UA51753C2 - Бензамідоальдегіди як інгібітори цистеїн-протеаз - Google Patents
Бензамідоальдегіди як інгібітори цистеїн-протеаз Download PDFInfo
- Publication number
- UA51753C2 UA51753C2 UA99063589A UA99063589A UA51753C2 UA 51753 C2 UA51753 C2 UA 51753C2 UA 99063589 A UA99063589 A UA 99063589A UA 99063589 A UA99063589 A UA 99063589A UA 51753 C2 UA51753 C2 UA 51753C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- benzamide
- product
- propan
- mmol
- Prior art date
Links
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 title claims description 5
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 179
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 121
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-3-phenyl-1-propanol Natural products OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 33
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 31
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 22
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 22
- -1 E 64 epoxides Chemical class 0.000 description 22
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 17
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 6
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- IJPBPBZPJIUTFD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethynyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 IJPBPBZPJIUTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 2-acetylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKLUFCAOPPZISL-UHFFFAOYSA-N 3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 KKLUFCAOPPZISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 3
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethoxy-4-vinylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1OC NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 1975-52-6 Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O DJRFJAVPROZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGUJUJPMDYCVDK-VQHVLOKHSA-N 2-[(e)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C(O)=O PGUJUJPMDYCVDK-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEXGTXNIIFSPSF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Br CEXGTXNIIFSPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAGOYAVZOJQMRT-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonamido)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YAGOYAVZOJQMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLGVCQKKHQNBFP-UHFFFAOYSA-N 4-[naphthalen-2-yl(sulfooxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(OS(O)(=O)=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZLGVCQKKHQNBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEABXZMLRSAGF-VOTSOKGWSA-N 4-nitro-2-[(e)-2-phenylethenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWEABXZMLRSAGF-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121926 Calpain inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710153737 Calpain-2 catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- 102100032537 Calpain-2 catalytic subunit Human genes 0.000 description 2
- 102100035037 Calpastatin Human genes 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044208 calpastatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 2
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOAODZZXDGMOAC-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NOAODZZXDGMOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNORODREYVARM-UHFFFAOYSA-N 2-(phenoxymethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 YKNORODREYVARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJWIEJTUWSOIM-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfanylmethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1CS WDJWIEJTUWSOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJDPQKVELOHMT-ZHACJKMWSA-N 2-[(e)-2-phenylethenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 MGJDPQKVELOHMT-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- OQNFKSRKRLLBCG-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 OQNFKSRKRLLBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZFJQHXWJIBQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Br XFZFJQHXWJIBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVFWYVCDRKRAJH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br UVFWYVCDRKRAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDAUCBWZABQNM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KUDAUCBWZABQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 2-vinylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=C)=CC=C21 KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AXJXRLHTQQONQR-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 AXJXRLHTQQONQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGECGHGFFLAJIL-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HGECGHGFFLAJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGZTUQQSZRDANA-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 AGZTUQQSZRDANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCXQLZPDVXMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KYCXQLZPDVXMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMYANCCUJZAPU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)-3-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C(=O)NC(CO)CC=2C=CC=CC=2)=C1 FTMYANCCUJZAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXDUVBQBNYSQV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 FEXDUVBQBNYSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSCUAIUIMDUSA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C(=O)NC(CO)CC1=CC=CC=C1 IQSCUAIUIMDUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 108010067046 AK 275 Proteins 0.000 description 1
- 108010066941 AK 295 Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 101100270230 Arabidopsis thaliana ARF7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000867692 Homo sapiens Calpain-2 catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101100402811 Homo sapiens MT2A gene Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005890 Spectrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019965 Spectrin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PPHJYPRRXVFEAT-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminophenyl)-2-oxoacetyl] 2-(2-aminophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C(=O)OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1N PPHJYPRRXVFEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TZVQRMYLYQNBOA-KEKNWZKVSA-N benzyl n-[(2s)-4-methyl-1-[[1-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-1,2-dioxopentan-3-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(CC)C(=O)C(=O)NCCCN1CCOCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZVQRMYLYQNBOA-KEKNWZKVSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NCVAXOPBJSAPRO-OUKQBFOZSA-N ethyl 2-[(e)-2-phenylethenyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 NCVAXOPBJSAPRO-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- BIHHBTVQFPVSTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1Br BIHHBTVQFPVSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JSUXZWLYJSRHCT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;potassium Chemical compound [K].CS(C)=O JSUXZWLYJSRHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFDZICYFPICJW-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(OC(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=O)=CC=C21 YKFDZICYFPICJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
У даному винаході описуються бензамідоальдегіди формули І, як засіб для лікування хвороб, викликаних підвищеною активністю цистеїн-протеаз. . I
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових бензамідсоальдегідів та їх застосування для боротьби з хворобами. 2 Калпаїни являють собою внутрішньоклітинні, протеолітичні ферменти з групи так званих цистеїн-протеаз і присутні в багатьох клітинах. Калпаїни активуються підвищеною концентрацією кальцію, причому розрізняють калпаїн І або М-калпаїн, що активується М-молярними концентраціями іонів кальцію, і калпаїн ІІ або т-калпаїн, що активується т-молярними концентраціями іонів кальцію (див.публікацію Р.доппзоп, Іпі.).Віоспет. 1990, 22(8), 811-22). В даний час у літературі згадуються ще й інші калпаїнові ізоферменти (див. К.Зиг2икі еї аї., 70 Віої.Спет. Норре-Зеуїег, 1995, 376(9), 523-9).
Існує припущення, що калпаїни відіграють важливу роль у різних фізіологічних процесах. До них відносяться розщеплення регуляторних протеїнів - таких як наприклад, протеїн-кінази С, цитоскелетні протеїни, (як МАР 2 і спектрин), м'язові протеїни, протеїни при активуванні тромбоцитів, протеїни в мітозі і інші, що наведені в публікаціях М.).Ватенк еї а. ІМе сі. 1991, 48, 1659-69 і К.К.МУапуд еї аїЇ.,, Тгтепд5з іп РВагтасо).5сі., 721994, 15, 412-9; а також протеолітичний розпад при ревматоїдних артритах і нейро-пептидний метаболізм.
В різних патофізиологічних процесах спостерігалися підвищені рівні калпаїну, наприклад: серцева ішемія (наприклад, інфаркт серця), нирок або центральної нервової системи (наприклад "Удар", крововилив у мозок), запалення, м'язова дистрофія, катаракта очей, ушкодження центральної нервової системи (наприклад, травма) або хвороба Альцгеймера (див. вище К.К. У/апа і ін.). Тому передбачається зв'язок цих хвороб із підвищеним 20 рівнем внутрішньоклітинного кальцію. Внаслідок цього процеси, що залежать від кальцію, надмірно активуються і більше не піддаються фізіологічної регуляції. У відповідність із цим надмірна активність калпаїнів може також викликати патофізиологічні процеси.
Тому є твердження, що інгібітори калпаїнових ферментів можуть бути корисними для лікування таких хвороб.
Різні дослідження це підтверджують. Так наприклад, такі автори, як Зеипд-Спуц! Нопа еї аї., у джерелі ЗігоКе с 29 1994, 25(3), 663-9, і М.Т.Вапйиз ей а). у джерелі Мейгоіодісаї Кев. 1995, 17, 249-58, показали Ге) нейропротективну дію інгібіторів калпаїнів при гострих нейродегенеративних порушеннях або ішемії, що виникає, наприклад, після крововиливу в мозок (мозкового інсульту). Після експериментальних мозкових ушкоджень інгібітори калпаїну поліпшували виниклі дефіцити функції пам'яті і нервноворухові порушення (див. публікацію
К.Е.Зааітап еї аїЇ. Ргос.Май.Асай.Зсі. ОБА, 1996, 93, 3428-3433). Автори С.І Едеївієїпй і ін. у публікації о 30 Ргос.Маїй.Асайд.5сі. БА, 1995, 92, 7662-6, виявили протективну дію інгібіторів калпаїну на ушкоджені ю гіпоксією нирки. Автори МУозпіда, Кеп Івзспі еї аї., дар.Сігс.9У. 1995, 59(1), 40-8, змогли показати сприятливі ефекти інгібіторів калпаїну після серцевих порушень, що були викликані ішемією або реперфузією. В зв'язку з в тим, що інгібітори калпаїну гальмують виділення р-АР4-протеїну, було запропоновано їх потенційне «- застосування при терапії хвороби Альцгеймера (див. У.Нідакі еї аЇ,, Мейгоп, 1995, 14, 651-59). Виділення
Зо інтерлейкіну-15 також придушується інгібіторами калпаїну (див. М.МУаїапаре еї а, СуюкКіпе 1994, 6(6), юю 597-601). Далі було знайдено, що інгібітори калпаїну спричиняють цитотоксичну дію на пухлинні клітини (див.
Е.БпіБа ег а), 20фЩ Меейпуд пі Авз5.Вгеазі Сапсег Кев., бЗепдаії р, 1994, 25.-28.5ері,, Іп).ОпсоїЇ. 5(Зиррі.), 1994, 381). « дю Інші можливі області застосування інгібіторів калпаїну наведені автором К.К.У/апд, у публікації Тгепаз іп з
РПпагтасої.5сі., 1994, 15, 412-8. с Інгібітори калпаїну вже були описані в літературі. Однак у переважній більшості це або необоротні або :з» пептидні інгібітори. Необоротні інгібітори е, як правило, алкилюючими речовинами і мають той недолік, що вони реагують в організмі неселективно або вони нестабільні. Так наприклад, ці інгібітори часто виявляють небажані побічні ефекти, такі як токсичність, і тому вони обмежені в їхньому застосуванні або взагалі незастосовувані. сл 15 До необоротних інгібіторів зараховуються, наприклад, епоксиди Е 64 (див. Е.В.Месомап еї а!., Віоспет.Віорпувз.
Кез.Соттип. 1989, 158, 432-5), о-галоген-кетони (див. Н.АпаоіїКег еї аїЇ., 9У.Медй.Спет. 1992, 35, 216-290) і - дисульфіди (див. К.Маївицеаа еї аіІ., Спет.І ей. 1990, 191-194). -1 Багато з відомих оборотних інгібіторів цистеїн-протеаз, такі як калпаїн, є пептидними альдегідами або 50 кетонами, зокрема дипептидними і трипептидними альдегідами, як наприклад, 2-МаІ-Рпе-Н (МО. 28170) (див. 1 5.Менаії, Тгепаз іп ВіоіЇ.бсі. 1991, 16, 150-3) і сполуки, які описані в європейській заявці ЕР Мо 520336. При «с» фізіологічних умовах пептидні альдегіди мають часто той недолік, що внаслідок наявної реактивності вони нестабільні (див. УА. Репгепі і В. Савіго, Зупіпезів, 19983, 676-678), можуть швидко метаболізувати, мають малу розчинність у воді (що важливо для внутрішньовенного застосування) або надто повільно долають оболонки клітин, такі як гемато-енцефалічні бар'єри і оболонки клітин нейронів (калпаїн є внутрішньоклітинним ферментом і кожний інгібітор повинний проникати в клітини). Так наприклад, найбільш відомі пептидні
ГФ) інгібітори МОЇ 28170, АК 275 і АК 295 (див. Зеипд-Спиу! Нопа еї аї!., ЗігоКе 1994, 25(3), 663-669; К.Т. Вапиз
Ге еї аї., 9У.Сегебга! Віоод Ріом/у апа Мегїароїїзт, 1994, 14, 537-544) насправді досліджувалися фармакологічно на тваринах, однак можна було спостерігати дію тільки тоді, коли речовини застосовувалися незвичайним для во лікування методом, наприклад внутрішньомозково-шлуночковим або внутрішньоартеріальним. Застосування відомих пептидних альдегідів або кетонів, що являють собою інгібітори калпаїну, при лікуванні хвороб є таким чином обмеженим або не має сенсу.
Далі є спроби знайти оборотні непептидні інгібітори калпаїну. Так наприклад у заявках Японії Мо )Р 8183759, УР 8183769, ОР 8183771 і в європейській заявці Мо ЕР 520336 описані альдегіди, які походять від в5 дипептидів, причому в ці пептидні інгібітори замість амінокислоти вмонтовані насичені карбоциклічні кільця, наприклад, циклогексани, або насичені гетероциклічні кільця, наприклад, піперидини, внаслідок чого були отримані нові інгібітори калпаїну.
Крім того, існує опис сполук, які виводяться зі структури о феніл
ДД арил ДО/сНо
Це, зокрема, сполуки, в яких арил являє собою фенільне кільце, що може нести прості замісники, такі як алкільні залишки (див. міжнародні заявки Мо УМО 95/09838; О 93/14082; 70 МО/12140; публікацію Зупіпезіз 1995,181; заявки ЕР Мо 363284, У 59206-344 і ОТ 2050679). Як показано в публікації Зупіпйезіз 1995,181, сполуки, де арил означає феніл, є, однак, слабкими інгібіторами ферменту калпаїну. Невідомо, чи спричиняють замісники в цьому фенільному кільці вплив на інгібіторну дію сполук.
Отже були знайдені непептидні бензамідоальдегіди з поліпшеною дією. Об'єктом даного винаходу є бензамідоальдегіди формули (Кг)п о ре у «еру М сно і їх таутомерні і ізомерні форми, а також, при необхідності, їх фізіологічно прийнятні солі, де замісники мають наступні значення:
В - феніл, нафталін, хінолін, ізохінолін, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, піридин, піримідин, піразин, пірадазин, хіназолін, хіноксалін, тіофен, бензотіофен, бензофуран, фуран або індол, причому с ароматичні і гетероароматичні кільця можуть бути заміщені 1 - З радикалами В", о
В2 - водень, хлор, бром, фтор, феніл, незаміщений або заміщений вуглеводневим залишком із 1 - 4 атомами вуглецю феніл, -МНОСО-С.-С/-алкіл, -МНСОРИ, -МНСО-нафтил, -МНБЗО»-С.----алкіл, СОМН»о, СОоОН, -600-С.-;-алкіл, -0-С4-;-алкіл, -СО-МН-С.4-/-алкіл, МО» або МН»,
ВЗ - вуглеводневий залишок із 1 - б атомами вуглецю, що може нести ще циклопропільне, циклобутильне, і, циклопентильне, циклогексильне, циклогептильне, індолільне, фенільне, піридинове або нафтильне кільце, ю причому кільця зі свого боку можуть бути заміщені одним або двома радикалами К7, або залишок -ЗСН»з-,
В - алкіл із 1 - 4 атомами вуглецю, -0-С.-С.-алкіл, ОН, хлор, фтор, бром, йод, СЕз, МО», МН», СМ, СООН, -
СОО-С.-Су-алкіл, -«МНСО-С.-С.-алкіл, -МНСОРИ, -МНЗО»-С1-Су-алкіл, -МНЗО»-РИ, піридин, -505-С4-С,-алкіл «- або -505РПИ, ою 79 Х - зв'язок, «СНІ -, «СНадт «О4(СН2)Ю 5 «СНа)т «84(СНо)о-. «(«СНо)т -50-(СН2)ю-, ««СНо)т -305-(СНа)о-, -СНеЕСН-, -С-С-, -БО-СНеСНн.-, -сн-сн-Ссо-, -"СНо)т -СО-(СНа)о-, ««СНо)т -«МА?СО-(СНо-, -(СНо)т-СОМАе З-(СНо)о- (В2-Н, Су д-алкіл), ««СНо)т -«МНЗО»-(СНао)о-, ««СНо)т - З02МН- « (Сно)о--МН-СОо-СНІСН-, -«СНЕСН-СО-МН-- або незаміщений або заміщений радикалом В феніл, - с п - число 1 або 2, й т -число 0, 1, 2, З або 4 і "» о-число 0, 1, 2, З або 4.
Сполуки формули | можуть застосовуватися як рацемати або як чисті енантіомерні сполуки або як дистереомери. Якщо бажані енантіомерні сполуки, то їх можна одержати, наприклад, за рахунок того, що за с допомогою відповідної оптично активної основи або кислоти проводять класичне розщеплення рацематів сполук з формули І! або їхніх проміжних продуктів. З іншого боку, енантіомерні сполуки можна також одержувати за допомогою відповідних торгових сполук, наприклад оптично активних амінокислот. -І Об'єктом винаходу також є сполуки формули І! у їх мезомерній або таутомерній формі, наприклад такі, при яких кетогрупа формули І знаходиться у виді енольного таутомера. і-й Частина нових сполук | може містити основну або кислотну групу. У цих випадках сполуки можуть бути, у с» формі їхніх фізіологічно прийнятних солей, які одержують за допомогою взаємодії сполук із відповідною кислотою або основою.
В якості кислот придатні, наприклад, соляна кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, сірчана кислота, метансульфокислота і толуолсульфокислота. іФ) В якості основи підходять, зокрема, гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак і прості органічні аміни. іме) Кращими є бензамідоальдегіди формули І, у якої В? означає водень, С4-С-алкт, фтор, хлор або бром, В? означає СНз-феніл, що може бути заміщений в, ав! ; Х, п, т ії о мають вищевказані значення. 60 Одержання бензамідоальдегідів формули І відповідно до винаходу може здійснюватися різними шляхами, наведеними на нижченаведеній схемі синтезу.
Схема синтезу б5
(н2)п. ва (вом в пад йо х вити т рент ві.
І НІ М
: інсти
Охюайоп -
Т (Ко їй гне ооон М усною ві1-х 1. м(СНнЗ)ОН І 2. отщ. защ. гр. чі їх (нот Х
НА Ссоменун о --к ХК д-св сомснуон щт.-х
М МІ відновлення с о
ВЗ (вп Х
Ж ж ПОо--- Ден со-у мо су т- о
МІН ІХ ІС в) ча
Похідні бензойної кислоти формули ІІ піддають взаємодії з відповідними аміноспиртами формули П з одержанням відповідних бензамідоальдегідів формули ІМ. При цьому використовуються звичайні методи -- зв утворення пептидних зв'язків, наведені, наприклад, у публікації С.К.ГагоскК, Сотргепепзіме Огдапіс ю
Тгапетогтайоп5, МСН Рибіїзпег, 1989, стор. 972 сл. або в джерелі Ношреп-УУеуЇ, Меїйодеп дег огдапізснеп
Спетіє, 4-е вид., Е5, роздів М. Переважно працюють із зактивованими" кислотними похідними формули І, причому кислотну групу СООН переводять у групу СОЇ. | є відхідною групою, такою як, наприклад, хлор, імідазол і М-гідроксибензотріазол. Цю активовану кислоту потім піддають взаємодії з амінами з одержанням « амідів формули ІМ. Реакція відбувається в безводних, інертних розчинниках, таких як метиленхлорид, з с тетрагідрофуран і диметилформамід при температурі від -20 до 2576.
Ці похідні спиртів формули ІМ можна окисляти з одержанням похідних альдегіду формули І відповідно до ;» винаходу. Для цього можна користуватися різними відомими і реакціями окислення (див. С.М. агоск,
Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтайопв, МСН Рибіїзпег, 1989, стор. 604 їв.), як, наприклад, окислення за
Сверном і за Сверн-аналогом (див. Т.Т.Тідмжеї!, Зупіпезів 1990, 857-70), гіпохлоритом натрію /ТЕМРО (див. с 5.ІНагрепзоп еї аї., див. вище) або реактивом Десса-Мартіна (див. У.Огд.Спет. 1983, 48, 4155). Переважно працюють в інертних, апротонних розчинниках, таких як диметилформамід, тетрагідрофуран або метиленхлорид - з окислювачем, як наприклад ДМСО/піридин х 5О3 або ДМСО/оксалілхлорид при температурі від -50 до к257С, в -І залежності від методу (див. вищенаведені джерела).
Альтернативно цьому бензойну кислоту формули І можна піддавати взаємодії з похідними о аміногідроксамової кислоти формули МІ з одержанням бензамідоальдегідів формули І. При цьому користуються 4) такою ж реакцією, що і при одержанні сполуки формули ІМ. Похідні аміногідроксамової кислоти формули МІ одержують із захищених амінокислот формули М за допомогою взаємодії з гідроксиламіном. При цьому також користуються вищеописаним способом одержання аміду. Відщеплення захисної групи, наприклад трет-бутилоксикарбонілу, проводиться звичайно за допомогою трифтороцтової кислоти. Отримані в такий спосіб бензамід-гідроксамові кислоти формули МІ можуть перетворюватися за допомогою реакції відновлення в (Ф) альдегіди формули І відповідно до винаходу. При цьому в якості відновлювача використовують, наприклад, ка літій-алюмінійгідрид при температурі від -60 до 0"С в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або ефір.
Аналогічно вищеописаному способові можна виготовляти бензамідкарбонову кислоту або похідні кислоти бо формули ІХ, такі як, складні ефіри або аміди, що також за допомогою реакції відновлення можуть переводитися в альдегіди формули | відповідно до винаходу. Ці способи наведені в публікації К.С. агоск, Сотргепепвіме
Огдапіс Тгапзіогтайопв5, МСН РибіїзНпег, 1989, сгор. 619-26.
Бензамідоальдегіди формули | являють собою інгібітори цистеїн-протеаз, такі як калпаїн І і Ії, а також катепсин В і І і можуть застосовуватися для боротьби з захворюваннями, зв'язаними з підвищеною активністю 65 ферментів калпаїну і/або катепсину. Внаслідок цього дані бензамідоальдегіди формули !/ можуть застосовуватися для лікування нейродегенеративних захворювань, що виникають після ішемії, травм,
субарахноїдальних крововиливів і/або інсульту, і/або нейродегенеративних захворювань, таких як багатоінфарктне слабоумство, хвороба Альцгеймера і/або хвороба Хантінгтона і/або ж для лікування ушкоджень серця після серцевої ішемії, ушкоджень нирок після ниркової ішемії, ушкоджень скелетних м'язів, м'язової дистрофії, ушкоджень, викликаних проліферацією гладком'язових клітин, коронарних спазмів судин, церебральних спазмів судин, катаракти очей і /або рестенозу кровоносного русла після ангіопластії. До того ж бензамідоальдегіди формули | можуть бути корисними при хіміотерапії пухлин і їхніх метастазів і/або для лікування захворювань, при яких є високий рівень інтерлейкіну 1, наприклад при запаленнях і/або ревматичних захворюваннях. 70 Інгібіторну дію бензамідоальдегідів формули | визначали за допомогою відомих у літературі досліджень ферментів, причому в якості масштабу ефективності визначали концентрацію інгібітору, при якій гальмується 5096 активності ферменту (- КТьо). Бензамідоальдегіди формули | вимірювалися таким чином на їх гальмуючу дію калпаїну І, калпаїну І і катепсину В.
Випробування катепсину В
Інгібіторну дію катепсину В визначали аналогічно методу з публікації 5.Назпаїп еї аї., 9.ВіоІ.Спеп. 1993, 268, 235-40. До 88мкл катепсину В (катепсин В з печінки людини (СаїІріоспет), розведеного на 5 один. у
Б5ООмкмоль буферного розчину) подавали в 2мкл розчину інгібітору, отриманого з інгібітору їі ДМСО (кінцева концентрація: 100мкмоль до 0,0їмкмоль). Цю суміш на бОхв. при кімнатній температурі (2573) попередньо інкубували і потім запускали реакцію за допомогою добавки 1Омкл (1Оммоль) 2-Ага-Ага-РМА (у буфері з 1095
ДМСО). За реакцією спостерігали ЗОхв. при 40нм у зчитуючому пристрої, із мікротитровими пластинками. З максимальних підйомів визначали значення КТво.
Випробування калпаїну | і І!
Випробування інгібіторних властивостей інгібітору калпаїну проводили в буфері з ХОммоль трис-НСЇІ, рН 7,5;
О,Тмоль Масі; ТІммоль дитіотреїтолу : 0,11ммоль Сасі», причому застосовували флурогенний субстрат калпаїну сч дв ЗИс-Ци-Туг-7-аміно-4-метилкумарину далі: АМС; (25ммоль розчиняли в ДМСО, Васпет /Швейцарія) (див. Зазакі еї аїЇ, 9. Віої. Спет. 1984, Мої. 259, 12489-12494). Виділяли людський М-калпаїн з еритроцитів, за методами (8) авторів Стоаії і ОСеМагпіпо (ВВА 1984, Мої. 788, 348-355) і ОСгауріїЇ ег аІ. (Віоогд. 5 Мей. Гей. 1995, Мої. 5, 387-392). Після декількох хроматографічних прийомів (ДЕАЕ-сефароза, феніл-сефароза, супердекс 200 і
Вісе-сефароза) одержували фермент із чистотою « 9595, за оцінкою електрофорезу на поліакриламідному геліз (У зо застосуванням додецилсульфату натрію, аналізу Вестерн-блоттінг і М-кінцевого секвенсування. Флуоресценцію продукту розщеплення АМС спостерігали за допомогою флуориметру марки Зрех-РішогоЇод при леву - ЗвОнм і Хем о - 46бОнм. У проміжку виміру в бОхв. розщеплення речовини є лінійним і автокаталітична активність калпаїну ї- малою, якщо випробування проводилися при температурі 12"С (див. Спацегієе еї аі!. 1996, Віоогду. 5 Мед. Спет.
Гек, Мої! 6, 1619-1622). Інгібітори і субстрат калпаїну подавали в досліджувану композицію в якості розчинів - ДМСО, причому ДМСО не повинний перевищувати кінцевої концентрації в 295. У типову іспитову сумішподавали кю 10мкл субстрату (250мкм наприкінці) і потім їОмкл М-калпаїну (2мкг/мл наприкінці, тобто 18нмоль) у кювету ємністю мл, що містить буфер. Викликане калпаїном розщеплення субстрату вимірювали протягом 15 до 20Охв..
Після цього робили подачу 1Омкл інгібітору (50 або 100мкмоль розчину ДМСО) і вимір гальмування розщеплення вимірювали ще 40 хв.. Значення К, визначали за звичайним рівнянням для оборотного гальмування, тобто К: - « 40. Ммо/м)-1; причому І х концентрація інгібітору, Мо - початкова швидкість перед подачею інгібітору; М ї- швидкість й) с реакції в рівновазі. й Для 2-феніл-М-(3-фенілпропан-1-аль-2-іл)ібензаміду (приклад 30) визначали значення Кі « 0,5мкмоль. Тому «» це похідне е значно більш ефективним, ніж М-(1-3-феніл-пропан-1-аль-2-іл-)бензамід, що має дуже близьку спорідненість, (з публікації М.К.Ападеї|азіго еї аї., )У.Мед.Спет. 1990, 33,11-13).
Викликаний калпаїном розпад тирозинкінази ррбозгс у тромбоцитах сл Після активування тромбоцитів тирозинкіназу ррбоОзгс розщеплювали калпаїном. Це було докладно досліджено авторами Ода і ін. у У. Віої. Спет., 1993, Мої! 268, 12603-12608. При цьому було показано, що - розщеплення ррбОзгс можна запобігти калпептином, інгібітором калпаїну. Слідуючи цій публікації, була -І досліджена клітинна ефективність нових речовин. Свіжу, змішану з цитратом людську кров центрифугували 15хв. при 2009. Багату тромбоцитами плазму збирали і розбавляли тромбоцитним буфером 1 : 1 (тромбоцитний о буфер: бвммоль Масі, 2,7ммоль КСІ, О0,бммоль МдеІ» х 6 Н2О, 0,24ммоль МанНьРоО, х НьО, 12ммоль Мансоз, се» 5,бммоль глюкози, тїммоль ЕДТК (значення рН 7,4). Після центрифугування і промивання тромбоцитним буфером тромбоцити встановлювали на 10/ клітин/мл. Виділення людських тромбоцитів проводили при кімнатній температурі.
Виділені тромбоцити (2 х 109) із різною концентрацією інгібіторів (розчинені в ДМСО) в іспитовій суміші о попередньо інкубували бхв. при 37"С. Післе цього проводили активування тромбоцитів за допомогою 1 мкмоль іонофору А23187 і ммоль Сасі». Через 5хв. інкубації тромбоцити коротко центрифугували при 130О0Ооб/хв і ко гранули поміщали в пробний буфер, що містить додецилсульфат натрію (склад пробного буфера: 20ммоль трис-НСІ, ммоль ЕДТК, бммоль етиленгліколь тетраоцтової кислоти), ммоль дитіотреїтолу, 0,бмМмоль бо фенілметилсульфонілфториду, 5м кг/мл лейпептину, ТОмкм пепстатину, 1090 гліцерину і 195 (додецилсульфат натрію)). Протеїни відокремлювали в 1295-ому гелі і ррбОвгс і його продуктів розщеплення (52 і 47 кД) ідентифікували за допомогою методу Вестерн-Блотінг. Застосовувані поліклональні антитіла кролика
Апіі-Сув-вгс (ррбОсегс) були придбані від фірми Віото! Реїіпспетікайеп (Гамбург). Ці первинні антитіла індукували зв'язаними з НКР другими антитілами з кози (фірма Воепгіпдег Мапппеїт, Германія). Аналіз бо Вестерн-Блотінг проводили за відомими методами.
Кількісну оцінку розщеплення ррбозгс проводили денситометром, причому в якості контрольних тромбоцитів застосовували неактивовані (контроль 1: розщеплення немає) і оброблені іонофором і кальцієм тромбоцити (контроль 2: відповідає 100956-ному розщепленню). Значення ЕД со відповідає концентрації інгібітору, при якій інтенсивність колірної реакції смуги бОкД відповідає величині інтенсивності контролю 1 плюс контроль 2, розділені на 2.
Індукована глутаматом загибель клітин кортикальних нейронів.
Тест проводили аналогічно описаному в публікації Спої О. МУ., Машиссі-Зедде М. А. і Кгіедвівїп А. МК. (1987) "СІшатайе пейгоїохісйу іп о сопіса! осей осийиге", 9.Мецйговсі. 7, 357-368, тесту. З 15-тиденних ембріонів мишей препарували половини кори головного мозку їі ферментативно одержували окремі клітини 7/0 (трипсин). Ці клітини (глія і кортикальні нейрони) висаджували на пластинки з 24 чашками. Через три дні (при вкритих ламініном пластинках) або через сім днів (при вкритих орнітином пластинках) за допомогою ЕВ (5-фтор-2-дезоксиуридину) проводили (мітотичну обробку). Через 15 днів після препарування клітин за допомогою добавки глутамату (15хв.) викликали загибель клітин. Після видалення глутамату подавали інгібітори калпаїну. Через 24 години визначали ушкодження клітин за допомогою виявлення лактатдегідрогенази (І ОН) у надосадовій рідині культур клітин.
Викликана кальцієм загибель клітин МТ2
У клітинній лінії МТ2 людини (продромальні клітини фірми бЗігаїадепе Стр) можна викликати загибель клітин за допомогою кальцію в присутності іонофору А23187 0 109 клітин на чашку мікротитратора виносили на мікротитрові пластинки за 20 годин до випробування. Через цей проміжок часу клітини інкубували з різною концентрацією інгібіторів в присутності 2,5мкмоль іонофору і ммоль кальцію. До реакційної суміші додавали через 5 годин 0,0бмл ХТТ (Сеї!Ї Ргоїїегайоп Кі І фірми Воепгіпдег Мапппеїт). Оптичну густину визначали приблизно через 17 годин, відповідно до вказівок виробника, у зчитуючому пристрої Еазу Кеадег ЕАК 400 фірми
ІТ. Оптична густина, при якій загинула половина клітин, визначається з обох контролів з клітинами без інгібіторів, що інкубували у відсутності і у присутності іонофору. Га
При деяких неврологічних хворобах або психічних порушеннях спостерігається підвищена активність глутамату, що приводить до стану підвищеної збудливості або токсичним ефектам центральної нервової і9) системи.
Отже речовини, що гальмують викликані глутаматом ефекти, можуть застосовуватися для лікування таких хвороб. Антагоністи глутамату, до них відносяться, зокрема, ММОА-антагоністи (М-метил-О-аспартат), відповідно со їхні модулятори і АМРА-антагоністи (К,5)-аміно-3-гідрокси-5-метил-ізоксазолпропіонова кислота), підходять для терапевтичного застосування в якості засобу проти нейродегенеративних захворювань (хорея Хантінгтона, юю хвороба Паркінсона), нейротоксичні порушення після гіпоксії, аноксії або ішемії, що виникають наприклад після рч- крововиливу в мозок, або в якості антиепілептичних засобів, антидепресантів і анксіолітиків (порівн. публікації Аггпеїт. Рогзспипуо 1990, 40, 511 - 514; ТІР5, 1990, 11, 334 - 338 і Огидв ої Ше Ешіге 1989, 14 - (11), 1059-1071). ою
За допомогою внутрішньомозгового застосування збуджуючих амінокислот (- ЕАА - Ехсігїаюгу Атіпо Асідв) індукується таке масивне перезбуждення, яке в короткий час приводить до судорог і до загибелі тварин. За допомогою системної - наприклад, внутрішньочеревної - дози діючих центрально ЕАА-антагоністів ці симптоми « піддаються гальмуванню. В зв'язку з тим, що надмірне активування ЕАА-рецепторів центральної нервової системи відіграє значну роль при патогенезі різних неврологічних захворювань, із виявленого ЕАА-антагонізму с ій мімо можна зробити висновок про терапевтичне застосування речовин проти подібних захворювань ц центральної нервової системи. До таких захворювань відносяться також осередкові або глобальні ішемії, "» травми, епілепсія, а також різні нейродегенеративні захворювання, як наприклад, хорея Хантінгтона, хвороба
Паркінсона і т.п.
Як вже було показано, інгібітори калпаїну виявляють у культурах клітин протективне дію проти викликаної ос ЕАА загибелі клітин (див. Н. Сацег еї аї!., Вгаїп Кезеагсп 1993, 607, 354-356; Ми Спед і А.У. З!цп, Мепйгоспет. з Кез. 1994, 19, 1557-1564). Отримані відповідно до винаходу інгібітори калпаїну несподіваним чином ефективні навіть щодо викликаних ЕАА (наприклад ММОА або АМРА) судорог і цим вказують на терапевтичне -І застосування при вищезгаданих захворюваннях центральної нервової системи.
Лікарські форми відповідно до винаходу містять поряд із звичайними допоміжними засобами терапевтичне і-й ефективну кількість сполуки формули І. с» Для місцевого зовнішнього застосування, наприклад, як пудра, мазь або аерозолі, активні речовини можуть міститися в звичайній концентрації. Як правило, активні речовини містяться в кількості від 0,001 до 1вага.9о, краще, від 0,01 до 0,вага.Оо.
При внутрішньому застосуванні лікарські форми даються в окремих дозах. В окремій дозі дається на кг ваги тіла 0,1 до 10Омг. Лікарські форми можуть видаватися щодня в одну або декілька дозувань в залежності від виду о і тяжкості захворювання. ко У відповідності з бажаним видом застосування лікарські форми відповідно до винаходу містять поряд з активною речовиною звичайні наповнювачі і розчинники. Для місцевого зовнішнього застосування можуть бо використовуватися фармацевтичні технічні допоміжні речовини, такі як етанол, ізопропанол, оксиетильована рицинова олія, оксіетильована гідрована рицинова олія, поліакрилова кислота, поліетиленгліколь, поліетиленглікостеарат, етоксильовані спирти жирного ряду, парафінове масло, вазелін і ланолін. Для внутрішнього застосування придатні, наприклад, молочний цукор, пропіленгліколь, етанол, крохмаль, тальк і полівініл-піролідон. 65 Крім того, лікарські форми можуть містити антиокислювачі, такі як токоферол і бутильований оксіанізол і бутильований окситолуол, а також додаткові речовини, які поліпшують смак, стабілізатори, емульгатори і речовини, що додають слизькість.
Речовини, що містяться в лікарській формі поряд з активною речовиною, а також речовини, що застосовуються при виготовленні фармацевтичних лікарських форм, є токсикологічне прийнятними і сумісними з Відповідною активною речовиною. Виготовлення лікарських форм відбувається звичайним чином, наприклад, за допомогою змішування активної речовини з іншими звичайними наповнювачами і розчинниками.
Лікарські форми можуть даватися різним чином, наприклад, перорально, парентерально, внутрішньовенно за допомогою вливання, підшкірне, внутрішньочеревинно і локально. Можливі такі лікарські форми, як таблетки, емульсії, розчини для вливання і ін'єкції, пасти, мазі, гелі, креми, лосьони, пудри і аерозолі. 70 Приклади
Приклад 1
М(бутан-1-аль-2-іл-)-2-(Е-2-фенілетен-1-іл)-амідо)-бензамід пря нн р. чи ше; а) 2-аміно-М-(бутан-1 -ол-2-іл)-бензамід 10,0г (біммоль) ангідриду ізатової кислоти і 11г (123,бммоль) 2-аміно-1-бутанолу кип'ятили в 200мл сч ов Тетрагідрофурану 8 годин із зворотним холодильником. Після цього тетрагідрофуран видаляли під вакуумом і отриманий залишок розподіляли між 2М натровим лугом і етилацетатом. Етилацетат сушили і концентрували і) під вакуумом. Одержували 10,5г (82905) продукту. б) М-(бутан-1 -ол-2-іл-)-2-(Е-2-фенілетен-1 -іл)-амідо)-бензамід 1г (вммоль) вищезгаданого проміжного продукту приклада Ла і 0,6бг (бммоль) триетиламіну розчиняли в 5ОМл се зо Ттетрагідрофурану. При 0"С 0,95г (5,7ммоль) хлориду коричної кислоти, розчиненого в невеликій кількості тетрагідрофурану, подавали по краплях таким чином, що температура залишалася нижче 570. Все о перемішували протягом 1 години. Після цього реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розподіляли М між 2М натровим лугом і етилацетатом. Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі. Цьому сирому продукту давали скипіти в простому ефірі і після цього відсмоктували. Одержували 1,1г (5695) цільового -- з5 продукту. ю в) М-(бутан-1 -аль-2-іл-)-2-(Е-2-фенілетен-1 -іл)-амідо)-бензамід
До 0,9г (У/уммоль) оксалілхлориду в 25мл безводного хлористого метилену при температурі від -60 до -507С повільно подавали по краплях 1,1г (14ммоль) диметилсульфоксиду, розчиненого в 5мл хлористого метилену.
Все перемішували 15 хвилин. Після цього добавляли по краплях 2г (бммоль) проміжного продукту приклада 16, « розчиненого в 10мл хлористого метилену, таким чином, що температура залишалася нижче -50"С. Все знову Ше) с перемішували ЗО хвилин. Потім добавляли 1,5г (15ммоль) триетиламіну і все нагрівали до кімнатної . температури. Реакційну суміш промивали водою, органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі. Залишок и?» обробляли ефіром і відсмоктували. Одержували 0,4г (20905) продукту.
Мас-спектр: т/е - 336 (М).
Приклад 2 4! М-(бутан-1-аль-2-іл)-2-(2-нафтил-аміно)-бензамід - ри -І СС" сно с 50 н 5 щу а) М (бутан-1-ол-2-іл-)-2-((2-нафтил-амідо)-бензамід
Ф, 1г (4,8ммоль) проміжного продукту приклада Та і 0,95г (ммоль) хлорангідриду 2-нафтойної кислоти ко піддавалися реакції аналогічно пункту 16. Одержували 1,05г (6295) продукту. б) М-(бутан-1 -аль-2-іл-)-2-(2-нчафтил-амідо)-бензамід во Ого (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 2а окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидом/оксалілхлоридом. Після хроматографічного очищення (розчинник: толуол/ацетон - 17/3) одержували 78мг (9905) продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 -1.0 (ЗН); 1.6-2.0 (2Н); 4.3 (1Н); 7.2-8.8(11 Н); 9.0 (1Н); 9.7(1Н) і 12.1(1Н)млн.д.
Приклад З 65 М-(бутан -1-аль-2-іл)-3-((2-нафтил-амідо)-бензамід се у Є
ТЯ о й а) Амід М-(З-етоксилкарбонілфеніл)-2-нафтойної кислоти
До 7,5г (45, 5ммоль) складного етилового ефіру З-амінобензойної кислоти, розчиненого в 150мл тетрагідрофурану, додавали послідовно б,бмл триетиламіну і при 0 - 57С 9г (47,5 ммоль) хлорангідрид 2-нафтойної кислоти, розчинений в 5Омл тетрагідрофурану. Все перемішували приблизно 1 годину. Після цього т фільтрували і залишок концентрували під вакуумом. Отриманий твердий продукт обробляли діетиловим ефіром і знову відсмоктували. Одержували 9,Зг (64905) продукту. б) 3--2-нафтиламідо)бензойна кислота 9,0г (28ммоль) продукту приклада За розчиняли в 10Омл тетрагідрофурану і домішували 2,7г (113ммоль) гідроокису літію, розчиненого в 5Омл води. Все змішували при кімнатній температурі до повної конверсії (приблизно 6 годин). Після цього видаляли під вакуумом тетрагідрофуран і отриману водну фазу підкисляли 2М соляною кислотою. Осад відсмоктували. Одержували 7,8г (9595) продукту. в) М-(бутан-1 -ол-2-іл)-3-((2-нафтил-амідо)-бензамід
До 2г (б, Умоль) проміжного продукту приклада Зб і О,8г (7,9ммоль) триетиламіну, розчиненого в 5Омл безводного тетрагідрофурану, добавляли по краплях при 0"С 0,8г (7,7ммоль) складного етилового ефіру с 29 хлормурашиної кислоти, розчиненого в невеликій кількості тетрагідрофурану. Після цього при -20 до -107С Го) добавляли по краплях 0,6бг (6,7ммоль) 2-амінобутанолу. Все перемішували при кімнатній температурі 16 годин.
Потім видаляли тетрагідрофуран у вакуумі і залишок розподіляли між водою і етилацетатом. Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі. Продукт кип'ятили з діетиловим ефіром і відсмоктували. Одержували 1,5г (5895) продукту. о г) М-(бутан-1 -аль-2-іл)-3-(2-нафтил-амідо)-бензамід юю 1,3г (3З3,5ммоль) проміжного продукту приклада Зв окКисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидом/оксалілхлоридом. Одержували після хроматографічного очищення (розчинник: - толуол/ацетон - 1/1) 0,24г (1895) продукту. ч- 7Н-ЯМР (05-ДМСО): 5 - 1.0(3Н); 1.6-2.0 (2Н); 4.2(1Н), 7.3-8.8 (1ОН); 8.9(1Н), 9.4(1Н) і 10.5(1Н)млн.д. ю
Приклад 4 (5)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-2(3З-піридил)амідо-бензамід - с сонн сно ж нн о - 5. че - а) (5)-2-аміно-М-(3-фенілпропан-1 -ол-2-іл)-бензамід - І Продукт одержували аналогічно пункту Та з 5г (5)-(-)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу і ангідриду ізатової кислоти. Одержували З,бг продукту. і-й б) (5)-М-(3З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-2-(З-піридил)амідо-бензамід 1,0г. (3З,7ммоль) проміжного продукту
Фе приклада 4а розчиняли в 25мл піридину і домішували порціями при 0"С 0,7г (З,9ммоль) гідрохлориду хлорангідриду нікотинової кислоти. Все перемішували декілька годин (ТСХ-контроль). Після цього реакційну суміш концентрували у вакуумі. Отриманий сирий продукт (приблизно 2г) без обчищення подавали на наступну 5Б стадію. в). (5)-М-(Зчреніл-пропан-1-аль-2-іл)-2-(3-піридил)амідо-бензамід
ІФ) 2г проміжного продукти приклада 4б окисляли аналогічно пункту їв за допомогою ко диметилсульфоксиду/оксалілхлориду. Після хроматографічного обчищення (розчинник: толуол/ацетон - 1/1) одержували 0,17г продукту. бо Мас-спектр: т/е - 373 (М).
Приклад 5 (5)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-2-(2-нафтил)амідо-бензамід б5 санн сно шо нн щох ю щу а) (5)-М-(З-фенілепропан-1 -ол-2-іл)-2-(2-нафтил)амідо-бензамід 1,5г (5,бммоль) проміжного продукту приклада 4а піддавали взаємодії з 1,2г (б,3ммоль) хлорангідриду нафтойної кислоти аналогічно пункту 46. Одержували 1,4г (5895) продукту. б). (5)-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-2-(2-нафтиламідо)-бензамід 1,2г (4,7ммол) проміжного продукту приклада ба окисляли аналогічно пункту їв за допомогою оксалілхлориду/диметилсульфоксиду. Одержували 0,5г (42965) прдукта.
Мас-спектр: т/е - 422(МУ.
Приклад 6 (5)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-3-(2-нафтил)амідо-бензамід пу сонн сно
З
: о кН (8) с ю а) (5)-М-(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-3-(2-нафтиламідо)-бензамід М 2г (б,дммоль) проміжного продукту приклада Зб піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропаолом. Одержували г (3490) продукту. -- б). (5)-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-3-(2-нафтил)амідо-бензамід ю
О,9г (2,1ммоль) проміжного продукту приклада ба окисляли аналогічно пункту їв за допомогою диметилсульфоксиду/оксалілхлориду.
Після хроматографічного очищення (розчинник: толуол/ацетон - 3/1) одержували 0 ,2г (2290) продукту. «
Мас-спектр: т/е - 422(М7).
Приклад 7 - с (5)-2-(2-феніл-1-етил)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід й с сонн сно 1 - -І с с 50 ї- ! «со а). (5)-2-(2-феніл-1-етил)амідо-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
До 1,5г (6б,бммоль) 2-(2-феніл-1-етил)бензойної кислоти, 1,0г (6б,бмоль) (5)-2-аміно-3-феніл-пропан-1-олу і 14мл (9,9ммоль) триетиламіну в БбБОмл хлористого метилену добавляли послідовно 0,Зг (2,2мМмМоль)
М-гідроксибензотріазолу (НОВТ) і порціями 1,3г (б,бмоль) М-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодиіміду (ЕОС).
Все перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш розбавляли великою (Ф; кількістю етилацетату і промивали послідовно два рази за допомогою 2М соляні кислоти, два рази - 2М
ГІ натровим лугом і три рази - водою. Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі.
Залишок осаджували із суміші хлористого метилену і петролейного ефіру. Одержували 1,85г (79905) продукту. во б) (5)-2-(2-феніл-1 -етил)амідо-М-(З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,6г (4,5ммоль) проміжного продукту приклада 7а окисляли аналогічно пункту їв за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду. Одержували 0,7г (4695) продукту.
ТН-ЯМР (СОСІЗ): 5 - 2.8-3.4(6Н); 4.9(1Н); 6.1(1Н); 7.0-7.6(14Н) і 9.8(1Н) млн.д.
Приклад 8 65 (5)-3-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
95 со у СОМНИ се р зе а) (5)-3-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 2г (8,6ммоль) З-бензоїлбензойної кислоти піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту Зв. Одержували 2,5г (7995) продукту. б) (5)-3-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 2г (5,6бммоль) проміжного продукту приклада ва окисляли аналогічно пункту 1в. Після хроматографічного обчищення (розчинник : хлористий етилен/метанол - 10 : 1) одержували 1,2г (6195) продукту.
Мас-спектр: т/е - 357(М7).
Приклад 9 (5)-2-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід сонНи сна с
Фо о фі а а) (5)-2-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід ю 2-бензотбензойну кислоту піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту Зв.
Одержували 2,6бг (86905) продукту. - б) (5)-2-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід «-- 2,Аг (б,/ммоль) проміжного продукту приклада За окисляли аналогічно пункту їв за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду. Після хроматографічного обчищення (розчинник толуол/оцтовий ефір - юю 20/1) одержували 0,5г (2195) продукту.
Мас-спектр: т/е - 357(М7).
Приклад 10 « дю (5)-3-(1 -нафтил-)амідо-М-(З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід з с "Ді
В сончн сно сл а а) 3-"1-нафтиламідо)бензойна кислота - До 5г (36б,5ммоль) З-амінобензойної кислоти і 7Омл (7Зммоль) триетиламіну в 1ООмл безводного -І тертагідрофурану по краплях подавали при температурі в 0"С 7,Зг (Звммоль) хлорангідриду 1-нафтойної 5ор Кислоти, розчиненого в 25мл тетрагідрофурану. Все перемішували протягом 1 години при 0"С. Після цього все о концентрували у вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом і 2М соляною кислотою, причому продукт 4) викристалізовувався. Одержували 7,8г (7495) продукту. б) (5)-3-(1 -нафтил -)амідо-М-(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1г (За4ммоль) проміжного продукту приклада 10а піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з дво (3)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом, причому одержували 1,1г (7696) продукту. в) (5)-3(1-нафтил-)амідо-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Ф) 1,0г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада 106 окисляли аналогічно пункту їв за допомогою суміші ка диметилсульфоксиду і оксалілхлориду. Одержували 0,35г (3595) продукту. 7"Н-ЯМР(СОСІ з): 5 - 3.1(2Н); 4.6(1 Н); 7.0-8.А(18Н) і 9.6(1Н) млн.д. 60 Приклад 11 (5)-4-(2-нафтил-)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід б5 ї су аю ор, а) 4-(2-нафтил)амідо-бензойна кислота 5г (36б,5ммоль) 4-амінобензойної кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту їба з хлорангідридом 70. 2-нафтойної кислоти, причому одержували 6,6бг (6296) продукту. б) (5)-4-(2-нафтил-)амідо-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1г (З4моль) проміжного продукту приклада 17а аналогічно пункту 7 а піддавали взаємодії з (М)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом. Одержували 0,9г (6290) продукту. в) (5)-4-(2-нафтил)-амідо-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 19 О,вг (1,9ммоль) проміжного продукту приклада 116 окисляли аналогічно пункту їв за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду. Після хроматографічного обчищення (розчинник: хлористий метилен/метан - 15/1) одержували 0,4г (53965) продукту. 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9 (1Н); 3.3 (1Н); 4.5(1Н); 7.0-8.3 (14Н); 8.6(1Н); 8.8(1Н); 9.6 (1Н) і 10.6(1Н)млн.д.
Приклад 12 (5)-2-(2-нафтил-)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід ги
Я, с
Су Досю (о) а) (5)-2-(2-нафтил-)сульфонамідо-ІМ-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,5г (5,бммоль) (5)-2-аміно-М-(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)у-бензаміду (проміжного продукту приклада 4а) аналогічно пункту 4б піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафтилсульфокислоти. Одержували 0,67г і) продукту. ю б) (5)-2-(2-нафтил-)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
О,бг (1,5ммоль) проміжного продукту приклада 12а аналогічно пункту їв окисляли за допомогою в. диметилсульфоксиду/оксалілхлориду. Після хроматографічного обчищення (розчинник: толуол/ацетон - 1/2) «- одержували 0,4г продукти. 3о Мас-спектр: т/е - 458(М7). о
Приклад .13 (5)-2-бензил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід « шощи 0 5 - Фі М сю, и? а) (5)-2-бензил-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід
До 1,3г (8,бммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-пролан-1-олу в Збмл хлористого метилену і 20мл 2М натрового лугу сл при 0"С добавляли по краплях 2,1г (9,2ммоль) 2-бензилбензоїлхлориду, розчиненого в невеликій кількості хлористого метилену. Все перемішували 30 хвилин. Органічну фазу відокремлювали, сушили і концентрували у - вакуумі. Одержували 2,7г (9195) продукту. -І б) (5)-2-бензил-М-(3З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 2г (5,8ммоль) проміжного продукту приклада 13а окисляли аналогічно пункту їв за допомогою суміші іні диметилсульфоксиду і оксалілхлориду. Одержували 1,5г (7595) продукту. сю» "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.8(1Н); 3.3(1Н); 4.0(2Н); 4.5(1Н); 7.0-7.514Н); 8.8(1Н) і 9.5(1Н) млн.д.
Приклад 14 (5)-6-метил-2-(2-нафтил-)амідо-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід о Ф санн в) с о
Н сно 60 сн, а). (5)-2-аміно-метил-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 5г (28,2ммоль) ангідриду 5-метилізатової кислоти і 4,Зг (28,5ммоль) (5)-2-аміно З-феніл-1-пропанолу кип'ятили в 150мл тетрагідрофурану 8 годин із зворотним холодильником. Після цього все концентрували у єв вакуумі і залишок розподіляли між складним етиловим ефіром оцтової кислоти і 2М натровим лугом. Органічну фазу сушили і знову концентрували у вакуумі. Цей залишок обробляли діетиловим ефіром, причому одержували
З,2г (3990) продукту. б) (5)-6-метил-2-(2-нафтил-)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 2г (ммоль) проміжного продукту приклада 14а аналогічно пункту 10а піддавали взаємодії з хлорангідридом 0 2-нафтойної кислоти. Одержували 2,7г (7790) продукту. в) (5)-6-метил-2-(2-нафтил-)амідо-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)у-бензамід 2г (4,бммоль) проміжного продукту приклада 146 окисляли аналогічно ів за допомогою суміші диметилсульфоксиду і ангідриду трифтороцтової кислоти. Після хроматографічного обчищення (розчинник: тетрагідрофуран/толуол/ етилацетат т 5/10/5) одержували 1г (5095) продукту. 70 Мас-спектр: т/е - 436 (М).
Приклад 15 (5)-2-фенілоксиметил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Сл сна а) (5)-2-фенілоксиметил-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 2г (8,8моль) 2-фенілоксиметилбензойної кислоти піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту 7а. Одержували 2,7г (8496) продукту. б) (5)-2-фенілоксиметил-М-(3З-феніл-пропан-1ї -аль-2-іл)у"-бензамід 2г (5,бммоль) проміжного продукту приклада 15а окисляли аналогічно пункту Зв за допомогою диметилсульфоксиду/ангідриду трифтороцтової кислоти. Після хроматографічного обчищення (розчинник: толуол/оетилацетат - 10/1) одержували бг (79905) с продукту. о
Мас-спектр: т/е - ЗБ59(М7).
Приклад 16 (5)-4-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід со з Г й (у ! т- , «-
ІС в) о а) (5)-4-бензоїл-М-(3З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід
Зг (1Зммоль) бензофенон-4-карбонової кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв із « (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом. Одержували 3,2г (6790) продукту. б) (5)-4-бензоїл-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід - с 2,4г (6,7моль) проміжного продукту приклада 16ба окисляли аналогічно пункту Зв а диметилсульфоксидом/ангідридом трифтороцтової кислоти. Після хроматографічного обчищення (розчинник: "» толуол /тетрагідрофуран - 10/1) одержували 0,Зг (1395) продукту.
Мас-спектр: т/е - 357(М7).
Пример17 1 (5)-2-(Е-2-фент-1-етенил)-М-(3-фент-пропан-1-аль-2-т)-бензамід - -І с 50 а міні суч сно а) Складний етиловий ефір 2-(Е-2-феніл-1-етенил)-бензойної кислоти 8,9г (38,б9ммоль) складного етилового ефіру 2-бромбензойної кислоти, 5,1г (494ммоль) стіролу, 0,18г (Ф) (О,вммоль) діацетату паладію, 0,48г (1,бммоль) три-о-толліфосфину і 5г (491ммоль) триетиламіну піддавали
ГІ взаємодії в 9УОмл безводного ацетонітрилу протягом 23 годин при 100"С. Післе цього реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли етилацетатом, промивали водою, сушили і концентрували у вакуумі. во Одержували 10,2г (10095) продукту. б) 2-(Е-2-феніл-1-етенил)-бензойна кислота 10г (39,5ммоль) проміжного продукту приклада 17а з 3,2г (/Уммоль) гідрооксиду натрію кип'ятили 10 годин у 10Омл води зі зворотним холодильником. Після цього все розбавляли водою і промивали діетиловим ефіром.
Водну фазу підкисляли 1М соляною кислотою, при цьому продукт осаджувався. Одержували 6,2г (70905) бе продукту. в) (5)-2-(Е-2-феніл-1 -етенил)-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід
1,0г (4, 5ммоль) проміжного продукту приклада 176 піддавали взаємодії з 0,б7/г (4,5ммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу аналогічно пункту 7а. Одержували 1,5г (9490) продукту. г). (5)-2-(Е-2-феніл-1-етенил)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1, (а42ммоль) проміжного продукту приклада 178в окисляли аналогічно пункту с диметилсульфоксидом/трифтороцтовим ангідридом. Після хроматографічного обчищення (розчинник: хлористий метилен/метанол - 20/1) одержували 0,85г (5890) продукту.
Мас-спектр: т/е - 355 (М).
Приклад 18 70 (5)-2-фенілетиніл-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1, т я Й сно а) Складний етиловий ефір 2-фенілетиніл-бензойної кислоти 11,5г (50,2ммоль) складного етилового ефіру 2-бромбензойної кислоти, 6,15г (60,2ммоль) фенілацетилену, 0,16г паладій-(1І)-біс(трифенілфосфіно)-дихлориду і 0,08г йодиду міді (І) кип'ятили в 7Омл безводного триетиламіну протягом б годин із зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром, промивали водою, сушили і концентрували під вакуумом. Залишок піддавали хроматографічному обчищенню (розчинник: н-гептан/етилацетат - 10/1), причому одержували 11,3г (9195) сч ов продукту. б) 2-фенілетиніл-бензойна кислота (о)
До 11г (44ммоль) проміжного продукту приклада 18а в 100мл тетрагідрофурану добавляли 4,9г (88ммоль) гідрооксиду калію, розчиненого в 200мл води, все кип'ятили зі зворотним холодильником 8 годин. Після цього видаляли під вакуумом тетрагідрофуран і водну фазу, що залишилася, промивали діетиловим ефіром. Водну со фазу підкисляли розведеною соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Після сушіння і концентрування одержували 9,5г (9895) продукту. т) в) (5)-2-фенілетиніл-М-(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід їч- 2г (ммоль) проміжного продукту приклада 186 піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом, причому після хроматографічного обчищення (розчинник: толуол/ацетон - «-- 10/1) одержували 1,2г (3895) продукту. ю г) (5)-2-феніоетиніл-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,0г (2,8ммоль) проміжного продукту приклада 18в окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидом/трифтороцтовим ангідридом. Після хроматографічного обчищення (розчинник: хлористий метилен/етилацетат - 10/1) одержували 0,14г (1495) продукту. « 20 Мас-спектр: т/е - З53(М). - с Приклад 19 . (5)-2-(2-нафтилметилокси)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід " о « С 1 - -І Су сно с 50 а) Складний метиловий ефір 2-(2-нафтилметилокси)-бензойної кислоти с» До 5г (ЗЗммоль) складного метилового ефіру саліцилової кислоти в 200мл диметилформаміду добавляли порціями З3,9г (Збммоль, трет-бутаноляту калію. Через приблизно 15бхв. добавляли ще 7,Зг (ЗЗммоль) 2-(бромметил)нафталіну і все нагрівали приблизно З години до 1007. Потім реакційну суміш виливали на 29 крижану воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі. Одержували 9,15г
ГФ) (9590) продукту. б) 2-(2-нафтилметилокси)-бензойна кислота де 8г (3, 4ммоль). проміжного продукту приклада 19а гідролізували аналогічно пункту 36. Одержували 7г (6490) продукту. 6о в). (5)-2-(2-нафтилметилокси)-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)у-бензамід 2,45г (8,8ммоль) проміжного продукту приклада 196 піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту 7а, причому після хроматографічного обчищення (розчинник: толуол/гтетрагідрофуран/триетиламін - 20/10/1) одержували 1,1г (28905) продукту. г) (5)-2-(2-нафтилметилокси)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід бо 1,55г (Збммоль) проміжного продукту приклада 1988 окисляли аналогічно пункту /1в диметилсульфоксидом/трифтороцтовим ангідридом. Одержували 1,3г (8795) продукту. 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1Н); 3.2(1Н); 4.6(1Н); 5.3(2Н); 6.9-8.1(16Н); 8.6(1Н) і 9.6(1Н) млн.д.
Приклад 20 (5)-4-(-2-нафтилметилокси)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 70 се М сно а) Складний метиловий ефір 4-(2-нафтилметилокси)-бензойної кислоти
До 5г (ЗЗммоль) складного метилового ефіру оксибензойної кислоти в 200мл диметилформаміду подавали порціями З,9г (Збммоль) трет-бутаноляту калію. Через приблизно 15хв. добавляли ще 7,Зг (ЗЗммоль) 2-(бромметил)нафталіну і все нагрівали протягом приблизно З годин до 1007. Після цього реакційну суміш виливали на крижану воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі.
Одержували 8,4г (88905) продукту. б) 4-(2-нафтилметилокси)бензойна кислота 8г (З, Аммоль) проміжного продукту приклада 20а гідролізували аналогічно пункту Зб. Одержували 2,Зг (3090) продукту. в) (5)-4--2-нафтилметилокси)-М-(3-феніл-пропан-1-ол--2-іл)-бензамід 2,3г (8,Зммоль) проміжного продукту приклада 20б піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з «М (8)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 2,95г (8790) продукту. ге) г) (5)-2(2-нафтилметилокси)-М(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1,5г (Збммоль) проміжного продукту приклада 20в окисляли аналогічно пункту 1в диметилсульфоксидом/трифтороцтовим ангідридом. Одержували 0,96г (64905) продукту. 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1Н); 3.2(1Н); 4.3(1Н); 5.3(2Н); 7.0-8.0(16Н); 8.6(1Н) і 9.5(1Н)млн.д. о
Приклад 21 юю (5)-4--2-нафтиламідо)метил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід М «-
ІС в) (Ха шо
І « а) 4-(2-нафтиламідо)метил-бензойна кислота т с 2,5г (15,5ммоль) 4-амінометил-бензойної кислоти і хлорангідриду 2- нафтойної кислоти піддавали реакції "» аналогічно пункту 46, причому одержували 2,1г (4295) продукту. " б) (5)-4--2-н-афтиламідо)метил-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 14г (4,бммоль) проміжного продукту приклада 21 а піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв із (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 1,1г (5595) продукту. о в) (5)-4--2-нафтиламідо)метил-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід - 0,вг (1,вммоль) проміжного продукту приклада 216 і 1,0мл (7,зммоль) триетиламіну розчиняли в 1Омл безводного диметил-сульфоксиду і домішували 1,1бг (7,ммоль) комплексу сірчаний ангідрид-піридин, - розчиненого в 10мл диметисульфоксиду. Все перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Після цього все сл 50 виливали на воду і відсмоктували осад. Одержували 0,65г (82965) продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1Н); 3.3(1Н); 4.5(1Н), 4.6(2Н); 7.1-8.1 (15Н); 8.5(1Н); 8.8(1Н):;9.2(1Н)19.6(1Н)млн.д. с» Приклад 22 (5)-3--2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 5 0
Ол ож » о Як во а) 3-(-2-нафтилсульфонамідо)-бензойна кислота 5г (35,5ммоль) 3З-амінобензойної кислоти і 8,3г (36,5ммоль) хлорангідриду 2-нафтилсульфокислоти піддавали реакції аналогічно пункту 46, при цьому одержували 10,5г (8995) продукту. б). (5)-3--2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1г (ЗЛ ммоль) проміжного продукту приклада 22а піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з ве (5)-2-аміно-3-феніл-1-прогіанолом, при цьому одержували 1,2г (8695) продукту. в) (5)-3--2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)у-бензамід 1,0г. (2,2ммоль) проміжного продукту приклада 22б окисляли аналогічно пункту ів за допомогою суміші диметилсульфоксиду і оксалілхлориду.
Мас-спектр: т/е - 458(М7).
Приклад 23 (5)-2-(2-нафтил)амідо-4-нітро-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
С и 0 гу сно о а) 2-(2-нафтиламідо)-4-нітро-бензойна кислота 20г (01їммоль) 2-аміно-4-нітробензойної кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту 46 із 75 хлорангідридом 2-нафтил-бензойної кислоти, при цьому одержували 22,3г (61905) продукту. б) (5)-2-(2-нафтил)амідо-4-нітро-М-(3З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 2г (59,5ммоль) проміжного продукту приклада 2За піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 2,5г (90905) продукту. в) (5)-2-(2-нафтил)амідо-4-нітро-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1,1г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада 236 окисляли аналогічно пункту 21в, при цьому одержували 1,0г (9296) продукту.
Мас-спектр: т/е - 467 (М).
Приклад 24 (5)-4-(8-хінолінілсульфонамідо)-ІМ-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід с з 0 й «їй подих й ю а) Складний етиловий ефір 4-(8-хінолінсульфоніламідо)-бензойної кислоти ї- 2г (12ммоль) складного етилового ефіру 4-амінобензойної кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту 10а -" де з хлорангідридом 8-хінолінсульфокислоти. При цьому одержували 3,5г (8295) продукту.
Зо б) 4-(8-хінолінсульфоніламідо)-бензойна кислота о
З,Зг (9у3Зммоль) проміжного продукту приклада 24а нагрівали з 1,6бг (27,8ммоль) гідроксиду калію в 100мл води протягом 45 хвилин до 957С. Потім нейтралізували оцтовою кислотою і отриманий осад відсмоктували.
Одержували 1,7г (5790) продукту. « в) (5)-4-(8-хінолінілсоульфонамідо)-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,5г (4,6бммоль) проміжного продукту приклада 24б аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з З с (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом і одержували 1,2г (5895) продукту. "» г) (5)-4-(8-хінолінілсульфонамідо)-5-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід " 1г (2,2ммоль) проміжного продукту окисляли аналогічно пункту 21в, при цьому одержували 0, 8г продукту.
ТНА-ЯМР (05-ДМСО) 5 - 2.8(1Н); 3.2(1Н); 4.3(1Н); 7.0-7.3(7Н); 7.5(2Н); 7.7(3Н); 8.2(1Н); 8.А(2Н); 395 8.7(1Н); 9.1(1Н); 9.5(1Н) і 10.6(1Н) млн.д. п п риклад 25 - (5)-4-(2-нафтил)тіометил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід -І с 50 с» ДОоо 59 а) Складний метиловий ефір 4-(2-нафтилтіометил)-бензойної кислоти 16,8г (0,Тмоль) тіонафт-2-олу і 21,3г
ГФ) (0,21моль) триетиламіну розчиняли в ЗО0Омл тетрагідрофурана. При 0"С добавляли по краплях розчин 24г т (О,1моль) складного метилового ефіру 4-(бромметил)-бензойної кислоти в 1ООмл тетрагідрофурана. Все перемішували 2 години. Після цього фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з н-гептану і одержували 27,2г (8495) продукту. 60 б) 4-(2-нафтилтіометил)-бензойна кислота 25,9г (42ммоль) проміжного продукту приклада 25а гідролізували аналогічно пункту 316 з 2М натровим лугом в етанолі. Одержували 11,9г (9695) продукту. в) (5)-4--2-нафтил)тіометил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 5,7г (37ммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з 11г (ЗУммоль) бо проміжного продукту приклада 256. Одержували 9,5г (60905) продукту.
г) (5)-4-(2-нафтил)тіометил-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 5г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада 25в окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,9г (1890) продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1Н); 3.3(1Н); 4.4(2Н); 4.5(1Н); 7.0-7.9(16Н); 9.8(1Н) і 10.5(1Н)млн.д.
Приклад 26 (5)-2-фенокси-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Ї с Доосно а) (5)-2-фенокси-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 7,Зг (4А8ммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з 10,7г (ббммоль) 2-фенокси-бензойної кислоти. Одержували 17,3г (100905) продукту. б) (5)-2-фенокси-М-(З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 16,1г (4Абммоль) проміжного продукту приклада 26ба окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 10,3г (64905) продукту. 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 --2.9(1Н); 3.2(1Н); 4.5(1Н); 6.7-7.7(14Н); 8.4(1Н) і 9.4(1Н) млн.д.
Приклад 27 (5)-4--2-нафтилметил)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід с й 0 о бу шюгея (З сн,сони со а) Складний етиловий ефір 4-(2-нафтилметил)амідо-бензойної кислоти До 10г (5Зммоль) нафтилоцтової кислоти в 150мл безводного тетрагідрофурана добавляли 9г (5бммоль) карбонілдиімідазолу і все кип'ятили зі що зворотним холодильником 1 годину. Потім додавали 8,9г (Зммоль) складного етилового ефіру 4-амінобензойної /-|яж кислоти і все знову кип'ятили З години зі зворотним холодильником. Під кінець все концентрували у вакуумі.
Залишок обробляли бООмл води, внаслідок чого продукт випадав у виді осаду. Одержували 16,бг (92905) -- продукту. ів) б) 4-(2-нафтиметил)амідо-бензойна кислота 15,2г (4бммоль) проміжного продукту приклада 27а гідролізували аналогічно пункту Зб за допомогою гідроксиду літію. Одержували 13,7г (9895) продукту. « в). (5)-4--2-нафтилметил)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 10,3г. (З4ммоль) проміжного продукту приклада 276 піддавали взаємодії аналогічно пункту 27а з й с (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом. Одержували 7,9г (5390) продукту. ц г) (5)-4--2-нафтилметил)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід "» 7. 4г (17ммоль) проміжного продукту приклада 27в окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 21г (28965) продукту. "Н-ЯМР(О5-ДМСО): 9 - Мас-спектр (електронно-ударна іонізація): о т/е-436(М 7). - Приклад 28, -1 4-(нафт-2-ілсульфоксиметил)-М-((5)-3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Фо й
І) Шо сно з я
ГФ! а) Складний метиловий ефір 4-(нафт-2-іл-сульфоксиметил)-бензойної кислоти
До 13г (42моль) проміжного продукту приклада 2543 в 850мл метанолу подавали по краплях при 0"С 25,8г о (42ммоль) оксона, розчиненого в ЗОО0мл води. Все перемішували протягом 1 години. Потім добавляли ще біля 1л води і відсмоктували продукт, що випав у осад. Одержували 13,2г (9295) продукту. 60 б) 4-(нафт-2-іл-сульфоксиметил)-бензойна кислота 12,7г (ЗОммоль) проміжного продукту приклада 28а гідролізували аналогічно пункту 316 за допомогою натрового лугу в етанолі/воді. Одержували 11,5г (94905) продукту. в)4-(2--афтил)сульфоксиметил-Мм-((5)-3-фенш-пропан-1-ол-2-т)-бензамід 10,2г. (ЗІммоль) проміжного продукту приклада 286 піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з бо (8)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом. Одержували 8,7г (6195) продукту. г)4-(2-нафтил)сульфоксиметил-М-((5)-3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
7. Абг (17ммоль) проміжного продукту приклада 27в окисляли аналогічно пункту 21в) Одержували 4,2г (5590) продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1Н); 3.2(1Н); 4.2(1Н); 4.5(2Н); 7.0-8.1(16Н); 8.8(1 Н) і 9.5(1Н) млн.д.
Приклад 29 (5)-4-(нафт-2-іл)усульфонілметил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід а). (5)-4-(нафт-2-іл)усульфонілметил-М-(-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід
До 3,45г (8,1ммоль) (5)-4-нафтил-2-тіометил-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензаміду (проміжного продукту 72 приклада 25в) у 5Хб00мл хлористого метилену при охолодженні подавали порціями 5,1г 5595-ний (16,1ммоль)
З-хлорпербензойної кислоти. Все перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш промивали три рази 2095-ним розчином сірчанокислого натрію. Органічну фазу сушили і відсмоктували під вакуумом. Одержували 0,5г (14905) продукту. б) (5)-4-(нафт-2-іл)усульфонілметил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
О,4г (О0,б0ммоль) проміжного продукту приклада 29а окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,36бг (8890) продукту.
Т1Н-ЯМР(ОЄ-ДМСО): 85 - 2901); 3.3(1Н); 45Б(1Н); 4.9(2Н); 7.0-7.3(6Н); 7.5-7,9(5Н); 8-0-8.3(4Н); 8.А4(1Н); 8.8(1Н) і 9.5(1Н) млн.д.
Приклад 30 с 29 (5)-2-феніл-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід Ге) сю о зо Фф В ою а) (5)-2-феніл-М-(3З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід ч- 21 (1О0ммоль) 2-фенілбензойної кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту За з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом і одержували 2,1г (6495) продукту. - б) (5)-2-феніл-М-(3З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід ю 1,0г (Зммоль) проміжного продукту приклада Зба окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували О0,4г (40905) продукту. 7"Н-ЯМР(СОСІ з): 5 - 2.9(1Н); 3.0(1Н); 4.7(1Н); 5.9(1Н); 6.9-7.7(14Н) 9.А4(1Н) млн.д. «
Приклад 31 (5)-2(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1-іл)-МО(З3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід ші че жа о - с ! щу и сно - -1 а) Складний етиловий ефір /2-(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1-іл)у"-бензойної кислоти 29,7г (0,1Змоль) 2-вінілнафталіну, 25г (0,1бмоль) складного етилового ефіру 2-бромбензойної кислоти, 22,5мл (0,16бмоль) о триетиламіна, 0,54г діацетата паладікгі 1,44г трифенілфосфіна нагрівали в 200мл ацетонітрилу протягом 20 «сю годин до 100"С. Потім все наливали на воду і декілька разів екстрагували етилацетатом. Органічну фазу концентрували у вакуумі і залишок піддавали хроматографічному обчищенню над силікагелем. Одержували З4г (7190) продукту. 5 б) 2-(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1-іл)у-бензойна кислота
Заг (112,5ммоль) проміжного продукту приклада З1а розчиняли в 200мол. тетрагідрофурану. До розчину (Ф) домішували 9,5г (168,7ммоль) 8095-ного гідроксиду калію, розчиненого в 150мл води. Все нагрівали протягом 10
Ге годин із зворотним холодильником.
Після цього реакційну суміш подкисляли концентрованою соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. во Органічну фазу промивали водою, сушили і концентрували під вакуумом. Залишок обробляли ще раз невеликою кількістю етилацетата і відсмоктували. Одержували 23,8г (7895) продукту. в) (5)-2(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1 -іл)-М-(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (З бммоль) проміжного продукту приклада 316 і 0,55г (3З,бммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу піддавали реакції аналогічно пункту Зв. Одержували 1,1г (7595) продукту. ве г) (5)-2(Е-2-(нафт-2-іл)-етен-1 -іл)-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,9г (2,2ммоль) проміжного продукту приклада З1в окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,57г (66905)
продукту.
Мас-спектр (електронно-ударна іонізація): т/е - 405(М 7).
Приклад 32 (5)-2(Ес2(3,4-ди метоксифеніл)-етен-1іл)-М(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Що) ше н сно а) Складний етиловий ефір 2-(Е-2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1-іл)-бензойної кислоти 5г (30,5ммоль) 3,4-диметоксистіролу піддавали взаємодії аналогічно пункту З1а із складним етиловим ефіром 2-бромбензойної кислоти в диметилформаміді при 120"С. Одержували 1,2г (495) продукту. б) 2-(Е-2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1-іл)-бензойна кислота 7г (22ммоль) проміжного продукту приклада 32а піддавали омиленню аналогічно пункту 316 за допомогою 4М натрового лугу. Одержували 6,2г (9895) продукту. в) (5)-2(2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1 -іл)-М-(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (З,бммоль) проміжного продукту приклада 326 піддавали взаємодії аналогічно пункту 7а з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом. Одержували 1,Зг (90905) продукту. г) (5)-2(Е-2-(3,4-диметоксифеніл)-етен-1 -іл)-М-(З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1г (24ммоль) проміжного продукту приклада 32в окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 1г (100905) сч ов продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1Н); 3.2(1Н); 3.8(6Н); 4.5(1Н); 6.9-7.6(12Н); 7.8(2Н); 8.8(1Н) і 9.7(1Н)млн.д. і)
Приклад 33 (5)-6-метил-3-(2-нафтил)амідо-М-(3-феніл спропан-1-аль-2-іл)-бензамід со ю ді р сна ч- о сн, «- а) (5)-2-метил- М-(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-5-нітро-бензамід | ве | ш ! Іс)
Бг (27,6ммоль) 2-метил-5-нітробензойної кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з 4,2г (27,бммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанола. Одержували 7,5г (8795) продукту. б) (5)-5-аміно-2-метил-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 6,Зг (2о0ммоль) проміжного продукту приклада ЗЗа розчиняли в 15Омл етанолу і гідрували після добавки 0,5г « 20 комплексу паладію на вугіллі (1095-ного). Після цього все фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. -в
Одержували 4,9г продукту. с в) (5)-6-метил-3-(2-нафтіл)амідо-М-(3З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід :з» 1г (З3,бммоль) проміжного продукту 336 піддавали реакції аналогічно пункту За з хлорангідридом 2-нафтойної кислоти. Одержували 1,2г (7895) продукту. г) (5)-6-метил-3-(2-нафтил)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід , : сл 1г (2,Зммоль) проміжного продукту приклада ЗЗв окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 1,0г (100905) продукту. - ТН-ЯМРІЮ6-ДМСО): 5 - 2.2(3Н); 2.8(1Н); 3.3(1Н); 4.5(1Н); 7.0-8.2(13Н); 8.6(2Н); 8.8(1Н); 7.7(1 Н) і -і 10.5(1Н)млн.д.
Приклад 34 о (5)-3-метил-4-(2-нафтил)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід е ре
Ї Досо 5 С ка сн, «я а) (5)-3-метил-М-(3З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-4-нітро-бензамід 60 Я и й - :
Бг (27,6ммоль) З-метил-4-нітробензойної кислоти піддавали взаємодії аналогічно пункту Зв з 4,2г (27,бммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу. Одержували 7, 1г (8295) продукту. б) (5)-4-аміно-3-метил-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 7г (22,Зммоль) проміжного продукту приклада З4а гідрували аналогічно пункту 336. Одержували 5,6бг (89965) продукту. 65 в). (5)-3-метил-4(2-нафтил)амідо-М(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)у-бензамід їг (3, 5ммоль) проміжного продукту приклада 346 піддавали взаємодії аналогічно пункту За з хлорангідридом 2-нафтойної кислоти. Одержували 1,3г (8390) продукту. г) (5)-3-метил-4-(2-нафтил)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1г (2,3ммоль) проміжного продукту З4в піддавали окисленню аналогічно пункту 21в. Одержували 0,95г (96905) продукту.
Мас-спектр (електронно-ударна іонізація): т/е - 436(М 7).
Приклад 35 (5)-4-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід сг Я «с О--я а) Складний етиловий ефір 4-фенілсульфонамідобензойної кислоти
Бг (30О,Зммоль) складного етилового ефіру 4-амінобензойної кислоти розчиняли в 100мл піридину і при 07 домішували по краплях до 4,1мл (31,8ммоль) хлорангідриду бензолсульфокислоти. Все перемішували З години.
Після цього все концентрували під вакуумом і залишок перекристалізовували з етанолу. Одержували 7,Зг (85905) продукту. б) 4-фенілсульфонамідобензойна кислота 7г (22,9ммоль) проміжного продукту приклада З5а піддавали аналогічно пункту 316 омиленню за допомогою 4М натрового лугу при температурі кипіння. Одержували 5,9г (94905) продукту. Га в) (5)-4-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 2г (7,2ммоль) проміжного продукту приклада 356 піддавали взаємодії з (3)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом і9) аналогічно пункту 7а. Одержували 1,9г (6590) продукту. г) (5)-4-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1г (2,4ммоль) проміжного продукту приклада З5в окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,9г (9496) со продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.8(1Н); 3.2(1Н); 4.3(1Н); 7.0-7.9(14Н); 8.7(1Н); 9.5(1Н) і 10.6(1Н)млн.д. ю
Приклад 36 ї- (5)-2-метил-5-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід «- (7 й ІФ)
По-нер сн, « а) 2-метил-М-(3З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-5-нітро-бензамід шщ с 5г (27,бммоль) 2-метил-5-нітробензойної кислоти піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом й аналогічно пункту Зв. Одержували 7,5г (8795) продукту. «» б) 5-аміно-2-метил-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 6,Зг (20,4ммоль) проміжного продукту приклада Зба гідрували аналогічно пункту 336. Одержували 4,9г (86965) продукту. сл в) (5)-2-метил-5-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл) бензамід 1г (3,бммоль) проміжного продукту приклада 366 піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафтойної кислоти - аналогічно пункту 46. Одержували 1,2г (7390) продукту. -І г) (5)-2-метил-5-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1г (2,Тммоль) проміжного продукту приклада Збв окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,65г (66905) і-й продукту. сю» "'НАЯМР(ІОЄ-ДМСО): 5 0- 2.0(3Н); 2.8(1Н); 3201); 45(1Н); 6.9-7.5(8Н); 7.6-7.9(3Н); 7.9-8.2(ЗН); 8.3(1Н); 8,5(1Н); 9.5(1Н) і 10.3(1Н) млн.д.
Приклад 37 (5)-4-метил-3-(2-н-афтил)сульфонамщо-М-(3-фенш-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Ф) з і о, гр сю 60 Н ес а) З-метил-М-(3З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-4-нітро-бензамід 5г (27,бммоль) З3-метил-4-нітробензойної кислоти піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом аналогічно пункту Зв. Одержували 7,1г (82965) продукту. б5 б) 4-аміно-3-метил-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід
7г(22,Зммоль) проміжного продукту 37а гідрували аналогічно пункту 336. Одержували 5,6г (8995) продукту. в)(5)-4-метил-3-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1,5г (5,3ммоль) проміжного продукту приклада 37б піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафтойної
Кислоти аналогічно пункту З5а. Одержували 1,4г (5695) продукту. г) (5)-4-метил-3-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1,1г (2,3ммоль) проміжного продукту приклада 37в окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 1,0г (9290) продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.1 (ЗН); 2.9(1Н); 3.2(1Н); 4.3(1Н); 7.0-8.2(13Н); 8.2(2Н); 8.7(1Н)5:9.5(1Н)19.8(1Н)млн.д.
Приклад 38 (5)-6-метил-3-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Ф- а І й сно сн, а) (5)-6-метил-3-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1 (З бБммоль) проміжного продукту приклада 36б піддавали взаємодії з хлорангідридом бензолсульфокислоти аналогічно пункту З5а. Одержували 1,2г (8390) продукту. б) (5)-6-метил-3-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 1г (2,4моль) проміжного продукту приклада З8в піддавали окисленню аналогічно пункту 21в. Одержували 0,8г продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.0(ЗН); 2.8(1Н); 3.2(1Н); 4.4(1Н); 6.9-7.8(13Н); 8.6(1Н); 9.5(1Н) і 10.2(1Н)млн.д. с
Приклад 39 (5)-3-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід і9) о ( )- Он ра ю ча а). (5)-М-(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-4-нітро-бензамід г (ЗЗммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу піддавали реакції взаємодії з біг (ЗЗммоль) --
З-нітробензоїлхлориду аналогічно пункту 1б0а. Одержували 9,2г (93905) продукту. юю б) (5)-4-аміно-М-(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іЇт)-бензамід 9,1г (30,Зммоль) проміжного продукту приклада З9а гідрували аналогічно пункту 336. Одержували 8,4г (100905) продукту. « в) (5)-3-фенілсульфонамідо-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)у-бензамід г (3,7ммоль) проміжного продукту приклада 396 піддавали аналогічно пункту З5а взаємодії з хлорангідридом бензол сульфокислоти. Одержували - с 0,72г (4890) продукту. ц г) (5)-3-фенілсульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,бг (1,5ммоль) проміжного продукту "» приклада ЗО9в окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,55г (93905) продукту.
Мас-спектр: т/е - 408(М7).
Приклад 40 1 (5)-4-(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід - -1 о 8 ДИ а) 4-(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-бензойна кислота 4,5г (26,4ммоль) 2-ацетилнафталіну і 4,Зг (26,4) складного метилового ефіру 4-форміл-бензойної кислоти розчиняли в 100мл метанолу і до них підмішували 1бмл 4М натрового лугу. Все перемішували біля 1 години. (Ф, Після цього добавляли велику кількість води і перемішували ще 72 години. Суміш підкисляли концентрованою ка соляною кислотою, при цьому випадав осад. Цей осад відсмоктували і перекристалізовували з етанолу.
Одержували 7 2г (90905) продукту: 60 б) (5)-4-(Е-2-нафто-2-іл-1 -етеніл)-М-(-3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1,2г (7,бммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу піддавали взаємодії з 2,3г (7,бммоль) проміжного продукту приклада 40а аналогічно пункту 7а. Одержували 2,1г (6495)продукту. в) (5)-4-(Е-2-нафто-2-іл-1 -етеніл)-М-(-3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 0,7г (1,65ммоль) проміжного продукту приклада 406 окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,66бг (92965) 65 продукту.
Мас-спектр: т/е - 433(М7).
Приклад 41 (в)-3(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-п(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід ер Щосю о а) 4(Е-2-нафто-2-іл-1-етеніл)-бензойна кислота 4,5г (26,4ммоль) 2-ацетілнафталіну піддавали взаємодії з 4г (26б4ммоль) 3З-формілбензойної кислоти аналогічно пункту 40а. Одержували 7,4г (93965) продукту. б) (5)-3-(Е-2-нафто-2-іл-1 -етеніл)-М-(-3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід
О,бг (А4ммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу піддавали взаємодії з 1,2г (4ммоль) проміжного продукту приклада 41 а аналогічно пункту 7а. Одержували 1,5г (8795) продукту. 19 в) (5)-З3(Е-2-нафто-2-іл-1 -етеніл)-М-(-3-феніл-пропан-1ї -аль-2-іл)-бензамід г (2,З3ммоль) проміжного продукту 416 піддавали реакції окислення аналогічно пункту 21в. Одержували 0,91г продукту.
Мас-спектр: т/е - 433(М7).
Приклад 42 ух (5)-М-(4-метилтіо-1-бутаналь-2-іл)-3-(2-нафтил-сульфонамідо)-бензамід
Донор с , й й й а). (5)-М-(4-метилтіо-1-бутанол-2-іл)-3--2-нафтилсульфонамідо)-бензамід (о) 2г (3, 1ммоль). 3-(2-нафтилсульфонамідо)-бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-4-метилтіо-1-бутанолом і одержували 1,6бг (5995) продукту. б) (5)-М-(4-метилтіо-1-бутанол-2-іл)-3--2-нафтилсульфонамідо)-бензамід с 1,0г (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 42а окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,74г (7590) продукту. о
Мас-спектр: т/е - 442(М). їм
Приклад 43 (5)-4-(2-нафтил)амідо-2-(Е-2-фенилетен-1-іл)-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід -- но Іс) ч «суду ? с че -сонн ;» а) 2-бром-4-нітро-бензойна кислота 75г (0,35моль) 2-бром-4-нітротолуолу, 12мл аліквату 336 і ЗО9г (0,47моль) бісульфату натрію нагрівали в
Тл води до 80"С. При ретельному перемішуванні добавляли порціями 183г (1,16бмоль) перманганату калію. с Після цього все кип'ятили 45 із зворотним холодильником. Суміш фільтрували на силікаті марки Сеї(се і фільтрат концентрували у вакуумі до прибл. 70О0мл. Водний розчин підкисляли концентрованою соляною - кислотою, при цьому продукт випадав в осад. Одержували 45г (53965) продукту. -І б) Складний етиловий ефір 2-бром-4-нітро-бензойної кислоти 44,5г (0,18моль) проміжного продукту приклада 5р За подавали в 450мл етанолу і обережно домішували 45мл концентрованої сірчаної кислоти. Після цього все о кип'ятили протягом 4 годин із зворотним холодильником. Потім суміш виливали на крижану воду і екстрагували 4) етилацетатом. Органічну фазу промивали водним розчином бісульфату натрію і водою, сушили і концентрували у вакуумі. Одержували 50,4г(10095) продукту. в) Складний етиловий ефір 4-нітро-2-(Е-2-фенілетен-1-іл)бензойної кислоти 5Ог (0,18моль) проміжного продукту приклада 436 аналогічно пункту З1а піддавали взаємодії зі стіролом у диметилформаміді при температурі флегми. Одержували З5г (6595) продукту.
Ф) г) 4-нітро-2(Е-2-фенілетен-1-іл)бензойна кислота ка З5г (0,12моль) проміжного продукту приклада 43в омиляли аналогічно пункту 316 у присутності натрового лугу. Одержували 29Гг (92 95) продукту. во д) (5)-4-нітро-2-(Е-2-фенілетен-1 -іл)-М-(3З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 5,бг (37,ммоль) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з 10г (37,Тммоль) проміжного продукту приклада 43Зг. Одержували 11,3г (7695) продукту. е) (5)-4-аміно-2-(Е-2-фенілетен-1 -іл)-М-(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 10г (24, 9ммоль) проміжного продукту приклада 4Зд гідрували в 200мл тетрагідрофурану в присутності Зг 65 нікелі Ренея. Після цього реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Після перекристалізації з етанолу одержували 6,2г (6995) продукту.
ж) (5)-4(2-нафтил)амідо-2-(Е-2-фенілетен-1 -іл)-М-(З-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (2,7ммоль) проміжного продукту приклада 4Зе аналогічно пункту 10а піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафтойної кислоти. Одержували 1,2г (8695) продукту. з) (5)-4--2-нафтил)амідо-2-(Е-2-фенілетен-1 -іл)-М-(З-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід 1,0г (1,9ммоль) проміжного продукту приклада 43ж окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,75г (7690) продукту.
Мас-спектр: т/е - 524(М7).
Приклад 44 70 (5)-3--2-нафтил)сульфоніламідо-М-(пентан-1-аль-2-іл)-бензамід
Дону а). (5)-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-М-(пентан-1-ол-2-іл)-бензамід 2г (6б,1ммоль) 3З(2-нафтилсульфонамідо)-бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з 0, -2-аміно-1-пентанолом, при цьому одержували 1,9г (7690) продукту. б) (5)-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-М-(пентан-1-аль-2-іл)-бензамід 1,3г (3,2ммоль) проміжного продукту приклада 44а окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 1,Зг (100905) продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 0.9(3Н); 1.1-1.9(4Н); 4.1(1Н); 7.1-8.1(10Н); 8.3(1Н); 8.6(1Н); 9.4(1Н) і 10.5(1Н)млн.д.
Приклад 45 с 3-(2-нафтил)сульфоніламідо-М-(бутан-1-аль-2-іл)-бензамід о чу нер с. й ю а) 3--2-нафтил)сульфоніламідо-М-(бутан-1 -ол-2-іл)-бензамід М 2г (6б,1ммоль) 3З(2-нафтилсульфонамідо)-бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали реакції взаємодії з О.І -2-аміно-1-бутанолом, при цьому одержували 1,3г (5495) продукту. «- б) 3-(2-нафтил)сульфоніламідо-М-(бутан-1 -аль-2-іл)-бензамід | ! Іс) 1г (2,Бммоль) проміжного продукту приклада 45а окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,55г продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 1.0(3Н); 1.7(1Н); 1.9(1Н); 4.1(1Н); 7.1-8.1(9Н); 8.3(2Н); 8.6(1Н); 9.5(1Н) і 10.6(1Н)млн.д.
Приклад 46 « 3-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-індол-З-іл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід шщ с 2» с. Ун
Чон ей й ДІД - а). 3-(2--афтил)сульфонамідо-М-(3-індол-З-іл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід -і 1г (3, Тммоль) 3(2-нафтилсульфонамідо)-бензойної кислоти (проміжного продукту приклада 22а) аналогічно 5р пункту 7а піддають взаємодії з 0,І--3-індол-З-іл-пропан-1-олом, при цьому одержували 0,9г (6095) продукту. о б) 3-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-індол-3-іл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 0,8г (1,бммоль) проміжного
ГК) продукту приклада 4ба окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,71г (9095) продукту.
Мас-спектр: т/е - 497(М).
Приклад 47 (5)-М-(3-циклогексил-пропан-1-аль-2-іл)-3-(2-нафтил)сульфонамідо-бензамід
Ф) ю «/ , вок Цовю 60 а)(5)-М-(3З-циклогексил-пропан-1-аль-2-іл)-3--2-нафтил)сульфонамідо-бензамід 1,5г (4,6ммоль) 3(2-нафтисульфонамідо)-бензойної кислоти (проміжний продукт приклада 22а) аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-диклогексил-пропан-1ї-олом, при цьому одержували 1,8г (7790) продукту. б5 б). (5)М-(3-циклогексил-пропан-1-аль-2-іл)-3-(2-нафтил)сульфонамідо-бензамід 1,4г (Зммоль) проміжного продукту приклада 47а піддавали окисленню аналогічно пункту 21в. Одержували
1,35г (100965) продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 0.8-1.9(13Н); 4.2(1Н); 7.0-8.1(10Н); 8.2(1Н); 8.6(1Н); 9.3(1Н) і 10.5(1 Н) млн.д.
Приклад 48 (5)-4-нітро-2-(Е-феніл-1-етеніл)-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід
Ї і; сно о,
О,4г (Іммоль) (5)-4-нітро-2-(Е-2-фенілетен-1-іл)-М-(3З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензаміду (проміжного 75 продукту 4Зд) окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,35г (8890) продукту.
Мас-спектр: т/е - (М).
Приклад 49 (5)-42-нафтилсульфонамідо)метил-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід я ре о с дк
Купе Ге 25 й - а) 4-(2--афтилсульфонамідо)метилбензойна кислота о 3,в8г (25ммоль) 4-(амінометил)бензойної кислоти аналогічно пункту 46 піддавали взаємодії з хлорангідридом 2-нафталінсульфокислоти, при цьому одержували 6,1г (7295) продукту. б). (5)-4--2-нафтилсульфонамідо)метил-М-(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід с
Зго (О9ЗУммоль) проміжного продукту приклада 49а аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-циклогексил-пропан-1-олом і одержували 2,4г (6290) продукту. ів) в) (5)-4--2-нафтисульфонамідо)метил-Мм-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід М 1,6г (3,бммоль) проміжного продукту 496 окисляли аналогічно пункту 218. При цьому одержували 1,0Ог (64905) продукту. -- 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1Н); 3.3(1Н); 4.02Н); 4.5(1Н); 7.0-8.5(17Н); 8.8(1Н) і 9.5(1Н) млн.д. ю
Приклад 50 (5)-6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід - -) « к ін т с зов Щ сно ;» " Ве а) Складний етиловий ефір 2-бром-5-нітробензойної кислоти 22,9г (0,1моль) складного етилового ефіру 2-бромбензойної кислоти обережно вводили в 55мл сірчаної кислоти. При 0"С добавляли по краплях 16,5мМл 1 вітровальної кислоти (виготовленої з 5,5мл 98905-ної азотної кислоти і 11мл 9795-ної сірчаної кислоти при 0"С) |і - після цього приблизно 1 годину перемішували. Потім реакційну суміш обережно виливали на крижану воду.
Осад, що випав, перекристалізували з етанолу. Після цього одержували 17,7г (6495) продукту. -і б) Складний етиловий ефір 5-аміно-2-бромбензойної кислоти 10г (Збммоль) проміжного продукту приклада сл 50 Б5ба розчиняли в 200мл крижаної оцтової кислоти і нагрівали до 807С. Потом порціями обережно добавляли 12г (21,5ммоль) залізного порошку (дуже сильна реакція). Виниклий осад відсмоктували і фільтрат концентрували у сю вакуумі. Цей залишок підкисляли соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили і концентрували під вакуумом. Одержували бг (68905) продукту. в) Складний етиловий ефір 6б-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-бензойної кислоти 5,5г (22,5мММмоль) проміжного продукту приклада 506 аналогічно пункту 46 піддавали взаємодії з хлорангідридом о 2-нафтил-сульфокислоти. Після хроматографічного обчищення (розчинник:толуол/етанол - 17/3) одержували 7г (7290) продукту. іме) г) 6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-бензойна кислота
Зг (б, 9Уммоль) проміжного продукту приклада 50в гідролізували аналогічно пункту 36. Одержували 2,5г (8990) 60 продукту. д). (5)-6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1г (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 5Ог аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-пропан-1-олом, при цьому після хроматографічного обчищення (розчинник: етилацетат/ н-гептан - 2/1) одержували 0,87г (87905) продукту, бБ е). (5)-6-бром-3-(2-нафтил)сульфоніламідо-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 0,72г (1,З3ммоль) проміжного продукту приклада 50д окисляли аналогічно пункту 21в. Одержували 0,6бг (86905)
продукту. "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.8(1Н); 3.2(1Н); 4.5(1Н); 7.0-8.1(12Н); 8.4(1Н); 8.9(1Н); 9.6(1Н) і 10.8(1Н)млн.д.
Приклад 51 (5)-4-(-2-нафтил)сульфоніламідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід соч дух че
Ф зоІнн а) Складний етиловий ефір 4-(2-нафтилсульфонамідо)-бензойної кислоти 10г (60,5ммоль) складного 75 етилового ефіру 4-амінобензойної кислоти і 13,7г (60,5ммоль) хлорангідриду 2-нафтилсульфонової кислоти піддавали реакції аналогічно пункту 46, при цьому одержували 13,6бг (64905) продукту. б) 4--2--афтилсульфонамідо)-бензойна кирлота 13,2г (37,1ммоль) проміжного продукту приклада 51а гідролізували аналогічно пункту Зб за допомогою гідрооксидом літію. Одержували 11,1г (9595) продукту. в). (5)-4--2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1,5г (4,бммоль) проміжного продукту 516 аналогічно пункту 7а піддавали реакції взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 1,7г (8190) продукту. г). (5)-3-(2-нафтил)сульфонамідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід 14г (Зммоль) проміжного продукту приклада 22б окисляли аналогічно пункту їв за допомогою Ге диметилсульфоксиду/ангідриду трифтороцтової кислоти. Після хроматографічного обчищення (розчинник: о толуол/ацетон - 1/1) одержували 0,12г продукту. 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 25 - 2.9(1Н); 3.2(1Н); 4.3(1Н); 7.0-8.1(14Н); 8.4(2Н); 8.6(1Н); 9.5(1Н)і11.7(1Н)млн.д.
Приклад 52 (5)-2-(2-нафтилметил)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід о "с о щі й «- с ! й сно ю се а)4,4-диметил-2-(2-(нафт-2-іл-гідроксиметил)феніл)-2-оксазолін
До 25г (0,14моль) 4,4-диметил-2-феніл-2-оксазоліну і 0,1г трифенілметану в 40Омл безводного « тетрагідрофурану повільно підводили по краплях при -787С 104мл 1,6-мольного розчину бутиллітію.
Все перемішували протягом 1 години. Після цього реакційну суміш нагрівали до З0"С і добавляли по краплях Ше с розчин 20,3г (0,1Змоль) 2-нафтальдегіду в 200мл безводного тетрагідрофурану. Перемішували ще приблизно 1 ц годину при -20 до -30"С. Потім реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури і видаляли під вакуумом "» розчинник. Залишок виливали на крижану воду і екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу сушили і концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографічному обчищенню (розчинник: н-гептан/іацетон - 401ІЗ), після чого одержували 25,3г (5495) продукту. 1 б) З-нафт-2-іл-фталід -3з 22г (ббммоль) проміжного продукту приклада 52а кип'ятили в суміші 250мл етанолу і ї00мл 1М соляної кислоти 2 години зі зворотним холодильником. Потім етанол видаляли у вакуумі і отриманий осад -І в.Ідсмоктували. Одержували 16,4г (9595) продукту, в) 2-нафт-2-іл-бензойна кислота і-й 16г (61,5моль) проміжного продукту приклада 526 розчиняли в суміші 10Омл тетрагідрофурану і 250мл с» етанолу і після добавки 5г суміші паладію і сульфату барію гідрували. Після цього фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок піддавали перекристалізації з толуолу. Одержували 13,6бг (8595) продукту. г) (5)-2-(2-нафтилметил)-М-(3-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1г. (3З,вмоль) проміжного продукту 5ів аналогічно пункту 7а піддавали взаємодії з (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом, при цьому одержували 1,2г (8090) продукту. о е)(5)-2-(2-нафтилметил)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід ко 1г (2,5ммоль) проміжного продукту приклада 51г окисляли аналогічно пункту 21в і одержували 1,0г (89905) продукту. 60 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.8(1Н); 3.2(1Н); 4.1(12Н); 4.4(1Н); 7.0-8.0(16Н); 8.8(1Н) і 9.4(1Н)млн.д. (
Приклад 53 (5)-4-ацетамідо-2-(Е-2-феніл-1-етеніл)-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід б5 і ч. с сно
А хх н,ссомн 70 а) (5)-4-ацетамідо-2-(Е-2-феніл-1 -етеніл)-М-(3-феніл-пропан-1 -ол-2-іл)-бензамід 1г (2,7ммоль) (5)-4-аміно-2(Е-2-фенілетен-1-іл)-М-(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)у-бензаміду (проміжний продукт 4Зе суспендували в 5Омл тетрагідрофурану і при 100"С домішували 0,25мл (2,/7ммоль) ангідриду оцтової кислоти. Все перемішували 16 годин. Після цього реакційну суміш концентрували під вакуумом і залишок перекристалізовували з етанолу. Одержували 0,78г (7190) продукту. б) (5)-4-ацетамідо-2-(Е-2-феніл-1 -етеніл)-М-(3-феніл-пропан-1 -аль-2-іл)-бензамід
О,б5г (1,6бммоль) проміжного продукту приклада 53а піддавали окисленню аналогічно пункту 21в. Одержували
О,5г (7790) продукту. 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 2.9(1 Н); 3.2(1Н); 4.6(1Н); 7-7.7(14Н); 8.0(1Н); 8.8(1Н); 9.7(1Н) і 0М1(1Н)млн.д.
Приклад 54 (5)-3-(8-хінолінілсульфонамідо)-М-(З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід й а ї 50, с
В сно ге) а). (5-3-(8-хінолінілсоульфонамідо)-М(З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)-бензамід 1,2г. (4,6ммоль) (5-4-аміно-М-(3З-феніл-пропан-1-ол-2-іл)/у"-бензаміду (проміжного продукту приклада 396) со зо піддавали взаємодії аналогічно пункту 10а з хлорангідридом 8-хінолінсульфокислоти. Одержували 1г продукту. б) (5)-3-(8-хінолінілсульфонамідо)-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)у-бензамід 0,9г (1,9бммоль) проміжного Щео, продукту приклада 54а піддавали окисленню аналогічно пункту 21в. Одержували 0,69г (7790) продукту. ча "'НАЯМР(ІОЄ-ДМСО): 85 - 2.9(1Н); 3.2(1Н); 4.3(1Н); 7.0-7,9(11Н); 8.2(1Н); 8.3(1Н); 8.5(1Н); 8.7(1Н); 9.1(1Н); 9.5(1Н) і 10.2(1Н) млн.д. --
Аналогічно вищенаведеним прикладам були отримані також і інші сполуки відповідно до винаходу. юю
Приклад 55 (5)-4-(2-фтор-4-піридил-феніл)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід « о ші с |. сно . "» зр | Е й ках - "НА-ЯМР(СЕЗСООБ): 5 - 3.2(2Н); 4,8(1Н); 6.7(1Н); 7.2-8.4(14Н); 9.0(2Н) і 11.8(1Н) млн.д. -1 Приклад 56 (5)-2-фтор-М-(3-феніл-пропан-1-аль--2-іл)-4-(4-піридил)-бензамід 1 сю» о сно
Й й (Ф) | е 7 Щщ-- 7"Н-ЯМР(СОСІз): 5- 3.3(2Н); 4.95(1 Н); 7.2-7.6(10Н); 8.2(1 Н); 8.7(1 Н) і 9.7(1 Н) млн.д. 6о Приклад 57
М-(бутан-1-аль-2-іл)-3-(8-хінолініл)усульфонамідо-бензамід б5
- ІМ
Ми о зо,чн С
ІН сно
Мас-спектр: пт/е - 441 (Мк).
Приклад 58
М-(бутан-1-аль-2-іл)-4-(8-хінолініл)усульфонамідо-бензамід о Адд н 5о,чН
Мас-спектр: т/е - 397(М к).
Приклад 59 3-(8-хінолініл)усульфонамідо-М-(пентан-1-аль-2-іл)-бензамід пт Й
Ми о 50, н. н сно с о
ТНА-ЯМР(СОСІв): 8- 1.3(3ЗН); 1.75(2Н); 2.0(2Н); 4701 НН); 6.55(1Н); 7.2-7.7(6Н); 8.0(1 НН); 8.3(2Н); 8.7(шир); 9.1(1Н) і 9.7(1Н) млн.д.
Приклад 60 4-(8-хінолініл)у'сульфонамідо-М-(пентан-1-аль-2-іл)-бензамід і. ю ї с й 50,чН юю
Т"Н-ЯМРІ(ІЮ6-ДМСО); 8- 1.2(3Н); 1.4(2Н); 1.75(2Н); 4.1 (1); 7.15(2Н)3; 7.5-7.8(4Н); 8.3(1Н); 8.4-8.7(ЗН); 9.1(1Н); 9.3(1Н) ії 10.5(114) млн.д. « дю Приклад 61 - с М-(пентан-1-аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1-іл)-бензамід у виді гідрохлориду
ХО
. » ; 1. х НС,
Ше т о г - Й сно -І с 50 "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5- 0.9(3Н); 1.4(2Н); 1.6(1Н); 1.8(1Н); 4.4(1Н); 7.3-8.5(9Н); 8.7(1 Н); 8.9(1Н) і 9.6(1Н)млн.д.
Приклад 62 с» (5)-М-(4-метил-пентан-1 -аль-2-іл)-2- (Е-2-пірид-2-іл-етен-1 -іл)-бензамід у виді гідрохлориду щ
М
Ф) -Дх о е т НО ке И
Х. сно 60 "Н-ЯМР(О6-ОМСО): 5 - 0.9(З3Н); 1.5-1.9(3Н); 4.4(1Н); 7.4-8.2(9Н); 8.4(1Н); 8.8(1Н), 9.0(1Н)19.7(1Н)млн.д.
Приклад 63 (5)-М-(4-метилтю-бутан-1 аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1 -іл)-бензамід у виді гідрохлориду б5 с Ї Й щ-- . си, ! ж 9 Яка о х НО іх сно
Т"Н-ЯМРІЮ6-ДМСО): 5 - 2.0(1Н), 2.3(1Н), 2.55(ЗН); 2.7-3.0 (2Н); 4.4 (1); 7-5-8.5(10Н); 8.8(1Н);9.2(1Н); і 9.7(1Н)млн.д.
Приклад 64
М-(бутан-1-аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1-іл)-бензамід у виді гідрохлориду са .
І м
ХА на я г ДОосно " с
Мас-спектр: т/е - 294(М7).
Приклад 65 сч ре (5)-М-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-4-ил-етен-1-іл)-бензамід 2 о сх со зо Ми шк . ів)
В сно м "Н-ЯМР(СОСІ 3): 5- 3.3(2Н); 5.05(1Н); 6.55(1Н); 6.9-7.8(13Н); 8.5(2Н) і 9.8(1Н) млн.д. -
Приклад 66 ІС о) (5)-М-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-4-(2-піридил)-бензамід « о ші с ЩДОосно 2 З
М с ТН-ЯМРІЮ6-ДМСО): 5- 3.0(1Н); 3.З(1Н); 4.5(1Н); 7.1(1Н); 7.25(3Н); 7.35(1Н); 7.9-8.2(6Н); 8.7(1 МН); 9.0(1Н) і 9.7(1Н) млн.д. - Приклад 67 -І (5). М-(З-феніл-проп-1-аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1-іл)-бензамід ся с 50 ї мах сю» 7 о й сно
Ф) о "Н-ЯМР(СЕзЗСООГ): 5- 3.25(1Н); 3.4(1Н); 4.9(1Н) і 7.2-8.8(16Н) млн.д.
Приклад 68 60 (5)-М-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-3-(З-піридилсульфонамідо)-бензамід б5 м
М
- н "НА-ЯМР(Ов-ДМСО): 5-2.9(1Н); 3.05(1Н); 4.6(1Н); 7.0-7.7(13Н);8.8(1Н) і 10.0(1Н) млн.д.
Приклад 69 (8)-2-метил-М-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-5-(З-піридилсульфонамідо)-бензамід сю
М шк Нн
БОНН сн ф- о ' й І "НАЯМР(ІОЄ-ДМСО): 5- 2.0(3Н); 2.8(1Н); 3.25(1Н);. 4.5(1Н); 6.9-7.А(7Н); 7.6(1Н); 8.1(1Н); 8.6-8.9(ЗН); 9.6(1Н) І 10.5(1Н) млн.д.
Приклад 70 сч ре М-(бутан-1 -аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1-іл)-бензамід у виді гідрохлориду яе о хе зо т о є х НнСс1 (зе)
ІС)
Й сно м «- "Н-ЯМР(СОСІ 3): 5 - 1.0(3Н); 1.8(1Н); 2.1(1Н); 4.8(1Н); 6.5(1Н); 6.9-7.9(6Н), 8.5(2Н) і 9.7(1Н) млн.д.
Зо Приклад 71 що) (5)-4-метансульфонамідо-2-(Е-2-фенілетен-1-іл)-М-(З-феніл-проп-1-аль-2-іл)-бензамід
Ф щі « ші с 7 о . т дк я | Ін сно ще си,5о,чи с Мас-спектр: т/ен448(М") -3з Приклад 72 б-метил-М-(пентан-1-аль-2-іл)-3-"З-піридилсульфонамідо)-бензамід - ! в ХМ ї с с» н-й 5о,н. м сно сн. й о Мас-спектр: т/е - 375(М7).
Примар 73 іме) 60 0 н сно і б5 Ма.
(5)-М-(3-феніл-проп-1-аль-2-іл)-4-(4-піридил)-бензамід 7"Н-ЯМР(СОСІ з): 5 - 3.35 (2Н); 5.0(1Н); 6.8(1Н); 7.2-7.9(11Н); 8.7(2Н); 9.75(1Н) млн.д.
Приклад 74
М-(пентан-1 -аль-2-іл)-2-(2-піридилметокси)-бензамід х метансульфокислота
І м (в) і Днях їн сно 75 7"НАЯМР(СОСІв): 8 - 0.9(3Н); 1.3(2Н); 1.7(1Н); 1.9(1Н); 4.7(1Н); 5.3(2Н); 7.0-7.9(6Н); 8.2(1Н); 8.6(1Н); 8.9(1Н);) 9.6(1Н) млн.д.
Приклад 75
М-(пентан-1 -аль-2-іл)-2-(3-піридил метокси)-бензамід х метансульфокислота й ' с а
ДОТено с о
Мас-спектр: т/е - 312(М7).
Приклад 76
М-(пентан-1 -аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-4-ил-етен-1 -іл)-бензамід і, дк ю т ! ї- «-
Як: о
ІС в)
Й сно ' «
Н-ЯМР(О5-ДМСО):5-1.0(3Н); 1.4(2Н); 1.7(1Н); 2.1 (1Н); 4.5(1Н); 6.5(1Н); 6.9-7.8(6Н); 8.5(2Н) і 9.7(1Н) млн.д.
Приклад 77 - с М-(бутан-1-аль-2-іл)-2-(4-піридилметокси)-бензамід
І» с ше о о -
Й сно -І с 50
Т"НА-ЯМР(СОСІв): 8 - 0.8(ЗН); 1.7(1Н); 2.0(1Н); 4.7(1 Н); 5.25(2Н); 7.0-7.6(5Н); 8.2(1 Н); 8.3(1Н);8.6(1Н) со і 9.6(1Н)млн.д.
Приклад 78
М-(гексан-1-аль-2-іл)-2-(Е-2-пірид-2-іл-етен-1-іл)-бензамід у виді гідрохлориду д- о нах іме) й: о с-ще во зна д сна
Мас-спектр: т/е - 322(М7). 65 Приклад 79 (5)-4-(хінолін-2-іл)утіометил-М-(3-феніїл-пропан-1-аль-2-іл)у-бензамід х фумарова кислота о.
Й сно дети :
І
М то пов он о "Н-ЯМР(О6-ДМСО); 5- 2.8-3.0(1Н); 3.2-3:4(1Н); 4.5(1Н); 4.6(2Н); 6.6(2Н); 7.0-8.2(13Н); 8.8(1 Н) і 9.5(1Н) млн.д. 75 Приклад 80 4-(хінолін-2-іл)утіометил-М-(З-пентан-1-аль-2-іл)-бензамід 7 Шев НО
Сай
М
. с 25 о "Н-ЯМР(О6-ДМСО) 5 - 0.9(3Н); 1.2-1.9(4Н);4.2(1Н); 4.7(2Н); 7.3-8.2 (10Н); 8.8(1Н) і 9.5(1Н)млн.д.
Приклад 81 2-(2-хінолінілметокси)-М-(пентан-1-аль-2-іл)-бензамід со 30 ю
І -
МІ» «-
Й ї с й й у сно
І " і: «
ТН-ЯМРІЮ6-ДМСО): 8- 0.7(3Н); 1.2(2Н); 1.3-1.8(2Н); 4.3(1Н); 5.5(2Н); 7.0-8.0(9Н); 8.А(1Н); 8.8(1Н) і - 9.5(1Н) млн.д. - Приклад 82 а М-(З-пентан-1-аль-2-іл)-4-"7-трифторметил-хінолін-4-іл)утіометил-бензамід 1
Ес - Й сно 5 с 20 м се» 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 0.9(ЗН); 1.2-1.9(4Н); 4.2(11-1); 4.6(2Н); 7.6(ЗН); 7.9(ЗН); 8.3(2Н); 8.8(2Н) і 9.5(1Н) млн.д.
Приклад 83 (5)-4-(Е-2-ізонікотиноїл-1-етеніл)-М-(3З-феніл-пропан-1-аль-2-іл)у-бензамід фумарова кислота о о 02 --- он їй САД м
ЇЇ н
Е- во 9 о 7"Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5- 2.7-3.0(2Н); 4.2(1Н); 6.7(2Н); 7.25(5Н); 7.75-8.1(8Н); 8.3(2Н); 8.8(2Н); і 9.5(1Н)млн.д.
Приклад 84 (5)-4-метокси-3-(Е-2-феніл-1-етеніл)амідо-М-(3-феніл-пропан-1-аль-2-іл)-бензамід б5 еру сно н сно"
Т"Н-ЯМР(Ю6-ДМСО); 8- 2.9-3.1(1Н); 3.25(1Н); 4.0(3Н); 4.5(1Н); 7.1. 7.7(14Н); 8.6(1Н); 8.8(1 Н); 9.Б(1Н) і 9.6(1Н) млн.д.
Приклад 85 4-(Е-2-ізонікотиноїл-1-етеніл)-М-(пентан-1-аль-2-іл)-бензамід о й:
САД Щ
2 о "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5- 1.0(ЗН); 1.25002.9(4Н); 4.3(1Н); 7.9-8.2(8Н); 8.9(2Н); 9.0(1 Н) і 9.6(1Н) млн.д,
Приклад 86 (5)-4-метокси-3-(Е-2-феніл-1-етеніл)амідо-М-(пентан-1-аль-2-іл)-бензамід Га о до со "руч сно юю спо ч- "Н-ЯМР(О6-ДМСО): 5 - 1.0(3Н); 1.25-2.0(4Н); 4.0(ЗН); 4.25(1Н); 7.1 7.75(10Н); 8.6(1Н); 8.75(1Н) і 9.5(1Н)млн.д. «-
ІС в)
Claims (3)
1. Бензамідоальдегіди формули | « (Не о ВЗ но - А . я М сно В1-Хх- і-й і їх таутомерні і ізомерні форми, а також, при необхідності, їх фізіологічно прийнятні солі, де замісники - мають наступні значення: - В! - феніл, нафталін, хінолін, ізохінолін, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, піридин, піримідин, піразин, піридазин, хіназолін, хіноксалін, тіофен, бензотіофен, бензофуран, фуран або індол, причому о ароматичні і гетероароматичні кільця можуть бути заміщені 1-3 радикалами В", 4) В2 - водень, хлор, бром, фтор, феніл, незаміщений або заміщений вуглеводневим радикалом із 1-4 атомами вуглецю феніл, -МНСО-С.-Су-алкіл, -МНСОРИ, -МНОСО-нафтил, -МНЗО»-С. л-алкіл, -СОО0-С. у-алкіл, -СОМН», СООН, -0-С. /-алкіл, -СО-МН-С. ./- алкіл, МО» або МН», ВЗ - вуглеводневий залишок із 1-6 атомами вуглецю, що може нести ще циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне, циклогексильне, циклогептильне, індолільне, фенільне, піридинове або нафтильне кільце, о причому кільця зі свого боку можуть бути заміщені одним або двома радикалами К7, або залишок групи -«ЗСН»У-, ко В7- алкіл із 1-4 атомами вуглецю, -0-С.4-С,-алкіл, ОН, хлор, фтор, бром, йод, СЕз, МО», МНо, СМ, СООН, СОО-С.-С,-алкіл, -МНСО- С.-Су-алкіл, -МНСОРИН, -МНЗО»-С.4-Су-алкіл, -МНЗО»-РИ, піридин, -505-С4-С.-алкіл 60 або -502РИ, Х - зв'язок, «СНа)т» «СНа)тО-(СНа)оз «(«СНа)т-3-(СНа)оз «(СНо)т-ЗО-(СН2)о- «СНоа)т302-(СНа)о-, "СНАСНУ, -Сво-, -сОо-сСнНАСН-, -СНАСН-СО-, «СНо)тСО-СНо)о-, -(СнНо)т-МАвЗСО-(СНо)о-,. ««СНо)т-СОМА5-(СНадо- (Р-Н, Су д-алкіл), «(«СНо)т-МНВО»-(СНа)о-, «СНо)т-8О2МН-А(СНо)ю-, -МН-СО-СН-СН-, -СНАСН-СО-МН- або 65 незаміщений або заміщений радикалом К2 феніл, п - число 1 або 2,
т - число 0, 1,2, Забо 4 і о- число 0, 1, 2, З або 4.
2. Бензаміди формули І за п. 1, в якій В2- водень, С.-С;-алкіл, метокси, фтор, хлор або бром, 3 - -СНо-феніл, -СНо-циклогексил або
-СН.-індоліл, що можуть бути заміщені радикалом в, ів! ;Х, п, т і о мають зазначені в п. 1 значення.
3. Бензамідоальдегіди формули | за п. 1, як засіб для лікування хвороб, викликаних підвищеною активністю цистеїн-протеаз. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се (о) Ге) юю ча ч-- ІС о) -
с . а 1 - -І с 50 Фе (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19648793A DE19648793A1 (de) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Neue Benzamide und deren Anwendung |
PCT/EP1997/006292 WO1998023581A1 (de) | 1996-11-26 | 1997-11-11 | Benzamidoaldehyde und deren anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA51753C2 true UA51753C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=7812713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99063589A UA51753C2 (uk) | 1996-11-26 | 1997-11-11 | Бензамідоальдегіди як інгібітори цистеїн-протеаз |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6251917B1 (uk) |
EP (1) | EP0944584A1 (uk) |
JP (1) | JP2001506596A (uk) |
KR (1) | KR20000057227A (uk) |
CN (1) | CN1238761A (uk) |
AR (1) | AR010062A1 (uk) |
AU (1) | AU742262B2 (uk) |
BG (1) | BG103433A (uk) |
BR (1) | BR9713147A (uk) |
CA (1) | CA2272388A1 (uk) |
CO (1) | CO4910162A1 (uk) |
CZ (1) | CZ183399A3 (uk) |
DE (1) | DE19648793A1 (uk) |
HR (1) | HRP970637A2 (uk) |
HU (1) | HUP0000427A3 (uk) |
ID (1) | ID21781A (uk) |
IL (1) | IL129603A0 (uk) |
NO (1) | NO992492D0 (uk) |
NZ (1) | NZ335542A (uk) |
PL (1) | PL333505A1 (uk) |
RU (1) | RU2189973C2 (uk) |
SK (1) | SK56599A3 (uk) |
TR (1) | TR199901191T2 (uk) |
UA (1) | UA51753C2 (uk) |
WO (1) | WO1998023581A1 (uk) |
ZA (1) | ZA9710569B (uk) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR199901602T2 (xx) | 1996-10-18 | 1999-10-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Serin proteazlar�n ve �zel olarak hepatit C vir�s� NS3 proteaz�n�n inhibit�rleri. |
UA67754C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
AU3376699A (en) | 1998-03-31 | 1999-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
EP1080083A1 (de) * | 1998-04-20 | 2001-03-07 | Basf Aktiengesellschaft | Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung |
GB9903861D0 (en) * | 1999-02-20 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
MY138097A (en) * | 2000-03-22 | 2009-04-30 | Du Pont | Insecticidal anthranilamides |
DE10021246A1 (de) * | 2000-04-25 | 2001-10-31 | Schering Ag | Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
IL153565A0 (en) * | 2000-06-20 | 2003-07-06 | Atherogenics Inc | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders |
WO2002040021A2 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
DE10114762A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Knoll Gmbh | Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren |
IL162533A0 (en) | 2001-12-19 | 2005-11-20 | Atherogenics Inc | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
US7173129B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
PE20050374A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-05-30 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
US7423176B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
AU2005238291A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Pfizer Inc. | Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds |
SE0401342D0 (sv) * | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
JP2008507518A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | C型肝炎を治療するためのチエノピリジン |
US7569725B2 (en) | 2004-10-21 | 2009-08-04 | Britsol-Myers Squibb Company | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US8247556B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
US20110112193A1 (en) * | 2008-05-14 | 2011-05-12 | Peter Nilsson | Bis-aryl compounds for use as medicaments |
JP2012506386A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メタボレックス, インコーポレイテッド | アリールgpr120受容体アゴニストおよびその使用 |
AR074760A1 (es) * | 2008-12-18 | 2011-02-09 | Metabolex Inc | Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico. |
US9701627B2 (en) * | 2014-06-16 | 2017-07-11 | University Of Maryland, Baltimore | LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders |
US10590084B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-17 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
EP3481835A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-02-26 | Blade Therapeutics, Inc. | CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES |
SG10201912574WA (en) | 2016-09-28 | 2020-02-27 | Blade Therapeutics Inc | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
WO2018097999A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating protease activity |
US20210347727A1 (en) * | 2017-06-23 | 2021-11-11 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
CN113999832A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-01 | 上海市农业科学院 | 草菇子实体中性蛋白酶、提取纯化方法及其应用 |
CN114292833A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-04-08 | 上海市农业科学院 | 从草菇子实体中提取纯化蛋白酶的方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA897515B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
JPH06504547A (ja) | 1990-12-28 | 1994-05-26 | ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション | ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル |
CA2071621C (en) | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
AU3592493A (en) | 1992-01-13 | 1993-08-03 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl substituted imidazoles |
JP2848232B2 (ja) * | 1993-02-19 | 1999-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | アルデヒド誘導体 |
CN1078886C (zh) | 1993-10-01 | 2002-02-06 | 默里尔药物公司 | 抑制β-淀粉样蛋白产生的抑制剂 |
WO1996039194A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Athena Neurosciences, Inc. | Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof |
US5849711A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-15 | Athena Neurosciences, Inc. | Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof |
-
1996
- 1996-11-26 DE DE19648793A patent/DE19648793A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-11-11 KR KR1019990704582A patent/KR20000057227A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-11 HU HU0000427A patent/HUP0000427A3/hu unknown
- 1997-11-11 IL IL12960397A patent/IL129603A0/xx unknown
- 1997-11-11 CN CN97180091A patent/CN1238761A/zh active Pending
- 1997-11-11 WO PCT/EP1997/006292 patent/WO1998023581A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-11-11 SK SK565-99A patent/SK56599A3/sk unknown
- 1997-11-11 ID IDW990423A patent/ID21781A/id unknown
- 1997-11-11 RU RU99113461/04A patent/RU2189973C2/ru active
- 1997-11-11 AU AU54814/98A patent/AU742262B2/en not_active Ceased
- 1997-11-11 UA UA99063589A patent/UA51753C2/uk unknown
- 1997-11-11 AR ARP970105229A patent/AR010062A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-11 CA CA002272388A patent/CA2272388A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-11 US US09/297,916 patent/US6251917B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-11 NZ NZ335542A patent/NZ335542A/xx unknown
- 1997-11-11 CZ CZ991833A patent/CZ183399A3/cs unknown
- 1997-11-11 JP JP52420898A patent/JP2001506596A/ja active Pending
- 1997-11-11 TR TR1999/01191T patent/TR199901191T2/xx unknown
- 1997-11-11 EP EP97951172A patent/EP0944584A1/de not_active Withdrawn
- 1997-11-11 PL PL97333505A patent/PL333505A1/xx unknown
- 1997-11-11 BR BR9713147-4A patent/BR9713147A/pt unknown
- 1997-11-25 CO CO97068961A patent/CO4910162A1/es unknown
- 1997-11-25 ZA ZA9710569A patent/ZA9710569B/xx unknown
- 1997-11-26 HR HR19648793.5A patent/HRP970637A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-05-25 NO NO992492A patent/NO992492D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-26 BG BG103433A patent/BG103433A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6251917B1 (en) | 2001-06-26 |
HUP0000427A3 (en) | 2001-09-28 |
TR199901191T2 (xx) | 1999-12-21 |
ZA9710569B (en) | 1999-05-25 |
JP2001506596A (ja) | 2001-05-22 |
EP0944584A1 (de) | 1999-09-29 |
CN1238761A (zh) | 1999-12-15 |
DE19648793A1 (de) | 1998-05-28 |
AU742262B2 (en) | 2001-12-20 |
WO1998023581A1 (de) | 1998-06-04 |
BR9713147A (pt) | 2000-02-08 |
NO992492L (no) | 1999-05-25 |
IL129603A0 (en) | 2000-02-29 |
CZ183399A3 (cs) | 1999-08-11 |
AR010062A1 (es) | 2000-05-17 |
RU2189973C2 (ru) | 2002-09-27 |
HUP0000427A2 (hu) | 2000-05-28 |
ID21781A (id) | 1999-07-22 |
BG103433A (bg) | 2000-02-29 |
NZ335542A (en) | 2000-07-28 |
CA2272388A1 (en) | 1998-06-04 |
CO4910162A1 (es) | 2000-04-24 |
PL333505A1 (en) | 1999-12-20 |
SK56599A3 (en) | 1999-11-08 |
KR20000057227A (ko) | 2000-09-15 |
HRP970637A2 (en) | 1998-10-31 |
NO992492D0 (no) | 1999-05-25 |
AU5481498A (en) | 1998-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA51753C2 (uk) | Бензамідоальдегіди як інгібітори цистеїн-протеаз | |
ES2325140T3 (es) | Amidas sustituidas con heterociclos como inhibidores de la calpaina. | |
RU2190599C2 (ru) | Новые кетобензамиды | |
US7956093B2 (en) | Substituted amides, their preparation and use | |
ES2310937T3 (es) | Amidas heterociclicamente substituidas, su obtencion y su empleo. | |
JPH10509719A (ja) | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子 | |
HRP20000777A2 (en) | New substituted benzamides, their production and use | |
ZA200006711B (en) | New substituted amides, their production and their use. | |
US6482832B1 (en) | Heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
HRP970549A2 (en) | Novel piperidineketocarboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
SK15062000A3 (sk) | Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie | |
JPH06504521A (ja) | 新規アミド誘導体 | |
KR101088880B1 (ko) | 케토-아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
MXPA00009969A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
MXPA00010149A (en) | Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors | |
CZ20003867A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
MXPA99004555A (en) | Benzamidoaldehydes and their use as cysteine protease inhibitors | |
MXPA00010908A (en) | New heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
MXPA00009755A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
CZ208499A3 (cs) | Ketobenzamidy a jejich použití |