JPH06504547A - ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル - Google Patents

ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル

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JPH06504547A JP4503769A JP50376992A JPH06504547A JP H06504547 A JPH06504547 A JP H06504547A JP 4503769 A JP4503769 A JP 4503769A JP 50376992 A JP50376992 A JP 50376992A JP H06504547 A JPH06504547 A JP H06504547A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル発明の背景 １、発明の分野 本発明は、セリンプロテアーゼを選択的に阻害し、システィンプロテアーゼを選 択的に阻害し、全セリンプロテアーゼを一般的に阻害し、全システィンプロテア ーゼを一般的に阻害するのに有用な新規なりラスのペプチドケトエステル、ペプ チドケト酸およびケトアミドに関する。セリンプロテアーゼおよびシスティンプ ロテアーゼは多数の疾病状態に関与し、これらの酵素に対する阻害剤はセリンプ ロテアーゼまたはシスティンプロテアーゼに関係する疾病の処置に治療的に用い 得る。ペプチドα−ケトエステル、ペプチドα−ケト酸およびα−ケトアミドを 、個々のセリンまたはシスティンプロテアーゼあるいはセリンまたはシスティン プロテアーゼの群を選択的に阻害するように組立てることができる、ということ を我々は発見した。Ｐ１部位に疎水性芳香族アミノ酸残基を含有するペプチドケ トエステル、ケト酸およびケトアミドがキマーゼおよびキモトリプシン様酵素の 強力な阻害剤である、ということを我々は見出した。Ｐ１位置に小さな疎水性ア ミノ酸残基な含有するケトエステル、酸およびアミドは、エラスターゼの良好な 阻害剤である。エラスターゼおよびキマーゼの阻害剤は抗炎症剤として有用であ る。
Ｐ１部位にＡｒｇおよびＬｙｓのようなカチオン性アミノ酸残基を含有するペプ チドケトエステル、アミドおよび酸は、トリプシンおよび血液凝固酵素の強力な 阻害剤であることを我々は見出した。
したがって、これらの阻害剤は抗凝血剤として有用である。システィンプロテア ーゼ、例えばパパイン、カテプシンＢ、並びにカルバインＩおよびＩＩもまた、 ケトエステルによって阻害される。Ｐ１部位に芳香族アミノ酸残基な有するケト エステル、酸およびアミドは、カテプシンＢおよびパパインに対する良好な阻害 剤であろう。
したがって、それらは抗癌剤としての有用性を有するであろう。
Ｐｌに芳香族アミノ酸残基または小さな疎水性アルキルアミノ酸残基を有するケ トエステル、ケト酸およびケトアミドは、カルバペネムおよびＩＩの良好な阻害 剤である。これらの阻害剤は神経保護剤として有用であり、神経変性の治療のた めの治療薬として用い得る。
２、命名法 ペプチドとセリンおよびシスティンプロテアーゼとの相互作用を論じる場合、我 々は５ｃｈｅｃｈｔｅｒとＢｅｒｇｅｒ　［Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　２７．１５７−１６２（１９６７）；この記載内容は 参考文献によってここに含められるｌの命名法を用いた。基質または阻害剤の個 々のアミノ酸残基はＰ＋、Ｐｇ等で示され、そして酵素の対応するサブサイトは Ｓ、、Ｓ、等で示される。基質の容易に切断される結合はｓ、−ｓ’である。セ リンプロテアーゼの主たる基質認識部位はＳｌである。システィンプロテアーゼ の最も重要な認識サブサイトはＳｌおよびＳ２である。
アミノ酸残基および封鎖基は標準略語を用いて示される［命名規則に関してはＪ 、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ＋ｗ、　２６０．１４−４２　（１９８５）を参照され たい；この記載内容は参考文献によってここに含められる］。ペプチドまたは阻 害剤構造中のアミノ酸残基（ＡＡ）は、部分構造−ＮＨ−ＣＨＲ，−Ｃｏ−を示 す、ここでＲ１はアミノ酸残基ＡＡの側鎖である。ペプチドα−ケトエステル残 基は、部分構造−ＮＨ−ＣＨＲ，−Ｃｏ−Ｃｏ−ＯＲを表す−ＡＡ−Ｃｏ−ＯＲ で示される。したがって、ベンゾイルアラニンから誘導されるエチルケトエステ ルは、Ｃ６Ｈ５Ｃｏ−ＮＨＣＨＭｅ−Ｃｏ−Ｃｏ−ＯＥｔを表すＢｚ−Ａｌ　ａ −Ｃｏ−ＯＥ、で示される。同様に、ペプチドケト酸残基およびペプチドケトア ミド残基は、それぞれ−ＡＡ−ＣＯ−ＯＨおよび−ＡＡ−ＧＯ−ＮＨ−Ｒで示さ れる。したがって、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨから誘導されるエチルケトアミド は、Ｃ６Ｈ＠ＣＨ，０ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＭｅ＊　）−Ｃｏ−ＮＨ− ＣＨ（ＣＨ，Ｐｈ）−Ｃｏ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｅ、を表すＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃｏ −ＮＨ−Ｅ、で示される。
３、関連技術の説明 セリンプロテアーゼ：セリンプロテアーゼは、いくつかの生理学的過程、例えば 消化、血液凝固、補体活性化、フィブリン溶解、ウィルス感染、受精および生殖 において重要な役割を演じる。セリンプロテアーゼは生理学的に必要であるだけ でなく、それらが制御されない場合には危険である恐れもある。エラスターゼに よる非制御タンパク質分解は、膵臓炎、気腫、リウマチ性関節炎、気管支炎およ び成人性呼吸困難症候群を引き起こす。後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原 因となる病原体である１型ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩ　Ｖ　−１：　Ｈａｔｔ ｏｒｉら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２４ｇ、　ｐｐ、４８−’５２（１９ｇ ９）］の感染に、新規のトリプシン様細胞酵素（トリブターゼ）が関与している ことが示唆されている。プラスミンは腫瘍浸潤、組織再編成、水痘形成およびク ロット分解に関与している。したがって、これらのプロテアーゼの特異的且つ選 択的阻害剤は、プロテアーゼ関連疾患の治療に有用な強力な抗凝血剤、抗炎症剤 、抗癌剤および抗ウィルス剤である必要がある［ＰｏｗｅｒｓおよびＨａｒｐｅ ｒ、　ＰｒｏｔｅｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ｐｐ　５５−１５２．　Ｂ ａｒｒｅｔｔおよび５ａｌｖｅｎｓｅｎ！ｉ　％Ｅｌｓｅｖｉｅｒ。
（１９８Ｇ）　；この記載内容は参考文献によってここに含められる］。
キモトリプシン、トリプシンまたはエラスターゼ族による生体外のタンパク質分 解は、ペプチドおよびタンパク質の、生成、精製、単離、輸送または貯蔵におけ る重大な問題である。
エラスターゼ阻害剤は、リウマチ性関節炎および気腫を含むエラスターゼ関連性 炎症の治療に用い得る抗炎症剤である。天然プロテアーゼ阻害剤であるＣ１−プ ロテアーゼ阻害剤（Ｃ１−ＰＩ）が気腫患者の治療に用いられてきたが、治療に 高用量を必要とし且つ大量生産が困難であるためにこのタンパク質阻害剤は臨床 的に広範に用いられていない。したがって、低分子量エラスターゼ阻害剤が治療 のためには必要である。他の低分子量エラスターゼ阻害剤は、気腫および炎症の 治療に有用である（参照：抗炎症剤としての１−力ルバベネム−３−カルボン酸 エステル、米国特許第４，４９３，８３９号；抗炎症剤としてのＮ−カルボキシ ル−チェナマイシンエステルおよびその類似体、米国特許第４．４９５，１９７ 号：この記載内容は参考文献によってここに含められる）。
抗凝血剤および抗血栓剤が、種々の血栓性疾患に用いられる。
１９９０年版　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅは、数 種の抗凝血剤（ヘパリン、硫酸プロタミンおよびワルファリン）、２〜３種類の 抗血小板剤（アスピリン）並びに数種の血栓崩壊剤を列挙している。ヘパリンお よびワルファリンは、一般に静脈血栓症および肺塞栓症の予防および治療のため に臨床的に用いられる。ヘパリンは天然血漿プロテアーゼ阻害剤抗トロンビンＩ ＩＩと凝血因子との結合を促進することにより血液凝固活性を阻害し、そしてワ ルファリンはビタミンに拮抗剤として作用して、凝血因子の合成を阻害する。
抗凝血剤、抗血栓剤、フィブリン溶解剤および抗血小板剤はいずれも全ての臨床 症状に非常に有効なものはなく、多くが副作用を誘発する［Ｖｏｎにａｕｌｌａ 、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔ　Ｉ Ｉ、ｐｐ１０＋１１−１１３２．Ｗｏｌｆｆ編、（１９７９）　；この記載内容 は参考文献によってここに含められる］。散在性脈管内凝血、内科的および外科 的手法の出血性合併症、全身性疾患の出血性合併症は依然として扱うのが難しい ［Ｉｎｇｒａａ＋、　Ｂｒｏｚｏｖｉｅおよび５ｌａｔｅｒ、　Ｂｌｅｅｄｉｎ ｇ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ｐｐ　ｌ−４１３、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎ ｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　（１９８２）　；この記載内容は参 考文献としてここに含められる］。凝血問題を抱えた患者の治療においては、よ り良い医療を提供するために、異なる機構の抗凝血剤または抗血栓剤が緊急に捜 しめられている。血液凝固に関与するトリプシン様酵素の阻害剤は、生体内で有 用な抗凝血剤である［例えば、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨａＣｌ、 　ＨａｎｓｏｎおよびＨａｒｋｅｒ、　Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、８５．３１８４−３１８８（１９８８）；　７− アミノ−４−クロロ−３−（３−イソチオウレイドプロポキシ）イソクマリン（ ＡＣＴＴＩＣ）　、　Ｏｗｅｉｄａ、　Ｋｕ。
Ｌｕｍ５ｄｅｎ、　ＫａｍおよびＰｏｗｅｒｓ、　Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、　Ｒｅｓ 、　５８．１９１−１９７　（１９９０）を参照されたい；この記載内容は参考 文献によってここに含められるｊ。
システィンプロテアーゼ：カルパインのようなシスティンプロテアーゼは、セリ ン残基を利用するセリンプロテアーゼに対比してその触媒機構にシスティン残基 を用いている。システィンプロテアーゼは、パパイン、カテプシンＢ、カルパイ ンおよびい（っがのウィルス酵素を含む、脳を含む神経組織は、少なくとも２種 類のカルパインと呼ばれるカルシウム刺激性プロテアーゼを含む非常に多様なプ ロテアーゼを有することが知られている。カルパインは脳の他に多数の組織中に 存在する。カルバインエはカルシウムのマイクロモル濃度により活性化され、一 方カルパインＩＩはミリモル濃度により活性化される。脳中では、カルパインＩ Ｉは優勢な形態で存在するが、カルパインＩはシナプス末端に認められ、長期増 強作用、シナプシス可塑性および細胞死に関与する形態であると考えられる。他 のＣａ”活性システィンプロテアーゼが存在し得るし、”カルパイン”という用 語はカルパインＩおよびカルパインＩＩを含むすべてのＣａ″′″活性システィ ンプロテアーゼを示すのに用いられる。“カルパインＩ”および“カルパインＩ Ｉ”という用語は、ここではそれぞれ上記のようにマイクロモルおよびミリモル の活性カルパインを示すのに用いられる。カルパインが広範な種類のタンパク質 基質を分解する間を通して、細胞骨格タンパク質が特に攻撃されやすいようにみ える。いくつかの例では、カルパインによるこれらのタンパク質のタンパク質分 解性消化の生成物が、その間特徴的で且つ安定している。細胞骨格タンパク質は ある種の細胞の生成分であるため、これが細胞および組織中のカルパイン活性を 検出する簡単な方法を提供する。したがって、カルパインに攻撃された場合に、 大量の、特徴的な且つ生物学的に安定な分解物質を生成する細胞骨格タンパク質 スペクトリンのタンパク質分解を検定することにより、カルパイン活性を間接的 に測定し得る［Ｓｉａ＋ａｎ、　ＢａｕｄｒｙおよびＬｙｎｃｈ、Ｐｒｏｃ、Ｎ ａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　８１，３５７２−３５７６（１９８４）　 ；この記載内容は参考文献によってここに含められる１゜カルパインの活性化お よび／または細胞骨格要素の分解生成物の蓄積が、広範な種類の神経変性疾患お よび症状に曝されたは乳類の神経組織において観察されてきた。例えば、これら の現象は、アレチネズミおよびラットにおいて虚血後に、ヒトにおいて発作後に 、ラットにおいての毒素カイネート、トリメチルチンまたはコルヒチンの投与後 に、ならびにヒトアルツハイマー病において観察されている。
Ｅ−６４のようなエポキシスクシネートと同様にＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｈおよびロイペプチン（Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈ）のようなペプチ ドアルデヒドを含むカルパインのいくつかの阻害剤が記載されている。これらの 化合物は、膜透過性に乏しく、したがって血液脳関門を非常にうまく越えそうに ないために、神経組織における生体内でのカルパイン阻害時に特に有用であると いうわけではない。さらに、これらの阻害剤の多くは不十分な特異性を有し、カ ルパインの他に広範な種類のプロテアーゼを阻害するであろう。さらに、システ ィンプロテアーゼを阻害する他の種類の化合物としては、ペプチドジアゾメチル ケトンが挙げられる（Ｒｉｃｈ、Ｄ、Ｈ，、Ｐｒｏｔｅａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔ ｏｒｓ、　Ｂａｒｒａｔｔ　Ａ、Ｊ、、および５ａｌｖｅｒｓｅｎ、　Ｇ、＋編 、Ｅｌｓｇｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８６．ｐｐ　１５３−１７８； この記載内容は参考文献によってここに含められる）、ペプチドジアゾメチルケ トンは発癌性である可能性があり、ならびに不十分な膜透過性であり、かつ低特 異性を有すると考えられる。したがって、大半の神経変性疾患および症状に対す る有効な療法はまだ開発されていない。多くの人々が神経変性疾患を病んでおり 、したがって、これらの疾患及び症状を治療、防止するのに有効な療法が必要と されている。
カテプシンＢは、筋ジストロフィー、心筋組織損傷、腫瘍転移および骨吸収に関 与する。さらに、ウィルス感染に不可欠な多数のウィルスプロセシング酵素がシ スティンプロテアーゼである。システィンプロテアーゼの阻害剤は多面的治療用 途を有するであろう。
ケトエステル：いくつかのアミノ酸およびペプチドケトエステルおよびケト酸が 過去に報告されている。ＣｏｒｎｆｏｒｔｈとＣｏｒｎｆｏｒｔｈ［Ｊ、　Ｃｈ ｅＩｌｌ、　Ｓｏｃ、　、　９３−９６　（１９５３）　；この記載内容は参考 文献によってここに含められる］は、複素環式分子の加水分解によるケト酸Ｐ　 ｈ　ＣＨｘ　ＣＯＧ　ｌ　ｙ　−ＣＯＯＨおよびＡｃ−Ｇｌｙ−Ｃｏ−ＯＨの合 成を報告しているｏ　Ｃｈａｒｌｅｓら［Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ 　Ｉ。
１１３９−１１４６（１９８０）　；この記載内容は参考文献によってここに含 められる］は、二環式複素環を合成するためにケトエステルを用いている。彼等 は、ｎ−ＢｕＣＯ−Ａｌａ−Ｃｏ−ＯＥｔ、ＰｒＣ０−Ａ　ｌ　ａ−Ｃｏ−ＯＥ ｔ、シクロペンチルＣｏ−Ａｌａ−Ｃ０−ＯＥｔ、ＰｒＣ０−ＰｈＧｌｙ−Ｃｏ −ＯＥｔおよびＢｚ−Ａ　ｌ　ａ−Ｃｏ−ＯＥｔの合成を報告している。Ｈｏｒ ｉら［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　 −Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＮｉｎｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅ ｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕａ＋（Ｄｅｂｅｒ、Ｈｒｕｂｙ、ａｎｄ　Ｋｏｐ ｐｌｅｉｉ）Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、ｐｐ　８１９−８２２ （１９８５）；この記載内容は参考文献によってここに含められる］は、Ｂｚ− Ａｌａ−Ｃｏ−ＯＥｔ、Ｂｚ−Ａｌ　ａ−Ｃｏ−ＯＨ，Ｚ−Ａｌ　ａ−Ａｌ　ａ −Ａｂｕ−Ｃｏ　−０Ｅｔ、Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｂｕ−Ｃｏ−ＯＢｚｌおよ びＺ−Ａｌ　ａ−Ａ　ｌ　ａ−Ａｌ　ａ−Ａｌ　ａ−Ｃｏ−ＯＥｔ　（Ａｂｕ＝ ２−アミツブクン酸またはα−アミノ酪酸）を報告しており、そしてこれらの化 合物がエラスターゼを阻害することを報告している。
Ｔｒａｉｎｅｒ　［Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒａ＋、　Ｓｃｉ、　８．３０３−３ ０７　（１９８７）　；この記載内容は参考文献によってここに含められる１は 、この化合物の１つを論評している。　Ｂｕｒｋｈａｒｔ、Ｊ、、Ｐｅｅｔ、Ｎ 、Ｐ、、およびＢｅｙ、Ｐ、　［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。
２９、３４３３−３４３６　（１９８８）　；この記載内容は参考によってここ に含められる１は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｏ−ＯＭｅおよびＢｚ−Ｐｈｅ−Ｇ Ｏ−ＯＭｅの合成を報告している。
Ｍｅｈｄｉら［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍａ＋、 　１６６、５９５−６００　（１９９０）　；この記載内容は参考文献によって ここに含められるｊは、ペプチドα−ケトエステルによるヒト好中球エラスター ゼおよびカテプシンの阻害を報告しているｍ　Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏら［Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　３３．１３−１６　（１９９０）　：この記載内容は参 考文献によってここに含められる］は、カルパインおよびキモトリプシンの阻害 剤であるいくつかのα−ケトエステルを報告している。ＨｕとＡｂｅｌｅｓ　［ Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅａ＋、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、２８１，２７１−２７４（ １９９０）　、この記載内容は参考文献によってここに含められる］は、カブテ シンＢおよびパパインの阻害剤であるいくつかのペプチジルα−ケトアミドおよ びケト酸を報告している。　Ｐｅｅｔら［Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅａｐ、　３３，３９４−４０７（１９９０］：この記載内容は参考文献に よってここに含められる］は、ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト好中球エラスターゼ およびラットとヒト好中球カテプシンＧの阻害剤であるい（っがのペプチジルα −ケトエステルを報告している。
ケトアミド：単一ペプチドケトアミドがＨｕとＡｂｅｌｅｓにより文献に報告さ れている［Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、２８１，２７１−２７ ４（１９９０）］　、この］化合物Ｚ−Ｐｈｅ−ＮＨＣＨ，ＣｏＣｏ−ＮＨ−Ｅ ｔまたはＺ−Ｐｈｅ−Ｇｌ　ｙ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｅｔは、パパイン（Ｋｌ　＝１． ５μＭ）およびカテプシンＢ　（Ｋ、＝４μＭ）の阻害剤であると報告されてい る。
本発明の要約 ペプチドおよびアミノ酸α−ケトエステル、α−ケト酸およびα−ケトアミド誘 導体は、セリンプロテアーゼおよびシスティンプロテアーゼに対する阻害剤の新 規な群である、ということを我々は見出した。阻害剤は酵素の触媒活性を低減ま たは排除する化合物である。特定のプロテアーゼに対する良好な基質と同様のア ミノ酸配列を有するペプチドおよびアミノ酸α−ケトエステル、α−ケト酸およ びα−ケトアミド誘導体はそのプロテアーゼに対する良好な阻害剤である、とい うことを我々は発見した。したがって、我々は、それらの基質特異性についての 知識に基づいて、他のセリンおよびシスティンプロテアーゼに対する新規の阻害 剤の構造を予測し得る。
トリプシン、エラスターゼ、キモトリプシン、グランザイムおよび他のセリンプ ロテアーゼに対する特異的阻害剤であるいくつかのペプチドおよびアミノ酸α− ケトエステル、α−ケト酸およびα−ケトアミド誘導体、ならびにセリンプロテ アーゼの群に対する一般的阻害剤であるいくつかの誘導体を我々は見出した。ト リプシンおよびトリプシン様酵素は、通常、切断される結合のカルボニル側のア ミノ酸残基（ｐ＋残基）がＬｙｓまたはＡｒｇであるタンパク質およびペプチド のペプチド結合を切断する。Ｐ、にＬｙｓまたはＡｒｇを有するペプチドおよび アミノ酸α−ケトエステル、α−ケト酸およびα−ケトアミド誘導体は、したが って、これらの酵素に対する良好な阻害剤である。エラスターゼおよびエラスタ ーゼ様酵素は、Ｐ、アミノ酸がＡｌａ、Ｖａ１％Ｓｅｒ％Ｌｅｕおよび他の同様 のアミノ酸であるペプチド結合を切断する。Ｐｌにこれらの残基を有する阻害剤 は、良好なエラスターゼ阻害剤である。キモトリプシンおよびキモトリプシン様 酵素は、Ｐ、アミノ酸がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、あるいは芳 香族または大きなアルキル側鎖を含有する他のアミノ酸残基であるペプチド結合 を加水分解するａＰｌにこれらの残基を有する阻害剤は、良好なキモトリプシン およびキマーゼ阻害剤である。上記の酵素は、すべて広範な二次特異性を有し、 Ｐ＋残基から除去されるアミノ酸残基を認識する。
新規のプロテアーゼ阻害剤、特にエラスターゼ阻害剤、トリプシン阻害剤および キマーゼ阻害剤は、水痘形成のようなプロテアーゼにより媒介される組織損傷お よび種々の炎症性の症状を制御するのに有用である。血液凝固酵素に対する阻害 剤は有用な抗凝血剤であり、血栓の治療に用いられる。
ペプチドおよびアミノ酸α−ケトエステル、α−ケト酸およびα−ケトアミド誘 導体は、トリプシン、エラスターゼ、キモトリプシンおよび同様の特異性を有す る他のセリンプロテアーゼを阻害するのに、ならびにセリンプロテアーゼを全般 的に阻害するのに生体外において有用である。阻害剤は、研究の際に遭遇する新 規のタンパク質分解酵素を同定するのに用い得る。それらはさらに、研究に用い 得るし、有益なペプチドおよびタンパク質の生成、単離、精製、輸送および貯蔵 中に起きる望ましくないタンパク質分解を工業的に防止するのにも用い得る。こ のようなタンパク質分解は、しばしばペプチドおよびタンパク質の活性および／ または機能を破壊するかまたは変える。用途は、臨床分析、生物医学的研究に用 いるため及び他の多くの理由から広（販売されている、抗体、酵素、血漿クンバ ク質、組織抽出物または他のタンパク質およびペプチドへの阻害剤の添加を含む 。ある用途には、特異的阻害剤が望ましいであろうし、他の場合には一般的特異 性を有する阻害剤が好ましいであろう。
ペプチドおよびアミノ酸α−ケトエステル、α−ケト酸およびα−ケトアミド誘 導体は、さらにカルパイン、カテプシンＢおよびパパインを含むシスティンプロ テアーゼの新規な且つ有力な阻害剤である。カルパイン阻害剤は虚血、発作およ びアルツハイマー病を含む種々の神経変性疾患および症状の治療に有用である。
本発明の詳細な説明 ペプチドα−ケトエステル、ペプチドα−ケト酸およびベブチドα−ケトアミド は、セリンプロテアーゼおよびシスティンプロテアーゼに対する遷移状態類似体 阻害剤である。Ｐ１部位に疎水性アミノ酸残基を含有するペプチドケトエステル は、ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球カテプシンＧ およびウシキモトリプシンを含む数種のセリンプロテアーゼの優れた阻害剤であ ることが見出されている。Ｐ１部位にカチオン側鎖を有するアミノ酸残基を含有 するペプチドケトエステルは、ウシトリプシン、ウシトロンビン、ヒト血漿カリ クレイン、ブタ膵臓カリクレイン、ヒトＸＩａ因子およびヒトプラスミンを含む 数種のセリンプロテアーゼの優れた阻害剤であることが見出されている。Ｐ１部 位に疎水性側鎖を有するアミノ酸残基を含有するペプチドケトエステルも、また パパイン、カテプシンＢおよびカルパインを含む数種のシスティンプロテアーゼ の優れた阻害剤であることが見出された。これらの化学構造は、エラスターゼ、 キモトリプシン、トリプシンおよび関連するセリンプロテアーゼによる非制御タ ンパク質分解に起因する気腫、成人性呼吸困難症候群、リウマチ性関節炎および 膵炎のような疾患を治療するために生体内で用い得る。これらの阻害剤は、ペプ チドおよびタンパク質の生成、単離、精製、貯蔵または輸送の工程で生じるタン パク質分解を防止するために生体外で用い得る。これらの阻害剤は、神経変性、 ウィルス感染、筋ジストロフィー、心筋組織損傷、腫瘍転移および骨吸収の治療 のための治療薬として有用である。
ペプチドα−ケトアミドの新規な種類は以下の構造式：％式％ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍｌは、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ，−ＣＳ−、ＮＨ。
−ＳＯ，−１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ富Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−１Ｘ、Ｎ− Ｃ５−１Ｘ−ＮＨ−８Ｏ，−５ｘ、　ＮＮ−５ｏ　−１Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ− ５Ｘ　−Ｓ　Ｏ＊−５ｘ−ｏ−ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、ＣＩ−＋ｏデアルル、ＣＩ−＋。フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１゜アルキル、Ｊで置換されたＣ５−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−１゜アルキル、Ｋ で置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、Ｋで置換された２ 個の結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、結合フェノキシ基を有する ＣＩ−＋ｏデアルル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基 を有するＣ１−１゜アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ０Ｏ Ｈ，ＯＨ，ＣＮ％Ｎｏ、＋　、ＮＨ，、Ｃ＋−＋ａアルコキシ、Ｃ＋−＋ｏアル キルアミン、Ｃ＊−＋ｗジアルキルアミン、Ｃ１−１゜アルキル−０−ＣＯ−１ Ｃ１−３゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ＋−＋ｏアルキルー８−から 成る群から選択され：には、ハロゲン、ＣＩ−＋ｏデアルル、Ｃ＋−＋ｏペルフ ルオロアルキル、ＣＩ−Ｉ。アルコキシ、ＮＯｘ、ＣＮ、ＯＨ，Ｃｏ、Ｈ，アミ ノ、Ｃ１−１゜アルキルアミノ、Ｃａ−＋□ジアルキルアミノ、Ｃ１−１゜アシ ル、並びにＣ＋−＋。アルコキシ−ＣＯ−およびＣ０−３゜アルキル−８から成 る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、〇−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＥ、、）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、Ｎ１−１ｔ　−ＣＨ（ｃＨｔ　−ｉ−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｚ　− ＣＨ（ｃＨｔ−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ。
ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ−ＣＨ（ＣＨＩ− シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロブチル）−ＣＯＯ 阻ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシン およびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有 するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖 されていないアミノ酸であり；Ｒ１は、Ｃ１−８分枝状および非分枝状アルキル 、Ｃ＋−ａ分技状および非分枝状環化アルキル、並びに０１−８分枝状および非 分枝状フルオロアルキルから成る群から選択され；Ｒ８およびＲ４は、８％Ｃ１ −２゜アルキル、Ｃ１−２゜環化アルキル、ＣＩ−＊。アルキルに結合するフェ ニル基を有するＣ１−２゜アルキル、結合フェニル基を有する０１−２゜環化ア ルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＊。アルキル、Ｋで二 置換された結合フェニル基を有するＣＩ−＊。アルキル、Ｋで三置換された結合 フェニル基を有するＣ　＋−２ｏアルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有 するＣ１−２゜環化アルキル、窒素を介してアルキルに結合するモルホリン［− Ｎ　（ＣＨ，ＣＨＩ　）Ｏ］環を有するＣ１−１゜アルキル、窒素を介してアル キルに結合するピペリジン環を有するＣ３−１゜アルキル、窒素を介してアルキ ルに結合するピロリジン環を有するＣＩ−＋。アルキル、アルキルに結合するＯ Ｈ基を有するＣ１−１゜アルキル、−ＣＨ＊ＣＨ，ｏｃＨｔ　ＣＨ，ＯＲ３結合 ４−ピリジル基を有するＣ１−１゜、結合３−ピリジル基を有するＣ１−３゜、 結合２−ピリジル基を有するＣ１−３゜、結合シクロヘキシル基を有するＣ　Ｉ −１゜、−Ｎ　Ｈ−ＣＨ＊ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、および−Ｎ　 Ｈ−ＣＨ＊ＣＨＩ　−（３−インドリル）から成る群から別々に選択される。
ペプチドα−ケトアミドの新規な種類はさらに以下の構造式：％式％ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、ＭＩは、ＨｌＮＨｇ−ｃｏ−１ＮＨｔ−ＣＳ−１Ｎ　Ｈｚ−ＳＯ，−１ Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１ｘｚ　Ｎ−ＧＯ−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ５−１Ｘ、Ｎ−Ｃ５−１Ｘ −ＮＨ−３Ｏ，−１ｘｓ　Ｎ−５ｏ、−１Ｘ−Ｃ０−１Ｘ−ＣＳ−１Ｘ−ＳＯ２ −１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはＸ−０−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−３゜アルキル、Ｃ２−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −８゜アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ　Ｉ−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ３−３゜アルキル、Ｋ で置換された結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−＋。アルキル、Ｋで置換された２ 個の結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ 　＋−＋ｏアルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基 を有するＣ１−１゜アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ０Ｏ Ｈ，ＯＨ，ＣＮ、Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｃ３−１゜アルコキシ、Ｃ１−１゜アルキル アミン、Ｃｍ−＋＊ジアルキルアミン、Ｃ３−１゜アルキル−０−ＣＯ−１Ｃ３ −１゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ＋−＋ｏアシルルー８−から成る 群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ＋−＋。アルキル、ＣＩ−１゜ペルフルオ ロアルキル、Ｃ＋−＋。アルコキシ、ＮＯ，、ＣＮ、ＯＨ，Ｃｏ□Ｈ、アミノ、 ＣＩ−ＩＱアシルルアミノ、Ｃｍ−＋＊ジアルキルアミノ、ＣＩ−１゜アシル、 並びにＣ＋−＋。アルコキシ−〇〇−およびＣ１−１゜アルキル−８から成る群 から選択され； ＡＡ、は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレ オニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、 グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーター アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−ア ミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニ ン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペ コリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、０−エチルセリン 、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシスティン、Ｎ Ｈｘ　−ＣＨ（ＣＨＩ　ＣＨＥｔｘ）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノへブタン酸 、ＮＨ，−ＣＨ（ｃＨｔ−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ＊　−ＣＨ（ｃＨｔ −２−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｘ　−ＣＨ（ｃＨｔ−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｘ　−ＣＨ （ＣＨ，−シクロブチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｘ　−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプロピ ル）−ＣＯＯＨ。
トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される 、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、 側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； ＡＡ、は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セ リン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパ ラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン 、ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプ シロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホ モアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボ ン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エ チルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシス ティン、Ｎ　Ｈｘ　ＣＨ（ＣＨｔ　ＣＨＥ　−＊　）　−ＣＯＯＨ−アルファー アミノへブタン酸、ＮＨｚ　−ＣＨ（ＣＨｌ−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ ｘ　−ＣＨ（ＣＨ，−２−ナフチル）−ＣＯＯＨｌＮＨ，−ＣＨ（ＣＨｌ−シク ロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨオーシクロブチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，− シクロプロピル）　−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロ イシンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー 炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸で あり；Ｒ１およびＲ４は、Ｈ，Ｃ＋−ｔ。アルキル、Ｃ＋−＋。環化アルキル、 Ｃ１−２゜アルキルに結合するフェニル基を有するＣ１−２゜アルキル、結合フ ェニル基を有するＣ１−２゜環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有 するＣ　＋−＋。アルキル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ　＋− ｔｏアルキル、Ｋで三置換された結合フェニル基を有するＣ１−、。アルキル、 Ｋで置換された結合フェニル基を有するｃ　ｌ−２゜環化アルキル、窒素を介し てアルキルに結合するモルホリン［−Ｎ　（ＣＨ，ＣＨ，）Ｏ］環を有すルＣＩ −＋ｏフルキル、窒素を介してアルキルに結合するピペリジン環を有するＣ　＋ −＋。アルキル、窒素を介してアルキルに結合するピロリジン環を有するＣ　＋ −ｔｏアルキル、アルキルに結合するＯＨ基を有するＣ１−１゜アルキル、−Ｃ Ｈ。
ｃＨｗ　ＯＣＨ，ＣＨＩ　ＣＨ１結合４−ピリジル基を有するＣ３−１゜、結合 ３−ピリジル基を有するＣ８−３゜、結合２−ピリジル基を有するＣ１−１゜、 結合シクロヘキシル基を有するＣ　＋−＋。、−ＮＨ−ＣＨ。
ＣＨｌ−（４−ヒドロキシフェニル）、および−Ｎ　Ｈ−ＣＨ＊ＣＨ，−（３− インドリル）から成る群から別々に選択される。
ペプチドα−ケトアミドの新規な種類はさらに以下の構造式二Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ −ＡＡ−Ｃｏ−ＮＲ，Ｒ４または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍ、は、Ｈ％ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ！−ＣＳ−１Ｎ　ＨｗＳ　Ｏｚ−１ Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１ＸヨＮ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ５−１Ｘ、Ｎ−Ｃ５−１Ｘ− ＮＨ−ＳＯ，−１Ｘ　ｚ　Ｎ　−Ｓ　Ｏ＊　−５Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ−１Ｘ− ＳＯ，−１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、Ｃ３−１゜アルキル、Ｃ０−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　 ＋−＋。アルキル、Ｊで置換されたＣ　Ｉ−ＩＱフルオロアルキル、１−アダマ ンチル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換さ れたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル 、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有 するＣ１−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有する０１−１゜アルキル、 Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ２−１゜アルキル、Ｋで置換された２ 個の結合フェニル基を有するＣ　＋−＋ｏアルキル、結合フェノキシ基を有する Ｃ　Ｉ−＋。アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ 基を有するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ ００Ｈ１ＯＨ％ＣＮ％Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｃ１−１゜アルコキシ、Ｃｌ−１ｏアル キルアミン、Ｃｇ−＋ａジアルキルアミン、Ｃ３−１゜アルキル−０−ＣＯ−１ Ｃｌ−１６アルキルー０−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１゜アルキル−８−から 成る群から選択され−には、ハロゲン、Ｃ、、。アルキル、Ｃ１−１゜ペルフル オロアルキル、Ｃｌ−＋。アルコキシ、Ｎｏ１ｌ、ＣＮ、ＯＨ，ｃｏｔ　Ｈ、ア ミノ、Ｃ＋−＋ｏアルキルアミノ、Ｃｘ　−＋　ｔジアルキルアミノ、Ｃ３−１ ゜アシル、並びにＣＩ−１゜アルコキシ−ＣＯ−およびＣ＋−＋ｏアルキルー８ から成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＥ、、）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノへブタ ン酸、ＮＨＩ　−ＣＨ（ＣＨＩ−１−ナフチル）−Ｃｏｏｌ（、ＮＨ，−ＣＨ（ ＣＨ，−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ。
ＮＨｔ　−ＣＨ（ＣＨｌ−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｔ−ＣＨ（ＣＨｔ −シクロペンチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロブチルトン−Ｃ ＯＯＨ，Ｎ　Ｈａ　−ＣＨ（ＣＨｘ−シクロプロピル）　−ＣＯＯＨ、トリフル オロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、Ｌ配置 、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封 鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ１およびＲ４は、Ｈ，Ｃ，−、。
アルキル、Ｃ＋−ｓ。環化アルキル、Ｃ＋−ｇｏアルキルに結合するフェニル基 を有するＣ　ｔ−ｔｏアシルル、結合フェニル基を有するＣｌ−雪。環化アルキ ル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１−、。アルキル、Ｋで二置換さ れた結合フェニル基を有するＣ３−２゜アルキル、Ｋで三置換された結合フェニ ル基を有するＣ３−２゜アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　 ＋−ａ。環化アルキル、窒素を介してアルキルに結合するモルホリン［−Ｎ　（ ＣＨｌ　ＣＨ，）Ｏ］環を有するＣ３−１゜アルキル、窒素を介してアルキルに 結合するピペリジン環を有する０１−１゜アルキル、窒素を介してアルキルに結 合するピロリジン環を有するＣ　＋−＋。アルキル、アルキルに結合するＯＨ基 を有するＣ　＋−ｔｏアルキル、−ＣＨ。
ｃＨｗ　ＯＣＨオＣＨＩ　ＣＨ１結合４−ピリジル基を有するＣ１−１゜、結合 ３−ピリジル基を有するＣ　＋−＋ｏ、結合２−ピリジル基を有するＣｌ−１ｏ 、結合シクロヘキシル基を有するＣ　Ｉ−＋ｏ、−ＮＨ−ＣＨ３ＣＮ、　−（４ −ヒドロキシフェニル）、および−Ｎ　Ｈ−ＣＨｘＣＨ＊　−（３−インドリル ）から成る群から別々に選択される。
ペプチドα−ケトアミドの新規な種類はさらに以下の構造式：％式％ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍ、は、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨｚ−ｃｓ−１Ｎ　Ｈ２−５Ｏ２−１ Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ０−５Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ５−１Ｘ− ＮＨ−５Ｑ２−１Ｘｚ　Ｎ−５Ｏｘ　−１Ｘ−ＣＯ−１ｘ−ｃｓ−、ｘ−ｓｏ、 −１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、Ｃ＋−＋ｏアルキル、Ｃｌ−１ｏフルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１゜アルキル、Ｊで置換されたＣ３−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ　＋−ｔｏアルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−ＩＱアシルル、 Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、Ｋで置換された ２個の結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、結合フェノキシ基を有す るＣ　＋−＋。アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキ シ基を有するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、 Ｃ００Ｈ１ＯＨ，ＣＮ、Ｎｏｔ　、ＮＨ２、Ｃ１−７゜アルコキシ、Ｃ＋−＋ｏ アルキルアミン、Ｃ２−１□ジアルキルアミン、Ｃ１−１゜アルキル−０−ＣＯ −１Ｃ３−３゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ＋　−＋。アルキル−８ −から成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ＋−＋ｏアルキル、Ｃ＋−ｔＯ ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１゜アルコキシ、Ｎｏ、、ＣＮ、ＯＨ％Ｃｏ、Ｈ ，アミノ、Ｃ１−１゜アルキルアミノ、Ｃ＊−＋ｚジアルキルアミノ、Ｃ１−０ ゜アシル、並びにＣ３−１゜アルコキシ−ＣＯ−およびＣ＋−＋ｏアルキルー８ から成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、Ｎ　Ｈ２−ＣＨ（ＣＨｔ　ＣＨＥ　ｔｔ　）　ＣＯＯＨ、アルファーアミ ノヘプタン酸、ＮＨｚ　−ＣＨ（ＣＨｔ−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨＩ　 −ＣＨ（ＣＨｌ　−２−ナフチル）　−ＣＯＯＨｌＮＨｆｆｉ　−ＣＨ（ＣＨ， −シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ２ＣＨ（ＣＨｘ−シクロペンチル）−ＣＯ ＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロブチル）　−ＣＯＯＨ，ＮＨｘ　−ＣＨ（ ＣＨ冨−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフル オロロイシンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアル ファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミ ノ酸であり；Ｒ１およびＲ４は、Ｈ％ｃ＋−ｇ。アルキル、ＣＩ−ｘ。環化アル キル、Ｃ１−１゜アルキルに結合するフェニル基を有するＣｌ−ｔ。アルキル、 結合フェニル基を有するｃ　ｌ−１゜環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニ ル基を有するＣｌ−＊。アルキル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ 　＋−ｇｏアルキル、Ｋで三置換された結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−１゜ア ルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−１゜環化アルキル、窒 素を介してアルキルに結合するモルホリン［−Ｎ　（ＣＨ，ＣＨＩ　）０１環を 有するＣ　Ｉ−１゜アルキル、窒素を介してアルキルに結合するピペリジン環を 有するＣ８−１゜アルキル、窒素を介してアルキルに結合するピロリジン環を有 するＣ３−１゜アルキル、アルキルに結合するＯＨ基を有するＣ　ｌ−１０アル キル、−ＣＨ。
ＣＨ２０ＣＨ，ＣＨＩ　ＣＨ５結合４−ピリジル基を有するＣ　＋　−＋　ｏ、 結合３−ピリジル基を有するＣ１−１゜、結合２−ピリジル基を有するＣ　＋− ＋。、結合シクロヘキシル基を有するＣ　１−１゜、−ＮＨ−ＣＨＩＣＨ，−（ ４−ヒドロキシフェニル）、および−ＮＨ−ＣＨ。
ＣＨ，−（３−インドリル）から成る群から別々に選択される。
ペプチドα−ケトアミドの新規な種類はさらに以下の構造式：％式％ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍ、は、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ，−Ｃ３−１ＮＨ。
−ＳＯ，−１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ＊　Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−１Ｘ、Ｎ −Ｃ５−１Ｘ−ＮＨ−３Ｏ，−１Ｘ、Ｎ−３ｏｌ　−１Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ− １ＸＳＯ＊−１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、Ｃ＋−＋ｏアルキル、Ｃ３−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ３ −１゜アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ　＋−ｔｏアルキル、Ｋ で置換された結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、Ｋで置換された２個 の結合フェニル基を有するＣ　＋−ｔｏアルキル、結合フェノキシ基を有するＣ 　Ｉ−ＩＱアシキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基 を有するＣ　＋−＋ｏアルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ０ ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ％ＮＯ□、ＮＨｔ、Ｃ１−３゜アルコキシ、Ｃｌ−ｔｏアシキ ルアミン、Ｃｍ−＋ｔジアルキルアミン、Ｃ８−１゜アルキル−０−ＣＯ−１Ｃ Ｉ−１゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ＋−＋。アルキル−８−から成 る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ１−３゜アルキル、Ｃ＋−ｔｏペルフル オロアルキル、Ｃ１−１゜アルコキシ、ＮＯ！、ＣＮ、ＯＨ，Ｃｏ、Ｈ，アミノ 、Ｃ０−１゜アルキルアミノ、Ｃ２−１□ジアルキルアミノ、Ｃ＋−ｔｏアシル 、並びにＣｌ−１０アルコキシ−〇〇−およびＣ＋−＋ｏアルキルー８がら成る 群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨｔ　ＣＨ（ＣＨｔ　ＣＨＥ−）　Ｃ０ＯＨ，アルファーアミノへブタ ン酸、ＮＨｔ　−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、Ｎ　Ｈｚ　−ＣＨ （ＣＨｔ　２−す７チル）−ＣＯＯＨ１ＮＨオーＣＨ（ＣＨ，−シクロヘキシル ）−ＣＯＯＨ，ＮＨｔ−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）　−ＣＯＯＨ，ＮＨｔ 　−ＣＨ（ＣＨ１−シクロブチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロ プロピル）　−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシン から成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素に キラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； Ｒ８およびＲ４は、Ｈ，Ｃ，、。アルキル、ＣＩ−ｘ。環化アルキル、Ｃ３−２ ゜アルキルに結合するフェニル基を有するＣ　Ｉ−２゜アルキル、結合フェニル 基を有するＣ　Ｉ−２゜環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有する Ｃｌ−１゜アルキル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ１−７゜アル キル、Ｋで三置換された結合フェニル基を有するＣ８−１゜アルキル、Ｋで置換 された結合フェニル基を有する０１−２゜環化アルキル、窒素を介してアルキル に結合するモルホリン［Ｎ　（ＣＨｚ　ＣＨｚ　）ＯＨ環を有するＣ１−１゜ア ルキル、窒素を介してアルキルに結合するピペリジン環を有するＣ　＋−＋。ア ルキル、窒素を介してアルキルに結合するピロリジン環を有するｃｌ−１゜アル キル、アルキルに結合するＯＨ基を有するＣ１−３゜アルキル、−ＣＨ。
ＣＨＩ　０ＣＨＩ　ＣＨＩ　ＣＨ１結合４−ピリジル基を有す６　Ｃｌ−＋　ｏ 、結合３−ピリジル基を有するＣ　＋−＋ｏ、結合２−ピリジル基を有するＣ３ −１゜、結合シクロヘキシル基を有するＣ　Ｉ−１゜、−Ｎ　Ｈ−ＣＨ＊ＣＨ＊ −（４−ヒドロキシフェニル）、および−ＮＨ−ＣＨ。
ＣＨ，−（３−インドリル）から成る群から別々に選択される。
ペプチドα−ケト酸の新規な種類は以下の構造式：％式％ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍｌは、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ＊−Ｃ３−１ＮＨヨーＳＯ，−１Ｘ −ＮＨ−ＣＯ−１Ｘｔ　Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−１Ｘｉ　Ｎ−Ｃ５−１Ｘ −ＮＨ−３Ｏ，−１ｘ、Ｎ−３ｏ、−１Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ−１Ｘ−ＳＯ□− １ｘ−ｏ−ｃｏ−またはＸ−０−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ＋−＋ｏアルキル、Ｃ１−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　 ＋−＋ｏアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１゜フルオロアルキル、１−アダマン チル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換され たフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、 Ｋで二置換されたナフチル、にで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有す るＣ　＋−＋。アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−ＩＱアシルル 、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−ｔＯアルキル、Ｋで置換され た２個の結合フェニル基を有するＣ３−１゜アルキル、結合フェノキシ基を有す るＣ　＋−＋ｏアルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキ シ基を有するＣ　Ｉ−１゜アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、 Ｃ０ＯＨ，０１（、ＣＮ、Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｃ，，０アルコキシ、Ｃ３−３゜ア ルキルアミン、Ｃ２−、ジアルキルアミン、Ｃ６−１゜アルキル−０−ＣＯ〜、 ０１−３゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣＩ−１゜アルキル−８−から 成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ＋−＋。アルキル、Ｃｌ−１ｏペルフ ルオロアルキル、Ｃｌ−１０アルコキシ、ＮＯａ　、ＣＮ、ＯＨ％Ｃｏｗ　Ｈ， アミノ、Ｃｔ−ｔｏアシルルアミノ、Ｃｆｆ１−１１ジアルキルアミノ、Ｃ１− １゜アシル、並びにＣ３−１゜アルコキシ−ＣＯ−Ｓよびａｔ−ｔｏアシキル〜 Ｓから成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、とドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＥ、、）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノへブタ ン酸、ＮＨＩ　−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ｃ Ｈｔ−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ。
ＮＨ，−ＣＨ（ｃＨｔ−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ−ＣＨ（ＣＨＩ− シクロペンチル）　Ｃ０ＯＨ，ＮＨｍ　−ＣＨ（ＣＨ１−シクロブチル）−ＣＯ ＯＨ，ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ，トリフルオロロイ シンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される。Ｌ配置、Ｄ配置 を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または 封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ２は、Ｃｌ−０分枝状および非分枝状アル キル、Ｃ５−８分枝状および非分枝状環化アルキル、または０１−６分枝状およ び非分枝状フルオロアルキルから成る群から選択される。
ペプチドα−ケト酸の新規な種類はさらに以下の構造式：％式％ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍｌは、Ｈ％Ｎ　Ｈｚ　−Ｇ　０−１ＮＨ，−ＣＳ−１ＮＨ２−ＳＯ， −１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ５−１ Ｘ−ＮＨ−ＳＯ＊　＋％Ｘ、Ｎ−５ｏ、　−１Ｘ−ＣＯ−１ｘ−ｃｓ−、ｘ−ｓ ｏ、−１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはＸ−０−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１゜アルキル、Ｃ１−３゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　 ＋−＋ｏアルキル、Ｊで置換されたＣ３−１゜フルオロアルキル、１−アダマン チル、９−フルオレニル、フェニル、にで置換されたフェニル、Ｋで二置換され たフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、 Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有す るＣ３−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、に で置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＋ｏアルキル、Ｋで置換された２ 個の結合フェニル基を有するＣｌ−ｔＯアシルル、結合フェノキシ基を有するＣ 　ｌ−１０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基 を有するＣ１□。アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ００Ｈ １ＯＨ％ＣＮ、Ｎｏ□ＮＨ，、Ｃ，−、。
アルコキシ、Ｃ１−５゜アルキルアミン、Ｃ！−１□ジアルキルアミン、Ｃ８− １゜アルキル−０−ＣＯ−１Ｃ＋−＋ｏアルキルー０−Ｃｏ−ＮＨ−１およびＣ １−１゜アルキル−３−から成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃｌ−１０ アルキル、ＣＩ−＋。ペルフルオロアルキル、Ｃ，−１゜アルコキシ、Ｎｏ、、 ＣＮ、ＯＨ％ＣＯ□Ｈ１アミノ、Ｃ１−１゜アルキルアミノ、ｃａ−＋ｉジアル キルアミノ、Ｃｒ−＋ｏアシル、並びにＣ４−１゜アルコキシ−ＣＯ−およびＣ ＋−ｔｏアルキルー８から成る群から選択され； Ａ　Ａ　＋は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオ ニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、 トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン 酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベー ターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン −アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアル ギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、 ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、〇−エチルセ リン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシスティン 、ＮＨｔ−ＣＨ（ＣＨ＊　ＣＨＥ　−ｔ　）　−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘ プタン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ　−ＣＨ （ＣＨｔ　２−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｇ　−ＣＨ（ＣＨ。
−シクロヘキシル）　−ＣＯＯＨ，Ｎ　Ｈ＊　−ＣＨ（ＣＨ−−シクロペンチル ）　ＣＯＯＨ、Ｎ　Ｈａ　−ＣＨ（ＣＨｚ−シクロブチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ 　ＣＨ（ＣＨｔ−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ。
トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される 、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、 側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； ＡＡ、は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セ リン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパ ラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン 、ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプ シロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホ モアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボ ン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボンｉ！り、０−メチルセリン、０− エチルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシ スティン、ＮＨ，−ＣＨ（ｃＨ，ＣＨＥ、り−ＣＯＯＨ，アルファーアミノへブ タン酸、ＮＨ，−ＣＨ（ｃＨｗ　−１−す７チＪｌ、）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−Ｃ Ｈ（ＣＨ，−２−ナフチ）Ｉ、）−ＣＯＯＨ１ＮＨ！　−ＣＨ（ＣＨ，−シクロ ヘキシル）−ｃｏｏＨ，ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ， ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨＩ　’／シクロブチル−ＣＯＯＨ，ＮＨｚ　ＣＨ（ＣＨｚ　 −シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロ イシンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー 炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸で ある。
ペプチドα−ケト酸の新規な種類はさらに以下の構造式二Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−Ａ Ａ−Ｃｏ−ＯＨ または製薬上許容し得る塩を有する。
ココテ、Ｍｌは、Ｈ％ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ，−Ｃ３−１Ｎ　Ｈｚ−ＳＯ，−１ Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ＊　Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−１ｘ＊　Ｎ−Ｃ５−１ Ｘ−ＮＨ−ＳＯｔ−１Ｘ、Ｎ−５ｏｌ−１Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ−１Ｘ−ＳＯ２ −１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはＸ−０−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１゜アルキル、Ｃ１−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　 Ｉ−ＩＱアシキル、Ｊで置換されたＣ　＋−ｔｏフルオロアルキル、１−アダマ ンチル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換さ れたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル 、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有 するＣ１−３゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ　＋−ｔＯアルキル 、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１−６゜アルキル、Ｋで置換された ２個の結合フェニル基を有するＣ８−１゜アルキル、結合フェノキシ基を有する Ｃ　＋−ｔｏアルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ 基を有するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ％Ｎｏｔ　、ＮＨｚ、Ｃ１−８゜アルコキシ、Ｃ＋−＋。ア ルキルアミン、０ｆｆ−１１ジアルキルアミン、ＣＩ−１゜アルキル−０−ＣＯ −１Ｃ１−６゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ＋−＋。アルキル−８− から成る群から選択され−には、ハロゲン、ＣＩ−１゜アルキル、Ｃ＋−＋ｏペ ルフルオロアルキル、Ｃ＋−＋。アルコキシ、ＮＯ□、Ｃ〜、ＯＨ，Ｃｏ、Ｈ， アミノ、Ｃ＋−１ｏアルキルアミノ、Ｃ２−１□ジアルキルアミノ、Ｃｌ−１０ アシル、並びにＣＩ−ＩＱアシコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１゜アルキル−８か ら成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、〇−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ−−ＣＨ（ＣＨ−ＣＨＥ−ｉ）−ＣＯＯＨ，アルファーアミノへブタ ン酸、ＮＨ，−ＣＨ（ｃＨｘ−ｉ−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨＩ　−ＣＨ（Ｃ Ｈ，−２−ナフチル）−ＣＯＯＨｌＮ　Ｈ−−ＣＨ（ＣＨ＊−シクロヘキシル） −ＣＯＯＨ，ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨＩ　− ＣＨ（ＣＨ＊−シクロブチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｔ　−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプ ロピル）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから 成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラ リティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸である。
ペプチドα−ケト酸の新規な種類はさらに以下の構造式二Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−Ａ Ａ−ＡＡ−Ｃｏ−ＯＨまたは製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍｌは、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ２−Ｃ３−１ＮＨ。
−ＳＯ，−１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ＊　Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−１Ｘ、Ｎ −Ｃ５−１Ｘ−ＮＨ−５Ｏｔ−１Ｘ、　ＮＮ−５ｏ　−１Ｙ、−ＣＯ−１Ｘ−Ｃ Ｓ−１Ｘ−ＳＯ，−１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、Ｃｌ−１６アルキル、ＣＩ−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１゜アルキル、Ｊで置換されたＣ　＋−＋。フルオロアルキル、ｉ−アダマン チル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換され たフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、 Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有す るＣ　＋−＋ｏアルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、 Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−ｔｏアルキル、Ｋで置換された ２個の結合フェニル基を有するＣ１−３゜アルキル、結合フェノキシ基を有する Ｃ　＋−＋ｏアルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ 基を有するＣ　＋−Ｉｏアルキルから成る群から選択され；Ｙ、は、Ｃｘ−＋ｏ アシキル、Ｃ＋　−＋　ｏフルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　＋−＋。アル キル、Ｊで置換されたＣ３−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フ ルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、 Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換さ れたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−１ ゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、Ｋで置換され た結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、およびＫで置換された２個の結 合フェニル基を有するＣ　＋−＋ｏアルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、Ｃ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ％Ｎｏｗ　、ＮＨＩ、Ｃ＋−＋ａアルコ キシ、ＣＩ−１゜アルキルアミン、Ｃｆｆ１−□ジアルキルアミン、Ｃｌ−１６ アルキルー０−ＣＯ−５Ｃ３−１゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣｌ− １０アルキル−８−から成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ０−１゜アル キル、Ｃ１−１゜ベルフルオロアルキル、Ｃ８−１゜アルコキシ、Ｎｏ、、ＣＮ 、ＯＨ，Ｃｏ、Ｈ，アミノ、Ｃ＋−＋ｏアルキルアミノ、Ｃ！−１□ジアルキル アミノ、Ｃ＋−＋ｏアシル、並びにＣｌ−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣＩ− １゜アルキル−８かも成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、〇−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＥｔｔ）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨａ −２−ナフチル）−ＣＯＯＨｌＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロヘキシル）−ＣＯ ＯＨ，ＮＨ。
−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロ ブチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨｚ　−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、 トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される 、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、 側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸である。
ベブ升ドα−ケト酸の新規な種類はさらに以下の構造式二Ｍ、−ＡＡ−Ｃｏ−Ｏ Ｈ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍｌは、Ｈ％ＮＨｚ−ｃｏ−１ＮＨ！−ＣＳ−１ＮＨ。
−８Ｏ□−１Ｘ−ＮＨ−ＧＯ−１Ｘ　ｘ　Ｎ　−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−１Ｘ 、Ｎ−Ｃ３−１Ｘ　−Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｏ＊−１Ｘｔ　Ｎ−５ｏｎ　−１Ｙ＊−ｃｏ −１Ｘ−ＣＳ−１Ｘ−ＳＯ，−１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、Ｃｌ−１０アルキル、ＣＩ−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　 ｌ−１６アルキル、Ｊで置換されたＣ１−３゜フルオロアルキル、１−アダマン チル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換され たフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、 Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有す るＣ＋−＋。アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ３−１゜アルキル、Ｋ で置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、Ｋで置換された２ 個の結合フェニル基を有するＣ３−１゜アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ 　＋−ｔＯアルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基 を有するＣ１−３゜アルキルから成る群から選択され；Ｙ２は、０１−１゜アル キル、Ｃ＋−＋。フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１゜アルキル、Ｊで 置換されたＣ１−３゜フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル 、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェ ニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三 置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ　＋−ｔＯアルキル、２個の結 合フェニル基を有するＣ　ｌ−１０アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を 有するＣ＋−＋。アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を有す るＣ＋−＋ｏアシキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ０ＯＨ，Ｏ Ｈ％ＣＮ、Ｎｏ、　、ＮＨｌ　。
Ｃ８−２゜アルコキシ、Ｃ８−３゜アルキルアミン、Ｃ２−、ジアルキルアミン 、Ｃ＋　−＋　Ｃ７ルキシー０−ＣＯ−１Ｃ＋−＋ｏフルキル−０−ＣＯ−ＮＨ −１およびＣＩ−＋。アルキル−８−から成る群から選択され；には、ハロゲン 、Ｃ＋−ｔｏアシキル、ＣＩ−１゜ペルフルオロアルキル、ＣＩ−ＩＱアシコキ シ、Ｎｏ、、ＣＮ、ＯＨ，Ｃｏｔ　Ｈ、アミノ、Ｃ１−１゜アルキルアミノ、Ｃ ＊−１ｔジアルキルアミノ、Ｃ＋−＋ｏアシル、並びにＣｒ−１ｏアルコキシ− ＣＯ−およびＣ、−ｒ。アルキル−８から成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＥｔ、）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノへブタ ン酸、ＮＨｘ　ＣＨ（ＣＨＩ−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ ，−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ。
ＮＨｌ　−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｚ−ＣＨ（ＣＨ， −シクロへ”エチル）　−ＣＯＯＨ，Ｎ　Ｈｙ＝　−ＣＨ（ＣＨ，−シクロブチ ル）　−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、トリ フルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、Ｌ 配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖 を封鎖または封鎖されていないアミノ酸である。
ペプチドα−ケトエステルの新規な種類は以下の構造式＝Ｍｌ−ＡＡ、−ＡＡ＋ 　−Ｃｏ−０−Ｒ１または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍ、は、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ，−ＣＳ−１ＮＨ。
’−Ｓ　Ｏｚ−１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−１Ｘａ 　Ｎ−Ｃ３−１Ｘ　−Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｏｔ−１Ｘｚ　Ｎ−６ｏｗ−１Ｘ−ＣＯ−１ Ｘ−ＣＳ−１Ｎ−６ｏ、−１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはＸ−０−ＣＳ−を表し： Ｘは、Ｃ＋−＋ｏアルキル、Ｃ１−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ＋ −＋ｏアシキル、Ｊで置換されたＣ３−１゜フルオロアルキル、■−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、にで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ３−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ３−１゜アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、Ｋで置換された２個 の結合フェニル基を有するＣ　＋　−＋　ｏアルキル、結合フェノキシ基を有す るＣ　＋−＋。アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキ シ基を有するＣ　＋−＋ｏアルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、 Ｃ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ％Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｃ３−１゜アルコキシ、Ｃ１−１゜ア ルキルアミン、Ｃｔ−＋＊ジアルキルアミン、ＣＩ−＋ｏ７’ルキルー０−ＣＯ −１ＣＩ−１゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ＋−＋。アルキル−８− から成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ＋−＋。アルキル、Ｃ１−１゜ペ ルフルオロアルキル、Ｃ１−３゜アルコキシ、Ｎｏｔ、ＣＮ、ＯＨ，ｃｏｗ　Ｈ ，アミノ、ＣＩ−１゜アルキルアミノ、Ｃｚ−＋ｚジアルキルアミノ、Ｃ＋−＋ ｏアシル、並びに０１−３゜アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１゜アルキル−８ がら成る群から選択され； ＡＡ、は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレ オニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、 グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーター アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−ア ミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニ ン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペ コリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、〇−エチルセリン 、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシスティン、Ｎ Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ−ＣＨＥ　ｔ＊　）　−ＣＯＯＨ、アルファーアミノへブタン 酸、ＮＨｌ　−ＣＨ（ｃＨｔ−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ　−ＣＨ（Ｃ Ｈ，−２−す７チル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ。
−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−Ｃ ＯＯＨ，ＮＨｌ　−ＣＨ（ｃＨｗ−シクロブチル）−〇〇〇Ｈ％ＮＨ，−ＣＨ（ ＣＨ，−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフル オロロイシンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアル ファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミ ノ酸であり； ＡＡ、は、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホ キシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、 システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミ ン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーターアラニン 、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−アミノカプ ロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サル コシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸 （２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチルセリン、Ｓ−メ チルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシスティン、ＮＨ，−Ｃ Ｈ（ＣＨ，ＣＨＥＬ、）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノへブタン酸、ＮＨ，−Ｃ Ｈ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−２−ナフチル ）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ２− ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロブ チル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ　−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、ト リフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、 Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側 鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； Ｒ１は、Ｈ，ＣＩ−。アルキル、Ｃ１−２゜アルキルに結合するフェニル基を有 するＣ　＋−ｔｏアルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ　 ＋−ｘ。アルキルから成る群から選択される。
ペプチドα−ケトエステルの新規な種類はさらに以下の構造式二Ｍ、−ＡＡ−Ｎ Ｈ−ＣＨＲ１−Ｃｏ−Ｃｏ−０−Ｒまたは製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍｌは、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ，−Ｃ３−１ＮＨｔ−ＳＯ，−１Ｘ −ＮＨ−ＧＯ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−１Ｘ、Ｎ−Ｃ５−５Ｘ−Ｎ Ｈ−３ＯＩ−１Ｘ、Ｎ−３ｏｌ−１Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ−１Ｘ−３Ｏ！−１ｘ −ｏ−ｃｏ−またはＸ−０−ＣＳ−を表し； Ｘは＋Ｃｌ−１゜アルキル、ＣＩ−ＩＱフルオロアルキル、Ｊで置換されたＣＩ −ｔｏアシルル、Ｊで置換された０１−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するｃ　ｌ−１゜アルキル、Ｋで置換された２個 の結合フェニル基を有するＣ　＋−＋ｏアルキル、結合フェノキシ基を有するＣ 　＋−＋。アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基 を有するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ０ ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ、Ｎｏｔ　、ＮＨｌ、ＣＩ−１゜アルコキシ、Ｃ３−１゜アル キルアミン、Ｃ＊−＋＊ジアルキルアミン、Ｃ１−１゜アルキル−０−ＣＯ−１ Ｃ１−１゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１および０１−１゜アルキル−８−から 成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃｌ−１０アルキル、Ｃ＋−＋ｏペルフ ルオロアルキル、Ｃ１−１゜アルコキシ、Ｎｏｔ　、ＣＮ、ＯＨ，ｃｏｔ　Ｈ、 アミノ、Ｃ＋−ｔｏアルキルアミノ、Ｃｘ−＋ｘジアルキルアミノ、ＣＩ−＋　 ｏアシル、並びにＣ＋−＋ａアルコキシーＣＯ−およびＣ１−１゜アルキル−８ から成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、〇−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨｉ　−ＣＨ（ｃＨｗ　ＣＨＥｔｇ）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノへ ブタン酸、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、Ｎ　Ｈ＊　−Ｃ Ｈ（ＣＨｘ　２−ナフチル）−ＣＯＯＨｌＮＨ，−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロヘキシ ル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ。
−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロ ブチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ□−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、ト リフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、 Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側 鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ３は、Ｃ１−、分枝状およ び非分岐状アルキル、Ｃ３，８分枝状および非分岐状環化アルキル、またはＣ９ −６分枝状および非分岐状フルオロアルキルから成る群から選択され；Ｒは、Ｈ ，Ｃｌ−２゜アルキル、Ｃ１−２゜アルキルに結合するフェニル基を有するＣ　 Ｉ−＊ｏアシルル、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−ｔ。
アルキルから成る群から選択される。
ペプチドα−ケトエステルの新規な種類はさらに以下の構造式＝Ｍ、−ＡＡ−Ａ Ａ−ＡＡ−Ｃｏ−０−Ｒまたは製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍ、は、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ２−Ｃ３７、ＮＨ。
−８Ｏ！−１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−１Ｘ、Ｎ− Ｃ５−１Ｘ−ＮＨ−５Ｏ，−１Ｘ、Ｎ−５ｏ、−１Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ−１Ｘ ＳＯｉ−１Ｔ−０−ＣＯ−まタハｘ　−〇−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃｌ−＋。アルキル、Ｃ１−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣｌ −１゜アルキル、Ｊで置換されたＣ３−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃｌ−＋。アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣｌ−＋ｏアシルル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ５−３゜アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１ −１゜アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有 するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され；Ｔは、Ｃｌ−ｔｏアシルル 、ＣＩ−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　Ｉ−１゜アルキル、Ｊで置 換されたＣ　Ｉ−＋。フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル 、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換 されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチ ル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ２−１゜アルキル、 ２個の結合フェニル基を有するＣ１−６゜アルキル、Ｋで置換された結合フェニ ル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル 基を有するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、Ｃ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ，％Ｃ１−８゜アルコキ シ、Ｃ１−１゜アルキルアミン、Ｃｍ−＋ｔジアルキルアミン、ＣＩ−＋。アル キル−０−ＣＯ−１ＣＩ−１゜アルキル−０−ＧＯ−ＮＨ−１およびＣ５−２゜ アルキル−８−から成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ１−１゜アルキル 、Ｃ１−８゜ペルフルオロアルキル、ＣＩ−ＩＱアシコキシ、Ｎｏ、、ＣＮ、Ｏ Ｈ，Ｃｏ、Ｈ、アミノ、Ｃｌ−１０アルキルアミノ、Ｃｓ−＋＊ジアルキルアミ ノ、Ｃ１−３゜アシル、並びにＣｌ−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ３−１゜ アルキル−８から成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、ト□　リブトファン、グリシン、 セリン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アス パラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシ ン、ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イ プシロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、 ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカル ボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０− エチルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシ スティン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＥ、、）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘ プタン酸、ＮＨＫ　−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−〇〇〇Ｈ，ＮＨ，−ＣＨ （ＣＨ，−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ５ＮＨ＊　−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロヘキシ ル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ。
−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨｚ−シクロ ブチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプロピル）−（：、ＱＯＨ ，）リフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択され る、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない 、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒは、Ｈ％Ｃ２−２゜ア ルキル、Ｃ１−２゜アルキルに結合するフェニル基を有するＣ１−１゜アルキル 、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ５−。アルキルから成る群か ら選択される。
ペプチドα−ケトエステルの新規な種類はさらに以下の構造式：％式％ または製薬上許容し得る塩を有する。
、　ここで、Ｍ、は、Ｈ，ＮＨｚ−ｃｏ−１ＮＨ，−Ｃ３−１Ｎ　Ｈｘ−Ｓｏ、 ＋、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ５−１ Ｘ　−Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｏｘ−１Ｘ、Ｎ−３ｏ、＋、Ｘ−Ｃ０−１Ｘ−Ｃ５−１ＸＳ Ｏ＊−１Ｔ−０−ＣＯ−１，たはｘ−Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−。アルキル、Ｃ１−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　ｌ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ　Ｉ−＋。フルオロアルキル、１−アダマン チル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換され たフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、 Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有す るＣ　Ｉ−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−＋。アルキル 、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　Ｉ−＋。アルキル、Ｋで置換され た２個の結合フェニル基を有するＣ８−１゜アルキル、結合フェノキシ基を有す るＣ　＋−＋ａアルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキ シ基を有するＣ３−１゜アルキルから成る群から選択され；Ｔは、Ｃ８−６゜ア ルキル％Ｃ＋−＋。フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１゜アルキル、Ｊ で置換されたＣ　＋−＋。フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレ ニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三 置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナ フチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ２−５゜アルキ ル、２個の結合フェニル基を有するＣ３−３゜アルキル、Ｋで置換された結合フ ェニル基を有するＣ８−１゜アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニ ル基を有するＣ１−１゜アルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、Ｃ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ％Ｎｏｔ　、ＮＨ２、Ｃ１−５゜アルコ キシ、Ｃｌ−＋。アルキルアミン、Ｃ３−、ジアルキルアミン、ＣＩ−＋ｏアシ ルルー０−ＣＯ−１Ｃ＋−＋ｏアルキルー０−ＣＯ−ＮＨ−５およびＣ１−１゜ アルキル−８−から成る群から選択され；には、ハロゲン、ＣＩ−１゜アルキル 、Ｃｌ−ｔｏペルフルオロアルキル、Ｃ３−８゜アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ Ｈ％ＣＯ□Ｈ，アミノ、ＣＩ−＋。アルキルアミノ、Ｃ＊−＋＊ジアルキルアミ ノ、０１−１゜アシル、並びにＣ＋−＋。アルコキシ−ＣＯ−およびＣＩ−１゜ アルキル−８から成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ，−ＣＨ（ｃＨｔ　ＣＨＥ、、）−ＣＯＯＨ，アルファーアミノへブ タン酸、ＮＨｌ　−ＣＨ（ＣＨ□−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ＊　ＣＨ（ ＣＨｇ　−２−ナフチル）　−ＣＯＯＨ。
ＮＨ，−ＣＨ（Ｃ）（、−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨＩ−ＣＨ（ＣＨｚ −シクロペンチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロブチル）−ＣＯ ＯＨ，ＮＨＩ　−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ，）リフルオロロ イシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配 置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖また は封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ３は、Ｃ３−８分枝状および非分枝状ア ルキル、Ｃ１−１分枝状および非分枝状環化アルキル、またはＣ＋−ｓ分技分枝 よび非分枝状フルオロアルキルから成る群から選択され；Ｒは、Ｈ％Ｃト、。ア ルキル、ＣＩ−１゜アルキルに結合するフェニル基を有するＣ１−１゜アルキル 、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ３−２゜アルキルから成る群 から選択される。
ペプチドα−ケトエステルの新規な種類はさらに以下の構造式二Ｍ、−ＡＡ、− ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｃｏ−０−Ｒまたは製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍ３は、Ｈ，ＮＨｚ−ｃｏ−１ＮＨ＊−ｃｓ−、ＮＨ。
Ｓｏｗ−１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−１Ｘ、Ｎ−Ｃ ５−１Ｘ　Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｏ＊−１Ｘ、Ｎ−３ｏ、　−１Ｘ−ＣＯ−１Ｘ−ＣＳ− １Ｘ　−Ｓ　Ｏｔ−１Ｔ−０−Ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、Ｃ３−２゜アルキル、Ｃ＋−＋。フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１゜アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ　＋−＋。アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−２゜アルキル、Ｋ で置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＋ｏアルキル、Ｋで置換された２ 個の結合フェニル基を有するＣ１−８゜アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ １−１゜アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を 有するＣ１−３゜アルキルから成る群から選択され；Ｔは、ＣＩ−＋。アルキル 、ＣＩ−１゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１゜アルキル、Ｊで置換 されたＣ　＋−＋。フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル、 フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換さ れたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル 、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ２−１゜アルキル、２ 個の結合フェニル基を有するＣ８−８゜アルキル、Ｋで置換された結合フェニル 基を有するＣ２−１゜アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を 有するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、Ｃ０ＯＨ，ＯＨ，ＣＮ、Ｎｏｗ　、ＮＨｌ、Ｃ＋−＋。アルコ キシ、ＣＩ−＋ｏアシルルアミン、Ｃｍ−＋＊ジアルキルアミン、Ｃ３−１゜ア ルキル−０−ＣＯ−５ＣＩ−１０アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ＋−＋ 。アルキル−３−から成る群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ＋−＋。アルキ ル、Ｃ１−＋。ペルフルオロアルキル、Ｃｌ−１゜アルコキシ、Ｎｏ、、ＣＮ、 ＯＨ，Ｃｏ、Ｈ、アミノ、Ｃ＋−＋ｏアルキルアミノ、Ｃｍ−＋＊ジアルキルア ミハＣ＋−＋ｏアシル、並びに０１−１゜アルコキシ−ＣＯ−およびＣ＋−＋ｏ アルキルー８から成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酩リン、オル ニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチ ジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリ ン、０−エチルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベ ンジルシスティン、ＮＨｌ　−ＣＨ（ＣＨＩ　ＣＨＥ、１）−ＣＯＯＨ，アルフ ァーアミノへブタン酸、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ，Ｎ Ｈｔ　−ＣＨ（ｃＨｗ−２−ナフチル）−ＣＯＯＨｌＮ　Ｈｚ　−ＣＨ（ＣＨｔ −シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ。
−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ　−ＣＨ（ＣＨ，−シク ロブチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ， トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される 、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、 側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；ＡＡ４は、ロイシン、イソ ロイシン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプト ファン、グリシン、セリン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン 、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジ ン、フェニルグリシン、ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルフ ァーアミノ酪酸、イプシロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロ リン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、 ２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０− メチルセリン、０−エチルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティ ン、Ｓ−ベンジルシスティン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨＩ　ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ ，アルファーアミノヘプタン酸、ＮＨｌ　−ＣＨ（ＣＨＩ−１−ナフチル）−Ｃ ＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ｃＨｗ　−２−ナフチル）　−〇〇〇Ｈ％ＮＨ，−ＣＨ （ＣＨ，−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチ ル’）−ＣＯＯＨ。
ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シクロブチル）−ＣＯＯＨ％ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，−シ クロプロピル）−ＣＯＯＨ，トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシ ンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素 にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり ；Ｒは、Ｈ，Ｃ−ｔ。アルキル、Ｃ１，。アルキルに結合するフェニル基を有す るＣｌ−１゜アルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ　＋− ｔｏアルキルから成る群から選択される。
ペプチドα−ケトエステルの新規な種類はさらに以下の構造式二Ｍｌ　−ＡＡ− Ｃｏ−０−Ｒ または製薬上許容し得る塩を有する。
ここで、Ｍｌは、Ｈ，ＮＨ，−ＣＯ−１ＮＨ，−Ｃ８−１ＮＨ。
−ＳＯ２−１Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−１Ｘ２　Ｎ−Ｃ０−１Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−１Ｘ、Ｎ −Ｃ３−１Ｘ　−Ｎ　Ｈ−Ｓ　Ｏｚ−１Ｘ、Ｎ−３ｏｌ　−１Ｙ−ＣＯ−１Ｘ− ＣＳ−１Ｘ−８Ｏ２−１ｘ−ｏ−ｃｏ−またはｘ−ｏ−ｃｓ−を表し； Ｘは、Ｃ１−３゜アルキル、Ｃ１−３゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　 ＋−＋。アルキル、Ｊで置換されたＣ３−１゜フルオロアルキル、１−アダマン チル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換され たフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、 Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有す るＣ１−１゜アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、 Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ　＋−＋。アルキル、Ｋで置換された ２個の結合フェニル基を有するＣ３−１゜アルキル、結合フェノキシ基を有する Ｃ３−１゜アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合・　フェノキ シ基を有するＣ　＋−＋。アルキルから成る群から選択され；Ｙは、Ｃ６−１゜ アルキル、Ｃ１−３゜フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ　＋−Ｉｏアルキル 、Ｊで置換されたＣ１−１゜フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオ レニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換され たフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、 Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ１−１゜アルキル、２個 の結合フェニル基を有するＣ　１−１ｏアルキル、Ｋで置換された結合フェニル 基を有するＣ１−１゜アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を 有するＣ　＋−ｔｏアルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、Ｃ００ Ｈ１ＯＨ，ＣＮ％Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｃ＋−＋ｏアルコキシ、ＣＩ−１゜アルキル アミン、Ｃ，−１□ジアルキルアミン、０１−３゜アルキル−０−ＣＯ−１ＣＩ −１゜アルキル−０−ＣＯ−ＮＨ−１およびＣ３−３゜アルキル−８−から成る 群から選択され；には、ハロゲン、Ｃ＋−＋。アルキル、ＣＩ−１゜ペルフルオ ロアルキル、Ｃ＋−＋。アルコキシ、ＮＯ□、ＣＮ１０Ｈ，ｃｏｔ　Ｈ、アミノ 、Ｃ１−１゜アルキルアミノ、Ｃｚ−＋ｘジアルキルアミノ、Ｃ＋−＋ａアシル 、並びにＣ＋−＋。アルコキシ−ＣＯ−およびＣ＋　−ＩＯアシキル−８から成 る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシスティン、Ｓ−エチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステ ィン、ＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨＥ−）−ＣＯＯＨ，アルファーアミノヘプタン 酸、ＮＨｔ　−ＣＨ（ＣＨ，−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、Ｎ　Ｈｚ　−ＣＨ（ ＣＨ＊　−２−ナフチル）−ＣＯＯＨｌＮＨ，−ＣＨ（ＣＨＩ−シクロヘキシル ）−ＣＯＯＨ，ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ，−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨｌ　 −ＣＨ（ＣＨｔ−シクロブチル）−ＣＯＯＨ，ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ，−シクロプ ロピル）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから 成る群から構成される装置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリテ ィーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒは、Ｈ ，Ｃ−＊。アルキル、Ｃ１−２゜アルキルに結合するフェニル基を有するＣ　＋ −ｉ。アルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ１−８゜アル キルから成る群から選択される。
以下の化合物は、本発明の代表例である：Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−Ｅｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−ｎＰｒＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−ｎＢｕ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−ｉＢｕＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−Ｂｚｌ Ｚ　Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−（ＣＨＩ　）ｍ　ＰｈＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃ ＯＮＨ−Ｅｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ｎＰｒＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ｎＢｕ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ｉＢｕＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ＢｚＩ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−）＊　ＰｈＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯ ＮＨ−（ＣＨＩ　）−−Ｎ　（ＣＨ。
ＣＨＩ）ＩＯ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ，）ｔ　ＣＨ。
Ｚ　Ｌｅｕ　Ａｂｕ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨｚ　）ｔ　０Ｈ２−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯ ＮＨ−（ＣＨｔ　）＊　Ｏ（ＣＨｚ　）　２Ｈ ２Ｌｅｕ−Ａｂｕ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨＩ　）＋ｙＣＨｓＺ　Ｌｅｕ−Ａｂｕ　Ｃ０ ＮＨＣＨｔ　−Ｃｓ　Ｈｚ（ＯＣＨｓ）ｚＺ−Ｌｅｕ　Ａｂｕ−ＣＯＮＨＣＨＩ 　Ｃ４Ｈ４ＮＢｚ−ＤＬ−Ａｌ　ａ−ＣＯＯＥｔ Ｂｚ−ＤＬ−Ａｌ　ａ−ＣＯＯＢｚ　１Ｂｌ−ＤＬ−Ａ　ｌ　ａ−Ｃｏｏ−ｎ− ＢｕＢｚ−ＤＬ−Ａ　１　ａ−ＣＯＯＨ Ｂｚ−ＤＬ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ Ｂｚ−ＤＬ−Ａ１　ａ−ＣＯＯＣＨ，−Ｃ，Ｈ４−ＣＦｓ（バラ）Ｂｚ−ＤＬ− Ａｒｇ−ＣＯＯＥｔ Ｂｚ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔ Ｂｚ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨ ２−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯＯＥｔＺ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯＯＢｚ ｌＺ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｌａ−Ｃｏｏ−ｎ−ＢｕＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−ＤＬ −Ａｌａ−ＣＯＯＭｅＺ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＯＯＥｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＣＯＯＥｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ Ｚ−Ｐｈｅ−ＤＬ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔＨ−Ｇ　１　ｙ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯ ＥｔＨ−Ａｌａ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔＨ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯ ＥｔＨ−Ｐｈｅ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｌａ −ＣＯＯＥｔＺ−Ａｌ　ａ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ａｌ　ａ−ＣＯＯＥｔＺ−Ａｌａ− Ａｌａ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＣＯＯ ＢｚｌＺ−Ａ　１　ａ−Ａ　１　ａ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ，−Ｃ，Ｈ４− ＣＦＩ　（バラ） ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＭｅＨ−Ｌｅｕ−Ａｌ ａ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔＺ−Ａ　１　ａ−Ａ　１　ａ−Ａ　１　ａ−ＤＬ −Ａ　１　ａ−ＣＯＯＥｔＭｅＯ−５ｕｃ−Ａｌ　ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＤＬ− Ａｂｕ−ＯＯＭｅ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＯＯＥｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ ＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ （ＣＨｓ　）ｚ　ＣＨ（ＣＨＩ　）、Ｃｏ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔＣＨ−ＣＨ−Ｃ Ｈ）＊　ＣＨＣＯＡｂｕ　Ｃ００ＥｔＰｈ　（ＣＨ−）−Ｃｏ−Ａｂｕ−ＣＯＯ ＥｔＺ−Ｌｅｕ−４Ｃ１−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃ ＯＯＥｔＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ２−ＮａｐＳＯ＊　−Ｌｅｕ −Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ２−ＮａｐＳＯｔ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥ ｔＺ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｃｏｔ　Ｅｔ Ｚ−Ｌｅｕ−ＮＬｅｕ−Ｃｏｔ　Ｅｔ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃｏｔ　Ｂｕ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃｏｔ　Ｂｕ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃｏｔ　Ｂｚｌ Ｚ　Ｌ　ｅ　ｕ−Ａ　ｂ　ｕ　−ＣＯｔ　Ｂ　ｚ　ＩＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯ ＯＨ ２−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＨ 材料と方法：　ＨＥＰＥＳ、ヘパリンおよびＡ２３１８７は、Ｃａｌｂｉｏｃｈ ｅｍ社から入手した。Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣおよび色原体基質はＳ　 ｉ　ｇｍａ社から入手した。カルバインＩはＫｉｔａｈａｒａ（Ｋｉｔａｈａｒ ａら、Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅａ＋、　９５．１７５９−１７６６）の方法に従って ヒト赤血球から精製したが、但しＢｌｕｅ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ工程は省いた。
ウサギ筋肉からのカルバインＩＩおよびカテプシンＢはＳｉｇｍａ社から購入し た。パパインはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ社から購入した。
抑制効力の検定：ペプチドアルファーケトアミドを可逆性酵素阻害剤として検定 した。Ｍｅ、ＳＱ中の種々の濃度の阻害剤を、緩衝液および基質を含有する検定 混合物に添加した。酵素を添加して反応を開始し、加水分解率を分光測光または 蛍光分析によって追跡調査した。
ヒト赤血球からのカルバインＩおよびウサギからのカルバインＩＩをＳｕｃ−Ｌ ｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ［Ｓａｇａｋｉら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ。
２５９、１２４８９−１２４９４（１９８４）　、その記載内容は参考文献によ ってここに含められる］を用いて検定し、ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマ リン）放出を蛍光分析により追跡調査した（３８０止で励起、４６０止で発光） 。カルバインは２５ＩＩＩＭトリス、　ｐＨ＝８．０．　１０ｍＭＣａＣｌ−中 で検定した。蛍光は、Ｇ１１ｓｏｎ　ＦＬ−ＬＡ蛍光計またはＰｅｒｋｉｎ−Ｅ ｌｍｅｒ　２０３蛍光分光計を用いて追跡調査した。カテプシンＢは、２０ｍＭ 酢酸ナトリウム、　ｐＨ＝５、−２．０．５ｍＭジチオトレイトール中で基質と してＢｚ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ａｒ　ｇ−ｐ−ニトロアニリドを用いて検定した 。あるいは、カテプシンＢは、Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＦＣ［Ｂａｒｒｅｔｔお よびＫｉｒｓｃｈｋｅ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ、８０，５３５−５６ １（１９８１）　；その記載内容は参考文献によってここに含められる］を用い て検定し、ＡＦＣ（７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン）放出を蛍光 分析（４００ｎｎ＋で励起、５０５正で発光）により追跡調査した。パパインは １００ｍＭ　ＫＰＯ，，１ｍＭ　ＥＤＴＡ、２．５ｍＭシスティン、ｐＨ＝６． ０中で、基質としてＢｚ−Ａｒｇ−ＡＭＣまたはＢｚ−Ａｒｇ−ＮＡ　［Ｋａｎ ａｏｋａら、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２５．３１２６−３１２ ８　（１９７７）　；その記載内容は参考文献によってここに含められる］を用 いて検定した。ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）放出は蛍光分析によ り追跡調査した（３８０止で励起、４６０止で発光）。酵素加水分解率を種々の 基質および阻害剤濃度で測定し、Ｌｉ　ｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋプロットま たはＤｉｘｏｎプロットによりＫｔ値を確定した。
０．１Ｍ　Ｈｅｐｅｓ、０．５Ｍ　ＮａＣ１，ｐＨ７，５緩衝液は、ヒト白血球 エラスターゼ（ＨＬＥ）、ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）、キモトリプシンお よびカテプシンＧのために用いた。
０．１Ｍ　Ｈｅｐｅｓ、０．ＯＩＭ　ＣａＣ１，、ｐＨ７，５緩衝液はトリプシ ン、プラスミンおよび凝血酵素のために用いた。５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、２ｍ Ｍ　ＥＤＴＡ、５ｍＭ　システィン、ｐＨ７，５は、バーパイン用緩衝液として 用いた。８８ｍＭ　ＫＨｚ　Ｐ　Ｏ−、１２ｄ　Ｎａ、ＨＰＯ４，１，３３ｍＭ 　ＥＤＴＡ、２．７ｍＭ　システィン、ｐＨ６，０溶液はカテプシンＢ用緩衝液 として用いた。２０ｍＭＨｅｐｅｓ、１０ｍＭ　ＣａＣ１＊　、１０ｍＭ　メル カプトエタノール、ｐＨ７，２緩衝液は、カルバインエおよびカルパインＩＩの ために用いた。
ＨＬＥおよびＰＰＥは、それぞれＭｅＯ−３ｕｃ−Ａｌ　ａ−Ａｌ　ａ−Ｐｒｏ −Ｖａｌ−ＮＡおよび５ｕｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａ　ｌ　ａ　−Ｎ　Ａ　［Ｎａ ｋａｊｉａ＋ａら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　２５４．４０２７−４０３ ２　（１９７９）　；その記載内容は参考文献によってここに含められる］を用 し）で検定した。ヒト白血球カテプシンＧおよびキモトリプシンＡαは、５ｕｃ −Ｖａ　１−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＡ　［Ｔａｎａｋａら、Ｂｉｏｃｈｅａ＋１ｓ ｔｒｙ　２４゜２０４０−２０４７（１９８５）　；その記載内容は参考文献に よってここに含められる］を用いて検定した。ペプチド４−ニトロアニリドの加 水分解は、４１０止で測定した［Ｃ４，。＝　８８００　Ｍ　−’ｃｍ−’　Ｈ Ｅｒｌａｎｇｅｒら、Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　９ｂ 、　ｐｐ２７１−２７８　（１９６１月その記載内容は参考文献によってここに 含められる］、トリプシン、トロンビン、ヒト血漿カリクレイン、ブタ膵臓カリ クレイン、ヒトＸＩａ因子およびヒトプラスミンは、Ｚ−Ａｒｇ−ＳＢｚｌまた はＺ−Ｇｌｙ−Ａ　ｒ　ｇ　−Ｓ　Ｂ　ｕ　−ｉ　（ＭｃＲａｃら、Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ　２０，７１９６−７２０６（１９８１）；その記載内容は参考 文献によってここに含められるｌを用いて検定した。すべてのペプチドチオエス テル加水分解率は、４，４°−ジチオジピリジンを含有する検定混合物［εｍ＊ ４＝　１９８００Ｍ−’ｃｍ−’　；　Ｇｒａｓｅｔｔｉ　＆　Ｍｕｒｒａｙ、 Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、１１９．ｐｐ４１−４９（１９６ ７）　、その記載内容は参考文献によってここに含められる］を用いて測定した 。パパインは、Ｂｚ−Ａｒｇ−ＡＭＣまたはＢｚ−Ａ　ｒ　ｇ　−Ｎ　Ａ　［Ｋ ａｎａｏｋａら、Ｃｈｅａｐ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２５．３１２６− ３１２８（１９７７１；その記載内容は参考文献によってここに含められる］を 用いて検定した。ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）放出は蛍光分析に より追跡調査した（３８０ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）。カテプシンＢは、 Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＦＣ［ＢａｒｒｅｔｔおよびＫｉｒｓｃｈｋｅ、Ｍｅｔ ｈｏｄｓ　Ｅｎｚ３＋ｎｏ１．８０，５３５−５６１（１９８１）　；その記載 内容は参考文献によってここに含められる］を用いて検定し、ＡＦＣ（７−アミ ノ−４−トリフルオロメチルクマリン）放出を蛍光分析（４００止で励起、５０ ５ｎｍで発光）により追跡調査した。ヒト赤血球からのカルパイン■およびウサ ギからのカルパインＩＩをＳｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ［５ａｓａｋｉら、 Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ。
２５９、１２４８９−１２４９４　（１９８４）　；その記載内容は参考文献に よってここに含められる］を用いて検定し、ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルク マリン）放出を蛍光分析（３８０ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）により追跡調 査した。酵素加水分解率を種々の基質および阻害剤濃度で測定し、Ｌｉ　ｎｅＷ ｅａＶ８ｒ−ＢｕｒｋプロットまたはＤｉｘｏｎプロットによりに１値を確定し た。
血小板膜透過性検定：カルパイン媒介スペクトリン分解を、カルパイン特異性１ ５０／　ｌ　５５　ｋＤａスペクトリン断片ダブレットの定量的濃度測定により 測定した（Ｓｉａ＋ａｎら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ８ １．３５７２−３５７６（１９８４）　参照］　、　ＦｅｒｒｅｌｌとＭａｒｔ ｉｎの方法［Ｊ、　Ｂｉｏｌ。
Ｃｈｅｍ、　２６４．２０７２３−２０７２９　（１９８９）ｌの変法により血 小板を単離した。
血液は雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから１００ｍＭＥＤＴＡ−クエ ン酸塩１／１０容積中に採取し、室温で臨床用遠心分離器中で２００　Ｏｒｐｍ で１０分遠心分離した。血漿を緩衝液１（１３６ｍＭ　ＮａＣ１，２，７ｍＭ　 ＫＣＩ、０　、４２　ｍＭ　Ｎ　ａ　Ｈ＊ＰＯａ、１２ｍＭ　ＮａＨＣＯｉ、２ ｍＭ　ＭｇＣ１＊　、２ｍｇ／　ｍ１ＢＳＡ　（Ｓ　ｉ　ｇｍａ）、５．６ｍＭ 　グルコース、２２ｍＭ　クエン酸三ナトリウム、ｐＨ６，５）１５ｍｌ中に再 懸濁し、血小板を室温で１０分間２２００ｒｐｍで単離した。血小板を１５ｍ１ の緩衝液１で１回洗浄し、次いで緩衝液２　（１３６ｍＭ　ＮａＣ１，２，７ｍ ＭＫＣｌ、０　、４２　ｍＭ　Ｎ　ａ　Ｈ＊　Ｐ　Ｏ４，１２ｍＭ　ＮａＨＣＯ ｓ　、２ｍＭＭｇｃｌ、１ａ＋ｇ／　ｍｌ　ＢＳＡ　（Ｓ　ｉ　ｇｍａ）　、　 ５．６ｍＭ　グルコース、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　（Ｓｉ　ｇｍａ）、ｐＨ７， ４）に再懸濁して１０７細胞／ｍｌとし、使用前に最低１０分間室温で”休ませ た”。
ＤＭＳＯ中に新たに作ったストック溶液からの阻害剤を加えた。
緩衝液２中に１０７細胞／＋ａｌとなるよう再懸濁した血小板１００μｌを阻害 剤溶液１μｍと一緒に室温で５分インキュベートし、その後２ｍＭ　Ｃａ”およ び１ＭＭＡ２３１８７を添加した。室温で計ｌＯ分間阻害剤に曝露後（イオノフ オアに５分曝露）、血小板をＢｅｃｋｍａｎ小型遠心分離器で１４．ＯＯＯｒｐ ｍで１０秒間再単離し、５ＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液に溶解して、９０℃で３分 加熱した。
試料を４〜１２％勾配ミニゲル（Ｎｏｖｅｘ）中でＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、エ レクトロブロッティングによりニトロセルロース（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　ａｎ ｄ　５ｃｈｕｅｌＬ　Ｏ，４５μｍ）に移した。フィルターを０．２５％ゼラチ ン、１％ＢＳＡ。
０．２５％トリトン　Ｘ１００．０，９％ＮａＣ１，１０！ＬＭ）リス−Ｃ１， ｐＨ７，５中で１０分間塞ぎ、ラットスペクトリンに対する抗体を含有する同一 溶液中で一夜インキユベートして、１０ｍＭ）リス−Ｃ１，ｐＨ７，５，０，５ ％トリトンＸ１００で３Ｘ１０分洗浄し、洗浄緩衝液＋アルカリ性ホスファター ゼ抱合ヤギ抗ウサギ抗体（Ｂｉｏｒａｄ）中で４時間インキュベートし、上記と 同様に洗浄した。Ｂｉｏｒａｄ　ＡＰ　抱合体基質キットを用いてプロットを発 現させた。定量的濃度測定を用いて完全なスペクトリンバンドおよび１５０／　 １５５ｋＤａ分解生成物質の二重線に関する値を得た。
構造−活性間係：表ＩおよびＩｖは、ヒトエラスターゼ（ＨＬＥ）、ブタ膵臓エ ラスターゼ（ＰＰＥ）、キモトリプシンおよびカテプシンＧに対する阻害定数（ Ｋ１）を示す。Ｐ３部位にＡｌａ、ＡｂｕまたはＮｖａを有するトリペプチドお よびテトラペプチドケトエステルはＨＬＥおよびＰＰＥの強力な阻害剤である。
Ｐ３部位にＡｌａを有するアミノ酸およびジペプチドケトエステルはトリペプチ ドはど強力でない。Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｂｕ−ＧＯ−ＯＢｚｌはエラスター ゼの強力な阻害剤で、Ｐ　ｈ　ＣＨ＊ＣＨ＊Ｃ０−１ＰｈＣＨｘ　ＣＨｗ　５ｏ ２−１Ｐ　ｈ　ＣＨ＊　Ｎ　ＨＣＯ−およびＰｈＣＨオＮ　ＨＣＳ−によるＺ基 （ＰｈＣＨＩ　０ＣＯ−）の置き換えは良好な阻害剤構造が生じる。Ｚ−Ａ　１ 　ａ−Ａ　１　ａ　−Ａｂｕ−Ｃｏ−ＯＲのＲ基をエチルからベンジルまたはｐ −トリフルオロ−メチルベンジルに変えると、ＨＬＥと同程度に強力な阻害剤が 生じる。しかしながら、Ｚ−Ａｌ　ａ−Ａｌ　ａ−Ｃｏ−ＯＥｔのベンジル基に よるエチルの置き換えは、より良好なエラスターゼ阻害剤を生成させる。Ｐ１部 位にＰｈｅを有するアミノ酸およびペプチドケトエステルはキモトリプシンおよ びカテプシンＧの強力な阻害剤である。ＭｅＯ−３ｕｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈ ｅ−Ｃｏ−ＯＲはキモトリプシンおよびカテプシンＧの強力な阻害剤であって、 Ｚ、ベンゾイル、ＰｈＣＨ，ＣＨＩ　５Ｏｆｉ　、−ＰｈＣＨコＮＨＣＯ−また はＰｈＣＨ，ＮＨＣＳ−によるメトキシスクシニル基の置き換えは、キモトリプ シンおよびカテプシンＧに対する良好な阻害剤°　が生じる。
表ＩＩは、トリプシン、プラスミンおよびいくつかの血液凝固酵素に対する阻害 定数（Ｋ１）を示す、Ｐ１部位にＡｒｇたはＬｙｓを有するアミノ酸およびペプ チドケトエステルはトリプシンの良好な阻害剤であるが、しかしそれらは血液凝 固酵素に対してはそれより低度に阻害する。Ｂｚ−Ａｒｇ−Ｃｏ−ＯＥｔはＢｚ −Ｌｙｓ−ＣＯ−ＯＥｔより良好なトロンビン阻害剤であり、酵素と阻害剤間の 相互作用が増大するために、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｃ０−ＯＥｔおよび Ｂｏｘ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｃｏ−ＯＥｔのようなトリペプチドは強 力なトロンビン阻害剤であることが予測される。Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｏ−Ｏ ＥｔはＢｚ−Ｌｙｓ−Ｃｏ−ＯＥｔより良好にトロンビンを阻害するが、しかし このジペプチドケトエステルはヒト血漿カリクレインに対してはそれより弱い阻 害剤である。したがって、ペプチドケトエステル中のブロッキング基およびアミ ノ酸配列の変化は個々の凝血酵素に対するさらに特異的な阻害剤が生じる。
表ＩＩＩおよびＩＶは、パパイン、カテプシンＢ、カルパインＩおよびカルパイ ンＩＩに対する阻害定数（Ｋ、）を示す。Ｐ０部位にＡｂｕ、ＰｈｅまたはＮｌ ｅをそしてＰ２部位にＬｅｕを有するジペプチドケトエステルは、カルパインＩ およびカルパインＩＩの強力な阻害剤である。Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃｏ−ＯＥ ｔは２−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｂｕ−Ｃｏ−ＯＥｔより５００〜１２５０倍も強力 なカルパインの良好な阻害剤ある。ＰｈＣＨｆｆ　ＣＨＩ　Ｃ０−１ＰｈＣＨ， ｃＨｔ　Ｓｏｗ−１ＰｈＣＨ，ＮＨＣＯ−およびｐｈＣＨ，ＮＨＣＳ−（１’） Ｊ：’）な基によるＺ基（ＰｈＣＨＩ　０ＣＯ−＞（７）置き換えは良好な阻害 剤構造が生じる。より長いアルキル基またはフェニル基で置換されるアルキル基 を含むようにＲ基を拡張すると、この阻害剤の膜透過性が増大する。小さな脂肪 族アミノ酸残基またはＰ１部位にＰｈｅを有するジペプチドおよびトリペプチド ケトエステルもパパインおよびカテプシンＢに対する良好な阻害剤である。Ｚ− Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｏ−ＯＥｔ、Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｃｏ−ＯＥｔお よびＭｅＯ−３ｕｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｃｏ−ＯＭｅはカテプシンＢの 強力な阻害剤であって、ＰｈＣＨ，ＮＨＣＯ−１ＰｈＣＨ，ＣＨｚ　Ｓｏｗ　＋ 、ｐｈｃＨｔＮＨＣＯ−またはＰｈＣＨ，ＮＨＣＳ−によるＺ　（ＰｈＣＨ。
０ＣＯ−）またはＭｅＯ−３ｕｃ−基の置き換えも、良好な阻害剤構造が生じる 。Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｂｕ−Ｃｏ−ＯＢｚｌはＺ−Ａｌ　ａ−Ａｌ　ａ−Ａ ｂｕ−Ｃｏ−ＯＥｔの約３０分の１の強度でパパインを朋害し、したがってベン ジル基をメチルまたはプロピルのような小さなアルキル基に変えると良好なパパ イン阻害剤が生成する。
表ＩＶは、カテプシンＢ、カルパインＩおよびカルパインＩＩに対するペプチド ケトアミドの阻害定数（Ｋｌ）を示す。Ｐ３部位にＡｂｕおよびＰｈｅならびに Ｐ２部位にＬｅｕを有するジペプチドα−ケトアミドはカルパイン■およびカル パインＩＩの強力な阻害剤である。Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ＯＥｔはＺ −Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−ＯＥｔより１４倍も強力なカルパインの良好な阻 害剤ある。ＰｈＣＨ，ＣＨ，Ｃ０−１ｐｈｃＨａ　ＣＨ。
ＳＯ□−１ＰｈＣＨ，ＮＨＣＯ−およびＰｈＣＨ，ＮＨＣＳ−のような基による Ｚ基（ＰｈＣＨ，０ＣＯ−）の置き換えは良好な阻害剤構造が生じる。カルパイ ンＩＩの最良の阻害剤は、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａ　ｂ　ｕ　−ＣＯＮ　Ｈ（ＣＨｔ　） 　＊　−Ｐ　ｈである。Ｒ８およびＲ４を変えると、カルパインＩＩに対する阻 害効果が有意に改良される。
最良のジペプチド阻害剤は、より長いアルキル側鎖（例えばＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ −ＣＯＮＨ−（ＣＨｇ　）ｔ　ＣＨｔ　）　、アルキル基上に置換されたフェニ ルを有するアルキル側Ｍ（例えばＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨｉ）ｔ　 Ｐｈ）またはアルキル基上に置換されたモルホリン基を有するアルキル基［例え ば、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａ　ｂ　ｕ　Ｃｏ　ＮＨ（ＣＨａ　）　ｓ　−Ｍｐ　ｌ　、　 Ｍｐ　ｌ　＝−Ｎ　（ＣＨｔＣＨ，）、Ｏ］を有するものである。小さな脂肪族 アミノ酸残基まＢに対する良好な阻害剤である。最良の阻害剤はＺ−Ｌｅｕ−Ａ ｂｕ−ＣＯＮＨ−ＯＥｔ及びＰｈＣＨ，ｃＨｗ　ｃｏ−５ｐｈＣＨｇ　ＣＨ！　 ｓｏｗ−１ＰｈＣＨ，ＮＨＣＯ−またはＰｈＣＨ。
Ｎ　Ｈ’ＣＳ−によるＺ　（ＰｈＣＨ，０ＣＯ−）の置き換え物である。
ペプチドα−ケトアミドおよびペプチドケトアミドは、実質的に血漿および肝臓 の両方において対応するペプチドα−ケトエステルより安定していた（表ＩＶ） 、ペプチドミーケトアミドおよびケト酸も血小板検定においては非常に有効であ った。Ｒ１基をアルキル基またはフェニル基で置換されたアルキル基に拡張する と、血小板検定における効力増大により示されるように、阻害剤の膜透過性が増 大した。
阻害機構：ブタ膵臓エラスターゼの活性部位に結合する１個のα−ケトエステル の結晶構造が完成しており、観察された相互作用の略図を以下に示す、酵素の活 性部位５ｅｔ−１９５酸素がケトエステルのカルボニル基に付加して、オキシア ニオンホールとの相互作用により安定化される四面体中間体を生成させた。この 構造はペプチド結合加水分解に関与する四面体中間体に類似し、ａ−ケトエステ ルが遷移状態類似体であることを立証している＊　ＨＩ　Ｓ−５７はエステル官 能基のカルボニル基に水素結合しており、ＰＰＥの主鎖領域のペプチド主鎖が阻 害剤と水素結合してβ−シートを生成させ、ベンジルエステルはＳ°サブサイト に向けられている。Ｐ＋アミノ酸残基の側鎖は酵素のＳ、ポケットに位置してい る。ケトアミドとの相互作用は同様であるが、但しＲ１またはＲ４がＨである場 合にはケトアミド官能基のＮＨ基を有する付加的水素結合を生成させる可能性が ある。Ｒ３および／またはＲ１がより長い置換基である場合には、それらは酵素 のＳ゛サブサイトの好ましい相互作用が生じ得る。ケト酸の場合は、Ｓ゛サブサ イト相互作用するＲ基はな（、これらの阻害剤はケトエステルおよびケトアミド よりわずかに低い効力を示す。
システィンプロテアーゼの活性部位は、活性部位ヒスチジン残基を含むセリンプ ロテアーゼと共通したいくつかの特徴を共有する。
５ｅｒ−１９５の代わりに、システィンプロテアーゼは、ペプチドケト酸、ケト エステルまたはケトアミドのケトンカルボニル基に付加してセリン１９５残基を システィン残基に置き換えた以外は上記の構造に非常によく似た付加物を生成さ せる活性部位システィン残基を有する。さらに相互作用は、システィンプロテア ーゼの拡張基質結合部位と阻害剤の間に生じ、これは阻害剤の結合親和性および 特異性を増大させる。
阻害剤の設計および選択二上記の結晶構造に示されるように、ペプチドおよびア ミノ酸α−ケトエステル、α−ケト酸およびα−ケトアミド誘導体は、特定の個 々の酵素とその基質との複合体中に見出される多数の相互作用により、酵素と結 合する。特定のセリンまたはシスティンプロテアーゼに対する阻害剤を設計する ためには、１）酵素に対する良好なペプチド基質のアミノ酸配列を見つけ出し、 そして２）それまたはそれと同様のアミノ酸配列をα−ケトエステル、α−ケト 酸またはα−ケトアミド構造中に導入することが必要である。酵素とのさらなる 相互作用は、Ｓ１°およびＳ２゜サブサイトの個々のプロテアーゼが選ぶアミノ 酸残基を模倣するように阻害剤のＲ基を適合させることにより得られる。例えば 、Ｒ＝分技鎖アルキル基を有するケトエステルは、Ｐ１°右よび／またはＰａ’ のＬｅｕ、ＩｌｅおよびＶａｌ残基を選ぶセリンおよびシスティンプロテアーゼ と有効に相互作用し、一方Ｒ＝フェニル基で置換されたアルキルケトエステルお よびアミドは、Ｐｌｏおよび／またはＰ、゛のＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ残基を選 ぶセリンおよびシスティンプロテアーゼと有効に相互作用する。同様に、Ｍ１基 は酵素のＳサブサイトと相互作用するように作り得る。この設計方法は、ケトエ ステル、ケト酸またはケトアミド阻害剤中に入れるための適切な配列に関する情 報を得るためにペプチド基質の代わりに他のクラスのペプチド阻害剤を用いる場 合にも使用し得る。したがって、それらの基質特異性についての知識に基づいて 他のセリンおよびシスティンプロテアーゼに対する新規の阻害剤の構造を我々は 予測し得る。特定の酵素に対する良好な阻害剤構造が一旦見出されれば、Ｍｌま たはＲ，Ｒ，およびＲ４基に置換基を付加することにより、溶解性または疎水性 といったような他の特徴を変えることができる。
エラスターゼは、ＡｌａおよびＶａｌのような小さなアルキル側鎖を伴うＰ、残 基を有するテトラおよびトリペプチドを最も有効に加水分解する酵素である。Ｍ ｅＯ−３ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＶａｌＮＡおよびＺ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ 　ｌ　ａ−Ａ　１　ａ−Ａ　ｌ　ａ　−ＮＡが良好な基質である（ＮＡ＝４−ニ トロアニリル）、シたがって、対応するα−ケトエステルＺ−Ａｌａ−Ａｌａ− Ａｌａ−ＤＬ−ＡｌａＣＯＯＥｔおよびＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ ｏ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＣＯＯＭｅは優れたエラスターゼ阻害剤である。５ｕｅ−Ｐ ｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＡはキモトリプシン、カテプシンＧおよび肥満細胞キ マーゼに対する優れた基質である。
したがって、対応するα−ケトエステルはこれらのキモトリプシン様酵素に対す る優れた阻害剤である。システィンプロテアーゼカルパインの場合、良好な阻害 剤配列はＡｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｈである。Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃｏ −ＯＥｔおよびＺ−Ｌｅｕ−Ｎｌ　ｅ−Ｇｏ−ＯＥｔのような構造に関連したケ トエステルはカルパインに対する強力な阻害剤であることを、我々は見出した。
Ｚ−Ｌｅｕ　Ａｂｕ　Ｃｏ−ＮＲ５Ｒ４およびＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃｏ−ＮＲ Ｉ　Ｒ４のような構造に関連したケトアミドはカルパインに対する強力な阻害剤 であることも、我々は見出した。
以下の構造は、列挙した酵素に対する強力な阻害剤であると予測される。プロテ アーゼ文献中のペプチド基質および／または阻害剤配列から阻害剤配列を得た。
Ｚ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧＯ−Ｑ−ＲカルパインＧＪ＞よびＲＩｉｌＣＰ ＩＩ　）こ対してＭｅＯ−３ｕｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｏ−Ｑ −ＲカテプシンＧ４こ対してＢｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｏ−Ｑ−Ｒヒ トリンパ　球りランザイＡＢ　に対して５ｕｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧＯ −Ｑ−Ｒおよび　Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＧＯ−Ｑ−ＲＲＭＣＰＩ　 （ＲＭＣＰ＝ラット肥満細胞ブロテ１−ぞ）に対して Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧＯ−Ｑ−Ｒ，５ｕｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐ ｈｅ−ＣＯ−Ｑ−Ｒヒト右よび　イヌ皮膚チ７−ゼに対してＢｏｃ−Ａｋａ−Ａ ｌａ−Ｇｌｕ−Ｃｏ−Ｑ−ＲＳ、？ウレウスｖ−ｇプロテ１−ゼに対してＺ−Ｇ ｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＣＯ−Ｑ−Ｒヒトプロリルエンドペプチダーゼ　に対し てＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｃｏ−Ｑ−ＲＤＰＰＩＶに対して５ｕｅ−Ａｌａ−Ａｌａ− Ｐｒｏ−Ｖａｔ−ＧＯ−Ｑ−ＲＦＰＨに対して５ｕｃ−Ｌｙｓ−（Ｃｂｚ）−Ｖ ａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｏ−Ｑ−Ｒ，７タ７ンチルーＳＯｔ　−Ｌｙｓ−（Ｃ ＯＣＨ＝ＣＨ＊Ｃ０ｔＨ）−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｃｏ−Ｑ−Ｒ，７ダ７ンチルーＣ Ｈ，ＣＨ，０ＣＯ−Ｇｌｕ　（０−ｔ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＣＯ−Ｑ−Ｒ および　７タ７ンチルー５Ｏ−−Ｌｙｓ−（ＣＯＣｓＨ４ＣＯＪ）−Ａｌａ−Ｖ ａｌ−Ｃ０−Ｑ−Ｒヒト白血球　（好中球）　エラスターゼに対して ５ｕｃ−＾１ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｏ−Ｑ−Ｒ”Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏ ｍａ　ｍａｎｓｏｎｉ”からの弾性分解プロテアーゼに対して Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｏ−Ｑ−Ｒおよび　Ｄｎｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙ ｓ−ＣＯ−Ｑ−Ｒプラスミン　に対して Ｄ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｏ−Ｑ−Ｒ１よび　Ｄｎｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ− Ａｒｇ−（：０−Ｑ−ＲＸａ因子に対して Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｏ−Ｑ−Ｒおよび　Ｚ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＧＯ−Ｑ−Ｒ ブタ膵臓および　ヒト血漿カリクレインに対して Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＣＯ−Ｑ−Ｒヒト皮膚トリプターゼに対してＺ−Ｇｕｙ− ＾ｒｇ−ＣＯ−Ｑ−Ｒヒト肺トリックーゼに対してＺ−１１ｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ −Ａｒｇ−Ｃｏ−Ｑ−ＲＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、ＸＩＩａ　因子およびウシ血漿 カリクレインに対して Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｏ−Ｑ−Ｒウロキナーゼに対してＤｎｓ−Ｐｈｅ− Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｏ−Ｑ−Ｒプラスミノーゲン活性１１４こ対してＤｎｓ（ｌ ｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＧＯ−Ｑ−Ｒ活性化タンパク質Ｃに対してＺ−丁ｒｐ−Ａ ｒｇ−ＧＯ−Ｑ−ＲウシＩＸａ因子に対してＺ−Ｇｕｙ−＾ｒｇ−ＧＯ−Ｑ−Ｒ ウシＸａおよびＸＩａ因子に対してＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｏ−Ｑ−ＲウシＸＩ Ｉａ因子に対してＤｎｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＧＯ−Ｑ−ＲヒトＸａ因子 に対してＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＯ−Ｑ−Ｒ，Ｄ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ −Ａｒｇ−Ｃ０−Ｑ−Ｒ，ｂよびＢｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｏ− Ｑ−Ｒヒトトロンビン　に対してＺ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｃｏ−Ｑ−Ｒ） リブシン　に対してＣ１−ＣａＨ４ＣＨ，０ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＣＯ−０− ｎ−Ｂｕ　パパインに対してＣａＨｇＣＨｔＮＨＣＯ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ −（：０−Ｏ−ｎ−Ｐｒ　カテプシン　Ｂ　に対して式中、Ｑはケトエステルに 関しては０であり：ＲはＨ，ＣＩ−、。アルキル、Ｃ１，。アルキルに結合した フェニル基を有するＣ　＋−ｇｏアルキルおよびＫで置換された付属のフェニル 基に結合したＣ　Ｉ−＊。アルキルから成る群から選択され； Ｑ−Ｒはケト酸に関してはＯＨであり；Ｑ−Ｒは−ＮＲ，Ｒ４であり、そしてＲ ３およびＲ４は、Ｈ，Ｃ，、。アルキル、Ｃ３０，。環化アルキル、ｃｌ−１゜ アルキルに結合したフェニル基を有するＣｌ−１゜アルキル、付属のフェニル基 を有するＣ１−１゜環化アルキル、Ｋで置換された付属のフェニル基を有するＣ 　＋−ｍ。アルキル、Ｋで二置換された付属のフェニル基を有するＣ　Ｉ−ｘ。
アルキル、Ｋで三置換された付属のフェニル基を有するＣｌ−２゜アルキル、Ｋ で置換された付属のフェニル基を有するＣ１−２゜環化アルキル、窒素を介して アルキルに結合したモルホリン［−Ｎ　（ＣＨｚ　ＣＨ，）Ｏ］環を有するＣ１ −３゜アルキル、窒素を介してアルキルに結合したピペリジン環を有するＣ　Ｉ −１゜アルキル、窒素を介してアルキルに結合したピロリジン環を有するＣ　＋ −＋。
アルキル、アルキルに結合するＯＨ基を有するＣ５−２゜アルキル、−ＣＨ，Ｃ Ｈ，ＯＣＨ，ＣＨＩ　ＯＨ，付属の４−ピリジル基を有するＣ　ｌ−１１１、付 属の３−ピリジル基を有するＣ　＋−＋ｏ、付属の２−ピリジル基を有するＣ１ −１゜、付属のシクロヘキシル基を有するＣ３−０゜、−ＮＨ−ＣＨｔ　ｃＨｗ 　−（４−ヒドロキシフェニル）、および−ＮＨ−ＣＨ，ＣＨ□−（３−インド リル）からなる群から独立に選択される。
生体外での使用：上記の阻害剤を生体外で用いるには、それらをジメチルスルホ キシドまたはエタノールのような有機溶媒に溶解し、セリンおよび／またはシス ティンプロテアーゼを含有する水性溶液に加える。有機溶媒の最終濃度は２５％ 未満である必要がある。阻害剤は固体としてまたは懸濁液中に添加してもよい。
本発明のセリンおよびシスティンプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質分解が重要 な問題である種々の実験操作に有用である。ラジオイムノアッセイ実験にこれら の阻害剤を包含すると、感受性がより高くなる。血漿分別操作にこれらの阻害剤 を用いると、貴重な血漿タンパク質の収率がより高くなり、タンパク質の精製が より容易になる。
ここに開示した阻害剤は、細菌培養、酵母菌およびヒト細胞を用いて精製クロー ン化生成物質を高収率で産生ずるクローニング実験に用い得る。
本発明の新規の化合物は、キモトリプシン、エラスターゼ、トリプシン並びに他 のセリン及びシスティンプロテアーゼの有効な阻害により、表１．Ｉ１．ＩＩＩ およびＩＶに示すように、ペプチドおよびタンパク質の精製、輸送および保存の 工程におけるキモトリプシン様酵素、エラスターゼおよびトリプシン様酵素によ り引き起こされる不必要なタンパク質分解の防止に有効である。
生体内での使用：ヒト白血球エラスターゼおよびヒトカテプシンＧのタンパク質 分解機能の有効な阻害剤（表工およびＩＶ）は抗炎症活性を有し、気腫、成人性 呼吸困難症候群および慢性関節リウマチを治療および制御するのに用い得る。キ モトリプシンおよび膵臓エラスターゼのタンパク質分解機能の有効な阻害剤（表 工およびＩＶ）は、膵臓炎の処置の治療的使用に有効である。
種々のα−ケトエステルが、Ｈｅｐｅｓ緩衝液中の血液凝固酵素のタンパク質分 解機能の有効な阻害により表ＩＩに示すように抗凝血活性を有する。他のペプチ ドα−ケトエステルは、ヒト血漿プラスミンのタンパク質分解機能の有効な阻害 により表ＩＩに示すように抗腫瘍活性を有する。
ペプチドα−ケトエステルは、緩衝液中のリゾソームカテプシンＢの有効な阻害 により表ＩＩＩおよびＩＶに示すようにタンパク質転換、筋ジストロフィー、心 筋組織損傷、腫瘍転移および骨吸収な制御するのに用い得る。ペプチドα−ケト エステルは、カルバインエおよびカルバインＩＩの有効な阻害により、表ＩＩＩ およびＩＶに示すように神経保護剤として、または虚血、卒中またはアルツハイ マ“−病の治療のために用い得る。
白血球エラスターゼおよび／または関連酵素が腫瘍細胞転移にある役割を演じる というかなりの証拠が示されており［５ａｌｏら、ＩｎｔＪ、Ｃａｎｃｅｒ　３ ０．ｐｐ６６９−６７３（１９７３）ＨＫａｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐ ｈｙｓ。
Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｌ１１．１０５．　ｐｐ３８３−：３８９　（１９８２）　； Ｐｏｗｅｒｓ、　Ｊ、Ｃ，ｉｎ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ@ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、　Ｒ，Ｅ、　ＦｅｅｎｅｙおよびＪ、　Ｒ，Ｗｈｉｔａｋｅ ｒ、　ｅｄｓ、　、　Ａｄｖ、　Ｃｈｅａｌ、　Ｓｅｒ１９ｇ、　Ａａ＋ｅｒ、 　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　、　Ｗａｓｈ、　、　Ｄ、　Ｃ，ｐｐ３４７−３６７ 　（１９８２）　；その記載内容はすべて参考文献によってここに含められる］ 、シたがって、本発明の化合物が抗腫瘍活性を有することが示唆される。
肺気腫は、肺エラスチンおよび肺胞の破壊による肺の弾性の進行性喪失を特徴と する疾患である。肺気腫に伴う肺尖質の破壊的変化は、肺組織における非制御タ ンパク質分解により引き起こされる［Ｊａｎｏｆｆ、Ｃｈｅｓｔ　８３，５４− ５８（１９８３）；その記載内容は参考文献によってここに含められる］。多数 のプロテアーゼが動物の気ｉｉ　ｊＭａｒｃ。
ら、Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、　１０４．５９５−５９８　 （１９７１）　；　Ｋａｐｌａｎ、　Ｊ、　Ｌａｂ、　（：Pｉｎ。
Ｍｅｄ、　８２．３４９−３５６　（１９７３）　；その記載内容は参考文献に よってここに含められる］、特にヒト白血球エラスターゼにより［Ｊａｎｏｆｆ 、上記１１５．４６１−４７８（１９７７）、その記載内容は参考文献によって ここに含められる］誘発することが示されている。白血球エラスターゼおよび他 の炎症仲介物も粘膜皮膚リンパ節症候群［Ｒｅｉｇｅｒら、Ｅｕｒ、Ｊ。
Ｐｅｄｉａｔｒ、　１４０．９２−９７　（１９８３）　；その記載内容は参考 文献によってここに含められる］、および成人性呼吸困難症候群［５ｔａｃｋｌ ｅｙ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｚ　６４．１１９−１２６（１９８３） 　ＨＬｅｅら、Ｎ、　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　３０４．１９２−１９６（１ ９８１）　；Ｒｉｎａｌｄｏ、上記３０１，９００−９０９　（１９８２）　； その記載内容は参考文献によってここに含められる］のような疾患においである 役割を演じると思われる。
エラスターゼ阻害剤の生体外活性は、気腫および炎症の動物モデルにおける生体 内活性と相関する［０ｔｔｅｒｎｅｓＳら、ｅｄｉｔｏｒｓ。
Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ 、　１１．Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　１９８６；その記載内容は参考文献によっ てここに含められる］。エラスターゼの阻害剤の予防的投与は、エラスターゼ誘 発性気腫の程度を有意に低減する［Ｋｌｅｉｎｅｒｍａｎら、Ａｍ、　Ｒｅｖ、 　Ｒｅ５ｉｒ、　Ｄｉｇ、　１２１．３８１−３８７　（１９８０）ＨＬｕｃｅ ｙら、Ｅｕｒ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｊ、　２．４２１−４２７　（１９８９）　 ；その記載内容は参考文献によってここに含められる］。したがって、ここに記 載されている新規の阻害剤は、気腫および炎症の治療に有用である。エラスター ゼ阻害剤は、動物試験において肺に経口的に、注射により、滴注により用いられ てきた（Ｐｏｗｅｒｓ、　Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｅｒ、　Ｄｉｇ、　、　 １２７．５５４−５５ｇ　（２９８３）　；ＰｏｗｅｒｓおよびＢｅｎｇａｌｉ 、Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｅｒ、　Ｄｉｓ、　、　１３４．１０９７−１１ ００（１９８６）　；これら２つの文献の記載内容は参考文献によってここに含 められる）。上記の阻害剤は、これらの経路のいずれかにより用い得る。
薬物送達：治療的使用のために、ペプチドαケトエステル、α−ケトアミドおよ びα−ケト酸は経口的に、局所的にまたは非経口的に投与し得る。非経口的とい う用語は、皮下注射、静注、筋注、胸腔的注射または注入を包含する。投与は主 に特定の処方、および治療または予防の対象に依る。個々の用量並びに投与は、 特定の症例を別々に評価して決定するのが最良である。
活性成分を含有する製剤組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、トロー チ、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬 質または軟質カプセルあるいはシロップまたはエリキシルである。１日当たり体 重１ｋｇ当たり０．２ｍｇ〜１４０Ｂの量の用量レベルが上記の症状の治療に有 用である（１０ｍｇ〜７　ｍｇ／患者／日）、単一投与形態とするために担体物 質と合わせ得る活性成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与様式によっ て変わる。
注射用には、ペプチドα−ケトエステル、α−ケトアミドおよびα−ケト酸、あ るいは製薬上許容し得る塩の治療的量は一般に、０．２〜１４０ｍｇ／体重ｋｇ の用量範囲である。投与は、静脈内、筋肉内または皮下注射により行なう。した がって、非経口投与用の製剤組成物は、単−投与形態中に１用量当たり約１０ｍ ｇ〜７ｇの化合物を含有する。活性成分の他に、これらの製剤組成物は通常、緩 衝剤、例えばｐＨを３．５〜７の範囲に保持するリン酸緩衝液、さらに浸透圧を 等張に調整するための塩化ナトリウム、マンニトールまたはソルビトールを含有 する。
局所使用のための組成物は、水性溶液、ローション、ゼリーあるいは油性溶液ま たは懸濁液として処方し得る。水性溶液の形態の組成物は１本発明の化合物をｐ Ｈ４〜６．５の水性緩衝液中に溶解し、所望により高分子結合剤を添加して生成 し得る。局所使用のための油性処方物は、本発明の化合物を油に懸濁し、所望に より任意にステアリン酸アルミニウムおよび／または界面活性剤のような膨潤剤 を添加して生成し得る。
合成方法 二段階ディキン−ウェスト（ＤａｋＬｎ−Ｗｅｓｔ）法によりケトエステル阻害 剤は調製される。本方法は、下記の略図に示すように、アミノ酸誘導体、ジペプ チド誘導体、トリペプチド誘導体またはテトラペプチド誘導体を用いて利用し得 る。
ＭＩ　ＡＡ−ＯＨｚ）−４工Ｘ？ル　−−−−嗜２Ｍ、ＡＡ−Ｃｏ−０−ＲＭ、 −ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ−一→−エノールエステルーーー啼−Ｍ、　−ＡＡ−ＡＡ− Ｃｏ−０−ＲＭＩ　ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ　ＯＨ−一−→−ｘ−／−ルｚＸテルーー 中−Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｃｏ−０−ＲＭ、−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｏ Ｈ−エえア、◆Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｃｏ−０−ＲＴｈｅ　Ｐｅｐｔ ｆｄｅｓ、　Ａｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＢｉｏｌｏｇｙＪｏｌ、 １−９．　（１９７９−１９８７Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ出版）、および Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　 Ｃｈｅ＋＋＋ｉｅ、Ｖｏｌ、１５．Ｐａｒｔｓ　ｌ　ａｎｄ　２．５ｙｎｔｈｅ ｓｅ　ｖａｎＰｅｐｔｉｄｅｎ　（１９７４年Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈ１ｅ＋ａｅ　Ｖ ｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　出版）（いずれもその記載内容は参考文献に よってここに含められる）のような出版物に十分に説明されている標準ペプチド 化学を用いて、前駆体ペプチドを調製し得る。
多数の異なる反応スキームを用いて、Ｍ１基を導入し得る。先ず下図（上）に示 すようにアミノ酸に直接導入するか、あるいはアミノ酸エステルと反応させ、そ の後エステル基を除去して同一生成物を得ることによりＭＩを導入することがで きる（下）。
Ｈ−ＡＡ−ＯＨｍ　Ｍ、−ＡＡ−ＯＨ Ｈ−Ｍ−Ｏｐｌ’Ｍ、−ＡＡ−ＯＲｏ　Ｍ、−ＡＡ−ＯＨＭＩ基の導入技術はＴ ｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｅｌならびに他の多数の教科 書で十分に実証されている。例えば、シアネートまたはｐ−ニトロフェニルシア ネートとの反応は、カルバミル基（Ｍ、＝ＮＨ，Ｃ０−）を導入する。Ｍｅ、Ｎ ＣＯＣｌとの反応はＭｅ。
ＮＧＯ−基を導入する。ｐ−ニトロフェニルチオカルバメートとの反応は、チオ カルバミル基（Ｍ、＝ＮＨＩ　Ｃ３−）を導入する。
ＮＨＩ　ＳｏオＣ１との反応は、ＮＨ，Ｓｏ、−基を導入する。
Ｍｅ、ＮＳＯ，ＣＩとの反応は、Ｍｅｎ　Ｎ５Ｏｔ−基を導入する。
置換アルキルまたはアリールイソシアネートとの反応は、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−基（ ここで、Ｘは置換アルキルまたはアリール基である）を導入する。置換アルキル またはアリールインチオシアネートとの反応は、Ｘ−ＮＨ−Ｃ３−基（ここで、 Ｘは置換アルキルまたはアリール基である）を導入する。ｘ−ｓｏｗ−Ｃ１との 反応は、Ｘ−８０８−基を導入する。置換アルキルまたはアリール酸クロリドと の反応は、アシル基（Ｍ＝Ｘ−Ｃｏ−）を導入する。例えば、Ｍ　ｅ　ＯＣＯ− ＣＨ＊　ＣＨｚ　−ＣＯ−ＣＩとの反応は、Ｘ−Ｃ０−基（ここで、ＸはＣ１ア ルキル−ＯＣ〇−基で置換されたＣ２アルキルである）を与える。置換アルキル またはアリールチオ酸クロリドとの反応は、チオアシル基（Ｍ＝Ｘ−Ｃ５−）を 導入する。置換アルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの反応は、Ｘ−８ Ｏ，−基を導入する。例えば、ダンシルクロリドとの反応は、Ｘ−５Ｏｔ−一誘 導体（ここで、Ｘはジメチルアミノ基で一置換されたナフチル基である）を与え る。置換アルキルまたはアリールクロロホルメートとの反応は、ｘ−ｏ−ｃｏ− 基を導入する。置換アルキルまたはアリールクロロチオホルメートとの反応は、 ｘ−ｏ−ｃｓ−を導入する。上記のＭ、基をすべて導入してＭ、−ＡＡ−ＯＨま たはＭ、−ＡＡ−ＯＲ’　を生成させるのに用い得る多数の代替反応スキームが ある。
次に、Ｍｌ　−ＡＡ−ＯＨ誘導体をディキン−ウェスト反応に直接用いるか、あ るいはディキン−ウェスト反応に用い得るジペプチド、トリペプチドおよびテト ラペプチドＭｌ　−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ１Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨまたはＭ 、−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨに変換し得る。置換ペプチド、Ｍ、　−ＡＡ −ＡＡ−ＯＨ，ＭＩ　−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨまたはＭｌ　−ＡＡ−ＡＡ−Ａ Ａ−ＡＡ−ＯＨは、Ｍ基の導入のための上記の反応を用いてＨ−ＡＡ−ＡＡ−Ｏ Ｈ，Ｈ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨ１またはＨ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＨか ら直接調製し得る。あるいは、カルボキシル封鎖ペプチドと反応させてＭＩ　− ＡＡ−ＡＡ−ＯＲ’　、ＮＴ＋−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＲ’　またはＭ、−ＡＡ −ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＯＲｏを生成させ、その後に封鎖基Ｒ°を除去して、Ｍ基 を導入し得る。
ケトエステル構造中のＲ＋基を、オキサリルクロリドＣｌ　−Ｇ。
−Ｃｏ−０−Ｒとの反応によりディキン−ウェスト反応中に導入すＣ１−Ｇｏ− Ｇｏ−０−Ｅｔとの反応は、ケトエステルＭ、−ＡＡ−ＡＡ−Ｃｏ−０−Ｅｔを 与える。ＭＩ　ＡＡ　ＡＡ　ＡＡ　ＡＡ−ＯＨとＣ１−Ｃｏ−Ｃｏ−０−Ｂｚｌ との反応は、ケトエステルＭ＋　ＡＡ　ＡＡ　ＡＡ−ＡＡ　Ｃｏ−０−Ｂｚｌを 与える。種々のアルキルまたはアリールアルキルオキサリルクロリド（ＣＩ−Ｃ ｏ−Ｃｏ−０−Ｒ）との反応により、ケトエステル構造中に広範なＲ基を導入し 得ることは明らかである。オキサリルクロリドは、アルキルまたはアリールアル キルアルコールとオキサリルクロリドＣｌ−Ｃｏ−Ｃｏ−Ｃｌとの反応により容 易に調製し得る。例えば、Ｂｚ　１−０−Ｃｏ−Ｃｏ−ＣＩおよびｎ−Ｂｕ−０ −ＧＯ−ＣＯ−Ｃ１は、それぞれベンジルアルコールおよびブタノールとオキサ リルクロリドとの反応により、５０％および８０％の収率で調製される［Ｗａｒ ｒｅｎ、　Ｃ，Ｂ、　、およびＭａｌｅｅ、　Ｅ、　Ｊ、　、　Ｊ、　Ｃｈｒｏ ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　６４゜２１９−２２２（１９７２）　、その記載内容は 参考文献によってここに含められる］。
ケト酸、Ｍ、−ＡＡ−Ｃｏ−ＯＨ，Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＯＨ，Ｍ、−ＡＡ −ＡＡ−ＡＡ−Ｃｏ−ＯＨ，Ｍｌ　−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＯＨは、 一般にアルカリ加水分解により対応するケトエステルＭ、−ＡＡ−Ｃｏ−ＯＲ％ Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−Ｃ０−ＯＲ，Ｍ、−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｃｏ−ＯＲまたはＭ 、−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＯＲから調製される。いくつかの例におい ては、ベンジル基（Ｒ＝Ｂｚｌ）の水添分解または酸開裂（Ｒ＝ｔ−ブチル）の ような他の方法を用いてケト酸を生成させる必要がある。Ｍ基がアルカリ加水分 解に対して不安定である場合には別の方法が用いられる。
ケトアミド、ＭＩ−ＡＡ−Ｃｏ−ＮＲ，Ｒ４，Ｍ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＮＲｓ　 Ｒ，、Ｍ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｃｏ−ＮＲ，Ｒ４、Ｍ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ −Ｃｏ−ＮＲ，Ｒ，は、ケトエステルから直接調製される。ケトンカルボニル基 を先ず下図に示すように封鎖し、次いでアミンＨ−ＮＲ，Ｒ４と反応させてケト アミドを調製した０図示された手法は他の封鎖基を用いても使用できる。さらに 、対応するケト酸を前駆体として用い得る。ケト酸のケトンカルボニル基を封鎖 し、次いで櫟準ペプチド結合試薬を用いてアミンＨ−ＮＲ＄　Ｒ，と結合させて 、次に脱封鎖してケトアミドを生成する中間生成物を得た。
一般合成法：別記しない限り、原料は市販業者から購入し、精製せずに用いた。
融点はＢｕｃｈ　ｉ毛細管装置を用いて読み取り、修正は加えなかった。’　Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒ　ｉ　ａｎＧｅｍｉｎｉ３００を用いて測定した。ケ ミカルシフトは、内部テトラメチルシランと比較してｐｐａ＋（δ）で表した。
Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ、シリカゲル０−６３を用 いてフラッシェ力ラムクロマトグラフィー処理を実施した。新規の化合物の電子 −衝撃質量スペクトル（ＭＳ）をＶａ″ｒｉａｎ　ＭＡＴ　１１２Ｓ分光計を用 いて測定した。全化合物の純度は、以下の溶媒系を用いたＢａｋｅｒ　５ｉ２５ ＯＦ　シリカゲル平板上での薄層クロマトグラフィーにより照合した：Ａ。
ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝２０　：　ｌｖ／ｖ　；Ｂ、ＣＨＣｌ５　：ＭｅＯＨ＝ １００　：　ｌｖ／ｖ　；Ｃ，Ａｃ０Ｅｔ　；Ｄ、ＣＨＣｌｚ　：ＭｅＯＨ＝１ ０：　Ｉｖ／ｖ　；Ｅ、ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：１）ｙ：Ｈｔ　０＝＝４：１ 　：　１　：　２ｖ／ｖ　；Ｆ、ＣＨＣｌ５　：ＭｅＯＨ＝５　：　ｌｖ／ｖ　 ；Ｇ。
Ａｃ０Ｅｔ　：ＭｅＯＨ＝１０　：　ｌｖ／ｖ　；Ｈ，（ｉ−Ｐｒ）＊　Ｏ：Ｉ 、ＣＨＣｌｚ　：ＭｅＯＨ：Ａｃ０Ｈ＝８０：　ｌｏ：５ｖ／ｖ　；Ｊ、ＣＨＣ ｌ５　：ＭｅＯＨ：Ａｃ０Ｈ＝９５＋５：３ｖ／ｖ　；Ｋ。
Ａｃ０Ｅｔ　：　Ａｃ０Ｈ＝２００　：　Ｉｖ／ｖ　；　Ｌ、ＣＨＣｌ、：　Ｍ 。
ＣＨＣｌａ　：ＭｅＯＨ＝５０　：　ｌｖ／ｖ。
Ｍ、　Ｂｒｅｎｎｅｒら、口１ｅｌｖ、Ａｃｔａ、３５，５６８（１９５０）　 ；３６．１１０９（１９５３）］に従つ’（ｔ　ｌＯｍｍｏｆを超えるスケール またはバａｃｈｅｉｅ　ｊＪ、　Ｏｒｇ、　にｈｅｍ、　２８．２８９８（１９ ６３）ｌに従って０．１〜１．Ｏｎ＋ｍｏｌのスケールで塩酸アミノ酸メチルエ ステルを調製した。
収率　（％）　融ａ　（”Ｃ）　融点（文献）アシル基がフェニルスルホニル、 ２−ナフチルスルホニルまたはベンゾイルである場合に、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂ ａｕｍａｎｎ反応（Ｍ、　Ｂｅｒｇａ＋ａｎｎ、　Ｌ。
Ｚｅｒｖａｓ、　Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｂｅｒ、　６５．１１９２　（１９３２）　 ］により、］Ｎ−アシルアミノを合成した。
収率（％）　鯨（’Ｃ）　ＴＬＣｌ宮、浦畷和４−メチルペンタン酸、２−（１ −プロピル）ペンタン酸および７−フェニルへブタン酸基を有するＮ−アシルア ミノ酸を、二段階合成法で合成した。先ず、Ｎ−アシルアミノ酸メチルエステル を得て、次いで遊＠Ｎ−アシルアミノ酸に加水分解した。
Ｎ−アシルアミノ酸メチルエステル（一般的操作）：ベンゼン１００ａ＋１中の 適切なアミノ酸メチルエステル酸塩酸（２０ｍｍｏｌ）の冷（１０℃）スラリー にトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン４０＋ｉｍｏｌを徐々に（温度 １０〜１５℃）添加し、次いで反応混合物をこの温度で３０分攪拌した。次に適 切な酸クロリド（温度ｌＯ〜１５℃）１８ａｕａｏｌを反応混合物に徐々に添加 し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿塩酸塩を濾過し、ベンゼン（２ｘ２ ０ｍｌ）を用いて漏斗上で洗浄し、収集した濾液をＬＭ　ＨＣＩ　（２ｘ５０ｍ ｌ）　、５％ＮａＨＣＯｇ　（２ｘ５０ｍｌ）　、Ｈｓ　Ｏ（ｌｘｌｏｏｍｌ） 　、飽和ＮａＣ１（２ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で脱水した。溶 媒を真空蒸発後（回転蒸発器）、残渣の純度を調べ（ＴＬＣ）、次の工程（加水 分解）に用いた。
加水分解（一般的操作）：メタノールｌｏｏｍｌ中の適切なＮ−アシルアミノ酸 メチルエステルの１０ｍｍｏｌ溶液に、ＬＭ　Ｎａ０Ｈ（１１，２５ｍｍｏｌ） 　１１．２５ｍ１を一度に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に反 応混合物を０℃に冷却しく氷塩浴）、ＩＭＨＣＩ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した 。この反応混合物に酢酸エチルｌｏＯ＋ａｌを添加し、分液漏斗に移して、有機 層を分離した。水層を固体ＮａＣ１または（ＮＨ４）、ＳＯ２で飽和し、Ａｃ０ Ｅｔ　（２ｘ５０ｍｌ）で再抽出した。集めた有機層をＨ，０（２ｘ　５０ｍ１ ）で洗浄し、炭素で脱色して、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で脱水した。溶媒を真空蒸発 Ｃ回転蒸発器）後、残渣の純度を調べ（ＴＬＣ）、不純物が存在する場合は適切 な溶媒から結晶化した。
収！ｌ（％＞　ｅｔａ　（’ｃ） Ｎ−アシルジペプチドメチルエステルをＤＭＦ溶液中でＨＯＢｔ−ＤＣＣ法によ り合成した［Ｋｏｎｉｇ　ａｎｄ　Ｇｅｉｇｅｒ、　ＣｈｅＩｌｌ、　Ｂｅｒ、 　１０３．７８８（１９７０１］　。
収率（％）　Ｍａ　（＠Ｃ）　ＴＬＣ＋＊、、１ｌＩｌｌｌＩｌｌＺ−Ｌｔｕ− ＬＪＪｔ−ＱＣコ（３９）　油　。、７９　＾０．４３　Ｂ Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−＾ｂｕ−００（３９９ｇ６−１１８　０．３３　Ｂ一般加水 分解操作により適切なメチルエステルの加水分解によりＮ−アシルジペプチドを 得た。Ｎ−スルホニルジペプチドメチルエステルの場合は、スルホンアミドナト リウム塩が生成するために、１当員のメチルエステルを２．２５当量の１モルＮ 　ａ　ＯＩ！で加水分解した。
収率　（％）　融点（’Ｃ）　丁ＬＣ＋１１．、ｆｆ１層液ＩＺ−Ｌｔｕ−ＤＬ −ＮＶａ−ＯＨ１００１１７−１１８，５０，ｌ　ｌ　人Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈ ｅ−ＯＨ９２１０５−１０６，５０，２１１Ｃ０，５５Ｇ Ｚ−Ｌｔｕ−Ｌ−ｒＬｉ−ＯＨ７９７７−７９０，２２ＡＯ，５２Ｃ Ｚ、Ｌｃｕ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＯＨ９９Ｎラス０．６１　Ｇ２−しッーレＬｅｕ− ＯＨ９フ　ガラス　０．５６　［Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ＮＬｅｕ−ＯＨ９ｇ　９５ −９６Ｚ−９５−９６Ｚ−Ｌａ’ｈｅ−ＯＨ１１７１０４１１４０，４１１Ｋ（ ｌｌ！晶） Ｎ−アシルトリペプチドメチルエステルをＤＭＦ溶液中でＨＯＢｔ−ＤＣＣ法に より合成した［ＫｏｎｉｇおよびＧｅｉｇｅｒ、　Ｃｈｅｗ。
Ｂｅｒ、１０３，７８８（１９７０）　］。
一般加水分解操作により適切なメチルエステルの加水分解によりＮ−アシルトリ ペプチドを得た。Ｎ−スルホニルトリペプチドメチルエステルの場合は、スルホ ンアミドナトリウム塩が生成するために、１当量のメチルエステルを２．２５当 量の１モルＮａＯＨで加水分解した。
収率　融点（１１Ｃ）　ＴＬＣｆｉ＋、、溶１１＃１ｌＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−＾ ｂｕ−ＯＨ９フ　ガ５Ｘ　Ｏ，６９１Ｚ−ｕｕ−ムｚ−Ｐｂｅ−ＯＨ９１１ガラ ス　ｏ、４４　Ｋ！−ＮｍｐＳＯ２−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＯＨ８５１９３ −１９５［９ｊｌｌｌ　０．５３　１０．３２　Ｊ 以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明するが、これらはいがなる方法におい ても本発明を制限するものではない。
実施例Ｉ Ｚ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯＯＥｔ：　ディキン−ウェスト法の変法によっ て本化合物を合成した［Ｃｈａｒｌｅｓら、Ｊ、　Ｃｈｅｒａ、　Ｓａｃ。
Ｐｅｒｋｉｎ　１，１１３９−１１４６（１９８０）］　、テトラヒドロフラン （３ｍＬ）中のＺ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　１　ａ−ＯＨ（８８０ａ＋ｇ、　３ｍｍｏ ｌ）　、　４−ジメチルアミノピリジン（１５Ｂ、　０．３１１１０１０１）お よびピリジン（０，８＋＋＋Ｌ。
１０ＩＩＩＩＩｌｏｌ）の攪拌溶液に、エチルオキサリルクロリド（０，７ｃＬ 。
６＋ｗｍｏｌ）を還流を開始するのに十分な速度で添加した。混合物を３．５時 間静かに還流した。混合物を水（３ＷＬ）で処理し、室温で３０分間激しく攪拌 した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて残渣（ １，４５ｇ）を得た。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ＣＨ□ Ｃ１ｍで溶離してエノールエステル生成物の油（５００＋ｏｇ、３７％）を得た 。ＴＬＣ上の単一スポット＋　Ｒｔ　”　＝０．６７　（ＣＨＣｌ−：ＭｅＯＨ ＝９：１）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝４５１　（Ｍ”＋１）、無水エタノール（１ｍＬ） 中ノーＹ−）−ルエステル（２１０ｍｇ、　０　、４７ｍｍｏｌ）　（１）攪拌 懸濁液に室温で、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液を透明黄色溶液が 生じるまで滴下して加えた０次にエタノールを除去し、残渣をエーテルで処理し た。エーテル溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残渣を得た。この残渣を シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、生成物をメチレンクロリドで溶離し た。溶媒を除去し、ペプチドケトエステルＺ−Ａ　１　ａ−ＤＬ−Ａ　１　ａ− Ｃｏ。
Ｅｔを半固体（１５０ｍｇ、９２％）として得た。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ ｔ　１　＝０．５８　（ＣＨＣ１ｍ　：　ＭｅＯＨ＝＝５　：　１）−；ＭＳ、 ｍ／ｅ＝３５１　（Ｍ”　＋１）ｍ　Ｃ＋ｙＨ＊ｍＯｓ　Ｎｇ　・１／３ＨオＯ とした計算値：Ｃ，５７，２９，Ｈ，６，２２，Ｎ。
７．８６．実測値：Ｃ，５７，２３；Ｈ，６，３６，Ｎ。
８、１７゜ 実施例２ Ｚ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　ｌ　ａ−ＤＬ−Ａ　ｌ　ａ−ＣＯ−Ｅｔ　：　本化合物は 実施例１に記載したのと同一の手順を用いて、Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｏ Ｈから調製した。生成物を２３％の収率でエチルエーテルから結晶化した。ＴＬ Ｃ上の単一スポット、Ｒ１”　＝０．３１（ＣＨＣｌｇ　：ＭｅＯＨ＝９　：　 １）；融点　１４３−１４４℃；ＭＳ、ｍ／ｅ　＝４２１　（Ｍ”　）＊　Ｃｘ ｏＨｘｔＯｔ　Ｎｓとした計算値：Ｃ，５６，９９，Ｈ，６，４６，Ｎ、９．９ ７゜実測値：Ｃ１５６，９６，Ｈ，６，４９，Ｎ、９．９２゜Ｚ−Ａ　１　ａ− Ａ　ｌ　ａ−ＤＬ−Ａｂｕ−Ｃｏ、　Ｅｔ　：　本化合物は実施例１に記載した 手順により、Ｚ−Ａ　１　ａ−Ａ　１　ａ−ＤＬ　−Ａｂｕ−ＯＨから１１％の 収率で調製した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ−”　＝０．６０　（ＣＨＣｌｇ 　：ＭｅＯＨ＝９　：　１）；融点１１１−１１３℃；ＭＳ、ｍ／ｅ＝４３６　 （Ｍ”　＋１）−Ｃｔ＋Ｈ，、Ｏ，Ｎ、・１／３Ｈ，Ｏとした計算値：Ｃ，５７ ，１３；Ｈ，６，７５，Ｎ、９．５１゜実測値：Ｃ，５７，３８，Ｈ。
６．８２　；Ｎ、９．６２゜ 実施例４ Ｚ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　１　ａ−ＤＬ−Ｎｖａ−Ｃｏｔ　Ｅｔ　：本化合物は実施 例１に記載した手順により、Ｚ−Ａｌａ−Ｎｖａ−ＯＨから２０％の収率で調製 した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｆ’　＝０．６４（ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝ ５　：　１）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝４５０　（Ｍ”＋１）。Ｃｘ　２Ｈｚ　＋　０７ 　Ｎ　ｓ　・Ｈ，Ｏとした計算値：Ｃ，５６，５１、Ｈ，７，ｌ　１　；Ｎ、８ ．９９゜実測値：（、，５６，４２，Ｈ。
７．０８．Ｎ、９．０６゜ 実施例５ Ｚ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ａｌａ−Ｃｏｔ　Ｅｔ：　本化合物は実施例１に記 載した手順により、Ｚ−Ａｌ　ａ−Ｐｒｏ−Ａｌ　ａ　−ＯＨ，ジシクロヘキシ ルアミンから１９％の収率で調製した；ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｅ　”　＝ ０．５５　（ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝９　：　ｌ）；　ＭＳ、ｍ／ｅ＝４４７　 （Ｍ’　）＠　ＣｘｔＨａ。
０、Ｎ、・１／２Ｈ！　Ｏとした計算値：Ｃ，５７，８８；Ｈ。
６．６２．Ｎ、９．２１．実測値：Ｃ，５７，６５，Ｈ，６，６８実施例６ Ｚ−Ａ　１　ａ−Ａ　１　ａ−Ａ　１　ａ−ＤＬ−Ａ　１　ａ−Ｃｏｗ　Ｅｔ　 ：本化合物は実施例１に記載した手順により、Ｚ−Ａ　１　ａ−Ａ　ｌ　ａ　− Ａ　ｌ　ａ−Ａ　１　ａ−ＯＨから７％の収率で調製した。ＴＬＣ上の単一スポ ット、Ｒｔ　”　＝０．４０　（ＣＨＣＩ−：ＭｅＯＨ＝９　：　１）；融点１ ６３−１６５℃；ＭＳ、ｍ／ｅ＝４９３　（Ｍ”　＋１）。
Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｎ、−１／２Ｈ１０とした計算値：Ｃ，５５，０ｇ。
Ｈ，６，６３；Ｎ、１１．１７．実測値：Ｃ，５４，８５，Ｈ。
６．５３；Ｎ、１１．１４゜ 実施例７ Ｂｚ　ＤＬ−Ｐｈｅ−Ｃｏｔ　Ｅｔ　：　本化合物は実施例１に記載した手順に より、Ｂｚ−Ｐｈｅ−ＯＨから３６％の収率で調製した；油、ＴＬＣ上の単一ス ポット、Ｒ，”　＝０．６１　（ＣＨＣＩ□　：ＭｅＯＨ＝９　：　ｌ）、ＭＳ 、ｍ／ｅ＝３２５　（Ｍ’　）、ＣＩ＠Ｈｌ＠０、Ｎ・１／３Ｈ１０とした計算 値：（：、６８．８６．Ｈ。
５．９８．Ｎ、４．２２゜実測値：Ｃ，６９，１０，Ｈ，６，０９、Ｎ、４．３ ８゜ 実施例８ ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯｍＭｅ：　本化合物は、エノール エステル加水分解のためにメタノール中のナトリウムメトキシドを用いた以外は 、実施例１に記載したのと同一の手順により、ＭｅＯ−５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌ　 ａ−ＯＨから２２％の（Ｃ’ＨＣ１，：　ＭｅＯＨ＝９　：　１）；　ＭＳ、ｍ ／ｅ＝３１７（Ｍ”　＋　１　）　、　Ｃ＋ｓＨｚ。０．Ｎ４　・１／３ＨＩＯ とした計算値：Ｃ，４８，４４、Ｈ，６，４６；Ｎ＋　８．６９゜実測値：Ｃ９ ４８，５６，Ｈ，６，３９，Ｎ、８．６９゜実施例９ ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌ　ａ−Ａｌ　ａ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＣＯ＊　Ｍ　ｅ 　：　本化合物は実施例８に記載した手順により、ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌ　ａ− Ａｌ　ａ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＯＨから２２％の収率で調製した；泡末、Ｔ ＬＣ上の単一スボッｌ’＋　Ｒｔ’　＝０．６６　（ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝５ 　：　１）、Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｎ４−ＨｘＯとした計算値：Ｃ，５１，５３；Ｈ ，７，０２，Ｎ。
１０．８５．実測値：Ｃ，５１，１１：Ｈ，７，０３；Ｎ。
ｔｏ、ｓｓ。
実施例１０ ＭｅＯ−３ｕｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｐｈｅ−Ｃｏｔ　Ｍｅ　：本化合物は 実施例８に記載したのと同一の手順により、ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ｖａｎ、−Ｐｒｏ −Ｐｈｅ−ＯＨから４２％の収率で調製した；泡末、ＴＬＣ上の単一スポット、 Ｒ，”　＝０．５７（ＣＨＣＩｓ　：ＭｅＯＨ＝９　：　ｌ　；ＭＳ、ｍ／ｅ＝ ５１７（Ｍｏ）。Ｃｇ−ＨｓｓＯ−Ｎ−・２／３Ｈ，Ｏとした計算値：Ｃ，５８ ，９６，Ｈ，６，９０，Ｎ、７．９３゜実測値：Ｃ１５８，９２、Ｈ，６，９６ 、Ｎ、７．８９゜実施＠１１ Ｂ’ｚ−ＤＬ−Ａｌａ−Ｃｏｔ　−ｎ−Ｂｕｓ　本化合物は、ディキン−ウェス ト反応のためにｎ−ブチルオキサリルクロリドを用い、エノールエステル加水分 解のためにｎ−ブタノール中のナトリウムｎ−ブトキシドを用いた以外は、実施 例１に記載した手順により、Ｂｚ−Ａｌａ−ＯＨから４５％の収率で調製した； 無色油、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，”　＝０．７２　（ＣＨＣＩＩ　：Ｍｅ ＯＨ＝９　：　１）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝２７７　（Ｍ”　）。
実施例１２ Ｂｚ−ＤＬ−Ａｌａ−Ｃｏｔ　Ｂｚｌ　：　本化合物は、エチルオキサリルクロ リドの代わりにベンジルオキサリルクロリドを用い、エノールエステル加水分解 のためにベンジルアルコール中のナトリウムベンジルオキシドを用いた以外は、 実施例１に記載した手順により、Ｂｚ−Ａｌａ−ＯＨから２６％の収率で調製し た。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，”　＝０．６９　（ＣＨＣＩＩ　：ＭｅＯＨ ＝９　：１）；融点９５−９７℃；ＭＳ、ｍ／ｅ＝３１２　（Ｍ”　＋１）。
Ｃ，ｓＨ，，０４Ｎ・１／２Ｈ，Ｏとした計算値：Ｃ，６７，４８゜Ｈ，５，６ ６、Ｎ、４．３７．実測値：Ｃ，６７，７８，Ｈ。
５．５５．Ｎ、４．６６゜ 実施例１３ Ｚ−Ａｌ　ａ−ＤＬ−Ａｌ　ａ−Ｃｏ、　−ｎ−Ｂｕ　：　本化合物は、ディキ ン−ウェスト反応のためにｎ−ブチルオキサリルクロリドを用い、エノールエス テル加水分解のためにナトリウムｎ−ブトキシドを用いた以外は、実施例１に記 載した手順により、Ｚ−Ａｌａ−Ａｌ′ａ−ＯＨから１４％の収率で調製した； 油、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，”　＝０゜４５　（ＣＨＣｌｍ　：ＭｅＯＨ ＝９　：　１）；ＭＳ、　ｍ／　６＝３７８　（Ｍ”　）　ａ　Ｃ＋５ＨｉａＯ ａ　Ｎｘ　’　ｌ／　３　Ｈｚ　Ｏとした計算値：Ｃ，５９，３５，Ｈ，？、Ｏ Ｏ，Ｎ、７．２９゜実測値：Ｃ，５９，４１、Ｈ，７，０３，Ｎ、７．１０゜実 施例１４ Ｚ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣｏｔＢｚｌ：　本化合物は、ディキン−ウェスト 反応のためにベンジルオキサリルクロリドを用い、エノールエステル加水分解の ためにベンジルアルコール中のナトリウムベンジルオキシドを用いた以外は、実 施例１に記載した手順により、Ｚ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　ｌ　ａ−ＯＨから３６％の 収率で調製した、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，’　＝０．５５　（ＣＨＣｌ、 ：ＭｅＯＨ＝９　：　１）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝４１３　（Ｍ”　＋１）、Ｃ，。
Ｈ□０ａＮｘとした計算値：Ｃ，６４，０６，Ｈ，５，８７゜Ｎ、６．７９゜実 測値：Ｃ，６３，７９，Ｈ，５，９５，Ｎ。
６、７２゜ 実施例１５ Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｂｕ−Ｃｏ、Ｂｚｌ　：　本化合物は、ディキン −ウェスト反応のためにベンジルオキサリルクロリドを用い、エノールエステル 加水分解のためにベンジルアルコール中のナトリウムベンジルオキシドを用いた 以外は、実施例１に記載した手順により、Ｚ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　ｌ　ａ−Ａｂｕ −ＯＨから３１％の収率で調製した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ　”　＝０ ．４０（ＣＨＣｌｍ　：ＭｅＯＨ＝９　：　１）；融点１２４−１２５℃；ＭＳ 、ｍ／ｅ＝４９８　（Ｍ”　＋１）ｅ　ＣｔｓＨｘ＋Ｏｔ　Ｎｓ　−２／３ぜ、 Ｏとした計算値：Ｃ，６１，２８，Ｈ，６，３９，Ｎ。
８．２４゜実測値：Ｃ，６１，１４，Ｈ，６，ｆ３Ｅ５；Ｎ。
７、９４゜ 実施例１６ Ｂｚ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯＯＨ：　Ｔｓｕｓｈｉｍａら、［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｔ４９．１１６３−１１６９（１９８４）］の加水分解の手順を用いたｅ　 Ｂ　ｚ　Ｄ　Ｌ　−Ａｌ　ａ−Ｃｏｔ　Ｅｔ　（５４０ｍｇ、　２．２ａ＋ｍｏ ｌ）を、５０％の２−プロパツール水溶液（Ｈ２Ｏおよび２−プロパツール　７ ．５＋ｏＬ）中の重炭酸ナトリウム６５０ｍｇの溶液に添加し、窒素中で４０℃ で攪拌した。酢酸エチルおよび食塩溶液を反応混合物に添加後、水層を分離し、 ２Ｎ　ＨＣＩで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗製加水分解生成物質をシリカゲル上で クロマトグラフィーに付し、メチレンクロリドとメタノールで溶離して、油を得 た（１５０ｍｇ。
３１％）、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ　’　＝０．６８　（ｎ−ブタノール ：酢酸：ビリジンニＨ＊　Ｏ＝４　：　１　：　１　：　２）。Ｃ１１Ｈ１＋０ ４Ｎ・３／４Ｈ，Ｏとした計算値：Ｃ，５６，２８，Ｈ。
５．３７．Ｎ、５．９７゜実測値：Ｃ，５６，２１、Ｈ，５，４６、Ｎ、５．６ ６゜ 実施例１７ Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｖａ−ＣＯＯＥｔ　：　本化合物は実施例１に記載した手 順により、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＯＨから６０％の収率で調製した；油、ＴＬＣ 上の単一スポット、Ｒｆ　＝０．４９（ＣＨＣｌ−：ＭｅＯＨ＝２０　：　ｌ） −ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）ｄ　：０．９１　（ｔ、９Ｈ）、ＣＨｓ　；ｉ、２５ 　（ｔ、３Ｈ）、ＣＨｓ　；１．３８　（ｑ、２Ｈ）、０ＣＨｘ　ＣＨ，；　１ ．６４　（ｍ、６Ｈ）。
ＣＨＩ　、１．８５　（ｍ、ＩＨ）、ＣＨ（ＣＨＩ）、；４．３４（ｍ、ＩＨ） ＣＨ，ＣＨ（ＮＨＣＯＯＣＨＩ　Ｐｈ）ＣＯＮＨ。
５．１２　（ｄ、３Ｈ）ＮＨＣＨ（Ｇｏ）ＣＨ，およびＯＣＨ！ｐｈ；　５．３ ２　（ｄ、ＩＨ）ＮＨ；６．７１　（ｄ、ＬＨ）ＮＨ；７．３６　（Ｓ、５Ｈ） Ｐｈ。
Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｖａ−ＣＯＯＥｔの前駆体であるＺ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｖ ａ−エノールエステルを実施例１に記載したのと同一の手順により合成し、カラ ムクロマトグラフィーにより精製した；油、ＴＬＣ上の単一スポット、ＮＭＲ（ ＣＤＣ１，）ｄ：０．９６　（ｔ、９Ｈ）；　１．２５　（ｔ、３Ｈ）；　１． ４１　（ｔ。
２Ｈ）；　１．５４　（ｍ、４Ｈ）；　１．７２　（ｍ、３Ｈ）；　２．８０（ ｔ、２Ｈ）；４．２０　（ｑ、２Ｈ）：４．４３　（ｑ、２Ｈ）：５．１６　（ ｑ、２Ｈ）：５．２３　（ｓ、ＩＨ）；７．３７　（ｍ。
５Ｈ）；　１１．３３　（ｓ、ＩＨ）。
実施例１８ Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ　：　本化合物は実施例１に記載した手 順により、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨから３０％の収率で調製した；油、ＴＬＣ 上の単一スボッｈ、Ｒ，＝０．４７（ＣＨＣｌ−：ＭｅＯＨ＝５０　：　１）、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）ｄ：０．８８　（ｄ、９Ｈ）、ＯＣＨ，ＣＨ，および（ ＣＨ，）、ＣＨ；１．３５　（ｑ、２Ｈ）、０ＣＨ−ＣＨ−；　１．５６　（ｑ 、２Ｈ）。
（ＣＨＦ）　ｚ　ＣＨＣＨ＊　ＣＨ：　３．０３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　、　（Ｃ Ｈｓ）ｔＣＨ，ゝ４．３２　（ｍ、２Ｈ）、ＮＨＣＨ（Ｇｏ）ＣＨＩ　；　５． ０８（ｓ、４Ｈ）、ＣＨＩ　Ｐｈ　；　５．４０　（ｍ、ＬＨ）ＮＨ；　６．６ １（ｄ、ＩＨ）ＮＨ；７．３１　（ｓ、５Ｈ）Ｐｈ；７．３５　（ｓ。
５Ｈ）Ｐｈ。
Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔの前駆体であるＺ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｐｈ ｅ−エノールエステルを実施例１に記載したのと同一の手順により合成し、カラ ムクロマトグラフィーにより精製した；油、ＴＬＣ上の単一スポット。ＮＭＲ（ ＣＤＣ１，）ｄ　；０．８６　（ｔ、３Ｈ）　；０．９９　（ｔ、３Ｈ）；　１ ．２４　（ｔ。
３Ｈ）；１．４０　（ｔ、３Ｈ）；１．５２　（ｍ、２Ｈ）；１．８３（ｍ、２ Ｈ）；４．２３　（ｍ、４Ｈ）；４．３９　（Ｑ、２Ｈ）：５．１０　（ｔ、２ Ｈ）：５．１８　（ｓ、ＬＨ）ニア、２６　（ｍ、５Ｈ）；７．３４　（ｍ、５ Ｈ）；８．８９　（ｓ、ＬＨ）。
実施例１９ Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ　：　本化合物は実施例１に記載した手 順により、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＯＨから３３％の収率で調製した；油、ＴＬＣ 上の単一スポット、Ｒｆ　＝０．６６（ＣＨＣｌｓ　：ＭｅＯＨ＝２０　：　１ ）−ＮＭＲ（ＣＤＣ１−）ｄ：０．９６　（ｔ、９Ｈ）、０ＣＨ２ＣＨ，および （ＣＨＩ　）　ｚ　ＣＨ；１．２６　（ｔ、３Ｈ）、ＣＨｘ　ＣＨｚ　ＣＨｓ　 ；　１．３７　（ｑ。
２Ｈ）、ＯＣＨ＊　ＣＨ−；　１．６６　（Ｑ、２Ｈ）、（ＣＨｓ　）ｇＣＨＣ Ｈ＊　ＣＨ；　２．００　（ｍ、ＩＨ）、ＣＨ（ＣＨ−）＊　；４．１２　（ｑ 、２Ｈ）　、ＣＨＣＨ−ＣＨｘ　；　４．３４　（ｍ。
ＬＨ）、ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ）ＣＨＩ　ＣＨ（ＣＨＩ　）！　；５．１２（ｑ、 ３Ｈ）、ＣＨｘ　ｐｈおよびＣ０ＮＨ（Ｅｔ）ＣＨＣＯＣＯＯ；５．２９　（ｔ 、ＩＨ）ＮＨ，６，７９（ｄ、ＩＨ）ＮＨ。
７．３５　（ｓ、５Ｈ）Ｐｈ。
Ｚ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔの前駆体であるＺ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ａｂ ｕ−エノールエステルを実施例１に記載したのと同一の手順により合成し、カラ ムクロマトグラフィーにより精製した；油、ＴＬＣ上の単一スポット。ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ　ｓ　）　ｄ　：０．９８　（ｔ、６Ｈ）；　１．１２　（ｔ、３Ｈ） ；　１．２４　（ｔ。
３Ｈ）；１．４１　（ｔ、３Ｈ）；１．７３　（ｍ、４Ｈ）；２．８６（ｑ、２ Ｈ）：４．２０　（ｑ、２Ｈ）：４．３１　（ｍ、ＩＨ）；４．４２　（Ｑ、２ Ｈ）；５．１５　（ｑ、２Ｈ）：５．２１　（ｓ。
ＩＨ）ニア、３４　（ｍ、５Ｈ）；１１．２９　（ｓ、ＩＨ）。
実施例２０ Ａｌａ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔ−ＨＣＩ：　ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮ−カル ボベンジルオキシアラニル−Ｎｅ−カルボベンジルオキシリシン（１、８８ｇ　 、　３．９ｍｍｏｌ）　、　４−ジメチルアミノピリジン（２ｌｌｌ１ｇ、　Ｏ ，ｌ　７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１，ＯｍＬ。
１２、４ｍｎ＋ｏｌ）の溶液に、エチルオキサリルクロリド（０、９ｍＬ。
８、　Ｏｎ＋ｍｏｌ）を還流を開始するのに十分な速度で添加した。混合物を３ 時間静かに還流し、水（４ｍＬ）で処理し、室温で３０分間激しく攪拌した。混 合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾 燥し、蒸発させて油状残渣（１，５６ｇ）を得た。無水エタノール中のエノール エステル（１，５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液が透明な黄色になるま で室温でエタノール中のナトリウムエトキシドの溶液を滴下して加えた。エタノ ールを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ ４上で乾燥して蒸発させ、残渣を得た０次にこの残渣をカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、生成物をクロロホルム−メタノールで溶離した。溶媒を除去し 、Ｚ−Ａｌ　ａ−ＤＬ−Ｌｙｓ（ｚ）　Ｃ０ｔＥｔを吸湿性粉末（３２８ｍｇ、 １６％）として得た。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ　’　＝０．５３　（ＣＨ Ｃｌ　ｓ　：ＭｅＯＨ＝９　：　１）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝５４２　（Ｍ”　＋１） 。
Ｎ−カルボベンゾキシアラニル−ＤＬ−Ｎｅカルボベンゾキシリシンケトエチル エステル、Ｚ−Ａｌａ−ＤＬ−Ｌｙｓ−（Ｚ）−ＣＯｚ　Ｅｔ　（３２８＋ａｇ 、　０．６１ｍｍｏｌ）をアニソールを含有する液体ＨＦで０℃で３０分間脱封 鎖した。ＨＦを減圧下で除去した。残留油を無水エタノールに溶解した。ＭＣＩ ／エタノールを溶液に添加し、エタノールを真空除去した。残渣をエーテルを用 いたデカンテーションにより洗浄して、半固体を得た（２１６ａ＋ｇ、１００％ ）、ＴＬＣ上の単一スポット（ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：　Ｈｌ　Ｏ＝ ４　：　１　：　１　：　２）。
実施例２１ Ｂｚ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔ−ＨＣＩ　：　本化合物は実施例２０に記載し た手順によりＢｚ−ＤＬ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＣＯＯＥｔから６２％の収率で調製 した。ＴＬＣ上の単一スポット　１，４＝０．５７　（ｎ−ブタノール：酢酸二 ピリジン：Ｈｔ　Ｏ＝４：　１　：　１＝２）、前駆体、Ｂｚ−ＤＬ−Ｌｙｓ　 （Ｚ）　−ＣＯＯＥｔは、実施例１に記載した手順によりＢｚ−Ｌｙｓ　（Ｚ） 　−Ｑ）ｉから１００％の収率で調製した；粉末、ＴＬＣ上の単一スポット　Ｈ ｆａ＝０、’７５　（ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝９　：　１）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝４ ４０（Ｍ’″）−Ｃｍ４Ｈｇ−Ｏｓ　Ｎｚ　・２／３Ｈ，Ｏとした計算値：Ｃ， ６３，７０，Ｈ，６，５３，Ｎ、６．１９゜実測値：Ｃ１６３、４９、Ｈ，６， ５１、Ｎ、　５．９２゜実施例２２ Ｂｚ−ＤＬ−Ａｒｇ−ＣＯＯＥｔ−ＨＣｌ：　本化合物は実施例２０に記載した 手順によりＢｚ−ＤＬ−Ａｒｇ　（Ｚ）−ＣＯＯＥｔから９９％の収率で調製し た。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ４＝０．７１　（ｎ−ブタノール：酢酸：ビ リジン：Ｈｔ　Ｏ＝４：　ｌ　：　１：　２）、Ｓａｋａｇｕｃｈｉ試薬陽性。
Ｂｚ−ＤＬ−Ａｒｇ　（Ｚ）−ＣＯＯＥｔは、実施例２０に記載した手順により Ｂｚ−ＤＬ−Ａｒｇ　（Ｚ）−ＯＨから１９％の収率で調製した。Ｒ，ｉ＝０． ３８　（ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝９　：　１）；融点　１４０−１４２℃；ＭＳ 、ｍ／ｅ＝４６８　（Ｍ’　）ａ　Ｃｍ＜ＨｇａＯｓ　Ｎ４とした計算値：Ｃ， ６１，５３，Ｈ，６，０２，Ｎ、１１．９６゜実測値：Ｃ，６１，９６，Ｈ，６ ，４８，Ｎ、　１２．３４゜実施例２３ Ｈ−Ｇｌｙ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔ−２ＨＣ１：　本化合物は実施例２０に 記載した手順によりＺ−Ｇｌｙ−ＤＬ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＣＯＯＥｔから９２％の 収率で調製した。Ｒ，’＝０．２１Ｚ−Ｇｌｙ−ＤＬ−ＬｙＳ　（Ｚ）　−ＣＯ ＯＥｔは、実施例２０に記載した手順によりＺ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＨ から９％の収率潤調製した。ＴＬＣ上の単一スボッＦ’＋　Ｒ，’　＝０．６８ （ＣＨＣＩｓ　：ＭｅＯＨ＝５　：　１）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝５２８　（Ｍ”＋１ ）。
実施例２４ Ｈ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔ−２ＨＣ１：　本化合物は実施例２０に 記載した手順によりＺ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＣＯＯＥｔから１００％ の収率で調製した。ＴＬＣ上の単一スポット、（ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジ ン：Ｈ＊Ｏ＝４：１　：　ｌ　：　２）、Ｚ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｌｙｓ　（Ｚ）− ＣＯＯＥｔは、実施例２０に記載した手順によりＺ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ　（Ｚ）− ＯＨから１５％の収率で調製した；　Ｒｒ　”　＝０．７３　（ＣＨＣＩｓ　： ＭｅＯＨ＝９　：　１）：ＭＳ、ｍ／ｅ＝５６８　（Ｍ”　＋１）。
実施例２５ Ｈ−Ｐｈｅ−ＤＬ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＥｔ−２ＨＣ１：　本化合物は実施例２０に 記載した手順によりＺ−Ｐｈｅ−ＤＬ−Ｌｙｓ（Ｚ）　−ＣＯＯＥｔから３９％ の収率で調製した。ＴＬＣ上の単一スポット、（ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジ ン：Ｈｇ　Ｏ＝４：　１　：１　：　２）、Ｚ−Ｐｈｅ−ＤＬ−Ｌｙｓ　（Ｚ） −ＣＯＯＥｔは、前記したようにＺ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＯＨから９％の 収率で調製した；　Ｒ，”　＝０．６８　（ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝９　：　１ ）；ＭＳ、ｍ／ｅ＝４８２　（Ｍ″）。
実施例２６ Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｌ　ａ−ＤＬ−Ｌ３’５−ＣＯｏＥｔ−２ＨＣ１：本化合物は実 施例２０に記載した手順によりＺ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＴＬＣ上の単一スボッｈ、 （ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：Ｈｇ　Ｏ＝４　：　１　：　ｌ　：　２） 。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＤＬ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−ＣＯＯＥｔは、前記のディキン− ウェスト反応によりＺ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨから５％の収率で 調製した。Ｒ，’＝０．３４（ＣＨＣ１ｓ　：　ＭｅＯＨ＝　Ｉ　９　：　１　 ）　；　ＭＳ、　ｍ／　ｅ　＝６０９（Ｍ”−ＯＣＨ，ＣＨ，）。
実施例２７ 単純なアミノ酸、ジおよびトリペプチドエノールエステル（一般手順）。ディキ ン−ウェストの手順の変法を用いた［Ｃｈａｒｌｅｓら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、Ｐｅｒｋｉｎ　１．１１３９（１！１Ｊ８０）］　、　Ｚ　−Ｌ　ｅ　ｕ　− Ｄ　Ｌ　−Ｐｈｅ−ＥＥの合成に関してこれを説明する。５０℃に暖めたテトラ ヒドロフラン（４５耐）中のＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６，１９ｇ＋　１５． ０ｍｍｏｌ）　、４−ジメチルアミノピリジン（０，１８３ｇ　；　１．５ｍａ ＋ｏｌ）およびピリジン（４，７５ｇ。
４　、８５＋ｎｌ、　６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチルオキサリルクロリド （４，３０ｇ、３．５２ｍ１，３１．５ｍｍｏｌ）を還流を開始するのに十分な 速度で添加した。次いで混合物を４時間静かに還流しながら加熱した。室温に冷 却後、混合物を水（２５ｍ＋１）で処理し、室温で３０分間激しく攪拌した。混 合物を酢酸エチル（１’５０ｍ１）で抽出し、有機層を分離後、水層を固体（Ｎ Ｈ４）２　ＳＯ２で飽和させ、酢酸エチル２５＋＋＋１で２回再抽出した。集め た有機層を水７５耐で２回、飽和ＮａＣｌ３０ａ＋１で２回洗浄し、炭素で脱色 して、Ｍ　Ｍ　Ｓ　ＯＡｌで乾燥した。溶媒蒸発後、粗製エノールエステル（８ ，３６ｇ、９８％）をシリカゲル上でフラッシュ−クロマトグラフィーに付して 、生成物をＡｃ０Ｅｔで溶離した。溶媒を真空蒸発（回転蒸発器）させて、精製 エノールエステルを油として得た（７．２２ｇ、８５％）、ＴＬＣ上の単一スポ ット、Ｒｔ”０．８４．Ａｇｏ、６８．Ｃ。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＥＥ　：　本化合物は一般的手順によりＺ−Ｌｅｕ−Ｎｖ ａ−ＯＨから調製し、溶離剤としてＣＨＣｌ５：ＭｅＯＨ＝５０　：　ｌｖ／ｖ を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。収率９５ ％。ＴＬＣ上の単一スボッ１−．Ｒ，＝０．９２．ｃｏｏ、２８．Ｌ。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＥＥ　ｓ　本化合物は上記の一般的手順によりＺ−Ｌｅｕ −Ａｂｕ−ＯＨから７８％の収率で調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィーによる精製。溶離剤ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝５０　：　ｌｖ／ｖ 　、ＴＬＣ上の単一スポット。
Ｒ，＝０．８６．Ａ。
ＰｈＣ０−Ａｂｕ−ＥＥ　：　本化合物は上記のような一般的手順によりＰｈＣ ０−Ａｂｕ−ＯＨから２６％の収率で調製した。シリカゲル上でのフラッシュク ロマトグラフィーによる精製。溶離剤ＣＨＣｌ、、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ ｆ　＝０．６０．Ｍ。
（ＣＨ−）　ｘ　ＣＨ（ＣＨ−）　＊　ＣＯ−Ａ　ｂ　ｕ　−Ｅ　Ｅ　：　本化 合物は上記のような一般的手順により（ＣＨ−）ｔ　ＣＨ（ＣＨ＊　）ｔＣＯ− Ａ　ｂ　ｕ　−ＯＨから８２％の収率で調製した。シリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィーによる精製、溶離剤Ａｃ０Ｅｔ。
Ｔ１１Ｃ上の単一スポット、Ｒ，＝０．７２．Ｃ。
（ＣＨ−ＣＨｍ　ＣＨｔ　）＊　ＣＨＣＯ−Ａｂｕ−ＥＥ　：　本化合物は上記 の一般的手順により（ＣＨＩ　ＣＨｔ　ＣＨｓ　）ｌ　ＣＨＣＯ−Ａｂｕ−ＯＨ から１００％の収率で調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製、溶離剤Ａｃ０Ｅｔ。
ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．７８．ｃｏｏ、８１．Ｋ。
Ｐｈ　（ＣＨｘ　）＠　Ｃｏ−Ａｂｕ　ＥＥ：　本化合物は上記の一般的手順に よりＰｈ　（ｃＨｔ　）＠　Ｃｏ−Ａｂｕ−ＯＨから８６％の収率で調製した。
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、溶離剤Ａｃ０Ｅｔ 、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ＝０．７４．Ｃ。
Ｚ−Ｌｅｕ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ−ＥＥ：　本化合物は上記の一般的手順によりＺ −Ｌｅｕ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ−ＯＨから６９％の収率で調製した。シリカゲル上 でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。溶離剤Ａｃ０Ｅｔ、ＴＬＣ上の 単一スポット、ｌ’（ｒ＝０．７７、ｃｏｏ、７８．Ｋ。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＥＥ　：　本化合物は上記の一般的手順によりＺ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＯＨから６２％の収率で調製した。シリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィーによる精製。溶離剤ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝５ ０　：　ｌｖ／ｖ　、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．８９．Ａ、０．７５ ．Ｍ。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＥＥ：　本化合物は上記の一般的手順によりＺ− Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨから６０％の収率で調製した。シリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィーによる積卸。溶離剤ＣＨＣｌ−：ＭｅＯＨ＝５０ ：　ｌｖ／ｖ、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．８０．　Ｋ；ｏ、７０．Ｍ 、２−ＮａｐＳＯｘ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＥＥ：　本化合物は上記の一 般的手順により２−ＮａｐＳＯｇ　−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＯＨから７３％の収率で 調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、溶離剤 Ａｃ０Ｅｔ、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．７１．に、０．５４．Ｃ。
２−ＮａｐＳＯｚ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＥＥ：　本化合物は上記の一般 的手順により２−ＮａｐＳＯｇ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＯＨから７４％の 収率で調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、 溶離剤Ａｃ０Ｅｔ　：Ａｃ０Ｈ＝２００　：　ｌｖ／ｖ　、ＴＬＣ上の単一スポ ット、Ｒ２＝０．６９．Ｋ。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ　：　単一アミノ酸、ジおよびトリペプチドケ トエステル（一般手順）。室温で無水エタノール４０ｍ１中のＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈ ｅ−ＥＥ　８．５３ｇ　（１５，０ｍ＋ｎｏｌ）の攪拌溶液に、無水エタノール ２０．０ｍｌ中のナトリウムエトキシド（０，２０４ｇ　；　３．０ｍｍｏｌ） の溶液を滴下した。反応混合物の色は、エノールエステルにより無色または淡黄 色から濃黄色または榎色に変化する６次いで反応混合物を室温で４〜５時間攪拌 し、次にエタノールを真空蒸発（回転蒸発器）させて、残渣をエチルエーテル２ ００ｍ１（またはトリペプチドの場合には酢酸エチル２００＋ａｌ）で処理した 。エーテル（酢酸エチル）溶液をＨ−０２ｘ７５ｍｌ、飽和ＮａＮａＣ１２ｘ７ ５で洗浄し、炭素で脱色して、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥した。溶媒蒸発後、粗 製生成物質６．０９ｇ　（８９，７％）を、ＣＨＣｌ、：ＭｅＯＨ＝５０　：　 ｌｖ／ｖを用いてシリカゲル上でフラッシュ−クロマトグラフィーに付した。溶 媒を蒸発させて、精製Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ　（４，０８ｇ、５８． ０％）を濃厚油として得た。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．６０゜Ａｇ０ ．４７．Ｍ、質量スペクトルＦＢ−ＭＳ　［（Ｍ＋１）／Ｚ］＝４６９゜ 実施例２８ ２−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＯＯＥｔ：　本化合物は前記の一般的手順により調製し た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。溶離剤ＣＨＣ ｌ５　：ＭｅＯＨ＝１００　：　１ｖ／ｖ　、収率８６．６％、濃厚な無色油、 ＴＬＣ上の単一スポット。
Ｒ，＝０．４９．Ａｇ０．３７．Ｍ、質量スペクトルＦＢ−ＭＳ［（Ｍ＋１）／ Ｚｌ　＝４２１゜ 実施例２９ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ：　本化合物は前記の一般的手順により調製し た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。溶離剤ＣＨＣ ｌ＄、収率８２％収率８歇ルＣＩ−ＭＳ　［　（Ｍ＋１）／Ｚｌ　＝４０７。
実施例３０ ＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ　：　本化合物は前記の一般的手順により調製し た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。溶離剤ＣＨＣ ｌ．：ＭｅＯＨ＝５０　：　ｌｖ／ｖ　、収率８３筋．油，ＴＬＣ上の単一スポ ット、Ｒ，＝０．４４，Ｍ．質量スペクトルＭ／２２６３　（Ｍ”　）；ＣＩ− ＭＳ，２６４　［（Ｍ＋１）／Ｚｌ。
実施例３１ （ＣＨ＝　）　−　ＣＨ　（ＣＨ−　）　−　Ｇｏ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ　：本 化合物は前記の一般的手順により調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィーによる精製。溶離剤Ａｃ０Ｅｔ，収率４３％，油，ＴＬＣ上の単一 スポット、Ｒ，＝０．５６，Ｃ．質量スペクトルＥＩ−ＭＳ　Ｍ／Ｚ２５７　（ Ｍ’　）；ＦＢ−ＭＳ。
［　（Ｍ＋１）／Ｚ］　＝２５８。
実施例３２ ＣＨｓ　ＣＨｍ　ＣＨ）ｘ　ＣＨＣＯ　Ａｂｕ　Ｃ００Ｅｔ　：　本化合物は前 記の一般的手順により調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製。溶離剤ＣＨＣｌ□　：ＭｅＯＨ＝５０：ｌｖ／ｖ，濃厚な黄色み がかった油，収率６６％，油。
ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｅ　＝０．８０，ｃｏｏ．６６、Ｍ．質量スペクト ルＥＩ−ＭＳ　Ｍ／Ｚ＝２５８　（Ｍ”　）；ＣＩ−ＭＳ。
［　（Ｍ＋１）／Ｚ］　＝２８６。
実施例３３ Ｐｈ　（ＣＨｘ　）−　Ｃｏ　Ａｂｕ−、Ｃ００Ｅｔ　：　本化合物は前記トゲ ラフイーによる精製。溶離剤ＣＨＣｌ□　：ＭｅＯＨ＝５０　：ｔｖ／ｖ、収率 ６４％、淡黄色油、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ２＝０．２９．Ｍ、質量スペク トルＥＩ−ＭＳ　Ｍ／Ｚ　３　４　７（Ｍ″″）、ＦＢ−ＭＳ、［（Ｍ＋１）／ Ｚｌ　＝３４８゜実権例３４ Ｚ−Ｌｅｕ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ：　本化合物は前記の一般的手順に より調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、溶 離剤Ａｃ０Ｅｔ、収率１００％、無色油、ＴＬＣ上の単一スポット、　Ｒｔ　＝ ０．７１　、　Ｍ、質量スペクトルＦＢ−ＭＳ　Ｍ／Ｚ＝５０３　（Ｍ”）。
実施例３５ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ　：　本化合物は前記の一般的手順に より調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。溶 離剤ＣＨＣｌ５　：ＭｅＯＨ＝５０　：　１ｖ／ｖ　、収率７９．２％、非常に 濃厚な無色油、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．２８．Ｍ、質量スペクトル ＦＢ−ＭＳ、（（Ｍ＋１）／Ｚ］　＝５２０゜ 実施例３６ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ　：　本化合物は前記の一般的手順に より調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。溶 離剤ＣＨＣｌ＊　：　ＭｅＯＨ＝５０　：　１ｖ／ｖ　、収率３３％、油、ＴＬ Ｃ上の単一スポット、Ｒ，＝０．５６．Ｍ、質量スペクトルＦＢ−ＭＳ、［（Ｍ ＋１）／Ｚ］　＝５８２゜ 実施例３７ ２−ＮａｐＳＯｘ　−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ　：　本化合物は前記の一般 的手順により調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロ、マドグラフィーによ る精製。溶離剤ＣＨＣｌ５　：ＭｅＯＨ＝５０：１ｖ／ｖ、収率３８％、濃厚油 、ＴＬＣ上の単一スポットＲ，＝０．７１．　Ｋ；ｏ、５４．Ａ、質量スペクト ルＦＢ−ＭＳ。
［（Ｍ＋１）／Ｚ］　＝４６３゜ 実施例３８ ２−ＮａｐＳＯｘ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔ　：本化合物は前記 の一般的手順により調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー による精製。溶離剤Ａｃ０Ｅｔ　：　Ａｃ０Ｈ−２００：　ｌｖ／ｖ　、収率６ １％、半固体、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ　＝０．６７、に、質量スペクト ｊｔｚＦ１３−Ｍｓ、［（Ｍ＋１）／Ｚ］　＝５７６゜ 実施例３９ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　Ｃｏｔ　Ｅｔ：　本化合物は上記の一般的手順により調製 した。黄色油、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ＝０．５２　（ＣＨＣｌ、：　Ｃ Ｈ，０Ｈ＝５０　：　１）、収率４６％（ジペプチドから）、ＭＳ　（ＦＡＢ） ４５４　（ｍ＋１）。
実施例４０ Ｚ−Ｌｅｕ−ＮＬｅｕ−Ｃｏｔ　Ｅｔ　：　本化合物は上記の一般的手順により 調製した。淡黄色油、ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｆ＝０．５７　（ＣＨＣｌ、 ：　ＣＨ，０Ｈ＝５０　：　１）、収率５３％（ジペプチドから）、ＭＳ　（Ｆ ＡＢ）４３４　（ｍ＋１）。
実施例４１ ｎ−ブチルオキサリルクロリドの合成：　本化合物は文献の手順［Ｗａｒｒｅｎ およびＭａｌｅｅ、Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔ、６４，２１９−２２２（１９７２）　 ］により調製した、Ｎ−ブタノール（０，１ｍｏｌ　、７．４１　ｇ）を−１０ ℃でオキサリルクロリド（０，５ｍｏｌ　、６３．５ｇ）に滴下して加えた。
添加完了後、反応混合物を室温で２０分間攪拌し、蒸留して、生成物ｎ−ブチル オキサリルクロリド１５．０ｇ　（９１，１８ｍｏｌ　。
９１％）を得た。沸点５８−６０℃（０，６ｓｍＨｇ）。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃｏｔ　Ｂｕ　：　本化合物は、エチルオキサリルクロリ ドの代わりにブチルオキサリルクロリドを用い、そしてエノールエステル加水分 解のためにブタノール中のナトリウムブチルオキシドを用いた以外は、Ｚ−Ｌｅ ｕ−Ｐｈｅ−Ｃｏｗ　Ｅｔの合成に関して記載された手順により、Ｚ−Ｌｅｕ− Ｐｈｅ−ＯＨおよびブチルオキサリルクロリドから４３％の収率で調製した。Ｔ ＬＣ上の単一スポット、Ｒｆ＝０．５４　（ＣＨＣＩｓ　：　ＣＨ＊　０Ｈ＝５ ０　：　１）ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４９７　（ｍ＋１）、’　ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩＩ　）ｏｋ。
実施例４２ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃｏｔ　Ｂｕ　：　本化合物は上記手順により調製した。
ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．５３　（ＣＨＣＩ。
：　ＣＨＩ　０Ｈ＝５０　：　１）、収率＝３６％、淡黄色油、ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｅ＝４３５　（Ｍ＋１）、’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）ｏｋ。
実施例４３ ベンジルオキサリルクロリドの合成：　ベンジルアルコール（０，１５＋ｗｏｌ 　、１６　ｇ）を５〜ｌＯ℃でオキサリルクロリド（０，７５ａ＋ｏｌ　、９５ ｇ）に滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。過 剰のオキサリルクロリドを蒸留して再循環させた。次に混合物を真空下に蒸留し て、ベンジルオキサリルクロリド２６ｇ　（０，１２ｍｏｌ　、８６％）を得た 。沸点１１０−１１２℃（０，６＋ａ＋ｍＨｇ）　、　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ ｓ　）７．３９　（ｓ、５Ｈ）、５．３３　（ｓ、２Ｈ）。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃｏｔ　Ｂｚｌ　：　本化合物はエチルオキサリルクロリ ドの代わりにベンジルオキサリルクロリドを用い、そしてエノールエステル加水 分解のためにベンジルアルコール中のナトリウムベンジルオキシドを用いた以外 は、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯ□Ｅｔの合成に関して記載された手順により、Ｚ −Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびベンジルオキサリルクロリドから１７％の収率で 調製した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．６３（ＣＨＣＩｓ　：ＣＨＩ　 ０Ｈ＝５０：１）、淡黄色固体、融点１１７〜１１９℃、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ ｅ＝５３２　（ｍ＋１）、’ＨＮＭＲｏｋ。
実施例４４ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃｏｔ　Ｂｚ　ｌ　：　本化合物は上記の手順により調製 した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｆ　＝０．５１（ＣＨＣｌ、：　ＣＨ，０Ｈ ＝５０　：　１）、淡黄色油、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４６９　（ｍ＋１）、収 率＝２６％。
実施例４５ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＨ：　ジペプチドケト酸（一般手順）。メタノール ６．０ｍｌ中のＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔＯ，５３ｇ　（１，１３ｍｍｏ ｌ）の攪拌溶液に、ＩＭ　ＮａＯＨ１，２７し、少量の固体が析出した０反応を 室温で進行させ、加水分解の進行をＴＬＣ上で確認した。２４時間以後は、それ 以上の基質は検出されなかった。反応混合物を５℃の水浴中で冷却し、ＩＭＨＣ Ｉでｐ）（＝３の酸性にし、Ａｃ０Ｅｔ　（２ｘ５０ａ＋Ｌ）で抽出した。有機 抽出物を水２ｘ５０ｍｌで洗浄し、必要な場合には炭素で脱色して、Ｍ　ｇ　Ｓ 　ＯＪ上で乾燥した。溶媒蒸発（回転蒸発器）後、残渣（濃厚油）をｎ−ヘキサ ン２ｘ２５＋ａｌで滴定して、真空乾燥した。無色の非常に濃厚な油の収量０． ３９ｇ　（７８％）。ＴＬＣ，Ｒｅ　＝Ｏ６２４において主スポット、Ｒｆ＝０ ．７８．Ｉにおいて不純物の痕跡、質量スペクトルＦＢ−ＭＳ　［（Ｍ＋１）／ Ｚｌ　＝４４１゜実施例４６ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＨ：　本化合物は上記の一般的手順によりＺ−Ｌ− Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＯＥｔから８３％の収率で調製した；Ｔｔ、ｃ、Ｒｔ　＝ ０．１４において主スポット４．：＝０．７３．Ｉにおいて不純物の痕跡、質量 スペクトルＦＢ−ＭＳ［（Ｍ＋１）／Ｚ］　＝３７９゜ 実施例４７ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−Ｅｔ：　無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＺ−Ｌ ｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）　、４−ジメチルアミノピリ ジン（０，５８７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５，７ｍｌ、１９４ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、還流を開始するのに十分な速度でエチルオキサリルク ロリド（１１，４ｍｌ。
１０　ト、　８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を静かに４時間還流し、室温に冷 型して、水（８０＋ａｌ）を加えた０反応混合物を３０分間激しく攪拌し、酢酸 エチル（３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。集めた有機層を水（２ｘ１００ｍｌ）、 飽和塩化ナトリウム（２ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、脱色炭素で脱色し、硫酸マ グネシウム上で乾燥して、濃縮すると濃橙色油が残った。ＣＨＣｌ５　／ＣＨｓ 　ＯＨ（５０：　ｌｖ／ｖ　）を用いたシリカゲルカラム上でのクロマトグラフ ィーにより、２−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−エノールエステル１４．６３ｇ　（ｙ＝５３ ％）を得た。生成物は黄色油であった。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ＝０．７ ７　（ＣＨＣＩｓ　／ＣＨｓ　ＯＨ５０：　１　）　、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｓ 　）　ｏ　ｋ。
無水エタノール（５０ｍｌ）中のＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−エノールエステル（１４ ，６３ｇ、２５．７３＋＋＋ｍｏｌ）の淡黄色の撹拌溶液に、エタノール（５ｍ ｌ）中のナトリウムエトキシド（０，１７７ｇ。
２、６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。檀色溶液を室温で３時間攪拌し、次いでエタ ノールを蒸発させ、残渣をエチルエーテル（３００ｍｌ）で処理した。エーテル 層を水（２ｘ　１００Ｇ＋１）　、飽和塩化ナトリウム（２ｘ　１００ｍ１）で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮すると禮色油が残った。ＣＨＣｌ ５　／ＣＨ，ＯＨ（５０：　ｌｖ／ｖ　）を用いたシリカゲルカラム上でのクロ マトグラフィーにより、α−ケトエステルＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ　７ ．７６ｇ　（ｙ＝６４％）を得た。生成物は黄色油であった。ＴＬＣ上の単一ス ポット、Ｒｆ　＝０．４４　（ＣＨＣＩｓ／ＣＨ，ＯＨ５０：　１　）　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ、ＣｔｓＨｓｔＮｉ　Ｏｓとした計 算値：４６８．６）、ｍ／ｅ＝４６９　（Ｍ＋１３゜ＺＸ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃ ＯＯＥｔのα−カルボニル基を以下の手順により封鎖した。ＣＨｘ　Ｃ１ｔ　Ｓ 　ｍｌ中のＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ　（１ｇ＋　１２．　１３ｍｍｏｌ ）の溶液に１．２−エタンジチオール（０，２１４＋ｎｌ、　２．　５５ｍｍｏ ｌ）　、その後ホウ素トリフルオリドエーテラート０．５ｍｌを加えた。溶液を 室温で一夜攪拌した。
水（２０ｍｌ）およびエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、 水（２ｘ　１００＋ａｌ）　、飽和塩化ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発させて黄色半固体　０．９８ｇ　（、ｙ ＝８４％）を得た。
封鎖されたα−ケトエステル（０，９８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍｌ）に溶解し、水浴中で０〜５℃に冷却して、エチルアミンを２．４３ｇ　（ ５４ｍｍｏｌ）添加するまで溶液中で発泡させた。
反応混合物を徐々に室温に暖めて、−夜攪拌しておいた。混合物を濾過し、白色 沈殿物を除去すると、黄色半固体が残った。
ＣＨＣｌ−／ＣＨ＝　ＯＨ（３０：　ｌｖ／ｖ　）を用いたシリカゲルカラム上 でのクロマトグラフィーにより、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−Ｅｔａ、６３ ｇ　（ｙ＝７５％）を得た。生成物は黄色固体であった。ＴＬＣ上の単一スポッ ト、Ｒ，＝０．６０（ＣＨＣｌ、／ＣＨ，０Ｈ２０：　１）、融点１４５〜１４ ７℃。
Ｃ２６Ｈ−−Ｎ　−０−とした計算値：４６７．５６．Ｃ，６６，７９゜Ｈ，７ ，１１、Ｎ、　８．９９．　実測値：Ｃ，６６，５９，Ｈ。
７．０９　；Ｎ、８．９５．ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）ｏｋ、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｅ＝４６８　（Ｍ＋１）。
実施例４８ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−ｎＰｒ　：　本化合物は、実施例丸 ４７に記載した手順により封鎖されたα−ケトエステルおよびプロピルアミンか ら９２％の収率で合成した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ−０，５０（ＣＨＣ Ｉｓ　／ＣＨｓ　ＯＨ５０二１）；融点１５２〜１５３℃−Ｃｘ−ＨｓｓＮｇ　 Ｏｓとした計算値：４８１．５７：Ｃ，６７，３３，Ｈ，７，３３，Ｎ、８．７ ２゜　実測値：ｃ。
６７．２１　；Ｈ，７，３８，Ｎ、８．６４゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１＄　）ｏｋｅ　 ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４８２　（Ｍ＋１）。
実施例４９ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−ｎＢｕ　：　本化合物は、実施例４７に記載し た手順により封鎖されたα−ケトエステルおよびブチルアミンから６７％の収率 で合成した。ＴＬＣ上の単一スポット。
Ｒ，＝０．５０　（ＣＨＣ１ｍ／ＣＨｓ　ＯＨ５０：　１　）　；融点１５２〜 １５３℃。Ｃｘ＊Ｈ−ｔＮ−Ｏｓとした計算値：４９５．５９：Ｃ，６７，８５ ，Ｈ，７，５２，Ｎ、８．４８゜　実測値：ｃ。
６７．７０　、Ｈ，７，５７、Ｎ、８．４３．ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）ｏｋ、Ｍ Ｓ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４９６　（Ｍ＋１）。
実施例５０ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−ｉＢｕ　：　本化合物は、実施例４７に記載し た手順により封鎖されたα−ケトエステルおよびイソブチルアミンから５３％の 収率で調製した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｅ　＝０．５４　（ＣＨＣｌ、／ ＣＨ，ＯＨ５０：　１）；融点１５２℃、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０１とした計算値： 　４９５．５９　：　Ｃ。
６７、８５．Ｈ，７，５２，Ｎ、　８．４８．　実測値：Ｃ９６’ｉＡ、７７、 Ｈ，７，５６，Ｎ、８．４０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｏｋ、’　ＭＳ　（ＦＡＢ ）ｍ／ｅ＝４９６　（Ｍ＋１）。
実施例５１ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−Ｂｚｌ　：　本化合物は、実施例４７に載した 手順により封鎖されたα−ケトエステルおよびベンジルアミンから４０％の収率 で合成した。−夜反応後、酢酸エチル（６０ａ＋１）を加えた。混合物を濾過し て白色沈殿物を除去した。溶液を冷却したＩＮ　ＨＣＩ　（３ｘ２５ｏ１）、水 （１ｘ２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（２ｘ　２０ｏ＋１）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥した。溶液を蒸発させると黄色固体が残った。　ＣＨＣｌ　 ｓ　／ＣＨ，０Ｈ３０：　ｌｖ／ｖを用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラ フィーにより黄色固体を得た。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ＝０．４５　（Ｃ ＨＣｌ、／ＣＨ，０Ｈ３０：　１）；融点１６０〜１６２℃、Ｃ，、Ｈ□Ｎ、０ ．とした計算値：５２９．６１　：Ｃ。
７０、３０；Ｈ，６，６６；Ｎ、　７．９３゜実測値：Ｃ１７０，１８，Ｈ，６ ，６７；Ｎ、７．９９．ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ　）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ＝５３０　（Ｍ＋１）。
実施例５２ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ−（ＣＨｓ　）ｔ　Ｐｈ　：　本化合物は、実施 例５１に記載した手順により、封鎖されたα−ケトエステルおよびフェネチルア ミンから５０％の収率で合成した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ　＝　０．　 ５０　（ＣＨＣ１ｓ　／　ＣＨ□０Ｈ３０：１）；融点１５１〜１５３℃。Ｃ− ａＨ＊ｔＮ　＊　Ｏｓとした計算値＝５４３．６６：Ｃ，７ｏ、７０．Ｈ，６， ８６，Ｎ、７．７３゜（ＣＤＣｌ　ｍ　）Ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝５４ ４　（Ｍ＋１）。
実施例５３ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−Ｅｔ：　本化合物は、実施例４７に記載した手 順により、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｃｏｗ　Ｅｔから誘導された封鎖されたα−ケ トエステルおよびエチルアミンから６４％の収率で合成した。ＴＬＣ上の単一ス ポット、Ｒｆ＝０．３６　（ＣＨＣｌ、／ＣＨ，０Ｈ５０：　１）；融点１３０ 〜１３２℃−Ｃｘ　＋　Ｈ＊　ｌＮ　−Ｏｓとした計算値：　４０５．４５　： 　Ｃ。
６２、２０．Ｈ，７，７１、Ｎ、　１０．３６．　実測値：Ｃ１６１，９２、Ｈ ，７，６２、Ｎ、１０．３１．ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ ／ｅ＝４０６　（Ｍ＋１）。
実施例５４ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ｎＰｒ　：　本化合物は、実施例４７に記載し た手順により対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびプロピルアミンから４ ７％の収率で合成した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．２８　（ＣＨＣＩ ｓ　／ＣＨＩ　０Ｈ５０：ｌ）；融点１３４〜１３５℃。ＣｘｚＨ−ｓＮ　ｍ　 Ｏｓとした計算値＝４１９．５０：Ｃ，６２，９８；Ｈ，７，９３；Ｎ、１０． ０２゜実測値：Ｃ，６２，８４，Ｈ，７，９７，Ｎ、９．９４゜ＮＭＲ（ＣＤＣ １，）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４２０　（Ｍ＋１）。
実施例５５ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ｎＢｕ　：　本化合物は、実施例４ｖに記載し た手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびブチルアミンから４ ２％の収率で合成した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．５４　（ＣＨＣＩ Ｉ　／ＣＨ，０Ｈ５０：ｌ）；融点１３５〜１３６℃。Ｃ＊ｘＨｓｓＮｓ　Ｏｓ とした計算値＝４３３゜５３：Ｃ，６３，７１、Ｈ，８，１３，Ｎ、９．６９゜ 実測値：Ｃ，６３，４８，Ｈ，８，０７，Ｎ、９．６７゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊　 ）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４３４　（Ｍ＋１）。
実施例５６ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ｉＢｕ：　本化合物は、実施例４７に記載した 手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびイソブチルアミンから ６５％の収率で合成した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ１＝０．２５　（ＣＨＣ Ｉｓ　／ＣＨ，０Ｈ５０：１）；融点１３３〜１３５℃。Ｃ＊−Ｈ５ｓＮｓ　Ｏ ｓとした計算値＝４３３．５２：Ｃ，６３，７２，Ｈ，８，１４；Ｎ、９．６９ ゜実測値：Ｃ，６３，４６，Ｈ，８，１０，Ｎ、９．６０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１， ）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４３４　（Ｍ＋１）。
実施例５７ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−Ｂｚｌ　：　本化合物は、実施例５１に記載し た手順により対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびベンジルアミンから２ ９％の収率で合成した。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．５６　（ＣＨＣｌ 、／ＣＨ，０Ｈ３０：１）；融点１４０〜１４１℃。Ｃ＊５ＨｓｉＮｓ　Ｏ，と した計算値＝４色７．５４：Ｃ，６ｓ、７９．Ｈ，７，１１、Ｎ、８．９９゜実 測値：Ｃ，６６，６５，Ｈ，７，０７；Ｎ、８．９３．ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｏ ｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４６８　（Ｍ＋１）。
実施例５８ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ，）、Ｐｈ　：　本化合物は、実施例５ １に記載した手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびフェネチ ルアミンから５１％の収率で合成した。
ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．４４　（ＣＨＣＩｓ　／ＣＨ。
０Ｈ３０：１）、融点１５６〜１５７℃−Ｃ＊−Ｈ５ｓＮ−Ｏｓとした計算値： ４８１．５９：Ｃ，６７，３４、Ｈ，７，３３、Ｎ。
８．７２゜　実測値：Ｃ，６７，３８，Ｈ，７，３３，Ｎ。
８．７８゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４８２　（ Ｍ＋１）。
実施例５９ Ｚ　Ｌｅｕ−Ａｂｕ　Ｃ０ＮＨ−（ＣＨｓ　）ｓ　−Ｎ　（ＣＨａＣＨ，）＊　 Ｏ：　本化合物は、実施例４７に記載した手順により、封鎖されたα−ケトエス テルおよび４（３−アミノプロピル）モルホリンから３３％の収率で合成した。
−夜反応後、酢酸エチル（８０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過して白色沈殿物を 除去した。溶液を水（３ｘ　２０１Ｉｌｌ）　、飽和塩化ナトリウム（２ｘ２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を蒸発させると黄色油が 残った。　ＣＨＣ１ｓ　／ＣＨｓ　ＯＨｌ　Ｏ：　ｌｖ／ｖを用いたシリカゲル カラム上のクロマトグラフィーにより黄色半固体を得て、これを酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶化して淡黄色固体を得た。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０ ．４２　（ＣＨＣＩＩ／ＣＨｓ　ＯＨ１０：１）；融点１２５〜１２６℃。Ｃｍ 　＠　Ｈ４゜Ｎ４０６とした計算値＝５０４．６３：Ｃ，６１，８８，Ｈ，７， ９９，Ｎ、１１．１０．＼実測値：Ｃ，６１，６９，Ｈ，７，９５，Ｎ、１１． ０７゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝５０５　（Ｍ＋１ ）。
実施例６０ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣｏＮＨ−（ＣＨｇ　）ｔ　ＣＨｓ　：　本化合物は、実 施例５１に記載した手順により対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびオク チルアミンから６７％の収率で合成した。それは白色固体であった。ＴＬＣ上の 単一スポット、Ｒ，＝０．５５（ＣＨＣｌ、／ＣＨＩＯＨ３０：１）、融点１３ ４〜１３５℃。
Ｃｚ−ＨｏＮ　−０−とした計算値二４８９．６６：Ｃ，６６，２３゜Ｈ，８， ８５；Ｎ、　ｓ、　５８．　実測値：Ｃ，６６，１９，Ｈ。
８．８１　；Ｎ、８．６１．ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）ｏｋ、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｅ＝４９０　（Ｍ＋１）。
実施例６１ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨｇ　）ｘ　ＯＨ：　本化合物は、実施例 ５９に記載した手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびエタノ ールアミンから２９％の収率で合成した。
生成物は白色粘着性固体であった。ＴＬＣ上の単一スポット、　Ｒｆ＝０．４２ 　（ＣＨＣｌｍ　／ＣＨ＊　ＯＨ１０：　１）；融点１５１〜１５３℃。Ｃ□Ｈ □Ｎ５Ｏｅとした計算値：４２１．４９：Ｃ。
５９、８４．Ｈ，７，４１；Ｎ＋　９．９７．　実測値：Ｃ２５９，１１；Ｈ， ７，４４；Ｎ、９．８１゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ ／ｅ＝４２２　（Ｍ＋１）。
実施例６２ Ｚ　Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ（ＣＨｇ）−０（ＣＨｘ）ｇＯＨ：　本化合物は 、実施例５９に記載した手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステルおよ び２−（２−アミノエトキシ）エタノールから３４％の収率で合成した。生成物 は白色の粘着性固体であった。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒ，＝０．４２　（Ｃ ＨＣＩＩ／ＣＨ，０ＨＩＯ：　１）；融点１０３〜１０５℃ｓｃ＊５ＨｓｓＮｓ Ｏｙとした計算値：４６５．５５：Ｃ，５９，３４，Ｈ。
７、５８．Ｎ、　９．０３．　実測値：Ｃ，５９，２３，Ｈ。
７．５８　；Ｎ、９．０１．ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）ｏｋ、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｅ＝４６６　（Ｍ＋１）。
実施例６３ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨｇ　）＋ｙＣＨ，：　本化合物は、実施 例５１に記載した手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステルおよびオク タデシルアミンから１２％の収率で合成した。生成物は淡黄色固体であった。Ｔ ＬＣ上の単一スポット、　Ｒｔ＝０．５４　（ＣＨＣＩｓ　／ＣＨ−ＯＨ３０： 　１）；融点１３４〜１３６℃。Ｃａ−Ｈ＊ｓＮ　−０＠とした計算値：６２９ ．９２：Ｃ。
７０、５５；Ｈ，１０，０８，Ｎ、　６．６７゜実測値：Ｃ１７０，７１；Ｈ＋ 　ｉｏ、１４．Ｎ、６．７５．ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ ／ｅ＝６３０．２　（Ｍ＋１）。
実施例６４ Ｚ−Ｌｅｕ　Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−ＣＨｇ　Ｃａ　Ｈ−（ＯＣＨｍ　）２二　本化 合物は、実施例５１に記載した手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステ ルおよび３．５−ジメトキシベンジルアミンから４５％の収率で合成した。生成 物は黄色の粘着性固体であった。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｔ　＝０．４４　 （ＣＨＣｌｍ　／ＣＨ，０Ｈ３０：　１）；融点１５３〜１５５℃。ＣｘａＨｌ ？Ｎ　ｓＯ７とした計算値：５２７．６２：Ｃ，６３，７４，Ｈ，７，０７、Ｎ 、７．９６゜　実測値：Ｃ，６３，６６、Ｈ，７，０９，Ｎ。
７．９２．ＮＭＲ（ＣＤＣＩ−）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝５２８．８　 （Ｍ＋１）。
実施例６５ Ｚ　Ｌ　ｅ　ｕ　Ａ　ｂ　ｕ　−ＣＯＮ　Ｈ−ＣＨｚ　Ｃ４Ｈ４Ｎ　：　本化合 物は、実施例５９に記載した手順により、対応する封鎖されたα−ケトエステル および４−（アミノメチル）ピリジンから４５％の収率で合成した。生成物は緑 黄色固体であった。ＴＬＣ上の単一スポット、Ｒｒ　＝０．５５　（ＣＨＣＩｓ ／ＣＨｓ　ＯＨ１０：　１　）　：融点１２４〜１２６℃。Ｃ□ＨｓｔＮ４０ｇ とした計算値：４６８．５５：Ｃ，６４，０８，Ｈ，６，８８，Ｎ、１１．９６ ゜実測値：Ｃ，６３，８８，Ｈ，６，８７，Ｎ、１１．９６゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ　）ｏｋ、ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４６９　（Ｍ＋１）。
本発明の精神、または添付の請求の範囲およびこれと等価のものから逸脱するこ となしに、当業者が本発明を修正することができることは明らかである。
表Ｉ　ペプチドのケトエステル及びケト酸によるセリンプロテアーゼの阻害）Ｌ Ｅ　ＰＰＥ　力デブシンＧ　キそトリプシンＢｚ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯＯＨ３１ ００３２００Ｂｚ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯＯＢｚｌ　１９　２３Ｂｚ−ＤＬ−＾臘 （α）／Ｉ−ａｌｌ　２６０　Ｎ１ｂＢｆ−ＤＬ−人一−ＣＯＯＣ）ｆ２−Ｃ６ Ｈ４−Ｃ下３（バラｌ　１１１”　ＩＩＣＺ−Ａｌｉ−ＤＬ−Ａｌａ（ＯＯＥｔ 　１００　２１０Ｚ、ＡムーＤＬ−んｘ−Ｃｏｏ−ｎ−Ｂｕ　２５０　８０２、 Ａ１１−ＤＬ、Ａ１１−ＣＯ０Ｂ２Ｊ　４６　１１ＭｅＯ−５ｕｃ−＾−−ＤＬ −ＡＩｉ−ＣＯＯＭｅ　４７０ｃ５２０’Ｚ−Ａｌａ−Ａｌｉ−ＤしＡｌａ−Ｃ ＯＯＥｔ　Ｉ　、３　０．６５２、ん１．んａ−ＤＬ−Ｎｖａ−ＣＯＯＥｔ　Ｏ ，５２０，３６２−八１ｉ−Ｐｒｏ−ＤＬ−んａ−ＣＯＯＩＩＪ　２．８　２． ４２、＾−１＾Ｉｎ−ＤＬ−＾ｂｕ−ＣＯＯＥｔ　Ｏ，１２０，１５ＭｅＯ−５ ｕｃ−Ｖｓｊ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＭｅ　ｌ　、　Ｉ　Ｏ，２６Ｍｃ Ｏ−５ｕｃ−んトんａ−Ｐｒｏ−ＤＬ−＾ｂｕ−ＣＯＯＭｅ　Ｏ，４２０，９３ ８、阻害定数は、　ｐＨ７、５の０．ＩＭ　Ｈｅｐｅｓ、ｏ、５Ｍ　ＮａＣｌの ９％ＭｅｔＳＯ緩衝ＰＩＩ液中で、２５℃において測定した。
ｂ、非阻害 Ｃ０非競合阻害 表■夏！　ペプチドのケトエステル及びケト酸によるシスティンプロテアーゼの 阻害Ｚ−Ｐｈｅ−ＤＬ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＥｔ　ｌ　、８　０．１Ｚ−Ｐｈｅ−Ｄ Ｌ−Ａｌａ−ＣＯＯＥ＋　３．６　３．２Ｚ−ＡＬａ−ＡＬａ−ＤＬ−ＡＬａ− ＣＯＯＦＪ　ｌ　、５　２．２　２００Ｚ−Ａｌａ−ＡＬａ−ＤＬ−Ａｂｕ−Ｃ ＯＯＥｔ　Ｏ，９１０５０２００ＭｅＯ−５ｕｃ−ＶａＪ−Ｐｒｏ−ＤＬ−Ｐｈ ｅ−ＣＯＯＭｅ　Ｉ　、　１　０．１２．９ｄ Ｚ−ＡＬａ−＾ｉ−＾Ｉｔ−ＤＬ−Ａｌａ−ＣＯＯＥｔ　２．１　１０．０℃に おいて測定した。Ｎａ−ベンゾイル−Ａｒｇ−ＮＡを基質として用いた。
国際調査報告 １ｍｔＴＭ＃ｌＴａ１ｌ＄ｌ＾−＋ｍｔ−電一り＝−、ＰＣＴ／ＵＳ９１７０９ ８０１−電−１・＋１１電ｎｗｌＡ、ｅ寥−−−ｚ１−１−−１１１１＠ＰＣＴ ／Ｕ３９１／Ｑ９３Ｑｌ：’ｒＴ／Ｉ’、５９Ｌ１０９ＲＯＩ Ａ１．ｔＩＩｃ＋ｍｅｎｔ＜＋＜−ｍＣＴｌ′ＳＡ＋’、Ｐ’ｔＶ”Ｓ＋＋ｅ＋ ＋　１ ’１ｄｉｆｆＩｓ　！−４う　ｒｅａｄ　リｎ　ａ　ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｎｆ 　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　１ｎｖｅｎｊｉｒ＋ｎｓ　ｄｅｐｐｎ窒iｉｎｇ ｕｐｃ＋ｎｔｈｅｇｔｒｕｃ電ｏｒｅｃ＋ｆｔｈｅｃｏ＊ｐｒ＋ｕｒ＋ｄｅｂ＋ ｉｒ＋ｇｃｌａｉ脚＋ｓ、ｒｒ＋ｇｅｎｅｒａｌｔｈｅ−Ｃｌａｉｍｓ　ｒｌＩ ｄｄ　Ｃ川　＋：ｏｍｐＯｕｎｃｂ＋　リＥ　ｊｈｎ　ｆｏｒｍｕｌａ呵−ＩＡ ＡＩ　−Ｃｏ−Ｒ。
ｎ１ＨＴｉｒ＋ｃＬ　］１１％’Ｐｎｌｉ（ｌｎｌＩ　ａｒ＠　ｒｅｐｒｅａｅ ｒ＋ｊｅｄ　ｂ％’　ｃ（１＋＋＋ｐ＋１ｌＩｎ（ｂ＋　（|ｆ ＾、にｒｒ＋ｕｐｓＴ−Ｘ＋Ｑ′丁Ｉ＋ｈｅｒｅｉｎｎ＝１．Ｒ＊”ＪＲ＋Ｒ４ ，コｔＡｉｓａｈｅｔｅｒｏｃ＞ｃｌｉｃａｔａ４ｎｃ＋　５ｃｊｄ　５ｎｄ ｒ、Ｍ　ｆ　ｈ＞ｄｒｎｇ＊ｎ。
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Ｂ、Ｇｒｏｕｐｓ　ＸｘＶ工ｒ−ＩＩＩ　ｂｈｅｒｅｔｎ　ｎ−１，Ｒ１１ＮＲ ＋Ｒ（、入Ａ　ｉｓ　ａｌｌ　ａｒｏｒｎれｌＣａｍ１ｒ＋ｏ　ａｃｌｄ　ａｎ ｄ　呵’Ｉｓ　ａｌ　ｄ＠ｆ１ｎ＠Ｃ３Ｎｎ　ＧｒＯｌｌｐｌ　ｒ−、ＸＸＶ工 ｒｅｓｐｅｃｔｉ〜ｅ１１゜Ｃ，Ｇｒｏｕｐｓ　ＩＪＴＩ−ＩＪＸＶＩＩＹ　１ １ｈｅｒ＊Ｌｎ　ｎｘｌ、Ｒ＝ＮＲ，Ｒ，、入Ａ　ｉｓ　ａ　ｃｙｃｌｉｃａｍ ］ｎｏ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　呵ｉｓ　ａＩ！ｄｅｆｉｒ１ｅｄ　ｉｎ　Ｇｒｃ＋ ｕｐｎ　Ｔ−ＮＮＩゴｒｅｓｐｅｃｔ、ｊｖｅｌｙ。
Ｄ、Ｇｒｏｕｐｓ　ＬＸＸＩｘ−ＣＴＶ　ｂｂｅｒｅｊ＋＋　ｎ＝１．　Ｒ冨Ｎ ＪＲ１，ＡＡ　ｉｓ　ａｎ　ａｃｙｃｌｉｃ＋’＋ｍ１ｒＫＩ　ａｃｉｄ　ａｎ ｄ　Ｍ　１１１　ａｌｌ　ｄｅｆｊｎｅｄ　ｉｎ　Ｇｒｒｌｌｌｐ＆ｌ　ｒ−ｘ ＸＶｒ　ｒｅａｐ＠ＩＣPｊ％’＠１１）。
Ｅ、　Ｇｒｏｕｐｓ　ｌ’：Ｖ−ＣｘｘＸ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｎ＝２、Ｒ＝ＮＲ ４Ｒ１ｒ　ａｔ、　ｌＮａ８ｔ　Ｏ１’ＭＩ　ＡＡｉｓ　ａ）＋５４ｅｒｃ＋ｃ −ｙｃｌｉｃ　ａｌｌｌｉｎ（ｌ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　Ｍ　ｉｓ　ａｎ　ｄ＠ｆ ｉｎ＠（ｌ　ｌｎ　Ｇｒｒｌｌｌｐ８　s−ＸＸｖＴ ｒ＠５ｐｅｃｔｉｖｅｌｙ。
ＰＣＴ／Ｉ？５９１１０９８０１ ｔｔ、ａｔ　ｍｅ　ＣＩ　ｏ　ＩＩＩ　ＰＣ／　Ｓ、Ｖ　Ｏ，Ｐａ　ｔＶＳｈｐ ｅｔ　３ Ｆ、Ｇｒ’（）ｌＪｐｌｉ＋ＣＸＸｘＴ−（：ＬＶＴｋｉｌｌ！ｔ’ｅＬｎｎ” ２．Ｒ＝ＮＲＪ４．ａｔｌ＠ｄｕｔｕｎｅＡλ１９ａｎ　ａｒｏｍａｔｉ（ａｍ ｉｎｎ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　Ｔｈ＠　ｃ＋Ｌｔ＋ｅｒ　Ａ、ｌ’ｇ　ａｒｅ　ｎ ｃ＋電　ｈｃｌｅｒｒ＋ｃｙｃgｃ　ａｎｄ Ｍ　ｉｓ　Ｉ！ｓ　ｄｅ（ｉｎｅｄ　ｉｎ　ＧｒｏｕｐＩＩＴ−＼ｔＶＴ　ｒｅ ｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ。
Ｇ、Ｇｒｏｕｐｓ　ＣＬＶＴｒ−ＣＬＸＸＮＴ丁　ｗ？＋ｅｒｅｉｎ　ｒ＋＝２ ．　Ｒ＝ＮＩＬＲ，、ｈｒ　１ｅａｓ電　＋、＋ｕｅ　、３Pλ ｉ！Ｉ／Ｉｒ＞ｔ：１ｉｃａ＋ｎ１ｎｏｓｃ１ｉｄｈｎｄｔｈｅａｔｌ＋ｅｒＡ Ａ’５ａｒｅｎｃ＋ｔｈｅ＋ｅｒｎｃｙｃｌｉ＜：ｃ＋ｒａｒｏｍａｊｉｃ　ａ ｒｕ３　Ｍ　ｉｓ　ａｓ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｉｎ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉ−ＸＸ〜Ｔ 　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ。
Ｈ−ＧｒｏｕｐＨＣＬＸＸＭＴＸＴ−ＣＣ’、’ＴＴＴ　ｂｈｅｒｅｉｎ　ｒ＋ ＝２．　Ｒ＝ＮＲ１Ｒ，、，１，１ｊｓ　ａｎａｃ：ｙｃｌｉｃ：　ａｍｉｎｃ ＋　５ｃｉｄ　ａｒ＋ｄ　ｔｈｅ　ｏｔ、ｈｅｒ　ＡＡ　ｉｓ　＋＋ｏｔ　ｈｅ ｔｅｒｃ＋ｃ）ぐｌｉｃ、≠窒潤{５ａｔｉぐ ＩＩＩ　＋＋）Ｃ１ｉ＋ｙ　ｄｎｄ　ゝＩ　ｉｓ　ａｓ　ｄｅｆｉｎＩ！ｄ　ｉ ｎ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉ−Ｘ：’ＮＴ　ｒｅｓｐ＠ｃｔｉｖｅ撃凵B Ｌ　Ｇｒ（ｌｌＩｐｓ　ＣＣＴＭ−ＣＣＸＸＭＴＶ　１ｊｈｅｒｅｌｎ　ｒｌｌ １３．ＲｔＮＲｌＲｌ、＃１．１ｅａＦｌｔ　ＣＩｎ＠　、P１ ｉｓ　ａ　ｈＰｔｅｒ（＋ＣｐＣ］ｊＣａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　呵ｊ９ 　ａＭ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｉｎ　ＧｒＯｕ（＋８　Ｔ−Ｘ’w１’Ｔ ｒｅｓｐｅｃｒ、ｉｘ＊１＞。
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Ｌ　Ｇｒｏｕｐｓ　ＣＣＬＸｒ−ＣＣＬＸＸＸＶＴ　ｂｈｅｒｅｉｎ　ｎ＝３． Ｒ１ＮＲ＋Ｒ１＋　ａｔ　１ｅａｓｔ　ｏｎｅ、１Ａｉｐ　ａ　ｒｙｃｌｌｃ　 ａｍｉｎａ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒ　ＡＡ’ｓ　ａｒｅ　ｎａ Ｌｈｅ＋ｅｒａｃｙＣ１ｉぐ（Ｆｄｒａｍａむｉｃ　ａｎｄ　Ｍ　ｉｓ　ａｓ　 ｄｅＨｎｅｄ　ｉｎ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｔ−ＸＸＶＩ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ 。
Ｌ、Ｇｒｏｕｐｓ　ＣＣＬＸｘＸＶｒ丁−ＣＣＣｘＴＴ　ｗｈｅｒ＠ｉｎ　ｎ＝ ３．　Ｒ＝ＮＲ，Ｒ，、ａｔ　１ｅａｓｕ　ｃ＋ｎｅＩＡ　ｉ！！　ａｎ　ａｒ ｙぐｌｉぐ　ａｍｉｎｃ＋　ａｃｉｄ　ａｎｄ　Ｈ＋ｅ　ｏｔｈｅｒ　４Ａ’ｓ 　ａｒｙ　ｎｃ＋ｔｈ＋Ｊｔｅｒｏｃｙｒ＋ｌｉｅ、ＩＩｒｏｍａｌ−ｉｃ　ｏ ｒ　Ｃｙｅｌｉｔ：　ｄｎｄ電ｉｓ　ａｇ　ｄｅｆｌｔｅｄ　ｉｎ　Ｇｒｎｕｐ 刀@Ｔ− ＮＸＸＨＴ　ｒｅ！ＩｐｅＣｔｉｖｅ］ｖ。
Ｍ、Ｇｔｏｕｐｓ　（’：Ｃ７’（ＩＩＩ−Ｃ１’：ＣｘｘＸＶＴＴＴ　ｂｈＩ Ｉｒｅｉｎ　ｎ＝４．Ｒ＝’ＪＲＪ４．、ｉむ　１ｅａｓｔ@ｏｎｅ Ｉｋ　ｉｓ　ａ　ｈｅＬｅｒｏｒ−ｙｃｌｊｃ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ａｎｄ 　Ｍ　ｉｓ　ａｓ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｉｎ　Ｇｒｃ＋ｕｐｓ@Ｔ− ＰＣＴ／ＵＳ９１１０９ＲＯ１ ’＜−ＺＶＴｒａ＋ｐ＠＋：ｔｉｖｓｌｙ＋Ｎ、ｌ’；ｒ（１１ｊｉ１８ＣＣＣ ＮＸＭ工Ｘ−ｒｃｃＩｊ：ｎ’ｋｈｅｒｅｉｎｎ＝’１．ＲＩＩＮＲＩＲ二、ａ ｔｌｅａｓｔＯｎｅＩＡ　ｉｓ　ａｎ　ａｒａｍｓｔｉｃ　ａｍｉｎａ　ａぐｉ ｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒａｔｈｅｒ　Ａ、Ａ’ｓ　ａｒｅ　ｎｒ＋ｊｈｅｔｅｒ ｏｃｙｃｌｉｃ　ａｎｄ　Ｍ　ｉｓ　ａｓ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｉｎ　ｆｌｒＯｕ ｐｌｉ　ｒ−ｘＸＶ工ｒｐｑｐｅｃｔｉｔ＠ｌｙB ０、Ｇｒｏｕｐｓ　ＣＣＣＸＬ、Ｖ−ＣＣＣＸＣｗｈ＠ｒｅｉｎ　＋＋ｘＪ、Ｒ ＝ＮＲＪ１．ａｔ、１ｅａｓｔ、ｏｎｅ　Ａ、＞ｉｓ　ａ　ｃｙＣＨｃ　ａｍｉ ｎｏ　ａＣｉｄ　ａｒ＋ｄ　ｔｂｅ　ｏｔｈｅｒ　ＡＡ’ｓ　ａｒｅ　ｎｏｔ　 ｔ＋ｅｔｅｒｎｃｙｃ］ｉｃ@ｃ＋ｒ ａｒｏｍａｔ、ｉＣａｎｄ　Ｍ　Ｌｓ　ａｓ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｉｎ　にｒｏｕ ｐｓ　Ｉ−ＸＸＶＹ　ｒｅｓｐｅＣｔｉｖｅｌｙ。
ＡｒＯｍａｒ、ＬＣ＋）（’　（：ｙｅｌ［＋＋　ａｎｄ　Ｍ　ＬＲｄｅ　ｄｅ ｆｌｎｅｄ　ｉｌｌ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｔ−ＸＸ’ＶＴｒ＠１ｓｐＧｌｃｔｉｖｅ ｌｖ。
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Ｒ，Ｇｔｏｕｐｓ　ＣＭＸＬ工ＴＩ−ＣＭＬｎ’Ｔ丁Ｉ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｎｍ １．　Ｒ＝　−０ｆ（ｏｒ　ａｎ　＠ｏｒ、ｅｒｆｆｌａｆｅｔｙ、　ＡＡ　ｉ ｓ　ａｎ　ａｒｏｍａｔｌｃ　ａｗａｉｎｏ　ａｃｉｄ　ａｎｄ呵１ｓ　ａｓ　 ｄｅｆｌｎｅｄ　ｉｎ　Ｇｒ盾浮垂■ ニーＸＸＶＴ　ｒｅｓｐｅｃｔｔｖｅｔｙ。
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Ｚ、Ｇｒｏｕｐｓ　ＭＣＬニーＭＣＬｘＸｎ　１＋ｈｅｒｅＬｎ　ｎ＝３．　Ｒ ＝　−ｏＩ（ｎｒ　ａｎ　ｅｓｊｅｒＷｌ（すｅｔｙ、ａｔ　１ｅａｓｔ　ｏｎ ｅ　Ｉｌ＋ｘ　ｉｓ　ａｎ　ａｒｏｍａｔｉｃ　ａｗｈｉｎＯａｃｉｄ　ａｎｄ 　ｔｈｅ　ｃ＋ｔAｈｅｒ ＡＡ’１ＩａｔＩ４ｎｏｔ、　ｈｅｃｅｒｏｃｙｃｌＬｃ　ａｎｄ　Ｍ　ｉｓ　 ａｌｉ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｉｎ　ＧｒＯｕｐＨｒ−”Ｃｎ’x ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ。
八＾、ＧｒＯｌｌｐ８　〜ＩＣＬＸＸＶＴＩ−ＭＣ（’：ＩＩ　ｈｈｅｒｅｉｎ 　ｎ＝３．　Ｒ＝　−ＯＨｏｒ　ａｎ　ｅｓｔｅｒｍｏｉｐｔｙ、ａｔ　１ｅａ ｓｔ、ｏｎｅ　Ａ、ｌ　ｉｓ　ａ　Ｃｙｃｌｉｃ　ｄｒａｉｎｏ　ａｃｉｄ　ａ ｎｄ　ｔＩＩｅ　ｏｔｈｅｒ　AＡＡ’５ ａｒｅ　ｎｏ仁　ｈｅｔｅｒｏｃｖｃｌｉｃ　ｏｒ　ａｒｏｍａｔｌｃ　ａｎｄ 　Ｍ　ｉｓ　ａｓ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｉｎ　Ｇｒｏｕｐｓ　h− ＰＣＴ／［’Ｓ’？１１０９８０１ ４ｔｔａ′＋ｍｅｔｏ　ｃａｎ　、／　／　ＯａｔＸＭＲ’Ｘ　ｒｅｓｐｅＣｔ ｉｖｅｌｙ。
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フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　５１０６　Ｚ　 ８３１８−４Ｈ５１０８８３１８−４Ｈ ５／１０　８３１８−４Ｈ ／／Ａ６１に３１／１９５　ＡＡＭ　９２８３−４ＣＡＢＧ　９２８３−４Ｃ ３１／４０　ＡＢＰ　９３６０−４Ｃ ＡＣＥ　９３６０−４Ｃ ３１／４０５　ＡＣＪ　９３６０−４Ｃ３１／４１５　ＡＢＥ　９３６０−４Ｃ ＡＢＪ　９３６０−４Ｃ ３１／６４　ＡＤＵ　９３６０−４Ｃ ３７／６４　ＡＥＤ　８３１４−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，ＤＥ、　ＤＫ。
ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、ＭＧ、Ｍ Ｗ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ Ｉ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＮＨ−ＣＨＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ４（式中、Ｍ１は、Ｈ、Ｎ Ｈ２−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ −ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ− ＳＯ２−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ− Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ２は、Ｃ１ −５分枝状および非分枝状アルキル、Ｃ１−８分枝状および非分枝状環化アルキ ル、並びにＣ１−８分枝状および非分枝状フルオロアルキルから成る群から選択 され；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０環化アルキル、 Ｃ１−２０アルキルに結合するフェニル基を有するＣ１−２０アルキル、結合フ ェニル基を有するＣ１−２０環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有 するＣ１−２０アルキル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０ アルキル、Ｋで三置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０環化アルキル、窒素を介してアル キルに結合するモルホリン［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）０］環を有するＣ１−１０ア ルキル、窒素を介してアルキルに結合するピペリジン環を有するＣ１−１０アル キル、窒素を介してアルキルに結合するピロリジン環を有するＣ１−１０アルキ ル、アルキルに結合するＯＨ基を有するＣ１−２０アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、結合４−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合３−ピリジル 基を有するＣ１−１０、結合２−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合シクロヘ キシル基を有するＣ１−１０、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニ ル）、および−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（３−インドリル）から成る群から別々に 選択される）で示される化合物または製薬上許容し得る塩。
  2. ２．下記式： Ｍ１−ＡＡ２−ＡＡ１−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ− 、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ −ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｘ −ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を 表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡ１は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリブトファン、セリン、トレ オニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、 グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーター アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−ア ミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニ ン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペ コリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチルセリン 、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、Ｎ Ｈ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタン酸、Ｎ Ｈ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−２− ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ、 ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２− シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）−ＣＯＯ Ｈ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択さ れる、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さな い、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； ＡＡ２は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セ リン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパ ラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン 、べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプ シロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホ モアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボ ン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エ チルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシス テイン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプ タン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（Ｃ Ｈ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）− ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ （ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル ）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群 から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティ ーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ３および Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０環化アルキル、Ｃ１−２０アルキ ルに結合するフェニル基を有するＣ１−２０アルキル、結合フェニル基を有する Ｃ１−２０環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０ア ルキル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで三 置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで置換された結合フ ェニル基を有するＣ１−２０環化アルキル、窒素を介してアルキルに結合するモ ルホリン［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ］環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介 してアルキルに結合するピペリジン環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介し てアルキルに結合するピロリジン環を有するＣ１−１０アルキル、アルキルに結 合するＯＨ基を有するＣ１−２０アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ 、結合４−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合３−ピリジル基を有するＣ１− １０、結合２−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合シクロヘキシル基を有する Ｃ１−１０、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、および−Ｎ Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２−（３−インドリル）から成る群から別々に選択される）で示 される化合物、または製薬上許容し得る塩。
  3. ３．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ −、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、 Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、 Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ− を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、０−メチルセリン、０−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ３およびＲ ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０環化アルキル、Ｃ１−２０アルキル に結合するフェニル基を有するＣ１−２０アルキル、結合フェニル基を有するＣ １−２０環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アル キル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで三置 換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで置換された結合フェ ニル基を有するＣ１−２０環化アルキル、窒素を介してアルキルに結合するモル ホリン［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ］環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介し てアルキルに結合するピペリジン環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介して アルキルに結合するピロリジン環を有するＣ１−１０アルキル、アルキルに結合 するＯＨ基を有するＣ１−２０アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、 結合４−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合３−ピリジル基を有するＣ１−１ ０、結合２−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合シクロヘキシル基を有するＣ １−１０、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、および−ＮＨ −ＣＨ２ＣＨ２−（３−インドリル）から成る群から別々に選択される）で示さ れる化合物、または製薬上許容し得る塩。
  4. ４．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２ −ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−Ｓ０２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−Ｃ Ｏ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ ２−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ− ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ３およびＲ ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０環化アルキル、Ｃ１−２０アルキル に結合するフェニル基を有するＣ１−２０アルキル、結合フェニル基を有するＣ １−２０環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アル キル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで三置 換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで置換された結合フェ ニル基を有するＣ１−２０環化アルキル、窒素を介してアルキルに結合するモル ホリン［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ］環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介し てアルキルに結合するピペリジン環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介して アルキルに結合するピロリジン環を有するＣ１−１０アルキル、アルキルに結合 するＯＨ基を有するＣ１−２０アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、 結合４−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合３−ピリジル基を有するＣ１−１ ０、結合２−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合シクロヘキシル基を有するＣ １−１０、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、および−ＮＨ −ＣＨ２ＣＨ２−（３−インドリル）から成る群から別々に選択される）で示さ れる化合物、または製薬上許容し得る塩。
  5. ５．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４ （式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ−．ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ −ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−Ｎ Ｈ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ −Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリブトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ３およびＲ ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０環化アルキル、Ｃ１−２０アルキル に結合するフェニル基を有するＣ１−２０アルキル、結合フェニル基を有するＣ １−２０環化アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アル キル、Ｋで二置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで三置 換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル、Ｋで置換された結合フェ ニル基を有するＣ１−２０環化アルキル、窒素を介してアルキルに結合するモル ホリン［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ］環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介し てアルキルに結合するピペリジン環を有するＣ１−１０アルキル、窒素を介して アルキルに結合するピロリジン環を有するＣ１−１０アルキル、アルキルに結合 するＯＨ基を有するＣ１−２０アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、 結合４−ピリジル基を有するＣ１−１０、結合３−ピリジル基を有するＣ１−１ ０、結合２−ピリジル基を有するＣ１−１０結合シクロヘキシル基を有するＣ１ −１０、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−ヒドロキシフェニル）、および−ＮＨ− ＣＨ２ＣＨ２−（３−インドリル）から成る群から別々に選択される）で示され る化合物、または製薬上許容し得る塩。
  6. ６．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＮＨ−ＣＨＲ２−ＣＯ−ＣＯ−ＯＨ（式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２− ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ −、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２ −、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−Ｃ Ｓ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２、Ｈ、アミノ、Ｃ１ −１０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並び にＣ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から 選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ２は、Ｃ１ −８分枝状および非分枝状アルキル、Ｃ１−８分枝状および非分枝状環化アルキ ル、またはＣ１−８分枝状および非分枝状フルオロアルキルから成る群から選択 される）。 で示される化合物、または製薬上許容し得る塩。
  7. ７．下記式： Ｍ１−ＡＡ２−ＡＡ１−ＣＯ−ＯＨ （式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ −ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−Ｎ Ｈ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ −Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡ１は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレ オニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、 グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーター アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−ア ミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニ ン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペ コリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン 、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、Ｎ Ｈ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタン酸、Ｎ Ｈ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−２− ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ、 ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２− シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）−ＣＯＯ Ｈ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択さ れる、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さな い、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； ＡＡ２は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セ リン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパ ラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン 、べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプ シロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホ モアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボ ン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エ チルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシス テイン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプ タン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（Ｃ Ｈ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）− ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ （ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル ）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群 から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティ ーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸である）で示される 化合物、または製薬上許容し得る塩。
  8. ８．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＯＨ （式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ −ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−Ｎ Ｈ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ −Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸である）で示される化 合物、または製薬上許容し得る塩。
  9. ９．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−ＯＨ（式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ −、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、 Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、 Ｙ１−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ −を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｙ１は、Ｃ２−１０アルキル、 Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換きれたＣ１−１０アルキル、Ｊで置換さ れたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル、フェ ニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換された フェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋ で三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を 有するＣ１−１０アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキ シ、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アル キル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０ アルキル−Ｓ−から成る群から選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル 、Ｃ１−１０ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ Ｈ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミ ノ、Ｃ１−１０アシル、並びにＣ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０ アルキル−Ｓから成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸である）で示される化 合物、または製薬上許容し得る塩。
  10. １０．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＣＯ−ＯＨ （式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ −ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−Ｎ Ｈ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｙ２−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、 Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル華を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｙ２は、Ｃ１−１０アルキル、 Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｊで置換さ れたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル、Ｋで 置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、 ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換さ れたナフチル、結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、２個の結合フェニ ル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１ −１０アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を有するＣ１−１ ０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、 ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ２−１ ２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０アルキル− Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から選択され； Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアルキル、Ｃ１ −１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−１０アルキ ルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びにＣ１−１０ アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸である）で示される化 合物、または製薬上許容し得る塩。
  11. １１．下記式： Ｍ１−ＡＡ２−ＡＡ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ−、 ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ− ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｘ− ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を表 し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡ１は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン 、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレ オニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、 グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーター アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−ア ミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニ ン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペ コリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン 、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、Ｎ Ｈ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタン酸、Ｎ Ｈ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−２− ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ、 ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２− シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）−ＣＯＯ Ｈ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択さ れる、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さな い、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； ＡＡ２は、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホ キシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、 システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミ ン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーターアラニン 、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−アミノカプ ロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サル コシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸 （２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メ チルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ２−Ｃ Ｈ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタン酸、ＮＨ２−Ｃ Ｈ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−２−ナフチル ）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２− ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロブ チル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、トリ フルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、Ｌ 配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖 を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルに結合するフェニル基を 有するＣ１−２０アルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ１ −２０アルキルから成る群から選択される）で示される化合物、または製薬上許 容し得る塩。
  12. １２．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＮＨ−ＣＨＲ２−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２ −ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−Ｃ Ｏ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ ２−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ− ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン 、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０ アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−２０アルキル−Ｓ−から成る群から 選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアル キル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１− １０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びに Ｃ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選 択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ２は、Ｃ１ −８分枝状および非分枝状アルキル、Ｃ１−８分枝状および非分枝状環化アルキ ル、またはＣ１−８分枝状および非分枝状フルオロアルキルから成る群から選択 され；Ｒは、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルに結合するフェニル 基を有するＣ１−２０アルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有する Ｃ１−２０アルキルから成る群から選択される）で示される化合物、または製薬 上許容し得る塩。
  13. １３．下記式： Ｍ３−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｍ３は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ−、 ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ− ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｘ− ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｔ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を表 し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｔは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ １−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｊで置換され たＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル、フェニ ル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフ ェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで 三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ２−１０アルキル、２個の結 合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有 するＣ１−１０アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキ シ、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アル キル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０ アルキル−Ｓ−から成る群から選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル 、Ｃ１−１０ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ Ｈ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミ ノ、Ｃ１−１０アシル、並びにＣ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０ アルキル−Ｓから成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ ２−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルに結合するフェニル基を有するＣ１−２ ０アルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル から成る群から選択される）で示される化合物、または製薬上許容し得る塩。
  14. １４．下記式： Ｍ３−ＡＡ−ＡＡ−ＮＨ−ＣＨＲ２−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｍ３は、Ｈ、 ＮＨ２−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２ Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ −ＳＯ２−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｔ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ −Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｔは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ １−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｊで置換され たＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル、フェニ ル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフ ェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで 三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ２−１０アルキル、２個の結 合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有 するＣ１−１０アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキ シ、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アル キル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０ アルキル−Ｓ−から成る群から選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル 、Ｃ１−１０ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ Ｈ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミ ノ、Ｃ１−１０アシル、並びにＣ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０ アルキル−Ｓから成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒ２は、Ｃ１ −８分枝状および非分枝状アルキル、Ｃ１−８分枝状および非分枝状環化アルキ ル、またはＣ１−８分枝状および非分枝状フルオロアルキルから成る群から選択 され；Ｒは、Ｈ、Ｃ２−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルに結合するフェニル 基を有するＣ１−２０アルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有する Ｃ１−２０アルキルから成る群から選択される）で示される化合物、または製薬 上許容し得る塩。
  15. １５．下記式： Ｍ３−ＡＡ４−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｍ３は、Ｈ、ＮＨ２− ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ −、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２ −、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｔ−Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−Ｃ Ｓ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｔは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ １−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｊで置換され たＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル、フェニ ル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフ ェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで 三置換されたナフチル、結合フェニル基を有するＣ２−１０アルキル、２個の結 合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有 するＣ１−１０アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキルから成る群から選択され； Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキ シ、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ２−１２ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アル キル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０ アルキル−Ｓ−から成る群から選択され；Ｋは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル 、Ｃ１−１０ペルフルオロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ Ｈ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミ ノ、Ｃ１−１０アシル、並びにＣ１−１０アルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０ アルキル−Ｓから成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；ＡＡ４は、ロ イシン、イソロイシン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニ ン、トリプトファン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、 アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニ ン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベーターアラニン、ノルロイシン、ノルバ リン、アルファーアミノ酪酸、イプシロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒ ドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２− カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボ ン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エ チルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２） −ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチ ル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２− ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペ ンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル）−ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよび ヘキサフルオロロイシンから成る群から選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するか またはアルファー炭素にキラリティーを有さない、側鎖を封鎖または封鎖されて いないアミノ酸であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ２−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルに 結合するフェニル基を有するＣ１−２０アルキル、およびＫで置換された結合フ ェニル基を有するＣ１−２０アルキルから成る群から選択される）で示される化 合物、または製薬上許容し得る塩。
  16. １６．下記式： Ｍ１−ＡＡ−ＣＯ−ＯＲ （式中、Ｍ１は、Ｈ、ＮＨ２−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＳ−、ＮＨ２−ＳＯ２−、Ｘ −ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ２Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ２Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−Ｎ Ｈ−ＳＯ２−、Ｘ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｙ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−ＳＯ２−、Ｘ −Ｏ−ＣＯ−またはＸ−Ｏ−ＣＳ−を表し； Ｘは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１ −１０アルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチ ル、９−フルオレニル、フェニル、Ｋで置換されたフェニル、Ｋで二置換された フェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナフチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋ で二置換されたナフチル、Ｋで三置換されたナフチル、結合フェニル基を有する Ｃ１−１０アルキル、２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで 置換された結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された２個の 結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、結合フェノキシ基を有するＣ１− １０アルキル、およびフェノキシ基上でＫで置換された結合フェノキシ基を有す るＣ１−１０アルキルから成る群から選択され；Ｙは、Ｃ６−１０アルキル、Ｃ １−１０フルオロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｊで置換され たＣ１−１０フルオロアルキル、１−アダマンチル、９−フルオレニル、Ｋで置 換されたフェニル、Ｋで二置換されたフェニル、Ｋで三置換されたフェニル、ナ フチル、Ｋで置換されたナフチル、Ｋで二置換されたナフチル、Ｋで三置換され たナフチル、結合フェニル基を有するＣ１−１０アルキル、２個の結合フェニル 基を有するＣ１−１０アルキル、Ｋで置換された結合フェニル基を有するＣ１− １０アルキル、およびＫで置換された２個の結合フェニル基を有するＣ１−１０ アルキルから成る群から選択され；Ｊは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ Ｏ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミン、Ｃ２−１２ ジアルキルアミン、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ −ＣＯ−ＮＨ−、およびＣ１−１０アルキル−Ｓ−から成る群から選択され；Ｋ は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルフルオロアルキル、Ｃ１− １０アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−１０アルキル アミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アシル、並びにＣ１−１０ア ルコキシ−ＣＯ−およびＣ１−１０アルキル−Ｓから成る群から選択され； ＡＡは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、 メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリ ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、 べーターアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファーアミノ酪酸、イプシ ロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモ アルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン 酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチ ルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ イン、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＥｔ２）−ＣＯＯＨ、アルファーアミノヘプタ ン酸、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−１−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２−２−ナフチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−Ｃ ＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロペンチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２−シクロブチル）−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−シクロプロピル） −ＣＯＯＨ、トリフルオロロイシンおよびヘキサフルオロロイシンから成る群か ら選択される、Ｌ配置、Ｄ配置を有するかまたはアルファー炭素にキラリティー を有さない、側鎖を封鎖または封鎖されていないアミノ酸であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ ２−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルに結合するフェニル基を有するＣ１−２ ０アルキル、およびＫで置換された結合フェニル基を有するＣ１−２０アルキル から成る群から選択される）で示される化合物、または製薬上許容し得る塩。
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