7(6H)；8.0(1H)；8.3(2H)；8.7(breit)；9.1(1H)和9.7(1H)ppm.实施例604-(8-喹啉基)亚磺酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.2(3H)；1.4(2H)；1.75(2H)；4.1(1H)；7.15(2H)；7.5-7.8(4H)；8.3(1H)；8.4-8.7(3H)；9.1(1H)；9.3(1H)和10.5(1H)ppm.实施例61N-(戊-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.4(2H)；1.6(1H)；1.8(1H)；4.4(1H)；
7.3-8.5(9H)；8.7(1H)；8.9(1H)和9.6(1H)ppm.
实施例62
(S)-N-(4-甲基戊-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.5-1.9(3H)；4.4(1H)；7.4-8.2(9H)；
8.4(1H)；8.8(1H)；9.0(1H)和9.7(1H)ppm.
实施例63
(S)-N-(4-甲硫基丁-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.0(1H)；2.3(1H)；2.55(3H)；2.7-3.0(2H)；4.4(1H)；7.5-8.5(1 0H)；8.8(1H)；9.2(1H)；和9.7(1H)ppm.实施例64N-(丁-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
MS:m/e=294(M+)。
实施例65
(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-4-基乙烯-1-基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=3.3(2H)；5.05(1H)；6.55(1H)；6.9-7.8(13H)；8.5(2H)和9.8(1H)ppm.实施例66(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-4-(2-吡啶基)苯甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO):δ=3.0(1H)；3.3(1H)；4.5(1H)；7.1(1H)；7.25(3H)；7.35(1H)；7.9-8.2(6H)；8.7(1H)；9.0(1H)和9.7(1H)ppm.
实施例67
(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺
1H-NMR(CF3COOD):δ=3.25(1H)；3.4(1H)；4.9(1H)和7.2-8.8(16H)ppm.实施例68(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-3-(3-吡啶基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9(1H)；3.05(1H)；4.6(1H)；7.0-7.7(13H)；8.8(1H)和10.0(1H)ppm.
实施例69
(S)-2-甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-5-(3-吡啶基亚磺酰氨基)苯甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.0(3H)；2.8(1H)；3.25(1H)；4.5(1H)；6.9-7.4(7H)；7.6(1H)；8.1(1H)；8.6-8.9(3H)；9.6(1H)和10.5(1H)ppm.实施例70N-(丁-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
1H-NMR(CDCl3):δ=1.0(3H)；1.8(1H)；2.1(1H)；4.8(1H)；6.5(1H)；
6.9-7.9(6H),8.5(2H)和9.7(1H)ppm.
实施例71
(S)-4-甲基亚磺酰氨基-2-(E-2-苯基乙烯-1-基)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺MS:m/e=448(M+)。实施例726-甲基-N-(戊-1-醛-2-基)-3-(3-吡啶基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
MS:m/e=375(M+)。实施例73(S)-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=3.35(2H)；5.0(1H)；6.8(1H)；7.2-7.9(11H)；8.7(2H)和9.75(1H)ppm.实施例74N-(戊-1-醛-2-基)-2-(2-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺×甲磺酸
1H-NMR(CDCl3):δ=0.9(3H)；1.3(2H)；1.7(1H)；1.9(1H)；4.7(1H)；5.3(2H)；7.0-7.9(6H)；8.2(1H)；8.6(1H)；8.9(1H)；和9.6(1H)ppm.实施例75N-(戊-1-醛-2-基)-2-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺×甲磺酸MS:m/e=312(M+)。实施例76N-(戊-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-4-基乙烯-1-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.4(2H)；1.7(1H)；2.1(1H)；4.5(1H)；6.5(1H)；6.9-7.8(6H)；8.5(2H)和9.7(1H)ppm.实施例77N-(丁-1-醛-2-基)-2-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3):δ=0.8(3H)；1.7(1H)；2.0(1H)；4.7(1H)；5.25(2H)；7.0-7.6(5H)；8.2(1H)；8.3(1H)；8.6(1H)和9.6(1H)ppm.实施例78N-(己-1-醛-2-基)-2-(E-2-吡啶-2-基乙烯-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
MS:m/e=322(M+)。实施例79(S)-4-(喹啉-2-基)硫基甲基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺×富马酸
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.8-3.0(1H)；3.2-3.4(1H)；4.5(1H)；4.6(2H)；6.6(2H)；7.0-8.2(13H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.实施例804-(喹啉-2-基)硫基甲基-N-(3-戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.2-1.9(4H)；4.2(1H)；4.7(2H)；7.3-8.2(10H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.实施例812-(2-喹啉基甲氧基)-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.7(3H)；1.2(2H)；1.3-1.8(2H)；4.3(1H)；5.5(2H)；7.0-8.0(9H)；8.4(1H)；8.8(1H)和9.5(1H)ppm.实施例82N-(3-戊-1-醛-2-基)-4-(7-三氟甲基喹啉-4-基)-硫基甲基苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.9(3H)；1.2-1.9(4H)；4.2(1H)；4.6(2H)；
7.6(3H)；7.9(3H)；8.3(2H)；8.8(2H)和9.5(1H)ppm.
实施例83
(S)-4-(E-2-异烟酰基-1-乙烯基)-N-(苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺×富马酸
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.7-3.0(2H)；4.2(1H)；6.7(2H)；7.25(5H)；7.7 5-8.1(8H)；8.3(2H)；8.8(2H)；和9.5(1H)ppm.
实施例84
(S)-4-甲氧基-3-(E-2-苯基-1-乙烯基)酰氨基-N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=2.9-3.1(1H)；3.25(1H)；4.0(3H)；4.5(1H)；7.1-7.7(14H)；8.6(1H)；8.8(1H)；9.5(1H)和9.6(1H)ppm.实施例854-(E-2-异烟酰基-1-乙烯基)-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.25-2.0(4H)；4.3(1H)；7.9-8.2(8H)；
8.9(2H)；9.0(1H)和9.6(1H)ppm.
实施例86
(S)-4-甲氧基-3-(F-2-苯基-1-乙烯基)酰氨基-N-(戊-1-醛-2-基)苯甲酰胺
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.0(3H)；1.25-2.0(4H)；4.0(3R)；4.25(1H)；7.1-7.75(10H)；8.6(1H)；8.75(1H)和9.5(1H)ppm.
Claims (16)
1．结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛和其互变异构体和异构体形式，以及其生理上可接受的盐：
其中：
R1为苯基，萘，喹啉，异喹啉，四氢喹啉，四氢异喹啉，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹唑啉，喹喔啉，噻吩，苯并噻吩，苯并呋喃，呋喃或吲哚，其中，芳香环和杂芳环可以被至多三个基团R4取代；
R2为氢，氯，溴，氟，带或不带C1-C4烃取代基的苯基，-NHCO-C1-C4-烷基，-NHCO-苯基，-NHCO-萘基，-NHSO2-C1-C4-烷基，CONH2,COOH,-COO-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，-CO-NH-C1-C4-烷基，NO2或NH2；
R3为C1-C6-烃基，该基团还可以带有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，吲哚基，苯基，吡啶基或萘基环，就这些环而言，它们本身还可以被一个或多个R4基团取代，或者R3为-SCH3基团；
R4为C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基，OH,Cl,F,Br,I,CF3,NO2,NH2,CN,COOH,COO-C1-C4-烷基，-NHCO-C1-C4-烷基，-NHCO-苯基，-NHSO2-C1-C4-烷基，-NHSO2-苯基，吡啶基，-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基；
X为一个键，-(CH2)m-,-(CH2)m-O-(CH2)o-,-(CH2)m-S-(CH2)o-,-(CH2)m-SO-(CH2)o-,-(CH2)m-SO2-(CH2)o-,-CH=CH-,-C≡C-,-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-,-(CH2)m-CO-(CH2)o-(R5=H,C14烷基),-(CH2)m-NR5CO-(CH2)o-,-(CH2)m-CONR5-(CH2)o-,-(CH2)m-NHSO2-(CH2)-,-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-,-NH-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-NH，或带或不带基团R2的苯基；
n为1或2,
m为0,1,2,3或4,
o为0,1,2,3或4。
2．如权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺，其中：
R2为氢，C1-C4-烷基，甲氧基，氟，氯或溴，
R3为-CH2-苯基，-CH2-环己基或-CH2-吲哚基，它们可以被R4取代，和
R1,X,n,m和o如权利要求1中的定义。
3．用于防治疾病的权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛。
4．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛作为半光氨酸蛋白酶抑制剂的用途。
5．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛作为半光氨酸蛋白酶如钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B和L的抑制剂的用途。
6．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗由增加的半光氨酸蛋白酶活性所致的疾病的药物的用途。
7．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗神经变性疾病和/或神经元破坏的药物的用途。
8．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备抗由局部出血，创伤或整块出血所造成的神经变性疾病和/或神经元破坏的药物的用途。
9．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗脑血管意外伤害和/或颅脑创伤的药物的用途。
10．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗早老性痴呆和/或杭廷顿氏舞蹈病的药物的用途。
11．权利要求1所述的结构式1的苯甲酰胺醛用于制备治疗癫痫的药物的用途。
12．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗如下疾病的药物的用途，所述疾病包括：心肌局部缺血后对心脏的损害，在肾脏局部缺血后对肾的损害，对骨胳肌肉的损害，肌肉营养不良，由平滑肌细胞的增生所引起的损害，冠血管痉挛，脑血管痉挛，白内障和/或血管成形术后血管的再狭窄。
13．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗肿瘤及其转移的药物的用途。
14．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗增加白介素-1水平增加了的疾病的药物的用途。
15．权利要求1所述的结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛用于制备治疗免疫学疾病如炎症和/或风湿性疾病的药物的用途。
16．一种口服、非经胃肠道或通过腹膜内给药的药物制剂，包含至少一种如权利要求1的所述结构式Ⅰ的苯甲酰胺醛。
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