KR100490807B1 - 시스테인및세린프로테아제의d-아미노산함유억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시스테인 또는 세린 프로테아제의 신규 (D)-아미노산 함유 억제제에 관한 것이다. 프로테아제 억제제의 사용 방법도 역시 기술된다.

Description

시스테인 및 세린 프로테아제의 Ｄ-아미노산 함유 억제제
시스테인 또는 세린 프로테아제의 P2 (D)-아미노산 억제제, 이들 화합물의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법을 기재하였다.
인간 조직에서 다수의 시스테인 및 세린 프로테아제의 존재가 확인되어 왔다. "프로테아제"는 단백질을 보다 작은 성분(펩티드)으로 분해하는 효소이다. 용어 "시스테인 프로테아제" 및 "세린 프로테아제"란 그 안의 시스테인 또는 세린 잔기가 촉매적 방법에서 결정적 역할을 하는 프로테아제를 의미한다. 인간을 포함하는 포유류계는 통상적으로 시스테인 및 세린 프로테아제를 포함하는 다양한 효소를 통해 단백질을 분해하고 가공한다. 그러나, 시스테인 및 세린 프로테아제의 농도가 상승하거나 이것들이 비정상적으로 활성화되는 경우, 병태생리적 과정에 관여할 수 있다.
예를 들어, 칼슘에 의해 활성화되는 중성 프로테아제("칼파인")는 포유류 조직 어디에서나 발현되는 세포내 시스테인 프로테아제 족을 포함한다. 2가지 주요 칼파인인 칼파인 I 및 칼파인 Ⅱ가 확인되었다. 칼파인 Ⅱ가 다수 조직에서의 주된 형태이지만, 칼파인 I은 신경 조직의 병리적 상태에서 활성인 주된 형태이다. 시스테인 프로테아제의 칼파인 족은 신경퇴행, 졸중, 알쯔하이머병, 근위축증, 운동신경 손상, 급성 중추신경계 상해, 근이영양증, 골 재흡수, 혈소판 응집, 백내장 및 염증 등을 포함하는 다수의 질병 및 장애에 연루되어 있다. 칼파인 I은 허혈, 저혈당증, 헌팅톤(Huntington) 병 및 간질등의, 흥분성 아미노산에 의해 유도된 신경독성 장애에 연루되어 있다.
리소좀 시스테인 프로테아제 카텝신 B는 하기 장애에 연루되어 있다: 관절염, 염증, 심근경색, 종양 전이 및 근이영양증. 다른 리소좀 시스테인 프로테아제로는 카텝신 C, H, L 및 S 등이 있다. 인터루킨-1β 전환 효소("ICE")는 인터루킨-1β 형성을 촉매하는 시스테인 프로테아제이다. 인터루킨-1β는 하기 장애에 연루된 면역조절 단백질이다: 염증, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염 및 알쯔하이머병. 또한, ICE는 뉴론의 아폽토시스에 의한 세포 사멸과 관련되어 있고, 이는 파킨슨병, 허혈 및 근위축성 측삭경화증(ALS) 등의 다양한 신경퇴행성 장애와도 관련되어 있다.
또한, 시스테인 프로테아제는 다양한 병원체에 의해 생성된다. 시스테인 프로테아제 클로스트리파인은 클로스트리듐 히스톨리티쿰(Clostridium histolyticum)에 의해 생성된다. 기타 프로테아제는 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 말라리아 기생충 열대열 원충(Plasmodium falciparum) 및 피. 빈케이(P. vinckei) 및 연쇄구균(Streptococcus)에 의해 생성된다. A형 간염 바이러스의 프로테아제 HAV C3은 피코르나바이러스(picornavirus)의 구조 단백질 및 효소의 가공에 필수적인 시스테인 프로테아제이다.
퇴행성 장애에 연루된 세린 프로테아제의 예로는 트롬빈, 인간 백혈구 엘라스타제, 췌장 엘라스타제, 키마제 및 카텝신 G 등이 있다. 구체적으로, 트롬빈은 혈액 응고 케스케이드에서 생성되어, 피브리노겐을 절단해 피브린을 형성시키고, 인자 VⅢ을 활성화시키며, 트롬빈은 혈전성 정맥염, 혈전증 및 천식에 연루되어 있다. 인간 백혈구 엘라스타제는 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 경화증, 기관지염, 낭포성 섬유증 및 기종 등의 조직 퇴행성 장애에 연루되어 있다. 췌장 엘라스타제는 췌장염에 포함된다. 안지오텐신 합성에 중요한 효소인 키마제는 고혈압, 심근경색 및 관상 심장병에 연루되어 있다. 카텝신 G는 비정상적인 결합 조직 분해에서, 특히 폐에서의 비정상적인 결합 조직 분해와 연루되어 있다.
시스테인 및 세린 프로테아제와 다양한 쇠약성 장애 사이의 관계를 알아내면, 이들 프로테아제를 억제하는 화합물은 유용할 것이고, 연구 및 임상적 의약 둘다를 진보시킬 것이다. 본 발명은 이들 뿐만 아니라, 기타의 중요한 목적에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 P2 위치에 (D)-아미노산을 함유하는, 신규 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제에 관한 것이다. 화합물의 예를 하기 화학식 I로 나타내었다:
[화학식 I]
상기 식에서,
C*는 D-배열을 갖는 탄소원자이고;
Q의 구조는 G-B-(CHR20)q-이고;
R20은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
B는 C(=O), S(=O), S(=O)2, S, CH2, 결합, NH 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G는 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴, 환 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬, 탄소수 2 내지 약 7의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알콕시, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬옥시, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아미노, 및 1개 이상의 알킬화된 히드록실기를 임의로 함유하는 탄수화물 잔기(여기에서, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬 및 아미노기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
K는 할로겐, CN, NO2, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 구아니디노, 알콕시카르보닐, 알콕시, 히드록시, 카르복시 및 아미노(여기에서, 아미노기는 아실기 또는 1 내지 3개의 아릴 또는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 탄소수 1 내지 약 14의 알킬, 탄소수 3 내지 약 10의 시클로알킬, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 헤테로아릴환의 환 원자수가 약 5 내지 약 14인 헤테로아릴알킬, D- 또는 L-아미노산의 천연 측쇄, 및 D- 또는 L-아미노산의 비천연 측쇄(여기에서, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 및 헤테로아릴알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 C(=O)R6, S(=O)2R6 및 보호기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R6은 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴, 환 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬(여기에서, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨), 탄소수 2 내지 약 7의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알콕시, 및 1개 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 저급 알킬, 아르알킬 및 식 -CO2-R21의 기(여기에서, R21은 저급 알킬기임)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R3은 R2와 함께 프탈이미도기를 형성할 수 있거나; 또는
Q 및 R3은 -C* 및 -N(R2)-와 함께 식 의 기를 형성할 수 있고;
R7은 탄소-탄소 이중결합을 임의로 함유하고, 아릴, 아지드, CN, 보호된 아미노기 및 OSO2-아릴(여기에서, 아릴기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환되고, 상기 OSO2-아릴기의 아릴 부분이 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 C2-5 알킬렌이거나; 또는
R7은 일반식 일 수 있고;
p 및 y는 독립적으로 0 또는 1이고,
R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 H 또는 K기이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W1 및 W2는 W1이 H이고 W2가 OC(=O)NH-R26(여기에서, R26은 알킬임)이도록 선택되거나, 또는 W1 및 W2가 둘다 알콕시이거나, 또는 W1이 OH이고 W2가 아르알킬, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시 및 SO3Z1(여기에서, Z1은 바람직하게는 I족 또는 Ⅱ족 대(對)이온, 바람직하게는 Na임)로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이거나; 또는
W1 및 W2는 함께 =O, =NR8, =N(→O)R9, -S(CH2)2O- 및 -N(R12)(CH2)2N(R12)-로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
R8은 NH(C=O)NH2, 히드록실 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9는 알킬 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R12는 C1-4 알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y는 H, C(=O)NR10R11, C(=O)OR10, CH=N2 및 CH2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
Y 및 R1은 함께 -(CH2)4N(Pr)-(여기에서, Pr은 H 또는 보호기임)을 형성할 수 있고, 단 Y 및 R1이 함께 -(CH2)4N(Pr)-을 형성하는 경우, W1 및 W2는 함께 =O를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬(여기에서, 알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨), 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴 및 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R13은 L, 저급 알킬, 아르알킬, 할로겐 및 기 O-M으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
M은 일반식 이고;
Z는 N 및 CR14로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W는 이중결합 및 단일결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
D는 C=O 및 단일결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
E 및 F는 독립적으로 R14, R15 및 J로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
E 및 F는 함께 C5-7 지방족 카르보사이클릭 환, C5-7 방향족 카르보사이클릭 환, 원자수 5 내지 7 및 헤테로원자수 1 내지 4의 지방족 헤테로사이클릭 환, 및 원자수 5 내지 7 및 헤테로원자수 1 내지 4의 방향족 헤테로사이클릭 환(여기에서, 지방족 헤테로사이클릭 환, 방향족 카르보사이클릭 환, 지방족 헤테로사이클릭 환 및 방향족 헤테로사이클릭 환은 각각 J에 의해 임의로 치환됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 연결된 잔기를 형성하고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 알카노일 및 아로일(여기에서, 알킬, 헤테로아릴, 알카노일 및 아로일기는 J에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
J는 할로겐, C(=O)OR16, R16OC(=O), R16OC(=O)NH, OH, CN, NO2, NR16R17, N=C(R16)R17, N=C(NR16R17)2, SR16, OR16, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 C3-8 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고(여기에서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 K에 의해 임의로 치환됨);
L은 바람직하게는 인-함유 효소 반응기이며, 그 구조는 인 것이 바람직하고; 여기에서,
m, n 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, K에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, K에 의해 임의로 치환된 아릴 및 K에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R18 및 R19는 -(O)m-P(=O)-(O)n-과 함께 헤테로원자수 3 이하의 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있거나; 또는
R18 및 R19는 -(O)m-P(=O)-(O)n-과 함께 K에 의해 임의로 치환된 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다소의 바람직한 실시양태에서, G는 알킬, 벤질, 테트라히드로이소퀴놀릴, 3-인돌릴, 페닐, N-메틸벤질아미노, 치환된 벤질, 2-티에닐 또는 p-벤질옥시페닐이다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, Q 및 R3은 함께 -(CH2)3-, -CH2-CH(OSO2C6H5)-CH2-, -CH2-CH(OSO2C6H4CH3)-CH2-, -CH2-CH(N3)-CH2-, -CH2-CH(CN)-CH2-, -CH2-CH=CH- 및 로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, B는 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)2- 및 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, R1은 벤질, 치환된 벤질, 리신 측쇄 및 치환된 리신 측쇄로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, R1은 알킬, 바람직하게는 에틸, 이소부틸 또는 3급 부틸, 벤질, p-벤질옥시벤질, 2-피리딜메틸, -(CH2)4-NHC(=O)-O-CH2-C6H5, -(CH2)4-NHC(=O)-O-t-C4H9 또는 -(CH2)4-NHSO2-C6H5이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, W1 및 W2는 함께 -C(=O)를 형성하고, R1 및 Y는 함께 -(CH2)4-N(Pr)-을 형성하고, 여기에서 Pr는 H 또는 3급 부톡시카르보닐이다.
화학식 I의 화합물의 다소의 바람직한 실시양태에서, R2는 3급 부틸옥시카르보닐, -S(=O)2R6 및 -C(=O)CH3로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, R2는 -S(=O)2R6이고, 상기 R6은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 화학식 I의 화합물의 더욱 바람직한 실시양태에서, R2는 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, p-플루오로페닐술포닐, -S(=O)2N(CH3)2, 2-티에닐술포닐, 2-이속사졸술포닐, 페닐술포닐, p-메틸페닐술포닐, 4-(N-메틸이미다졸)술포닐 및 2-나프틸술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, Y는 H 및 CH2F로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게, W1 및 W2는 함께 -C(=O)를 형성하거나, 또는 W1 및 W2는 W1이 OH이고 W2가 SO3Z1(여기에서, Z1은 바람직하게는 Na인 I족 대이온임)이도록, 또는 W1이 H이고 W2가 OC(=O)NH-R26(여기에서, R26은 알킬임)이도록, 또는 W1이 OH이고 W2가 아르알킬이도록, 또는 W1이 OH이고 W2가 아르알킬옥시이도록, 또는 W1이 OH이고 W2가 아릴옥시이도록, 또는 W1이 OH이고 W2가 헤테로아릴옥시이도록, 또는 W1이 OH이고 W2가 헤테로아르알킬옥시이도록, 또는 W1 및 W2가 둘다 알콕시이도록, 또는 W1 및 W2가 함께 =NR8, =N(→O)R9, -S(CH2)2O- 및 -N(R12)(CH2)2N(R12)-로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 형성하도록 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 실시양태에서, B는 -(C=O)-, -O-, 결합, SO2 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; Y는 H 및 CH2F로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R1은 벤질, 치환된 벤질, 리신 측쇄 및 치환된 리신 측쇄로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R2는 3급 부틸옥시카르보닐, -C(=O)CH3 및 -S(=O)2R6으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게, R6은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서, Q는 벤질옥시메틸이고; R1은 벤질이고; R2는 -SO2CH3이고; R3, R4, R5 및 Y는 각각 H이고; W1 및 W2는 함께 -C(=O)-를 형성한다.
본 발명의 화합물은 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제용으로 유용하다. 유리하게, 상기 화합물은 다양한 환경 하에서 유용함이 밝혀졌다. 예를 들면, 연구계에서, 청구된 화합물은 예를 들면, 기재된 화합물과 동일하거나 유사한 기능적 특징을 갖는 천연 및 합성 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제 억제제를 스크리닝하기 위한 기준으로서 사용될 수 있다. 임상계에서, 목적 화합물은 시스테인 프로테아제 및(또는) 세린 프로테아제의 비정상 및(또는) 이상(aberrant) 활성과 관련된 장애를 완화, 중재, 경감 및(또는) 예방하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 목적 화합물을 포함하는 조성물, 및 세린 프로테아제 또는 시스테인 프로테아제를 억제량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 프로테아제 억제 방법 등과 같은 목적 화합물의 사용 방법을 기재하였다. 또한, 본 발명의 (D)-아미노산 함유 억제제의 제조 방법도 기재하였다. 당업자라면, 일단 본원 발명을 이용하는 다른 유용한 방법이 명백할 것이다. 본 발명의 화합물의 이러한 특징 및 기타 특징을 하기에 더욱 상세히 기술하였다.
도 1은 게르빌의 CA1 해마 섹터에서, 화합물 40의 스펙트린 분해에 대한 효과를 도시한다.
도 2는 허혈성 손상이 발생한지 4일 후에, 화합물 40의 CA1 뉴론 생존에 대한 효과를 도시한다.
도 3은 화합물 40을 허혈이 발생한지 3시간 후에 투여한 경우, 화합물 40의 신경보호 효능에 대한 투여량 반응을 도시한다.
하기 화학식 I의 신규 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제를 개발했다.
<화학식 I>
상기 식에서,
C*는 D-배열을 갖는 탄소원자이고;
Q의 구조는 G-B-(CHR20)q-이고;
R20은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
B는 C(=O), S(=O), S(=O)2, S, CH2, 결합, NH 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G는 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴, 환 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬, 탄소수 2 내지 약 7의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알콕시, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬옥시, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아미노, 및 1개 이상의 알킬화된 히드록실기를 임의로 함유하는 탄수화물 잔기(여기에서, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬 및 아미노기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
K는 할로겐, CN, NO2, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 구아니디노, 알콕시카르보닐, 알콕시, 히드록시, 카르복시 및 아미노(여기에서, 아미노기는 아실기 또는 1 내지 3개의 아릴 또는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 탄소수 1 내지 약 14의 알킬, 탄소수 3 내지 약 10의 시클로알킬, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 헤테로아릴환의 환 원자수가 약 5 내지 약 14인 헤테로아릴알킬, D- 또는 L-아미노산의 천연 측쇄, 및 D- 또는 L-아미노산의 비천연 측쇄(여기에서, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 및 헤테로아릴알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 C(=O)R6, S(=O)2R6 및 보호기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R6은 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴, 환 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬(여기에서, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨), 탄소수 2 내지 약 7의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알콕시, 및 1개 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 저급 알킬, 아르알킬 및 식 -CO2-R21의 기(여기에서, R21은 저급 알킬기임)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R3은 R2와 함께 프탈이미도기를 형성할 수 있거나; 또는
Q 및 R3은 -C* 및 -N(R2)-와 함께 식 의 기를 형성할 수 있고;
R7은 탄소-탄소 이중결합을 임의로 함유하고, 아릴, 아지드, CN, 보호된 아미노기 및 OSO2-아릴(여기에서, 아릴기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환되고, 상기 OSO2-아릴기의 아릴 부분이 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 C2-5 알킬렌이거나; 또는
R7은 일반식 일 수 있고;
p 및 y는 독립적으로 0 또는 1이고,
R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 H 또는 K기이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W1 및 W2는 W1이 H이고 W2가 OC(=O)NH-R26(여기에서, R26은 알킬임)이도록 선택되거나, 또는 W1 및 W2가 둘다 알콕시이거나, 또는 W1이 OH이고 W2가 아르알킬, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시 및 SO3Z1(여기에서, Z1은 바람직하게는 I족 또는 Ⅱ족 대이온, 바람직하게는 Na임)로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이거나; 또는
W1 및 W2는 함께 =O, =NR8, =N(→O)R9, -S(CH2)2O- 및 -N(R12)(CH2)2N(R12)-로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
R8은 NH(C=O)NH2, 히드록실 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9는 알킬 및 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R12는 C1-4 알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y는 H, C(=O)NR10R11, C(=O)OR10, CH=N2 및 CH2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
Y 및 R1은 함께 -(CH2)4N(Pr)-(여기에서, Pr은 H 또는 보호기임)을 형성할 수 있고, 단 Y 및 R1이 함께 -(CH2)4N(Pr)-을 형성하는 경우, W1 및 W2는 함께 =O를 형성하고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬(여기에서, 알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨), 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴 및 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R13은 L, 저급 알킬, 아르알킬, 할로겐 및 기 O-M으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
M은 이고;
Z는 N 및 CR14로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W는 이중결합 및 단일결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
D는 C=O 및 단일결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
E 및 F는 독립적으로 R14, R15 및 J로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
E 및 F는 함께 C5-7 지방족 카르보사이클릭 환, C5-7 방향족 카르보사이클릭 환, 원자수 5 내지 7 및 헤테로원자수 1 내지 4의 지방족 헤테로사이클릭 환, 및 원자수 5 내지 7 및 헤테로원자수 1 내지 4의 방향족 헤테로사이클릭 환(여기에서, 지방족 카르보사이클릭 환, 방향족 카르보사이클릭 환, 지방족 헤테로사이클릭 환 및 방향족 헤테로사이클릭 환은 각각 J에 의해 임의로 치환됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 연결된 잔기를 형성하고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 알카노일 및 아로일(여기에서, 알킬, 헤테로아릴, 알카노일 및 아로일기는 J에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
J는 할로겐, C(=O)OR16, R16OC(=O), R16OC(=O)NH, OH, CN, NO2, NR16R17, N=C(R16)R17, N=C(NR16R17)2, SR16, OR16, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 C3-8 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고(여기에서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 K에 의해 임의로 치환됨);
L은 인-함유 효소 반응기며, 그 구조는 인 것이 바람직하고; 여기에서,
m, n 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, K에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, K에 의해 임의로 치환된 아릴 및 K에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R18 및 R19는 -(O)m-P(=O)-(O)n-과 함께 헤테로원자수 3 이하의 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있거나; 또는
R18 및 R19는 -(O)m-P(=O)-(O)n-과 함께 K에 의해 임의로 치환된 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다소의 바람직한 실시양태에서, R1은 벤질, p-벤질옥시벤질, -(CH2)4-NHC(=O)-O-CH2-C6H5, -(CH2)4-NHC(=O)-O-t-C4H9 및 -(CH2)4-NHSO2-C6H5이고; R3, R4 및 R5는 각각 H이고; W1 및 W2는 함께 -C(=O)-를 형성하고; Y는 H 또는 CH2F이고; B는 CO, O, S, SO2 또는 결합이고; R2는 -C(=O)CH3 및 -S(=O)2R6이고, 여기에서 R6은 메틸, p-플루오로페닐, 디메틸아미노, 에틸, 2-티에닐, 2-이속사졸릴, 페닐, p-메틸페닐, 4-N-메틸이미다졸릴 및 2-나프틸이고; G는 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤질, 3-인돌릴, 페닐, N-메틸벤질아미노, p-벤질옥시페닐 또는 2-티에닐이거나; 또는 Q 및 R3은 함께 -(CH2)3-를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, q는 0이고; B는 결합이고; G는 벤질 또는 2-티에닐이고; Y는 H이고; R1은 벤질이고; R2는 -S(=O)2R6이고, 여기에서 R6은 메틸, 페닐 또는 2-티에닐이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시양태에서, q는 1이고; G는 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤질, 3-인돌릴, 페닐, N-메틸벤질아미노 또는 p-벤질옥시페닐이고; R2는 -C(=O)CH3 또는 -S(=O)2R6이고, 여기에서 R6은 메틸, p-플루오로페닐, 디메틸아미노, 에틸, 2-티에닐, 2-이속사졸릴, p-메틸페닐, 4-N-메틸이미다졸릴 또는 2-나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 더욱 바람직한 실시양태에서, q는 1이고, G는 벤질이고; R2는 -C(=O)CH3 또는 -S(=O)2R6이고, 여기에서 R6은 메틸, p-플루오로페닐, 디메틸아미노, 에틸, 2-이속사졸릴, p-메틸페닐, 4-N-메틸이미다졸릴 또는 2-나프틸이며, 메틸인 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, q는 2이고, B는 S이고; G는 벤질이고; Y는 H이고; R1은 벤질이고; R2는 -S(=O)2CH3이다.
효소 기질 명칭과 관련하여 본원에서 사용한 바와 같은 용어 "P2"는 문헌[ Schechter 등, Biochem. Biophys. Res. Comm. 27: 157-162, 1967]에 기술된 의미를 가지며, 상기 문헌은 본원에서 그 전체가 참고문헌으로 도입된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 예를 들면, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필기와 같은 직쇄, 분지된 및 환식 탄화수소기를 포함한다. 바람직한 알킬기는 탄소수가 1 내지 약 10이다. "시클로알킬"기는 환식 알킬기이다. 용어 "알킬렌"이란 2가 알킬기; 즉, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 나타낸다. "아릴"기는 페닐, 톨릴, 나프틸, 안트라실, 펜안트릴, 피레닐 및 크실릴 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 방향족 환식 화합물이다. 바람직한 아릴기로는 페닐 및 나프틸 등이 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "카르보사이클릭"이란 환 부분이 탄소원자로만 이루어지는 환식 기를 의미한다. 용어 "헤테로사이클릭"이란 환 부분이 O, N 또는 S 등의 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 환식 기를 의미한다. 통상적으로, 용어 "헤테로"가 접두사로 사용되는 경우, 이 용어는 1개 이상의 헤테로원자의 존재를 의미한다. 따라서, "헤테로시클로알킬"기는 그의 환 부분 내에 단일결합만을 함유하는 헤테로사이클, 즉 포화된 헤테로원자 환계이다. 용어 "저급 알킬"이란 C1-4 알킬기를 의미한다. 용어 "할로겐"이란 F, Cl, Br 및 I 원자를 의미한다. 용어 "아르알킬"이란 아릴기, 예를 들면 벤질기를 포함하는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알콕시"기는 산소 원자를 통해 연결된 알킬기이다. 알콕시기의 예로는 메톡시(-OCH3) 및 에톡시(-OCH2CH3)기 등이 있다. 통상적으로, 용어 "옥시"가 접미사로 사용되는 경우, 이 용어는 산소 원자를 통한 결합을 의미한다. 따라서, 알콕시카르보닐기는 알콕시 치환체를 함유하는 카르보닐기, 즉 식 -C(=O)-O-R의 기(여기에서, R은 알킬임)이다. 용어 "아르알킬옥시"란 산소 원자를 통해 연결된 아르알킬기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"이란 방향족 환 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 아릴기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴알킬"이란 알킬기를 통해 결합된 헤테로아릴기를 의미한다. "헤테로아르알킬"기는 그의 방향족 환 부분에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 아르알킬기이다. 용어 "탄수화물"에는 단당류, 이당류 및 다당류 뿐만 아니라, 예를 들면 모노- 및 디이소프로필리딘 및 벤질리덴 유도체 등과 같이 이들의 보호된 유도체 등도 포함된다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알카노일"이란 카르보닐기를 통해 결합된 알킬기, 즉 -C(=O)-R(여기에서, R은 알킬임)을 의미한다. 용어 "아로일"은 유사하게, 카르보닐기를 통해 결합된 아릴기를 의미한다. 용어 "술포닐"이 접미사로 사용되는 경우, 이 용어는 -SO2-기를 통한 결합을 의미한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 I족 대이온이란 Li+, Na+, K+, Rb+ 및 Cs+을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "아미노산"이란 아미노기 및 카르복실기를 둘다 함유하는 분자를 의미한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "L-아미노산"이란 α-탄소 주변에서 L 배열을 갖는 α-아미노산, 즉 L-배열을 갖는 식 CH(COOH)(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 의미한다. 유사하게, 용어 "D-아미노산"이란 α-탄소 주변에서 D-배열을 갖는 식 CH(COOH)(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 의미한다. D-배열을 갖는 아미노산의 α-탄소원자는 본원에서 부호 "C*"로 나타냈다. L-아미노산의 측쇄로는 천연발생 잔기 및 비천연발생 잔기가 포함된다. 비천연발생(즉, 비자연) 아미노산 측쇄는 예를 들면, 아미노산 유사체에서 자연발생 아미노산 측쇄 대신 사용된 잔기이다. 예를 들면, 문헌[Lehninger, Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers, Inc, 1975, pages 73-75]을 참조한다. 한 대표적인 아미노산 측쇄는 리신 측쇄, 즉 -(CH2)4-NH2이다. 다른 대표적인 α-아미노산 측쇄를 하기 표 I에 나타냈다.
[표 I]
화학식 I의 화합물 상에 존재하는 관능기는 보호기를 함유할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 아미노산 측쇄 치환체는 벤질옥시카르보닐 또는 3급 부톡시카르보닐기 등과 같은 보호기에 의해 치환될 수 있다. 보호기는 그 자체가 히드록실기 및 카르복실기 등과 같은 관능기에 선택적으로 부가될 수 있고 그로부터 제거될 수 있는 화학적 관능기로 공지되어 있다. 이들 기는 화학적 화합물 내에 존재하여 화합물이 화학적 반응 조건에 노출될 때 그러한 관능기가 불활성이 되도록 한다. 각종 보호기 중에서 임의의 것을 본 발명에서 사용할 수 있다. 이러한 보호기 중 하나가 벤질옥시카르보닐(Cbz; Z)기이다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 보호기는 문헌[Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d, Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 D-아미노산-함유 화합물이 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제를 억제하기 때문에, 이들을 연구용 및 치료용 둘다로 사용할 수 있다.
연구 목적으로, 한정된 특성을 갖는 바람직한 화합물을 사용하면, 프로테아제 활성 억제와 관련하여 유사한 특징을 갖는 천연 및 합성 화합물을 스크리닝할 수 있다. 또한 상기 화합물을 사용하면, 특정 세포 유형 또는 생물학적 조건에서 특정 프로테아제의 억제 효과를 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 모델을 개선시킬 수 있다. 치료를 목적으로, 시스테인 프로테아제와 특정의 정의된 장애 사이의 관계 및 세린 프로테아제와 특정의 정의된 장애 사이의 관계를 알아내면, 본 발명의 화합물을 이용하여 시스테인 프로테아제 및(또는) 세린 프로테아제의 비정상 및(또는) 이상 활성과 관련된 장애를 완화, 중재, 경감 및(또는) 예방할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는, 세린 프로테아제 또는 시스테인 프로테아제 억제용 조성물을 제공한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제로 이루어지는 군으로부터 선택된 프로테아제를 억제량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 또는 시스테인 프로테아제 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 기재된 화합물은 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제의 억제 에 유용하다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "억제하다" 및 "억제"란 효소 활성에 대해 역효과를 가짐을 의미한다. 억제량은 시스테인 및(또는) 세린 프로테아제 억제에 효과적인, 본 발명의 화합물 양이다.
또한, 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제의 제약상 허용가능한 염도 본원에 기재한 바와 같은 화합물의 범위에 속한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 “제약상 허용가능한 염”이란 염산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산 부가염, 또는 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염 및 시트르산염 등과 같은 유기산 부가염을 의미한다. 제약상 허용가능한 금속염의 예로는 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염 및 칼슘염, 알루미늄염 및 아연염과 같은 알칼리성 토금속염 등이 있다. 제약상 허용가능한 유기 아민 부가염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘을 갖는 염 등이 있다. 제약상 허용가능한 아미노산 부가염의 예로는 리신, 글리신 및 페닐알라닌을 갖는 염이다.
본원에서 제공한 화합물은 제약상 허용가능한 무독성 부형제 및 담체와 부가혼합함으로써 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 상기에서 주지한 바와 같이, 이러한 조성물은 특히 액체 액제 또는 현탁액제의 형태로의 비경구 투여, 또는 특히 정제 또는 캡슐제 형태로의 경구 투여, 또는 특히 산제, 비(鼻) 드롭제 또는 에어로졸제 형태로의 비내 투여 또는 경피 패치 등을 통한 피부 투여용으로 제조하거나, 또는 당업자에게는 명백할 이러한 투여 형태 및 다른 투여 형태에 적합한 기타 양식으로 제조할 수 있다.
조성물은 편리하게, 단위 투여 형태로 투여할 수 있고 예를 들면, 문헌[ Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980]에 기술된 바와 같이, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 비경구 투여용 제제는 통상의 부형제로서 살균수 또는 살균 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 오일 및 식물성 원료, 수소첨가된 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체적합성, 생체분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출 조절에 유용한 부형제일 수 있다. 이러한 활성 화합물을 위해 잠재적으로 유용한 기타 비경구적 운반계로는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 주입 시스템 및 리포솜 등이 있다. 흡입 투여용 제제는 부형제로서 락토스 등을 함유하거나, 예를 들면 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트 등을 함유하는 수용액, 또는 비(鼻) 드롭제 형태로 투여하기 위한 오일 액제일 수 있거나, 또는 비내로 도포될 겔일 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제제는 협측(頰側) 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 살리실레이트 또는 질 투여용 시트르산을 포함할 수 있다. 경피 패치용 제제는 친지성 에멀젼인 것이 바람직하다.
본 발명의 물질은 제약에서 단독 활성 성분으로 사용하거나, 또는 질병 또는 장애에서 시스테인 및 세린 프로테아제 억제를 촉진시킬 수 있는 다른 활성 성분과 혼합하여 사용할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 어구 “에난티오머적으로 풍부한 양”을 본 발명의 조성물 중의 화학식 I의 화합물과 관련하여 사용한 경우, 이 어구는 화학식 I에서 C*로 나타낸 탄소원자가 D-배열을 갖는 화학식 I의 화합물이 이 위치에서 대응하는 L-이성질체보다 다량(즉, 50%보다 많음)임을 나타낸다. 본 발명의 조성물의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 에난티오머적으로 풍부한 양은 약 75%보다 많은 양이다(즉, 화학식 I의 D-이성질체 화합물이 대응하는 L-이성질체와 합한 화학식 I의 화합물 양의 약 75%보다 많음). 본 발명의 조성물의 더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 에난티오머적으로 풍부한 양은 약 85%보다 많은 양, 더욱 바람직하게는 약 90%보다 많은 양, 더욱 바람직하게는 약 95%보다 많은 양, 및 가장 바람직하게는 약 100%이다.
치료 조성물 중 본원에 기술한 화합물의 농도는 투여할 약물 투여량, 사용하는 화합물의 화학적 특징(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로 등의 수많은 요인에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 10 % (w/v)의 화합물을 함유하는 생리적 완충 수용액 중에 유효 억제량으로 제공되어 비경구 투여될 수 있다. 전형적 투여량 범위는 체중 1kg 당 1일 약 1 ㎍ 내지 약 1 g이고, 바람직한 투여량 범위는 체중 1kg 당 1일 약 0.01 내지 100 ㎎이다. 이러한 제제는 보통 본 발명의 화합물을 억제량 제공한다. 그러나, 투여할 약물의 바람직한 투여량은 유사하게, 질병 또는 장애의 진행 유형 또는 정도, 특정 환자의 종합적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 및 화합물 부형제의 제형과 그의 투여 경로 등과 같은 변수에 따라 달라진다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "접촉"이란 직접적으로 또는 간접적으로 2개 이상의 잔기를 서로 물리적 회합시키는 것을 의미한다. 따라서, 접촉시키는 것은 본 발명의 화합물을 프로테아제와 함께 용기 내에 배치하거나, 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 등의 물리적 작용을 포함한다. 따라서, 예를 들면 상기 프로테아제의 비정상 및(또는) 이상 활성과 관련된 질병 또는 장애를 앓는 인간 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 용어 "접촉"의 정의 범위 내에 속한다.
본 발명을 설명하려는 하기 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하였다. 이들 실시예는 본 명세서 범위를 제한하려는 것이 아니며 또한 그렇게 간주되어서도 안된다.
본 발명의 화합물을 하기 방법으로 제조하였다. Rf 값은 표준 실리카 겔 및 분석 플레이트를 사용하여 산출하였다.
화학식 1 내지 9의 화합물의 합성 방법은 하기 반응식 I로 요약한다:
[반응식 I]
부호 “*”은 지시된 탄소원자 주변이 D-배열임을 나타낸다.
실시예 1 내지 5는 중간체 화합물 3 내지 7의 합성 방법을 나타낸다. 실시예 6 및 7은 본 발명의 화합물 8 및 9의 제조 방법을 나타낸다.
<실시예 1>
화합물 3의 합성 방법
실온에서 염화메틸렌(5㎖) 중의 화합물 1(0.65g, 2m㏖) 및 화합물 2(미국 펜실바니아주 킹 오브 프러시아 소재의 Bachem Bioscience, Inc. 시판)(0.27g, 2m㏖)의 교반 혼합물에 트리에틸아민(0.45g, 4.4m㏖)에 이어 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀산 염화물(BOP-Cl, 0.51g, 2m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 또 2시간 동안 교반하였고, 빙수(10㎖)에 서서히 부어넣었고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출시켰다. 합한 유기층을 연속하여 2% 시트르산 용액(2 x 5㎖), 2% NaHCO3 용액(2 x 5㎖), H2O(1 x 5㎖), 염수(1 x 5㎖)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 3(0.64g)을 수득하였다.
3: 백색 고무; Rf(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트): 0.60; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.05(m, 9H), 5.90(d, 1H), 5.25-5.10(m, 2H), 4.70-4.55(m, 3H), 3.80-3.55(2세트의 t, 2H), 3.30-3.15(m, 1H), 2.95-2.80(m, 3H), 1.40(s, 9H).
<실시예 2>
화합물 4의 합성 방법
메탄올(40㎖) 중의 화합물 3(0.61g, 1.40m㏖) 및 10% Pd-C(DeGussa형, 50% H2O 함량) 0.20g의 혼합물을 파르 장치(Parr apparatus)에서 1시간 동안 수소첨가(40psi)시켰다. 셀라이트R 패드를 통한 여과 및 용매 증발로 화합물 4(0.47g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 4의 1H-NMR 스펙트럼은 벤질기에 대한 피크가 없었다.
<실시예 3>
화합물 5의 합성 방법
무수 DMF(4㎖) 중의 화합물 4(0.20g, 0.574m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 N-메틸모르폴린(0.174g, 1.722m㏖)에 이어 1-HOBt(0.080g, 0.574m㏖) 및 BOP(0.254g, 0.574m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 여기에 (s)-페닐알라니놀(0.112g, 0.7463m㏖)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하였고, 혼합물을 또 2시간 동안 교반하였고, 물(5㎖)에 부어넣었고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출시켰다. 합한 유기층을 연속하여 2% 시트르산 용액(2 x 5㎖), 2% NaHCO3 용액(2 x 5㎖), H2O(1 x 5㎖), 염수(1 x 5㎖)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 5% 메탄올)로 정제시켜 화합물 5(0.212g)을 수득하였다.
5: 백색 고체, 융점 63-72℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.47: 1H-NMR(300 NHz, CDCl3) δ 7.30-7.00(m, 9H), 6.80(넓음, 1H), 5.90(d, 1H), 4.80-4.45(m, 4H), 4.30-4.10(넓음, 1H), 3.85-3.30(m, 6H), 2.95-2.40(m, 4H), 1.45(s, 9H).
<실시예 4>
화합물 6의 합성 방법
염화메틸렌(3㎖) 중의 화합물 5(0.190g, 0.3945m㏖) 및 90% TFA(1.2㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 제거하였고 잔류물을 염화메틸렌(5㎖)으로 희석시켰고, 2% NaHCO3 용액(2 x 4㎖), 염수(1 x 5㎖)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 농축시켜 화합물 6(0.15g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 부분표본의 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 스펙트럼은 t-boc기에 대한 δ 1.45에서의 피크가 없었다.
<실시예 5>
화합물 7의 합성 방법
무수 염화메틸렌(4㎖) 중의 화합물 6(0.150g, 0.3944m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.040g, 0.3944m㏖)을 첨가하였다. 염화메틸렌(1㎖) 중의 염화아세틸(0.030g, 0.3944m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 반응 플라스크로 적가하였다. 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였고, 빙수(5㎖)에 부어넣었고, 층을 분리하였다. 유기층을 3% 염산 용액(2 x 4㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(1 x 5㎖), 염수(1 x 5㎖)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올)로 정제시켜 화합물 7(0.025g)을 수득하였다.
7: 백색 고체, 융점 64-79℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.34; 1H-NMR(300MHz, CHCl3) δ 7.30-7.00(m, 10H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.75-4.40(m, 2H), 4.30-4.15(m, 1H), 3.90-3.50(m, 4H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.00-2.80(m, 4H), 2.45-2.30(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.00(d, 3H).
<실시예 6>
화합물 8의 합성 방법
무수 염화메틸렌(2㎖) 및 무수 디메틸 술폭시드(2㎖) 중의 화합물 5(0.100g, 0.21m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.085g, 0.839m㏖)을 첨가하였다. 삼산화황-피리딘 착물(0.133g, 0.839m㏖)을 5분에 걸쳐 교반 혼합물에 첨가하였고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 또 1시간 동안 교반하였고, 물(10㎖)에 부어넣었고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출시켰다. 유기층을 2% 시트르산 용액(2 x 5㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 x 5㎖), 염수(1 x 5㎖)로 세척하였고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매 증발로 잔류물을 수득하였고, 이것을 n-펜탄(20㎖)으로 세척하였고, 진공 하에 건조시켜 본 발명의 화합물 8(0.055g)을 수득하였다. 본 예비 과정의 총괄적 기재는 문헌[Luly, J.R. 등, J. Org. Chem. 1987, 1487-1492]에서 찾을 수 있다.
8: 백색 고체, 융점 70-80℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(에틸 아세테이트): 0.69; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(d, 1H), 7.50(넓음, 1H), 7.25-7.00(m, 9H), 6.05(d, 1H), 4.75-4.45(m, 4H), 3.85-3.00(m, 5H), 2.95-2.40(m, 3H), 1.45(s, 9H).
<실시예 7>
화합물 9의 합성 방법
본 화합물은 화합물 8의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 7(0.110g)을 트리에틸아민 0.092g의 존재하에 삼산화황-피리딘 착물 0.145g으로 산화시켜 본 발명의 화합물 9(0.060g)을 수득하였다.
9: 백색 고체, 융점 80-120℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.31; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(d, 1H), 7.70-7.60(t, 1H), 7.30-7.00(m, 9H), 4.95-4.85(m, 1H), 4.80-4.40(m, 3H), 3.90-2.80(m, 8H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.00(s, 3H).
반응식 2는 화합물 10 내지 14의 합성 방법을 나타낸다:
[반응식 2]
부호 “*”은 지시된 탄소원자 주변이 D-배열임을 나타낸다.
실시예 8 내지 11은 중간체 화합물 10 내지 13의 합성 방법을 나타낸다. 실시예 12는 본 발명의 화합물 14의 제조 방법을 나타낸다.
<실시예 8>
화합물 10의 합성 방법
본 화합물은 화합물 6의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 3의 2.10g을 염화메틸렌(7㎖) 중의 90% TFA(3㎖)로 탈에스테르화시켜 화합물 10(1.47g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 부분표본의 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 스펙트럼은 t-boc기에 대한 δ1.40에서의 피크가 없었다.
<실시예 9>
화합물 11의 합성 방법
염화메틸렌(15㎖) 중의 화합물 10(1.393g, 4.1172m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.445g, 4.3976m㏖)을 첨가하였다. 염화메틸렌(4㎖) 중의 염화메탄술포닐(0.504g, 4.3998m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 반응 플라스크로 적가하였다. 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였고, 빙수(20㎖)에 부어넣었고, 층을 분리하였다. 유기층을 2% 시트르산 용액(2 x 10㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 x 10㎖), 염수(1 x 10㎖)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올)로 정제시켜 화합물 11(0.720g)을 수득하였다.
11: 백색 고체, 융점 55-85℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.71; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.00(m, 9H), 5.85(dd, 1H), 5.25-5.05(2세트의 t, 2H), 4.65(q, 1H), 4.50(s, 1H), 4.40(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.00(s, 3H), 3.00-2.80(m, 3H).
<실시예 10>
화합물 12의 합성 방법
본 화합물은 화합물 4의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 11(0.69g)을 파르 장치에서 화합물 12(0.50g)에 수소첨가시켰고, 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 부분표본의 1H-NMR 스펙트럼은 벤질기에 대한 피크가 없었다.
<실시예 11>
화합물 13의 합성 방법
본 화합물은 화합물 5의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 12(0.204g)과 (S)-페닐알라니놀 0.113g을 반응시켜 조 생성물을 생성하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올)로 정제시켜 화합물 13(0.192g)을 수득하였다.
13: 백색 고체, 융점 55-85℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.34; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.35-7.00(m, 10H), 6.00(넓음, 1H), 4.75-4.40(2세트의 q, 2H), 4.30(m, 2H), 3.85-3.45(m, 4H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.05-2.60(m, 6H), 2.85(s, 3H).
<실시예 12>
화합물 14의 합성 방법
본 화합물은 화합물 8의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 13(0.110g)을 트리에틸아민 0.085g의 존재하에 삼산화황-피리딘 착물 0.133g으로 산화시켜 본 발명의 화합물 14(0.080g)을 수득하였다.
14: 백색 고체, 융점 80-110℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.36; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.35-7.00(m, 9H), 6.10(d, 1H), 4.80(m, 2H), 4.50(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.85-3.45(m, 3H), 3.30-3.20(m, 2H), 3.05-2.60(m, 3H), 2.85(s, 3H).
반응식 3은 화합물 16, 17a-b 및 18a-b의 합성 방법을 나타낸다:
[반응식 3]
실시예 13 및 14는 중간체 화합물 16 및 17a-b의 합성 방법을 나타낸다. 실시예 15는 중간체 화합물 18a-b의 제조 방법을 나타낸다.
<실시예 13>
화합물 16의 합성 방법
실온에서 클로로포름(400㎖) 및 이소프로판올(75㎖) 중의 트랜스-β-니트로스티렌(화합물 15, 5.25g, 0.035㏖) 및 실리카 겔(10g, 230 내지 400메쉬)의 교반 혼합물에 45분에 걸쳐 붕수소화나트륨(5.50g, 0.145㏖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 10% 염산(20㎖)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 분리한 고체를 여과하였고, 클로로포름(50㎖)으로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 물(1 x 20㎖), 염수(1 x 20㎖)로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하의 용매 증발로 조 물질을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 8% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제시켜 화합물 16(2.86g)을 수득하였다.
16: 무색 오일(향굿한 냄새); Rf(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트): 0.40; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20(m, 5H), 4.60(t, 2H), 3.30(t, 2H).
<실시예 14>
화합물 17a-b의 합성 방법
염화메틸렌(11.60㎖, 0.0232㏖) 중의 염화옥살릴(2M)의 냉각(-78℃) 용액에 디메틸 술폭시드(3.65g, 3.32㎖, 0.0467㏖)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 염화메틸렌(10㎖) 중의 2-플루오로에탄올(1.16g, 0.0181㏖)의 용액을 반응 플라스크에 서서히 도입시켰다. 또 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 무수 염화메틸렌(180㎖)으로 희석시켰고, 트리에틸아민(9.20g, 12.63㎖, 0.090㏖)을 첨가하였다. 또 2시간 동안 계속 교반하면서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 이때, 무수 염화메틸렌(10㎖) 중의 화합물 16(2.74g, 0.0181㏖)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(1 x 30㎖), 4% 염산(3 x 20㎖), 물(1 x 20㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 x 20㎖) 및 염수(1 x 20㎖)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상의 건조 및 용매 증발로 조 물질을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 25% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제시켜 화합물 17a 및 17b를 에리트로/트레오 이성질체로서 수득하였다. 합한 수율은 3.01g이었다. 또다른 세트의 실험에서, 화합물 16(13.94g)은 화합물 17a-b(12.5g)으로 전환하였고, 이것을 임의의 분리없이, 후속 단계에서 사용하였다. 본 예비 과정의 일반적 기술은 문헌[Imperiali, B. 등, Tetrahedron Lett. 27(2), 135, 1986 및 Revesz, L. 등, Tetrahedron Lett. 35(52), 9693, 1994]에서 찾을 수 있다.
17a: 백색 고체, 융점 71-73℃; Rf(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트): 0.46; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 5H), 4.90(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50-4.30(m, 2H), 3.45-3.25(m, 2H), 2.70(d, 1H).
17b: 무색 오일; Rf(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트): 0.42; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.15(m, 5H), 4.90(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.90(d, 1H).
<실시예 15>
화합물 18a-b의 합성 방법
화합물 17a(0.48g, 2.25m㏖),무수 에탄올(20㎖) 및 라니-니켈(촉매량)의 혼합물을 파르 장치에서 5시간 동안 수소첨가(60psi)시켰다. 셀라이트R 패드를 통한 여과 및 용매 증발로 화합물 18a(0.41g)를 수득하였다. 화합물 17b(0.80g, 3.75m㏖)를 유사 처리하여 화합물 18b(0.51g)를 수득하였다. 최종적으로, 화합물 17a-b의 합한 혼합물(10.00g)을 수소첨가시켜 화합물 18a-b의 혼합물 7.20g을 수득하였고, 이것을 하기 기술한 모든 실험에서 사용하였다.
18a: 백색 고체, 융점 64-67℃; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 5H), 4.70(d, 1H), 4.50(d, 1H), 3.90-3.70(m, 1H), 3.30-3.10(m, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.60-2.45(q, 1H), 2.20-1.70(넓음, 3H).
18b: 백색 고체, 융점 67-70℃; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 5H), 4.70(d, 1H), 4.55(d, 1H), 3.70-3.50(m, 1H), 3.20-3.00(m, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.60-2.45(q, 1H), 2.20-1.65(넓음, 3H).
반응식 4는 화합물 19 및 20의 합성 방법을 나타낸다:
[반응식 4]
부호 “*”은 지시된 탄소원자 주변이 D-배열임을 나타낸다.
실시예 16은 중간체 화합물 19의 합성 방법을 나타낸다. 실시예 17은 본 발명의 화합물 20의 제조 방법을 나타낸다.
<실시예 16>
화합물 19의 합성 방법
본 화합물은 화합물 5의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 12(0.142g)와 화합물 18a-b(0.088g)을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올)로 정제시켜 화합물 19(0.138g)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
19: 백색 고체, 융점 75-115℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.44; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.50-7.05(m, 10H), 6.15-5.75(m, 1H), 4.70-3.40(m, 11H), 3.30-2.50(m, 8H).
<실시예 17>
화합물 20의 합성 방법
무수 염화메틸렌(8㎖) 중의 화합물 19(0.126g, 0.2563m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약(0.217g, 0.5126m㏖)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하였고, 혼합물을 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 그것을 염화메틸렌(15㎖)으로 희석시켰고, 10% 티오황산나트륨 용액(4 x 10㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(1 x 10㎖) 및 염수(1 x 10㎖)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상의 건조 및 감압하의 용매 제거로 조 물질을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 70% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제시켜 본 발명의 화합물 20(0.094g)을 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 본 예비 과정의 일반적 기술은 문헌[Patel, D.V. 등, J. Med. Chem. 1993, 36, 2431-2447]에서 찾을 수 있다.
20: 백색 고체, Rf(헥산 중의 70% 에틸 아세테이트): 0.44; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.80-7.65(m, 1H), 7.40-7.05(m, 9H), 6.10-6.00(t, 1H), 5.10-4.40(m, 6H), 4.35-4.25(m, 1H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.30-2.50(m, 5H), 2.85(m, 3H).
반응식 5는 화합물 22 내지 25의 합성 방법을 나타낸다:
[반응식 5]
부호 “ *”은 지시된 탄소원자의 주변이 D-배열임을 나타낸다.
실시예 18 내지 20은 중간체 화합물 22 내지 24의 합성 방법을 나타낸다. 실시예 21은 본 발명의 화합물 25의 제조 방법을 나타낸다.
<실시예 18>
화합물 22의 합성 방법
본 화합물은 화합물 5의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 21(미국 켄터키주 루이스빌 소재의 Advanced ChemTech 시판) 1.095g 및 (s)-페닐알라니놀 0.532g을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올)로 정제시켜 화합물 22(1.06g)를 수득하였다.
22: 백색 고체, 융점 105-108℃, Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.44; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.15(m, 10H), 6.40(d, 1H), 5.10(넓음, 1H), 4.25-4.05(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.70-3.50(2세트의 m, 2H), 2.95-2.55(m, 5H), 1.45(s, 9H).
<실시예 19>
화합물 23의 합성 방법
본 화합물은 화합물 6의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 21(0.512g)과 염화메틸렌 3㎖ 중의 90% TFA(1㎖)을 반응시켜 화합물 23(0.38g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 부분표본의 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 스펙트럼은 t-Boc기에 대한 δ 1.45에서의 피크가 없었다.
<실시예 20>
화합물 24의 합성 방법
본 화합물은 화합물 7의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정(브롬화아세틸을 염화아세틸의 대신으로 사용한 것이 예외였음)에 따라 합성하였다. 따라서, 염화메틸렌 5㎖ 중의 트리에틸아민 0.10g 존재하의 화합물 23(0.377g)과 브롬화아세틸 0.121g을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 4% 메탄올)로 정제시켜 화합물 24(0.158g)을 수득하였다.
24: 백색 고체, 융점 149-151℃, Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.32; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.05(m, 10H), 6.80(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.45(q, 1H), 4.20(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.75-3.50(2세트의 m, 2H), 3.20-3.00(m, 1H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.70-2.50(2세트의 q, 2H), 1.95(s, 3H).
<실시예 21>
화합물 25의 합성 방법
본 화합물은 화합물 8의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 24(0.167g)을 트리에틸아민 0.153g의 존재하에 삼산화황-피리딘 착물 0.240g으로 산화시켜 본 발명의 화합물 25(0.085g)을 수득하였다.
25: 백색 고체, 융점 45-70℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(에틸 아세테이트): 0.34; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.05(m, 10H), 6.80(d, 1H), 6.20(d, 1H), 4.70-4.40(2세트의 q, 2H), 3.70(s, 2H), 3.10(d, 1H), 2.90-2.50(2세트의 m, 2H), 1.95(s, 3H).
반응식 6은 화합물 27 내지 34의 합성 방법을 나타낸다:
[반응식 6]
부호 “*”은 지시된 탄소원자의 주변이 D-배열임을 나타낸다.
실시예 22 내지 27은 중간체 화합물 27 내지 32의 합성 방법을 나타낸다. 실시예 28 및 29는 본 발명의 화합물 33 및 34의 제조 방법을 나타낸다.
<실시예 22>
화합물 27의 합성 방법
본 화합물은 화합물 5의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 21(1.033g)과 화합물 18a-b(0.668g)을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올)로 정제시켜 화합물 27(1.38g)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
27: 백색 고체, 융점 120-138℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올) 0.72 및 0.61(겹쳐지는 2세트의 에리트로 및 트레오 이성질체); 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.15(m, 10H), 6.60-6.30(2세트의 t, 1H), 5.20-5.05(넓음, 1H), 4.60-3.90(5 세트의 m, 5H), 3.75-3.60(2세트의 d, 2H), 3.00-2.80(m, 3H), 2.75-2.55(m, 2H), 1.50-1.30(m, 9H).
<실시예 23>
화합물 28의 합성 방법
본 화합물은 화합물 6의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 27(1.02g)과 염화메틸렌 5㎖ 중의 90% TFA 3㎖을 반응시켜 화합물 28(0.77g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 부분표본의 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 스펙트럼은 δ 1.50 내지 1.30에서의 t-Boc기에 대한 피크가 없었다.
<실시예 24>
화합물 29의 합성 방법
본 화합물은 화합물 11의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 염화메틸렌 5㎖ 중의 트리에틸아민 0.162g의 존재하의 화합물 28(0.644g)과 염화메탄술포닐 0.183g을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 29(0.347g)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
29: 백색 고체, 융점 135-150℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.63 및 0.59(2세트의 겹쳐지는 에리트로 및 트레오 이성질체): 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 10H), 6.70-6.30(2세트의 m, 1H), 5.40-5.00(2세트의 m, 1H), 4.70-4.10(m, 4H), 4.00-3.85(m, 1H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.10-2.50(m, 8H).
<실시예 25>
화합물 30의 합성 방법
본 화합물은 화합물 5의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 26(미국 켄터키주 루이스빌 소재의 Advanced ChemTech 시판) 0.633g 및 화합물 18a-b(0.432g)을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올)로 정제시켜 화합물 30(0.865g)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
30: 백색 반-고체, Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.72 및 0.65(겹쳐지는 2세트의 에리트로 및 트레오 이성질체); 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.05(m, 10H), 6.85-6.50(1세트의 d 및 1세트의 t, 1H), 5.40-5.20(넓음, 1H), 4.60-4.30(m, 4H), 4.30-4.05(m, 2H), 3.95-3.70(m, 2H), 3.60-3.40(m, 2H), 3.05-2.85(m, 2H), 1.40(2s, 9H).
<실시예 26>
화합물 31의 합성 방법
본 화합물은 화합물 6의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 30(0.820g)과 염화메틸렌 4㎖ 중의 90% TFA 2㎖을 반응시켜 화합물 31(0.506g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 부분표본의 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 스펙트럼은 t-Boc기에 대한 δ 1.40에서의 피크가 없었다.
<실시예 27>
화합물 32의 합성 방법
본 화합물은 화합물 11의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 염화메틸렌 6㎖ 중의 트리에틸아민 0.155g의 존재하의 화합물 31(0.50g)과 염화메탄술포닐 0.175g을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 4% 메탄올)로 정제시켜 화합물 32(0.32g)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
32: 백색 고체, 융점 118-121℃; Rf(염화메틸렌 중의 5% 메탄올): 0.43; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 10H), 7.10-6.90(2세트의 d, 1H), 5.40(넓은 t, 1H), 4.60-4.10(m, 5H), 4.05-3.80(m, 2H), 3.80-3.50(2세트의 m, 2H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.00-2.60(m, 5H)
<실시예 28>
화합물 33의 합성 방법
본 화합물은 화합물 20의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 29(0.296g)을 염화메틸렌 10㎖ 중의 데스-마틴 시약 0.276g으로 산화시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 본 발명의 화합물 33(0.15g)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
33: 백색 고체, 융점 40-70℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(헥산 중의 70% 에틸 아세테이트): 0.75; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 10H), 6.85(t, 1H), 5.25-4.75(m, 4H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.30-3.10(m, 1H), 3.05-2.90(m, 1H), 2.85-2.60(m, 5H).
<실시예 29>
화합물 34의 합성 방법
본 화합물은 화합물 20의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 32(0.30g)을 염화메틸렌 10㎖ 중의 데스-마틴 시약 0.725g으로 산화시켜 본 발명의 화합물 34(0.25g)를 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
34: 백색 고무; Rf(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트): 0.38; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.00(m, 11H), 5.40(m, 1H), 5.10-4.70(m, 3H), 4.60-4.40(t, 2H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.80(s, 3H).
반응식 7은 화합물 36 내지 40의 합성 방법을 나타낸다.
[반응식 7]
부호 “*”은 지시된 탄소원자의 주변이 D-배열임을 나타낸다.
실시예 30 내지 33은 중간체 화합물 36 내지 39의 합성 방법을 나타낸다.
실시예 34는 본 발명의 화합물 40의 제조 방법을 나타낸다.
<실시예 30>
화합물 36의 합성 방법
본 화합물은 화합물 5의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 26(5.221g)과 화합물 35(4.20g)을 반응시켜 화합물 36(7.80g)을 수득하였고, 이것 대부분을 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 조 생성물의 부분표본은 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 분석용 시료를 수득하였다.
36: 백색 고체, 융점 80-83℃; Rf(헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트): 0.37; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.00(m, 10H), 6.90(넓은 d, 1H), 5.40(넓음, 1H), 4.90(q, 1H), 4.50(q, 2H), 4.30(넓음, 1H), 3.90(넓은 q, 1H), 3.70(s, 3H), 3.50(dd, 1H), 3.10(m, 2H), 1.40(s, 9H).
<실시예 31>
화합물 37의 합성 방법
본 화합물은 화합물 6의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 36(7.70g)과 염화메틸렌 15㎖ 중의 90% TFA 10㎖을 반응시켜 화합물 37(6.00g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 부분표본의 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 스펙트럼은 t-Boc기에 대한 δ 1.40에서의 피크가 없었다.
<실시예 32>
화합물 38의 합성 방법
본 화합물은 화합물 11의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 염화메틸렌 20㎖ 중의 N-메틸모르폴린(트리에틸아민의 대신임) 2.386g의 존재하에 화합물 37(6.00g)과 염화메탄술포닐 2.70g을 반응시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 45% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 화합물 38(5.86g)을 수득하였다.
38: 백색 고체, 융점 92-98℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트): 0.33; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.00(m, 11H), 5.30(d, 1H), 4.85(m, 1H), 4.45(q, 2H), 4.10(q, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60(dd, 1H), 3.20-3.00(2세트의 q, 2H), 2.85(s, 3H).
<실시예 33>
화합물 39의 합성 방법
실온에서 무수 THF(10㎖) 중의 화합물 38(2.501g, 5.7569m㏖)의 교반 용액에 THF(4.31㎖) 중의 LiBH4의 2(M) 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 또 30분 동안 교반하였고, 서서히 빙수(약 20g) 상에 부어넣었고, 4(N) 염산으로 산성화(0℃)시켰고, 에틸 아세테이트(3 x 75㎖)로 추출시켰다. 합한 유기층을 연속하여 2% NaHCO3 용액(2 x 20㎖), H2O(1 x 10㎖), 염수(1 x 20㎖)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 20% 염화메틸렌)로 정제시켜 화합물 39(1.275g)를 수득하였다.
39: 백색 고체, 융점 140-142℃; Rf(에틸 아세테이트): 0.53; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 10H), 6.90(d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.50(q, 2H), 4.20(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.70-3.45(m, 3H), 2.90-2.70(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.60(t, 1H).
<실시예 34>
화합물 40의 합성 방법
본 화합물은 화합물 20의 합성 방법에 대해 기술한 일반적 과정에 따라 합성하였다. 따라서, 화합물 39(0.813g)를 염화메틸렌 20㎖ 중의 데스-마틴 시약 1.70g으로 산화시켜 본 발명의 화합물 40(0.77g)을 수득하였다.
40: 백색 고체, 융점 75-85℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(에틸 아세테이트): 0.62; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 5.30(d, 1H), 4.70(q, 1H), 4.50(q, 2H), 4.10(q, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.15(m, 2H), 2.85(s, 3H).
<실시예 35>
화합물 41의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (L)-Abu-OMe 염산염을 (L)-Phe-OMe 염산염의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
41: 백색 고체, 융점 75-83℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.52; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.30(m, 6H), 5.65(d, 1H), 4.55(q, 2H), 4.45(q, 1H), 4.20(q, 1H), 3.85(q, 1H), 3.75(q, 1H), 2.95(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.70(m, 1H), 0.90(t, 3H).
<실시예 36>
화합물 42의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 염화아세틸을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
42: 백색 고체, 융점 118-123℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.45; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.30(m, 8H), 7.10(dd, 2H), 6.95(d, 1H), 6.30(d, 1H), 4.70(q, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(q, 2H), 3.85(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.10(d, 2H), 2.00(s, 3H).
<실시예 37>
화합물 43의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 Boc-(D)-Thr(Bzl)을 Boc-(D)-Ser(Bzl)의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
43: 백색 고체, 융점 102-108℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.57; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 5.40(d, 1H), 4.75(q, 1H), 4.50(d, 2H), 4.00(m, 2H), 3.20(q, 1H), 3.00(q, 1H), 2.80(s, 3H), 1.05(d, 3H).
<실시예 38>
화합물 44의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 염화벤조일을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
44: 백색 고체, 융점 142-147℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.54; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.60-7.00(m, 15H), 4.80(m, 1H), 4.70(q, 1H), 4.50(d, 2H), 4.00(dd, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.10(d, 2H).
<실시예 39>
화합물 45의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 디페닐아세트산(DCC 및 HOBt의 존재하임)을 염화메탄술포닐 및 NMM의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
45: 백색 고체, 융점 148-153℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.60; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.40-7.00(m, 20H), 6.85(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.95(s, 1H), 4.65(m, 2H), 4.40(q, 2H), 3.85(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.10(m, 2H).
<실시예 40>
화합물 46의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 4-플루오로벤젠술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
46: 백색 고체, 융점 132-136℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.54; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.80(q, 2H), 7.40-7.00(m, 13H), 5.60(d, 1H), 4.60(q, 1H), 4.35(q, 2H), 3.80(m, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.10(d, 2H).
<실시예 41>
화합물 47의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 염화디메틸술파모일을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
47: 백색 고체, 융점 90-100℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.54; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.10(m, 11H), 5.25(d, 1H), 4.70(q, 1H), 4.45(q, 2H), 4.00(m, 1H), 3.90(dd, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.15(m, 2H), 2.70(s, 6H).
<실시예 42>
화합물 48의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 염화벤젠술포닐을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다. 화합물은 소량의 또다른 부분입체이성질체를 함유하였다.
48: 백색 고체, 융점 110-115℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.63; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55 및 9.50(2개의 단일선, 84:16, 1H), 7.80-7.00(m, 16H), 5.60(d, 1H), 4.60(q, 1H), 4.30(q, 2H), 3.80(m, 2H), 3.30 및 3.20(2세트의 dd, 84:16, 1H), 3.10 및 3.05(2세트의 d, 84:16, 2H).
<실시예 43>
화합물 49의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 p-톨루엔술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
49: 백색 고체, 융점 113-124℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.58; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.40-7.20(m, 9H), 7.15(m, 4H), 5.50(d, 1H), 4.60(q, 1H). 4.40(d, 1H), 4.20(d, 1H), 3.80(m, 2H), 3.20(dd, 1H), 3.10(d, 2H), 2.40(s, 3H).
<실시예 44>
화합물 50의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 염화에탄술포닐을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
50: 백색 고체, 융점 125-127℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.51; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 5.25(d, 1H), 4.70(q, 1H), 4.45(q, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.15(m, 2H), 2.90(q, 2H), 1.25(t, 3H).
<실시예 45>
화합물 51의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 4-아세트아미도벤젠술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다. 화합물 51은 소량의 또다른 부분입체이성질체를 함유하였다.
51: 백색 고체, 융점 150-156℃(분해); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.36; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.45(s, 1H), 9.40 및 9.30(2세트의 단일선, 86:14, 1H), 8.70(2개의 겹쳐지는 d, 1H), 8.20(t, 1H), 7.85(m, 3H), 7.45(m, 4H), 7.35(m, 8H), 4.50-4.30(m, 2H), 4.20(m, 1H), 3.60 및 3.45(2개의 d, 2H), 3.20(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.20(s, 3H).
<실시예 46>
화합물 52의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 2-나프탈렌술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
52: 백색 고체, 융점 95-105℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.54; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.90(m, 4H), 7.70(m, 4H), 7.40-7.00(m, 9H), 65(d, 1H), 4.55(q, 1H), 4.30(q, 2H), 3.80(m, 2H), 3.20(dd, 1H), 3.05(d, 2H).
<실시예 47>
화합물 53의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 염화모르폴리노술포닐을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
53: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.51; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.10(m, 11H), 5.35(d, 1H), 4.75(q, 1H), 4.50(q, 2H), 4.00(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.80-3.50(m, 5H), 3.30-3.00(m, 6H).
<실시예 48>
화합물 54의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 2-티오펜술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
54: 백색 고체, 융점 105-115℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.56; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.40-7.00(m, 12H), 5.65(d, 1H), 4.60(q, 1H), 4.35(q, 2H), 3.90(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.10(d, 2H).
<실시예 49>
화합물 55의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 유사체의 제조시 3,5-디메틸-4-이속사졸술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다.
55: 백색 고무, Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.39; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 7.30-7.10(m, 11H), 5.65(d, 1H), 4.60(q, 1H), 4.30(q, 2H), 3.70(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.35(t, 1H), 3.05(d, 2H), 2.50(s, 3H), 2.25(s, 3H).
반응식 8은 화합물 59의 합성 방법을 나타낸다.
[반응식 8]
<실시예 50>
화합물 59의 합성 방법
물(10㎖) 중의 (D)-Phe의 교반 현탁액(화합물 56, 2.00g, 0.012㏖)에 1N NaOH(20㎖)에 이어 염화벤젠술포닐(3.20g, 0.018㏖)을 서서히 첨가하였고; 반응 혼합물의 pH는 1N NaOH를 간헐적으로 첨가하여 약 10 내지 11로 유지시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진한 염산으로 산성화(pH 약 2 내지 3)시켰고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출시켰다. 합한 유기층을 물(1 x 10㎖), 염수(1 x 20㎖)로 세척하였고, 건조(MgSO4)시켰고, 농축시켜 조 화합물 57(2.00g)을 수득하였고, 이것을 후속 단계에서 직접 사용하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.80-7.00(m, 11H), 5.10(d, 1H), 4.25(m, 1H), 3.10(dd, 1H), 3.00(dd, 1H).
화합물 57(1g)을 (s)-페닐알라니놀 0.5g과 커플링시킨 후, 반응식 1의 커플링 과정을 수행하여, 화합물 58(1.00g)을 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.70-7.10(일련의 m, 13H), 6.90(d, 2H), 6.40(d, 1H), 5.05(d, 1H), 4.05(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.50(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.30(t, 1H).
화합물 58은 화합물 40의 제조에 대해 상기 반응식 7에서 기술한 바와 같이 데스-마틴 시약으로 화합물 59로 산화시켰다.
59: 백색 고체, 융점 70-75℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.50; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.45(s, 1H), 7.60(m, 4H), 7.40(t, 3H), 7.30-7.10(m, 6H), 6.90(d, 2H), 6.70(d, 1H), 4.90(d, 1H), 4.60(q, 1H), 3.90(q, 1H), 3.15(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.90(d, 2H).
<실시예 51>
화합물 60의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 염화에탄술포닐을 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
60: 백색 고체, 융점 112-116℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.53; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.20(m, 8H), 7.10(d, 2H), 6.65(d, 1H), 5.10(d, 1H), 4.70(q, 1H), 4.15(q, 1H), 3.20-2.90(m, 4H), 2.70-2.50(m, 2H), 1.00(t, 3H).
<실시예 52>
화합물 61의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 p-톨루엔술포닐 염화물을 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
61: 백색 고체, 융점 130-135℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.47; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.40-7.10(m, 10H), 6.90(d, 2H), 6.80(d, 1H), 4.85(d, 1H), 4.60(q, 1H), 3.85(q, 1H), 3.15(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.90(d, 2H), 2.40(s, 3H).
<실시예 53>
화합물 62의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-호모phe 및 염화메탄술포닐을 (D)-Phe 및 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
62: 백색 고체, 융점 125-130℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.45; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.40-7.00(m, 10H), 6.30(d, 1H), 5.05(d, 1H), 4.80(q, 1H), 3.90(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65(m, 2H), 1.90(m, 2H).
<실시예 54>
화합물 63의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ser(Bzl) 및 N-메틸-4-이미다졸술포닐 염화물을 (D)-Phe 및 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
63: 백색 고체, 융점 47-56℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.40; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40-7.10(m, 12H), 5.85(d, 1H), 4.60(q, 1H), 4.40(q, 2H), 4.15(m, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.50(m, 1H), 3.10(m, 2H).
<실시예 55>
화합물 64의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ser(Bzl) 및 Cbz-OSuc를 (D)-Phe 및 염화메탄술포닐의 대신으로 각각 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
64: 백색 고체, 융점 115-120℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.75; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.10(m, 15H), 6.95(넓은 d, 1H), 5.60(넓은 d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.70(넓은 q, 1H), 4.45(q, 2H), 4.40(m, 1H), 3.90(d, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.10(d, 2H).
반응식 9는 화합물 70의 합성 방법을 나타낸다.
[반응식 9]
<실시예 56>
화합물 70의 합성 방법
0℃에서 메탄올(40㎖) 중의 (D)-Phe(화합물 56, 2.00g, 0.012㏖) 또는 Boc-(D)-Phe(화합물 65)의 교반 용액에 염화티오닐(2.90g, 0.024㏖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에 이어 실온에서 밤새 교반했다. 과량의 용매 및 시약을 진공 중에 제거하여 조 화합물 66(2.50g)을 수득하였다. 이 생성물을 트리에틸아민 및 염화메틸렌의 존재하에 염화메탄술포닐로 처리하여 화합물 67을 수득하였다;1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.15(m, 5H), 4.85(d, 1H), 4.40(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.15(dd, 1H), 3.05(dd, 1H), 2.65(s, 3H).
화합물 67은 정량적으로 화합물 68로 가수분해(LiOH, THF-H2O, 실온, 3시간)한 후, 화합물 40의 제조 방법에 대한 반응식 7에 기술한 과정을 이용하여 화합물 69를 통해 화합물 70으로 전환되었다.
70: 백색 고체, 융점 65-70℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.44; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.40-7.00(m, 10H), 6.80(d, 1H), 5.30(d, 1H), 4.75(q, 1H), 4.10(m, 1H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.90(dd, 1H), 2.40(s, 3H).
<실시예 57>
화합물 71의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Trp 및 염화벤젠술포닐을 (D)-Phe 및 염화메탄술포닐의 대신으로 각각 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
71: 백색 고체, 융점 125-135℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.55; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 8.40(넓음, 1H), 7.40-6.80(m, 16H), 5.35(d, 1H), 4.55(q, 1H), 4.00(q, 1H), 3.20-2.90(m, 4H).
<실시예 58>
화합물 72의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 2-나프탈렌술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
72: 백색 고체, 융점 120-130℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.51; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.40(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.80(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.30(m, 3H), 7.00(m, 5H), 6.80(m, 3H), 5.00(d, 1H), 4.50(q, 1H), 3.95(q, 1H), 3.10(dd, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.90(m, 2H).
<실시예 59>
화합물 73의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Trp 및 2-티오펜술포닐 염화물을 (D)-Phe 및 염화메탄술포닐의 대신으로 각각 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
73: 백색 고체, 융점 90-100℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.39; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.40(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 6.85(m, 2H), 6.75(d, 1H), 5.15(d, 1H), 4.60(q, 1H), 4.05(q, 1H), 3.10(m, 3H), 3.00(dd, 1H).
<실시예 60>
화합물 74의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 8-퀴놀린술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
74: 백색 고체, 융점 80-90℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.57; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 8.70(m, 1H), 8.30(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.00(m, 1H), 7.60(t, 1H), 7.45(q, 1H), 7.40-7.10(m, 6H), 6.90-6.60(m, 6H), 4.60(q, 1H), 4.10(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.05(m, 2H), 2.80(dd, 1H).
<실시예 61>
화합물 75의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 2-티오펜술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
75: 백색 고체, 융점 55-65℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.43; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.35-7.05(m, 8H), 7.00(t, 1H), 6.95(m, 2H), 6.65(d, 1H), 5.00(d, 1H), 4.65(q, 1H), 4.00(q, 1H), 3.15(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.95(d, 2H).
<실시예 62>
화합물 76의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-페닐글리신을 (D)-페닐알라닌의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
76: 백색 고체, 융점 140-145℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.45; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.05(m, 8H), 6.75(d, 2H), 6.00(d, 1H), 5.85(d, 1H), 5.05(d, 1H), 4.80(q, 1H), 3.05(q, 2H), 2.65(s, 3H).
<실시예 63>
화합물 77의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Trp를 (D)-페닐알라닌의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
77: 백색 고체, 융점 105-115℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.35; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40-7.00(m, 9H), 6.50(d, 1H), 4.95(d, 1H), 4.65(q, 1H), 4.20(q, 1H), 3.25(m, 2H), 3.10(dd, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.50(s, 3H).
<실시예 64>
화합물 78의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 N-벤질메틸아민을 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 하기 반응식 1 및 2에 따라 합성하였다.
78: 백색 고체, 융점 75-85℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.30; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65 및 9.55(2개의 단일선, 로토머성 1H), 7.70(m, 1H), 7.40-7.00(m, 10H), 6.20(m, 1H), 4.70-4.30(m, 4H), 3.30-2.90(m, 4H), 2.85(2세트의 d, 6H)
<실시예 65>
화합물 79의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 N-벤질메틸아민 및 Boc-(D)-Glu-OBz을 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 Boc-(D)-Asp-OBz의 대신으로 각각 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 하기 반응식 1 및 2에 따라 합성하였다.
79: 백색 고체, 융점 75-85℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.42; 1H-NMR(300MHz, CDCl3).
<실시예 66>
화합물 80의 합성 방법
본 화합물은 반응식 7의 합성 과정 중 하기를 변화시키면서, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7에 따라 합성하였다: 합성 과정의 제1단계에서 Boc-(D)-Cys(Bzl)(화합물 21)을 Boc-(D)-Ser(Bzl)(화합물 26)의 대신으로 사용하였고; 데스-마틴 시약을 사용하여 알콜을 알데히드로 최종적으로 산화시키기 전에, 황화물 잔기를 MeOH 중의 옥손(OxoneR)으로 술포닐 잔기로 전환시켰다.
80: 백색 고체, 융점 125-135℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.41; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.60(s, 1H), 8.90(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.50-7.20(m, 10H), 4.50(m, 4H), 3.30(d, 2H), 3.10(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.90(m, 1H).
<실시예 67>
화합물 81의 합성 방법
본 화합물은 3(S)-아미노-2(R,S)-히드록시-4-페닐부탄산 에틸 아미드(문헌[Harbeson 등, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918]의 방법으로 제조됨)를 합성 과정에서 화합물 18a-b의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기의 반응식 6에 기술된 과정에 따라 합성하였다.
81: 백색 고체, 융점 137-143℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.56; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 9H), 7.00(m, 2H), 6.80(넓음, 1H), 5.60(m, 1H), 5.15(d, 1H), 4.50(s, 1H), 4.45(d, 1H), 4.00(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.35(m, 3H), 3.05(m, 1H), 2.80(s, 3H), 1.20(t, 3H).
<실시예 68>
화합물 82의 합성 방법
본 화합물은 반응식 1에 기술한 방법을 이용하여, Boc-(D)-Ser(Bzl) 및 (S)-페닐알라니놀을 커플링시킨 다음, 산화시켜 합성하였다.
82: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.65; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 5.30(넓음, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.30(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.15(d, 2H), 1.50(s, 9H).
<실시예 69>
화합물 83의 합성 방법
본 화합물은 화합물 38의 N-메틸화(MeI, K2CO3, DMF)로 제조한 다음(반응식 7), 메틸 에스테르를 상응 알콜로 환원시켰고 알콜을 생성물 알데히드로 산화시켜 생성했다.
83: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.53; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 4.60(m, 2H), 4.45(q, 2H), 3.95(dd, 1H), 3.70(t, 1H), 3.10(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.75(s, 3H).
<실시예 70>
화합물 84의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ser(Bzl)를 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, 커플링 단계에서 (R)-페닐알라니놀을 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다.
84: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.41; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 5.30(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.50(s, 2H), 4.10(m, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.10(m, 2H), 2.90(s, 3H).
<실시예 71>
화합물 85의 합성 방법
본 화합물은 Cbz-(D)-Leu 및 (S)-페닐알라니놀을 커플링시킨 다음, 산화(반응식 9)시켜 합성하였다.
85: 백색 고체, 융점 40-50℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.65; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.10(m, 10H), 6.50(넓음, 1H), 5.15(s, 2H), 5.10(넓음, 1H), 4.70(넓은 q, 1H), 4.20(넓음, 1H), 3.15(d, 2H), 1.60-1.20(m, 3H), 0.85(넓은 d, 6H).
<실시예 72>
화합물 86의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Leu를 (D)-Phe의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다.
86: 백색 고체, 융점 95-100℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.33; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.40-7.10(m, 5H), 6.30(d, 1H), 4.80(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.25(dd, 1H), 3.15(dd, 1H), 2.85(s, 3H), 1.65-1.20(m, 3H), 0.90(t, 6H).
<실시예 73>
화합물 87의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 Boc-(D)-Leu를 Boc-(D)-Ser(Bzl)의 대신으로 사용하였고, 커플링 단계에서 (S)-루이신올을 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7의 과정에 따라 합성하였다.
87: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.40; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 6.15(d, 1H), 5.00(d, 1H), 4.60(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.00(s, 3H), 1.90-1.40(m, 6H), 1.00(m, 12H).
<실시예 74>
화합물 88의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 Boc-(D)-Ser(Bzl)를 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, 중간 단계에서 (S)-루이신올을 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9의 과정에 따라 합성하였다.
88: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.46; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.10(m, 5H), 6.95(d, 1H), 5.30(d, 1H), 4.55(m, 3H), 4.15(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.75(dd, 1H), 2.95(s, 3H), 1.70-1.20(m, 3H), 0.90(m, 6H).
<실시예 75>
화합물 89의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 Boc-(D)-Tyr(Bzl)를 (D)-Phe의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9의 과정에 따라 합성하였다.
89: 백색 고체; 융점 140-145℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.34; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.45-7.20(m, 5H), 7.10(d, 4H), 6.90(d, 2H), 6.55(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.85(q, 1H), 4.70(q, 1H), 4.05(q, 1H), 3.10(m, 2H), 2.90(q, 1H), 2.45(s, 3H).
<실시예 76>
화합물 90의 합성 방법
본 화합물은 반응식 9의 합성 과정 중 하기를 변화시키면서, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9의 과정에 따라 합성하였다: 1단계에서 Boc-(D)-Ser(Bzl)을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고; 중간 단계에서 (L)-Tyr(Bzl)-OMe를 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용하였고; 연속하여, 최종 산화 단계 전에 에스테르 잔기를 알콜 잔기로 환원(NaBH4, EtOH)시켰다.
90: 백색 고체; 융점 105-106℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.38; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.45-7.20(m, 10H), 7.15(d, 1H), 7.00(d, 2H), 6.85(d, 2H), 5.25(d, 1H), 5.00(s, 2H), 4.70(q, 1H), 4.45(q, 2H), 4.10(m, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.10(m, 2H), 2.85(s, 3H).
<실시예 77>
화합물 91의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7의 과정에 따라 합성하였다.
91: 백색 고체; 융점 50-60℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.57; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60 및 9.55(2개의 단일선, 5:1, 1H), 7.40-7.00(m, 11H), 5.70(d, 1H), 4.65(q, 1H), 4.40(q, 2H), 3.90-3.60(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.40(dd, 1H), 3.10(2세트의 d, 5:1, 2H), 2.40(s, 3H).
<실시예 78>
화합물 92의 합성 방법
본 화합물은 반응식 8의 합성 과정 중 하기를 변화시키면서, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다: 1단계에서 (D)-Ser(Bzl) 및 염화메탄술포닐을 (D)-Phe 및 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용하였고; 중간 단계에서 (L)-Lys(Cbz)-OMe 염산염을 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용하였고; 연속하여, 최종 산화 단계 전에 (NaBH4, EtOH)를 알콜로 환원시켰다.
92: 백색 고체, 융점 125-135℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.40; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.40-7.15(m, 11H), 5.25(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.90(넓음, 1H), 4.55(q, 2H), 4.45(m, 1H), 4.15(q, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.70(dd, 1H), 3.15(q, 2H), 2.90(s, 3H), 1.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.30(m, 2H).
<실시예 79>
화합물 93의 합성 방법
본 화합물은 반응식 8의 합성 과정 중 하기를 변화시키면서, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다: 1단계에서 (D)-Ser(Bzl) 및 염화메탄술포닐을 (D)-Phe 및 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용하였고; 중간 단계에서 (L)-Lys(Boc)-OMe 염산염을 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용하였고; 연속하여, 최종 산화 단계 전에 (NaBH4, EtOH)를 알콜로 환원시켰다.
93: 백색 고체; 융점 130-135℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.47; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.40-7.20(m, 6H), 5.50(넓은 d, 1H), 4.65-4.40(m, 4H), 4.15(q, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 3.05(m, 2H), 2.95(s, 3H), 1.90(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.60-1.20(m, 4H), 1.45(s, 9H).
<실시예 80>
화합물 94의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ser(Bzl) 및 N-카르브에톡시프탈이미드(Na2CO3 수용액의 존재하임)를 (D)-Phe 및 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다. 최종 생성물은 라세미화가 다소 발생하였음을 나타내었다.
94: 백색 고체; 융점 40-50℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.70; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65 및 9.60(2개의 단일선, 7:3, 1H), 7.80(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.60(t, 1H), 7.40-7.10(m, 10H), 5.00(m, 1H), 4.75(q, 1H), 4.60-4.30(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.25 및 3.15(2세트의 이중선, 2H).
<실시예 81>
화합물 95 및 96의 합성 방법
이들 화합물은 1단계에서 Boc-(D)-Tic를 Boc-(D)-Ser(Bzl)의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7의 과정에 따라 합성하였다. 그러나, 라세미화는 합성 과정 동안 관찰되었고, 이성질체는 술포닐화 단계 후에 분리되었다. 각 이성질체는 최종의 두 단계에서 각각 전환되어 생성물 알데히드를 수득하였다.
이성질체 I (95): 담황색 고체; 융점 55-65℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.70; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.40(s, 1H), 7.30-7.10(m, 9H), 7.00(d, 1H), 7.55(m, 3H), 7.35(d, 1H), 3.20(d, 2H), 3.10(d, 2H), 2.60(s, 3H).
이성질체 II (96): 담황색 고체; 융점 65-75℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.53; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.30-7.00(m, 10H), 4.60-4.40(m, 3H), 4.05(d, 1H), 3.20-3.05(m, 3H), 3.00(q, 1H), 2.60(s, 3H).
<실시예 82>
화합물 97 및 98의 합성 방법
이들 화합물은 1단계에서 (D 및 L)-티오펜글리신을 (D)-Phe의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다. 부분입체이성질체는 1단계 후에 분리하였다. 각 이성질체는 각각 생성물 알데히드로 전환되었다. 이성질체 I 및 II 내의 키랄 중심 주변의 입체화학은 각각, 이들의 효소 억제 활성을 일련의 공지된 배열의 기타 성분의 효소 억제 활성과 비교한 것을 기준하여, 시험적으로 (L) 및 (D)로 명하였다.
이성질체 I (97): 담황색 고체; 융점 65-75℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.38; 1H-NMR(300MHz, 아세톤-d6) δ 9.65(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.50-7.00(m, 8H), 6.85(d, 1H), 5.45(d, 1H), 4.55(m, 1H), 3.30(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.70(s, 3H).
이성질체 II (98): 담황색 고체; 융점 151-154℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.33; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.75(s, 1H), 9.05(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.35(m, 5H), 7.10(t, 1H), 6.95(d, 1H), 5.55(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.95(s, 3H).
<실시예 83>
화합물 99 및 100의 합성 방법
이들 화합물은 1단계에서 (D 및 L)-티오펜알라닌을 (D)-Phe의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다. 부분입체이성질체는 1단계 후에 분리되었다. 각 이성질체는 각각 생성물 알데히드로 전환되었다. 이성질체 I은 또한, 각각 (L)-티오펜알라닌을 출발물질로 하여 제조하였다. 따라서, 이성질체 II(화합물 100)은 P2 위치에서 (D)-배열을 갖는다.
이성질체 I (99): 백색 고체; 융점 93-98℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.53; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.20(m, 4H), 7.15(d, 2H), 6.95(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.75(d, 1H), 5.00(d, 1H), 4.70(q, 1H), 4.15(q, 1H), 3.30(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.65(s, 3H).
이성질체 II (100): 백색 고체; 융점 124-128℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.49; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.20(m, 4H), 7.15(d, 2H), 6.95(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 5.20(d, 1H), 4.75(q, 1H), 4.15(m, 1H), 3.30(dd, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.10(m, 2H), 2.60(s, 3H).
<실시예 84>
화합물 101의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-프롤린 및 염화메탄술포닐을 (D)-Phe 및 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다.
101: 백색 고무, Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.33; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.40-7.10(m, 5H), 7.05(d, 1H), 4.65(q, 1H), 4.20(dd, 1H), 3.50(m, 1H), 3.35(q, 1H), 3.20(d, 2H), 2.85(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.90(m, 2H).
<실시예 85>
화합물 102의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 Boc-(D)-프롤린을 Boc-(D)-Ser(Bzl)의 대신으로 사용하였고, N-술포닐 중간체 화합물의 제조를 위해 α-톨루엔술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7의 과정에 따라 합성하였다.
102: 백색 고체, 융점 40-50℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.66; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55(s, 1H), 7.45-7.10(m, 10H), 6.85(d, 1H), 4.55(q, 1H), 4.25(s, 2H), 4.05(dd, 1H), 3.15(m, 2H), 3.10(dd, 2H), 2.10(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.80(m, 2H).
<실시예 86>
화합물 103의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 Boc-(D)-프롤린을 Boc-(D)-Ser(Bzl)의 대신으로 사용하였고, N-술포닐 중간체 화합물의 제조를 위해 4-아세트아미도벤젠술포닐 염화물을 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 7의 과정에 따라 합성하였다.
103: 백색 고체; 융점 75-85℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.26; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.65(m, 5H), 7.40-7.20(m, 6H), 4.65(q, 1H), 4.05(dd, 1H), 3.45(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.15(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.10(m, 1H), 1.80-1.50(m, 3H).
<실시예 87>
화합물 104의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ala를 (D)-Phe의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다.
104: 백색 고무, Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.33; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.30(m, 3H), 7.15(d, 2H), 6.60(d, 1H), 5.25(d, 1H), 4.60(q, 1H), 3.80(m, 1H), 3.10(d, 2H), 1.20(d, 3H).
<실시예 88>
화합물 105의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-α-Me-Phe 및 염화메탄술포닐을 (D)-Phe 및 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다. 조 생성물은 하나의 생성물 알데히드의 존재를 나타내었다. 그러나, 라세미화는 플로리실 컬럼을 통해 크로마토그래피하여 생성물을 정제하는 동안 발생하였다.
105: 백색 고무, Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.42; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55 및 9.50(2개의 단일선, 1H), 7.40-7.00(m, 10H), 6.65 및 6.60(2세트의 d, 1H), 4.85(d, 1H), 4.65(q, 1H), 3.20-2.90(m, 7H), 1.70 및 1.60(2개의 단일선, 3H).
<실시예 89>
화합물 106의 합성 방법
본 화합물의 합성 방법은 반응식 9의 합성 과정 중 하기를 변화시키면서, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9의 과정에 따라 개시되었다: 1단계에서 Boc-(D)-Cys(Bzl)을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고; 축합 단계에서 Phe-N(Me)OMe(Boc-Phe 및 HN(Me)OMe를 출발물질로 하여 문헌[Fehrentz 등, Synthesis, 1983, 676]의 일반적 과정에 따른 다음, 산성 가수분해에 따라 제조됨)를 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다. 연속하여, 디펩티드 바인렙(Weinreb) 아미드 중간체를 리튬 알루미늄 수소화물로 표적 알데히드로 환원시킨 다음, 상기 언급한 문헌의 일반적 과정에 따랐다.
106: 왁스상 고체; Rf(EtOAc): 0.55; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.10(m, 10H), 6.90(d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.75(q, 1H), 3.95(q, 1H), 3.70(s, 2H), 3.15(m, 2H), 3.00-2.60(m, 2H), 2.80(s, 3H),
<실시예 90>
화합물 107 및 108의 합성 방법
이들 화합물의 합성 방법은 반응식 8의 합성 과정 중 하기를 변화시키면서, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 개시되었다: 1단계에서 (D 및 L)-호모시스테인(Bzl) 및 염화메탄술포닐을 (D)-Phe 및 염화벤젠술포닐의 대신으로 사용하였고; 축합 단계에서 Phe-N(Me)OMe를 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다. 연속하여, 분리된 부분입체이성질체성 디펩티드 바인렙 아미드 중간체를 리튬 알루미늄 수소화물로 표적 알데히드로 환원시켰다.
이성질체 I (107): 백색 고체, 융점 54-56℃; Rf(EtOAC): 0.60; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.05(m, 10H), 6.55(d, 1H), 5.30(d, 1H), 4.75(q, 1H), 4.05(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.20(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.70(s, 3H), 2.40(m, 2H), 1.90(m, 2H).
이성질체 II (108): 왁스상 고체; Rf(EtOAC): 0.50; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.40-7.05(m, 10H), 6.60(d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.75(q, 1H), 4.05(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.20(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.85(s, 3H), 2.40(m, 2H), 1.80(m, 2H).
<실시예 91>
화합물 109의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ser(Bzl)을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, 커플링 단계에서 (s)-피리딜알라니놀을 (s)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
109: 담황색 포움; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.51; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) 스펙트럼은 가능하게는, 모 분자에 따라 폐환된 형태의 존재에 기인하여 복잡했고; 질량 스펙트럼은 m/e 406에서 M+H-이온 피크를 나타내었다.
<실시예 92>
화합물 110의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ser(Bzl)을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, 커플링 단계에서 라세미성 α-메틸루이신올을 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다. 따라서, 생성물 알데히드는 P1에서 에피머성 부분입체이성질체 혼합물이다.
110: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH); 0.71 및 0.62(부분입체이성질체); 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.30 및 9.25(2개의 단일선, 1H), 7.45(d, 1H), 7.40-7.20(m 5H), 5.40(d, 1H), 4.55(m, 2H), 4.10(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70(dd, 1H), 2.95 및 2.90(2개의 단일선, 3H), 1.60-1.20(m, 3H), 1.40(s, 3H), 0.90 및 0.70(2세트의 이중선, 6H).
<실시예 93>
화합물 111의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Ser(Bzl)을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, 커플링 단계에서 (s)-3급 부틸글리신올을 (S)-페닐알라니놀의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
111: 백색 포움; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH); 0.60; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.45-7.25(m, 5H), 7.20(d, 1H), 5.40(d, 1H), 4.60(q, 2H), 4.50(d, 1H), 4.15(q, 1H), 3.90(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 2.95(s, 3H), 1.00(s, 9H).
<실시예 94>
화합물 112의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 시스-4-히드록시-(D)-프롤린을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, NH 및 OH기 둘다를 동시에 술포닐화한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
112: 백색 고체, 융점 160-165℃; Rf(50% CH2Cl2-50% EtOAc): 0.61; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.40(s, 1H), 7.80-7.25(m, 16H), 4.90(t, 1H), 4.55(q, 1H), 4.25(d, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.35(dd, 1H), 3.10(d, 2H), 2.45(d, 1H), 1.70(m, 1H).
<실시예 95>
화합물 113의 합성 방법
본 화합물은 제1에스테르화 단계에서 시스-4-히드록시-(D)-프롤린을 (D)-Phe의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 9에 따라 합성하였다. NH-기의 선택적 페닐술포닐화, 및 OH-기의 메틸-p-톨루엔술포네이트와의 미추노부(Mitsunobu) 치환(반전과 함께, Ph3P 및 디에틸 아지도카르복실레이트의 존재하에; 문헌[Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1]으로 비스-술포닐화된 중간체를 수득하였다. 나머지 합성 방법은 반응식 9에 기술한 경로를 따랐다.
113: 백색 고체, 융점 75-80℃; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.43; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.80-7.20(m, 14H), 7.10(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(q, 1H), 4.15(t, 1H), 3.60(m, 2H), 3.15(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 2H).
<실시예 96>
화합물 114의 합성 방법
본 화합물은 반응식 8의 합성 과정 중 하기를 변화시키면서, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다: 1단계에서 시스-4-히드록시-(D)-프롤린을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고; NH 및 OH기를 둘다 p-톨루엔술포닐 염화물로 술포닐화시켰고; 디술포닐화된 유도체를 (S)-페닐알라니놀과 커플링시켰고, 디펩티드 중간체 내의 토실기를 아지도기(NaN3, DMF)에 의한 SN2 양태로 치환시켰다. 기술한 바와 같이 산화시켜 생성물 알데히드를 생성시켰다.
114: 백색 고체, 융점 65-75℃; Rf(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH)): 0.59; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.40-7.15(m, 7H), 4.70(q, 1H), 4.15(dd, 1H), 4.00(m, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.20(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.25(m, 1H), 1.85(m, 1H).
<실시예 97>
화합물 115의 합성 방법
화합물 40(0.20g, 0.50m㏖), 세미카르브아지드 염산염(0.056g, 0.50m㏖), 아세트산 나트륨(0.040g, 0.50m㏖), 에탄올(7㎖) 및 물(3㎖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 물(15㎖) 중에 용해시켰고, 염화메틸렌(3 x 15㎖)로 추출시켰다. 합한 유기층을 염수(1 x 10㎖)로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시켰고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 그것을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 5% MeOH)로 정제시켜 화합물 115(0.048g)를 수득하였다.
115: 백색 고체, 융점 168-173℃; Rf(90% CH2Cl2-10% CH3OH): 0.44; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.45-7.10(m, 11H), 7.15(d, 2H), 7.00(d, 1H), 6.40(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.50(q, 2H), 4.10(m, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.70(dd, 1H), 3.00(m, 2H), 2.90(s, 3H).
<실시예 98>
화합물 116의 합성 방법
본 화합물은 N-메틸히드록실아민 염산염을 세미카르브아지드 염산염의 대신으로 합성 과정에서 사용한 것을 제외하고는, 화합물 115의 합성 방법(실시예 97)에 대해 상기 기술한 바와 동일한 합성 프로토콜에 따라 생성시켰다.
116: 백색 고체, 융점 148-153℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.53; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.05(d, 1H), 7.40-7.10(m, 10H), 6.70(d, 1H), 5.25(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.50(dd, 2H), 4.05(m, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.65(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.10(dd, 1H), 2.90(s, 3H).
<실시예 99>
화합물 117의 합성 방법
본 화합물은 N-벤질히드록실아민 염산염을 세미카르브아지드 염산염의 대신으로 합성 과정에서 사용한 것을 제외하고는, 화합물 115의 합성 방법에 대해 상기 기술한 바와 동일한 합성 프로토콜에 따라 생성시켰다.
117: 백색 고체, 융점 154-156℃; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.56; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 1H), 7.40-7.20(m, 13H), 7.00(m, 2H), 6.65(d, 1H), 5.30(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.50(s, 2H), 4.00(m, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.15(dd, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.90(s, 3H).
<실시예 100>
화합물 118의 합성 방법
본 화합물은 화합물 115에 대한 일반적 합성 프로토콜에 따라, 화합물 40 및 히드록실아민 염산염을 피리딘 및 에탄올의 존재하에 (아세트산 나트륨 및 물의 부재하에) 커플링시켜 합성하였다.
118: 백색 포움; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.51; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20(m, 10H), 7.10(t, 2H), 5.35(d, 1H), 4.85(m, 1H), 4.45(dd, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.00(d, 2H), 2.85(s, 3H), 1.55(넓음, 1H).
<실시예 101>
화합물 119의 합성 방법
본 화합물은 피리딘 및 에탄올의 존재하에 (아세트산 나트륨 및 물의 부재하에) 화합물 40 및 메톡실아민 염산염을 커플링시킨 다음, 화합물 115에 대한 일반적 합성 프로토콜에 따라 합성하였다.
119: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.86; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 12H), 5.20(2세트의 d, 1H), 4.85(m, 1H), 4.45(q, 2H), 4.00(m, 1H), 3.90 및 3.75(2개의 단일선, 3H), 3.80(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.00(d, 2H), 2.85 및 2.80(2개의 단일선, 3H).
<실시예 102>
화합물 120의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 (D)-Pro 및 p-톨루엔술포닐 염화물을 (D)-Phe 및 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
120: 백색 고체; 융점 55-60℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH)-1% 농도 NH4OH): 0.42; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.30(m, 7H), 4.65(q, 1H), 4.10(dd, 1H), 3.45(m, 1H), 3.15(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.80-1.50(m, 3H).
<실시예 103>
화합물 121의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 시스-4-히드록시-(D)-프롤린을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, NH 및 OH기를 둘다 p-톨루엔술포닐 염화물로 술포닐화시킨 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 합성하였다.
121: 백색 고체; 융점 160-165℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(EtOAc:CH2Cl2 2:1): 0.65; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 7.65(t, 4H), 7.45-7.20(m, 10H), 4.85(m, 1H), 4.50(q, 1H), 4.20(d, 1H), 3.65(d, 1H), 3.30(dd, 1H), 3.10(d, 2H), 2.45 및 2.40(2개의 단일선, 6H), 1.65(m, 2H).
<실시예 104>
화합물 122의 합성 방법
본 화합물의 합성은 메탄술포닐-(D)-Ser(Bzl) 및 (L)-Lys(Boc)-OMe 염산염을 커플링(EDCI, HOBt, DMF)시켜 개시하였고; NHBoc는 유리 NH2로 전환(90% TFA, CH2Cl2)되었고, 이것은 또한 NHSO2Ph(PhSO2Cl, NMM, THF-CH2Cl2)로 전환되었다. 최종적으로, COOMe기는 CHO로 전환된 다음, 반응식 7에 기술된 과정에 따랐다. 최종 생성물은 라세미화가 다소 발생하였음을 나타내었다.
122: 백색 고체; 융점 50-55℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.41; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.55 및 9.50(2개의 단일선, 1:9, 1H), 7.85(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.30(m, 5H), 5.60(d, 1H), 4.90(넓은 t, 1H), 4.50(m, 4H), 4.20(m, 1H), 3.90(dd, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.00 및 2.95(2개의 단일선, 9:1, 3H), 2.85(m, 2H), 1.95-1.30(m, 6H).
<실시예 105>
화합물 123의 합성 방법
본 화합물의 합성 방법은 1단계에서 (D)-Pro 및 p-톨루엔술포닐 염화물을 (D)-Phe 및 염화메탄술포닐의 대신으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8에 따라 개시하였다. 중간체 디펩티드 알콜을 트리에틸아민의 존재하에 에틸 이소시아네이트로 처리하여 최종 생성물을 제조하였다.
123: 백색 고체; 융점 45-55℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(EtOAc:CH2Cl2 2:1): 0.57; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.70(d, 2H), 7.30(m, 7H), 4.85(넓음, 1H), 4.30(m, 1H), 4.10(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.85(dd, 1H), 2.45(s, 3H), 2.10(m, 1H), 1.80-1.40(m, 4H), 1.15(t, 3H).
<실시예 106>
화합물 124의 합성 방법
본 화합물은 메탄술포닐-(D)-Ser(Bzl) 및 4-(S)-아미노-3-(R,S)-히드록시-1,5-비페닐펜탄(Boc-Phe-H 및 염화벤질마그네슘을 커플링(EDCI, HOBt, DMF)시킨 다음, Boc기를 탈보호시켜 제조됨)을 커플링시켜 합성하였다.
124: 백색 고체; 융점 108-110℃; Rf(90% CH2Cl2-10% EtOAc): 0.27; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.05(m, 15H), 6.90(d, 1H), 5.25(d, 1H), 4.50(q, 2H), 4.20(q, 1H), 4.00(q, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.50(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.65(q, 2H), 2.00(d, 1H), 1.70(q, 2H).
<실시예 107>
화합물 125의 합성 방법
본 화합물은 실시예 106에서 제조한 화합물 124를 데스-마틴 산화시켜 합성하였다.
125: 백색 고체; 융점 112-113℃; Rf(90% CH2Cl2-10% EtOAc): 0.42; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 14H), 7.00(m, 2H), 5.30(d, 1H), 4.75(q, 1H), 4.45(q, 2H), 4.00(q, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.05(dd, 1H), 3.00-2.75(m, 3H), 2.80(s, 3H), 2.75(m, 2H).
<실시예 108>
화합물 126의 합성 방법
본 화합물은 메탄술포닐-(D)-Ser(Bzl) 및 (L)-α-아미노-ε-카프롤락탐을 커플링(EDCI, HOBt, DMF)시켜 합성하였다.
126: 백색 고체; 융점 45-50℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.55; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.85(d, 1H), 7.30(m, 5H), 6.35(넓은 t, 1H), 5.80(d, 1H), 4.55(m, 3H), 4.25(m, 1H), 3.80(dd, 1H), 3.70(dd, 1H), 3.20(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.00(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.40(m, 2H).
<실시예 109>
화합물 127의 합성 방법
본 화합물은 실시예 108에서 제조한 화합물 126을 Et3N 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 Boc2O로 처리한 다음, 문헌[Grieco 등, J. Org. Chem. 1983, 48, 2426]의 과정에 따라 합성하였다.
127: 백색 고체; 융점 55-60℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.90; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 1H), 7.50-7.20(m, 5H), 5.05(q, 1H), 4.70(m, 2H), 4.30(m, 2H), 3.75(q, 1H), 3.40(s, 3H), 3.30(m, 2H), 2.05-1.40(일련의 m, 6H), 1.55(s, 9H), 1.45(s, 9H).
<실시예 110>
화합물 128의 합성 방법
본 화합물은 화합물 40을 염화메틸렌 및 물의 2상계 하에 중아황산나트륨과 반응시켜 합성하였다.
128: 백색 고체(흡습성); 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.25 및 7.85(2세트의 d, 1H), 7.40-7.00(m, 10H), 5.75 및 5.60(2세트의 d, 1H), 4.50-4.20(m, 4H), 4.00(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.50-3.20(m, 3H), 2.80 및 2.75(2개의 단일선, 3H). C20H25N2O8S2Na·0.3NaHSO3에 대한 분석치:
계산치: C, 44.51; H, 4.67, N, 5.19.
실측치: C, 44.62; H, 4.75; N, 5.20.
<실시예 111>
화합물 129의 합성 방법
본 화합물은 1단계에서 시스-4-히드록시-(D)-프롤린을 (D)-Phe의 대신으로 사용하였고, NH 및 OH기를 둘다 p-톨루엔술포닐 염화물로 술포닐화시킨 것을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 반응식 8의 과정에 따라 합성하였다. 디술포닐화된 유도체를 (S)-페닐알라니놀과 커플링시켰고, 디펩티드 중간체 중의 OTs기는 SN2 양태로 시아노기와 치환(KCN, DMSO, 65℃, 밤새)시켰다. 최종적으로, 알콜 잔기를 산화시켜 표적 알데히드인 화합물 129를 제조하였다.
129: 백색 고체; 융점 65-75℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.44; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.40-7.15(m, 8H), 4.70(q, 1H), 4.20(d, 1H), 3.75(dd, 1H), 3.30-3.10(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.45(s, 3H), 1.70(m, 1H).
<실시예 112>
화합물 130의 합성 방법
본 알데히드에 대한 전구체 알콜을 실시예 111의 시안화 단계로부터 소량 생성물로서 분리하였다. 연속하여, 알콜을 데스-마틴 산화시켜 표적 알데히드인 화합물 130을 제조하였다.
130: 백색 고체; 융점 55-65℃(용융될 때까지 연화시킴); Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.52; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.40-7.20(m, 8H), 5.70(m, 2H), 4.85(m, 1H), 4.60(q, 1H), 4.15(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.45(s, 3H).
<실시예 113>
화합물 131의 합성 방법
본 화합물은 화합물 40을 THF-Et2O 중의 ZnCl2 및 Na2SO4의 존재하에 2-메르캅토에탄올과 커플링시켜 합성하였다.
131: 백색 고무; Rf(90% CH2Cl2-9% CH3OH-1% 농도 NH4OH): 0.31; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 10H), 5.60(d, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(q, 2H), 4.15(d, 1H), 4.00(넓은 d, 1H), 3.80(m, 2H), 3.70(t, 2H), 3.50(dd, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.00-2.70(m, 4H), 2.85(s, 3H).
<실시예 114>
화합물 132의 합성 방법
본 화합물은 화합물 40을 1,2-디아닐리노에탄과 커플링시켜 합성하였다.
132: 백색 고체; 융점 138-140℃; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10 및 6.90-6.70(2세트의 m, 21H), 5.75(d, 1H), 4.75(d, 2H), 4.30(s, 2H), 3.90(q, 1H), 3.75(m, 3H), 3.45(m, 2H), 3.35(dd, 1H), 3.05(dd, 1H), 2.70(s, 3H), 2.50(t, 1H).
<실시예 115>
화합물 133의 합성 방법
본 화합물은 화합물 40을 N,N'-디메틸에틸렌디아민과 커플링시켜 합성하였다.
133: 백색 고무; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.10(m, 10H), 5.25-4.90(넓음, 3H), 4.30(q, 1H), 4.00(t, 1H), 3.75(dd, 1H), 3.50(m, 4H), 3.10-2.70(m, 5H), 2.85(s, 3H), 2.50(d, 6H).
<실시예 116>
화합물 134의 합성 방법
본 화합물은 메탄술포닐-(D)-Ser(Bzl) 및 Phe-H 디에틸 아세탈과 커플링시켜 합성시켰고; 최종 생성물은 라세미화가 다소 발생하였음을 나타내었다.
134 백색 고무; Rf(EtOAc-헥산: 1:1): 0.30; 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.35-7.00(m, 11H), 6.80(d, 1H), 5.15(t, 1H), 4.50-4.25(m, 4H), 3.90(m, 1H), 3.70-3.30(m, 5H), 2.90(m, 1H), 2.80 및 2.70(2개의 단일선, 3H), 2.65(m, 1H), 1.10(m, 6H).
<실시예 117>
화합물 135의 합성 방법
본 화합물은 화합물 40을 실온에서 과량의 벤질 알콜과 밤새 교반하여 합성하였다. 과량의 알콜은 헥산으로 반복적으로 세척하여 제거하였고, 잔류물을 EtOAc-헥산으로 분쇄시켜 화합물 135를 고체 물질(융점 87 내지 89℃)로서 수득하였고, 이것을 즉시 생물학적으로 시험하였다. 부분표본의 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 스펙트럼은 분자 내의 알데히드 잔기가 없었다.
<실시예 118>
시스테인 프로테아제 활성의 억제 및 비활성화율
억제 활성을 평가하기 위하여, 본 발명의 예시적 화합물의 스톡 용액(40배 농축됨)을 100% 무수 DMSO 중에 제조하였고, 각 억제제 제제 5㎕를 96-웰 플레이트의 웰 3개씩에 분취하였다. 재조합 인간 칼파인 I(문헌[Meyer 등, Biochem. J. 314: 511-519(1996)]의 방법으로 제조됨)을 분석용 완충제(즉, 50mM 트리스, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 및 0.2mM Succ-Leu-Tyr-MNA를 포함하는 pH 7.5의 5mM-메르캅토에탄올)로 희석시켰고, 175 ㎕를 각각의 억제제 스톡을 함유하는 웰 및 DMSO 5㎕를 함유하지만 화합물은 함유하지 않는 양성 대조군 웰에 분취했다. 반응을 출발시키기 위해, 분석용 완충제 중의 50mM CaCl2 20 ㎕를 3개 웰을 제외한 플레이트의 모든 웰에 첨가하였고, 이것을 백그라운드 신호 기준선 대조군으로서 사용하였다. 기질 가수분해를 매 5분 마다 총30분 동안 모니터링하였다. 억제제 부재하의 기질 가수분해는 15분 이하동안 직선이었다.
칼파인 I 활성의 억제는 그의 부재하의 기질 가수분해 속도(V0)에 대한 억제제 존재하의 기질 가수분해 속도(VI)의 감소율로서 계산하였다. V0와 VI 사이의 비교는 기질 가수분해에 대한 직선 범위 내에서 수행하였다. 스크리닝을 위해, 화합물들을 10μM, 1.0μM 및 0.1μM에서 시험하였다. 10μM에서 50% 억제율을 갖는 화합물을 활성인 것으로 간주하였다. 억제제의 IC50(50% 억제하는 농도)은 5 내지 7가지로 상이한 농도의 시험 화합물 존재하의 기질 가수분해 속도의 감소율로부터 측정하였다. 결과를 억제율(%) 대 로그값의 억제제 농도로서 플로팅하였고, IC50은 데이터의 직선 회귀로부터 계산하였다. 뚜렷한 2차 속도상수는 의사(pseudo)-1차 조건하의 반응 진행 곡선을 분석하여 측정하였다. 각 측정은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) LS50B 분광형광계로 계속 모니터링한 3개 이상의 독립적 단일 쿠베트(cuvette) 분석을 이용하여 나타낸다. 가수분해의 억제 속도는 곡선을 하기 지수 등식 (1)에 맞춰 수득하였다:
(1)
상기 식에서, y는 시간 t에서 형성된 생성물이고, Kobs는 불활성화에 대한 의사-1차 속도상수이고, A 및 B는 상수이다. A, 즉 반응 폭은 [P0-P∞]로 주어지고, B(=P∞)는 반응이 완결될 때 형성된 최대 생성물이다. 뚜렷한 2차 속도상수 kapp는 Kobs/[I]로서 측정하였다. 이것을 하기 등식 (2)에 따른 2차 속도상수 k2를 수득하기 위해 기질의 존재에 대해 보정하였다:
(2)
2종의 다른 시스테인 프로테아제, 즉 카텝신 B(Calbiochem, 카탈로그 번호 219364) 및 카텝신 L(Calbiochem, 카탈로그 번호 219402)에 대한 활성을 나타내기 위해, 카텝신 B 및 카텝신 L을 50mM 아세트산 나트륨(pH 6.0)/1mM EDTA/1mM 디티오트레이톨로 이루어진 상이한 분석용 완충제로 희석시켰고, 사용한 기질이 Cbz-Phe-Arg-AMC(Bachem 카탈로그 번호 I-1160; 카텝신 B에 대해 0.1mM; 카텝신 L에 대해 0.006mM)를 사용하였던 것을 제외하고는, 상기에 기술한 바와 실질적으로 동일하게 분석을 수행하였다. 또한, 상기 2종의 효소가 모두 구성적으로 활성이기 때문에 플레이트에 시약을 첨가하는 순서를 변경하였다. 플레이트에 억제제를 첨가한 후, 효소 제제의 약 2배 농도인 스톡 희석액을 분석용 완충제 중에 제조하였고, 각 웰에 100㎕씩 첨가하였다. 분석용 완충제 중의 기질이 2배 농도인 스톡 희석액 100㎕를 첨가하여 분석을 개시하였다. 기질 가수분해는 플루오로스칸(Fluoroskan) Ⅱ(들뜸=390㎚; 방출=460㎚)를 사용하여 모니터링하였다. 결과를 표 Ⅱ 및 Ⅲ에 나타냈다.
<실시예 119>
세린 프로테아제 활성의 억제
세린 프로테아제 α-키모트립신(Sigma Chem. Co. 카탈로그 번호 C-3142)에 대한 활성을 측정하기 위해, 효소를 50mM Hepes(pH 7.5)/0.5M NaCl로 이루어진 분석용 완충제로 희석시켰고, 사용한 최종 기질 농도가 0.03mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC(Bachem 카탈로그 번호 I-1465)이었던 것을 제외하고는, 실시예 118의 프로토콜을 수행하였다. 또한, α-키모트립신이 칼슘 민감성 효소가 아니고 구성적으로 활성이기 때문에, 억제제 스톡을 96 웰 플레이트에 첨가한 후, 희석 완충제 중의 2배 농도인 효소 스톡 100㎕를 우선 첨가하였고, 분석용 완충제 중의 2배 농도인 기질 스톡 100㎕를 첨가하여 반응을 출발시켰다. 기질 가수분해는 플루오로스칸 Ⅱ(들뜸=390㎚; 방출=460㎚)를 사용하여 30분 이하 동안 매 5분 마다 모니터링하였다. 10μM에서의 α-키모트립신 억제율로서 표현한 결과를 표 Ⅱ 및 Ⅲ에 나타냈다.
트롬빈(Sigma Chem. Co. 카탈로그 번호 T-7009)의 억제는 50mM 트리스, 10mM CaCl2(pH 7.5) 중에서 분석을 수행하였고, 기질이 25μM Bz-Phe-Val-Arg-AMC(Bachem 카탈로그 번호 I-1080)이었던 것을 제외하고는, 키모트립신에 대해 기술한 바와 같이 평가하였다. 결과를 표 Ⅱ 및 Ⅲ에 나타냈다.
[표 Ⅱ]
[표 Ⅲ]
[표 Ⅲa]
[표 Ⅲb]
<실시예 120>
게르빌의 전신성(Global) 허혈 모델에서 스펙트린 분해에 대한 화합물 40의 억제
게르빌을 30% O2 및 70% N2로 이루어진 가스 혼합물을 사용하여 휘발시킨 4% 이솔플루란을 사용하여 마취시켰다. 마취를 유도한 후, 본 발명의 바람직한 화합물인 화합물 40(실시예 34)을 허혈 유도 직전 및 재관류 개시후 24시간째에 투여(이 데이터는 도2에 나타냄)하거나, 재관류 개시후 3시간째 및 재관류 개시후 24시간째에 투여(이 데이터는 도 3에 나타냄)하였다. 허혈을 유도하기 위해, 통상의 경동맥을 노출시켜 7분 동안 좌우양측을 폐색시켰다. 게르빌의 코어 온도는 항온(恒溫)적으로 조절된 가열 램프를 사용하여 38℃로 조심스럽게 조절하였다. 동맥 폐색이 해제되면서 재관류가 개시되어, 마취가 풀리면서 게르빌이 실내 공기를 호흡하기 시작하였다. 목 절개부를 봉합하고, 게르빌을 1시간 동안 인큐베이터로 돌려보내 이들의 코어 온도를 유지시켰다. 재관류 1시간에서, CO2를 흡입시켜 마취를 유도하였고, 게르빌을 희생시켰다. CA1 해마 섹터는 홀 펀치(0.3㎜)를 사용하여 절개하였고, 스펙트린 분해 생성물(BDP)은 웨스턴 블로팅(Blotting)으로 측정하였다. 스펙트린 분해물은 화상 분석으로 측량하였고, 억제율은 집적 광학밀도로 계산하였다. 스펙트린 분해 생성물의 칼파인 활성 및 상승 농도는 허혈에 기인한 것들을 포함하는 몇몇 신경퇴행성 상태와 관련되어 있다. 칼파인에 의한 활성화된 스펙트린 분해물을 검출하여 칼파인의 활성을 검출하는 방법은 미국 특허 제5,536,639호에 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌은 본원에서 그 전체가 참고문헌으로 도입된다.
조직 병리학적 손상을 측량하기 위해, 게르빌을 인큐베이터에서 1시간 동안 재관류시킨 후 이들의 원래 우리로 돌려보낸 다음, 4일 후에 상기에 기술한 바와 같이 희생시켰다. 뇌를 신속하게 들어내어 드라이아이스 상에서 냉동시킨 다음, 저온 유지 장치를 사용하여 절개하였다. 20마이크론의 절편을 티오닌으로 염색하고, 해마 CA1 섹터 내에 생존하는 뉴론을 컴퓨터 보조의 화상 분석기를 사용하여 계수하였다.
용매화 및 투여를 용이하게 하기 위해, 화합물 40을 에멀젼제용으로 제형화하였다. 상기에멀젼은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 Sygena, Inc.), 콜레스테롤(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 Genzyme Corp.) 및 화합물 40을 4:2:1 중량부 비로 혼합하여 제조하였다. 클로로포름(1㎖) 및 에탄올(0.5㎖)을 첨가하였고, 내용물은 모든 용질이 유기상 중에 용해될 때까지 혼합하였다. 이어서, 휘발성 용매를 질소 스트림으로 증발시켰다. 화합물 40의 농도가 6㎎/㎖이 되도록 하는 양의 인산염 완충 염수(50℃)를 나머지 혼합물에 첨가하였다. 잔류물의 성분들을 파스퇴르 피펫을 사용하여 혼합하여 조 에멀젼을 수득하였고, 고압 에멀젼기를 사용하여 미세 에멀젼을 수득하였다.
비히클을 처리한 대조군 게르빌 및 화합물 40으로 처리한 게르빌의 CA1 해마 섹터에서의 스펙트린 분해 분석결과, 통계적으로 화합물 40으로 처리한 게르빌에서 스펙트린 분해 억제가 상당한 것으로 나타났다(p<0.0001; 도 1).
도 2는 대부분의 해마 CA1 뉴론이 비히클을 처리한 게르빌에서 퇴행 시간인, 허혈 손상후 4일째에 화합물 40이 통계적으로 상당히(p<0.01)을 신경보호성임을 도시한다. 무손상 해마 CA1 뉴론을 계수하였고, 대조군 게르빌에서 척추 해마 수준으로 발견되는 무손상 뉴론 갯수의 %로서 표현하였다.
도 3은, 화합물 40을 허혈후 3시간째에 투여하는 경우 통계적으로 상당한(p<0.02) 신경보호 효과가 있음을 도시한다.
도 1에 도시한 바와 같이, 화합물 40은 스펙트린 분해를 약 50% 감소시켰다. 또한, 화합물 40의 경우에는 도 2에 도시한 바와 같이, 대조군에 비해 생존하는 해마 CA1 뉴론의 갯수는 2배 이상이었다.
특허, 출원, 및 상기 특허 문헌에서 언급한 공개 공보 각각은 본원에서 그 전체가 참고문헌으로 도입된다.
당업자라면, 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서, 본 발명을 바람직한 실시양태로 무수히 변화 및 개질시킬 수 있음이 명백할 것이다. 그러한 변형은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
관련 출원에 대한 교차 문헌
본원은 미국 가출원 제60/007,651호(출원일: 1995년 11월 28일)의 잇점을 청구며, 상기 문헌은 본원에서 그 전체가 참고문헌으로 도입된다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    C*는 D-배열을 갖는 탄소원자이고;
    Q의 구조는 G-B-(CHR20)q-이고;
    R20은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    B는 C(=O), S(=O), S(=O)2, S, CH2, 결합, NH 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G는 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴, 환 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬, 탄소수 2 내지 약 7의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알콕시, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬옥시, 탄소수 6 내지 14의 아릴술포닐, 탄소수 1 내지 10의 알킬술포닐, 및 아미노(여기에서, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬 및 아미노기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    K는 할로겐, CN, NO2, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 6 내지 14의 아릴, 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴, 탄소수 7 내지 15의 아르알킬, 탄소수 7 내지 15의 아르알킬옥시, 구아니디노, 탄소수 2 내지 11의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 히드록시, 카르복시 및 아미노(여기에서, 아미노기는 아실기 또는 1 내지 3개의 탄소수 6 내지 14의 아릴 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 탄소수 1 내지 약 14의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 헤테로아릴환의 환 원자수가 약 5 내지 약 14인 헤테로아릴알킬, D- 또는 L-아미노산의 천연 측쇄, 및 D- 또는 L-아미노산의 측쇄로서,; ; ; ; ; HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2-; CH3-CH2-; CH3-CH2-S-CH2-CH2-; HO-CH2-CH2-; HO2C-CH2-NHC(=O)-CH2; CH3-CH2-CH2-; H2N-CH2-CH2-CH2-; H2N-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-; 및 CH3-CH2-CH2-CH2-(여기에서, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 및 헤테로아릴알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2는 C(=O)R6, S(=O)2R6 및 보호기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6은 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴, 환 원자수 약 5 내지 약 14의 헤테로아릴, 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬(여기에서, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨), 탄소수 2 내지 약 7의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 약 10의 알콕시, 및 1개 이상의 탄소수 1 내지 10의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 7 내지 15의 아르알킬 및 식 -CO2-R21의 기(여기에서, R21은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기임)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은 R2와 함께 프탈이미도기를 형성할 수 있거나; 또는
    Q 및 R3은 -C* 및 -N(R2)-와 함께 식 의 기를 형성할 수 있고;
    R7은 탄소-탄소 이중결합을 임의로 함유하고, 탄소수 6 내지 14의 아릴, 아지드, CN, 보호된 아미노기 및 탄소수 6 내지 14의 OSO2-아릴(여기에서, 아릴기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환되고, 상기 OSO2-아릴기의 아릴 부분이 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 C2-5 알킬렌이거나; 또는
    R7은 일반식 일 수 있고;
    p 및 y는 독립적으로 0 또는 1이고,
    R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 H 또는 K기이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    W1 및 W2는 W1이 H이고 W2가 OC(=O)NH-R26(여기에서, R26은 탄소수 1 내지 10의 알킬임)이도록 선택되거나, 또는 W1 및 W2가 둘다 탄소수 1 내지 10의 알콕시이거나, 또는 W1이 OH이고 W2가 탄소수 7 내지 15의 아르알킬, 탄소수 7 내지 15의 아르알킬옥시, 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시, 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴옥시, 환 원자수 7 내지 15의 헤테로아르알킬옥시 및 SO3Z1(여기에서, Z1은 I족 또는 II족 대(對)이온임)로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이거나; 또는
    W1 및 W2는 함께 =O, =NR8, =N(→O)R9, -S(CH2)2O- 및 -N(R12)(CH2)2N(R12)-로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
    R8은 NH(C=O)NH2, 히드록실 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 탄소수 7 내지 15의 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R12는 C1-4 알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Y는 H, C(=O)NR10R11, C(=O)OR10, CH=N2 및 CH2R13으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
    Y 및 R1은 함께 -(CH2)4N(Pr)-(여기에서, Pr은 H 또는 보호기임)을 형성할 수 있고, 단 Y 및 R1이 함께 -(CH2)4N(Pr)-을 형성하는 경우, W1 및 W2는 함께 =O를 형성하고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 약 10의 알킬(여기에서, 알킬기는 1개 이상의 K기에 의해 임의로 치환됨), 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴 및 탄소수 약 7 내지 약 15의 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R13은 L, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소수 7 내지 15의 아르알킬, 할로겐 및 기 O-M으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    M은 일반식 이고;
    Z는 N 및 CR14로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    W는 이중결합 및 단일결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    D는 C=O 및 단일결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    E 및 F는 독립적으로 R14, R15 및 J로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
    E 및 F는 함께 C5-7 지방족 카르보사이클릭 환, C5-7 방향족 카르보사이클릭 환, 원자수 5 내지 7 및 헤테로원자수 1 내지 4의 지방족 헤테로사이클릭 환, 및 원자수 5 내지 7 및 헤테로원자수 1 내지 4의 방향족 헤테로사이클릭 환(여기에서, 지방족 카르보사이클릭 환, 방향족 카르보사이클릭 환, 지방족 헤테로사이클릭 환 및 방향족 헤테로사이클릭 환은 각각 J에 의해 임의로 치환됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 연결된 잔기를 형성하고;
    R14 및 R15는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로아릴, C1-10 알카노일 및 아로일(여기에서, 알킬, 헤테로아릴, 알카노일 및 아로일기는 J에 의해 임의로 치환됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    J는 할로겐, C(=O)OR16, R16OC(=O), R16OC(=O)NH, OH, CN, NO2, NR16R17, N=C(R16)R17, N=C(NR16R17)2, SR16, OR16, 페닐, 나프틸, 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴 및 C3-8 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-10 알킬, 탄소수 6 내지 14의 아릴 또는 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴이고(여기에서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 K에 의해 임의로 치환됨);
    L은 (여기에서, m, n 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, K에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, K에 의해 임의로 치환된 탄소수 6 내지 14의 아릴 및 K에 의해 임의로 치환된 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
    R18 및 R19는 -(O)m-P(=O)-(O)n-과 함께 헤테로원자수 3 이하의 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있거나; 또는
    R18 및 R19는 -(O)m-P(=O)-(O)n-과 함께 K에 의해 임의로 치환된 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있음)
    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 벤질, p-벤질옥시벤질, -(CH2)4-NHC(=O)-O-CH2-C6H5, -(CH2)4-NHC(=O)-O-t-C4H9 및 -(CH2)4-NHSO2-C6H5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5가 각각 H이고;
    W1 및 W2가 함께 -C(=O)-를 형성하고;
    Y가 H 또는 CH2F이고;
    B가 CO, O, S, SO2 또는 결합이고;
    R2가 -C(=O)CH3 또는 -S(=O)2R6이고;
    R6이 메틸, p-플루오로페닐, 디메틸아미노, 에틸, 2-티에닐, 2-이속사졸릴, 페닐, p-메틸페닐, 4-N-메틸이미다졸릴 또는 2-나프틸이고;
    G가 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤질, 3-인돌릴, 페닐, N-메틸벤질아미노, p-벤질옥시페닐 또는 2-티에닐이거나; 또는
    Q 및 R3이 함께 -(CH2)3-을 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, q가 0이고; B가 결합이고; G가 벤질 또는 2-티에닐이고; Y가 H이고; R1이 벤질이고; R2가 -S(=O)2R6이고; R6이 메틸, 페닐 또는 2-티에닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, q가 1이고; G가 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤질, 3-인돌릴, 페닐, N-메틸벤질아미노 또는 p-벤질옥시페닐이고; R2가 -C(=O)CH3 또는 -S(=O)2R6이고; R6이 메틸, p-플루오로페닐, 디메틸아미노, 에틸, 2-티에닐, 2-이속사졸릴, p-메틸페닐, 4-N-메틸이미다졸릴 또는 2-나프틸인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, G가 벤질이고; R2가 -C(=O)CH3 또는 -S(=O)2R6이고; R6이 메틸, p-플루오로페닐, 디메틸아미노, 에틸, 2-이속사졸릴, p-메틸페닐, 4-N-메틸이미다졸릴 또는 2-나프틸인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 -S(=O)2CH3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, q가 2이고; B가 S이고; G가 벤질이고; Y가 H이고; R1이 벤질이고; R2가 -S(=O)2CH3인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, G가 탄소수 1 내지 10의 알킬, 벤질, 테트라히드로이소퀴놀릴, 3-인돌릴, 페닐, N-메틸벤질아미노, p-벤질옥시벤질, 2-티에닐 또는 p-벤질옥시페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Q 및 R3이 함께 -(CH2)3-, -CH2-CH(OSO2C6H5)-CH2-, -CH2-CH(OSO2C6H4CH3)-CH2-, -CH2-CH(N3)-CH2-, -CH2-CH(CN)-CH2-, -CH2-CH=CH- 및 로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, B가 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)2- 및 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 벤질, p-벤질옥시벤질, 리신 측쇄, -(CH2)4-NHC(=O)-O-CH2-C6H5, -(CH2)4-NHC(=O)-O-t-C4H9 및 -(CH2)4-NHSO2-C6H5로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 10의 알킬, 벤질, p-벤질옥시벤질, 2-피리딜메틸, -(CH2)4-NHC(=O)-O-CH2-C6H5, -(CH2)4-NHC(=O)-O-t-C4H9 및 -(CH2)4-NHSO2-C6H5로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 알킬기가 에틸, 이소부틸 및 3급 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, W1 및 W2가 함께 -C(=O)를 형성하고; R1 및 Y가 함께 -(CH2)4-N(Pr)-을 형성하고; Pr이 H 및 3급 부톡시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R2가 3급 부틸옥시카르보닐, -S(=O)2R6 및 -C(=O)CH3로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2가 -S(=O)2R6이고; 상기 R6이 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 치환된 알킬, 탄소수 약 6 내지 약 14의 아릴, 탄소수 약 6 내지 약 14의 치환된 아릴, 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴 및 환 원자수 5 내지 14의 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2가 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, p-플루오로페닐술포닐, 2-티에닐술포닐, 2-이속사졸술포닐, 페닐술포닐, p-메틸페닐술포닐, 4-(N-메틸이미다졸)술포닐 및 2-나프틸술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Y가 H 및 CH2F로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  19. 제1항에 있어서, W1 및 W2가 함께 -C(=O)를 형성하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, W1이 OH이고, W2가 SO3Z1이고; Z1이 Na인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, W1이 H이고, W2가 OC(=O)NH-R26이고; R26이 탄소수 1 내지 10의 알킬인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, W1이 OH이고, W2가 탄소수 7 내지 15의 아르알킬인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, W1이 OH이고, W2가 탄소수 7 내지 15의 아르알킬옥시인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, W1이 OH이고, W2가 탄소수 6 내지 14의 아릴옥시인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, W1이 OH이고, W2가 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴옥시인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, W1이 OH이고, W2가 환 원자수 7 내지 15의 헤테로아르알킬옥시인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, W1 및 W2가 둘다 탄소수 1 내지 10의 알콕시인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, W1 및 W2가 함께 =NR8, =N(→O)R9, -S(CH2)2O- 및 -N(R12)(CH2)2N(R12)-로 이루어지는 군으로부터 선택된 기를 형성하는 화합물.
  29. 제11항에 있어서, B가 -(C=O)-, -O-, 결합, SO2 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; Y가 H 및 CH2F로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R1이 벤질, p-벤질옥시벤질, 리신 측쇄, -(CH2)4-NHC(=O)-O-CH2-C6H5, -(CH2)4-NHC(=O)-O-t-C4H9 및 -(CH2)4-NHSO2-C6H5로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R2가 3급 부틸옥시카르보닐, -C(=O)CH3 및 -S(=O)2R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제23항에 있어서, R6이 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 치환된 알킬, 탄소수 6 내지 14의 아릴, 탄소수 6 내지 14의 치환된 아릴, 환 원자수 5 내지 14의 헤테로아릴 및 환 원자수 5 내지 14의 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, Q가 벤질옥시메틸이고; R1이 벤질이고; R2가 -SO2CH3이고; R3, R4, R5 및 Y가 각각 H이고; W1 및 W2가 함께 -C(=O)-를 형성하는 화합물.
  32. 제1항의 화합물을 포함하는, 신경퇴행, 졸중 또는 알쯔하이머병의 치료용 조성물.
  33. D-이성질체가 50%보다 많은 양의 제1항의 화합물을 포함하는, 신경퇴행, 졸중 또는 알쯔하이머병의 치료용 조성물.
  34. 제33항에 있어서, D-이성질체가 약 75%보다 많은 양의 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  35. 제33항에 있어서, D-이성질체가 약 90%보다 많은 양의 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  36. 제33항에 있어서, D-이성질체가 약 100%인 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  37. 필수적으로 제1항의 화합물로 이루어지는, 신경퇴행, 졸중 또는 알쯔하이머병의 치료용 조성물.
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