ES2293651T3 - Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS INHIBIDORES DE PROTEASAS DE SERINA Y CISTEINA QUE CONTIENEN AMINOACIDO D ASI COMO A LOS PROCEDIMIENTOS PARA LA UTILIZACION DE DICHOS INHIBIDORES.
Description
Inhibidores de cisteína y serina proteasas
derivados de aminoácidos D.
La presente solicitud reivindica los beneficios
de la Solicitud Provisional U.S. n.º de serie 60/007,651, presentada
el 28 de noviembre de 1995, cuya dilvulgación se incorpora por la
presente por referencia en su totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se divulgan (D)-aminoácidos P2
inhibidores de las cisteína o serina proteasas, métodos para la
preparación de estos compuestos y métodos para su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
En los tejidos humanos se han identificado
numerosas cisteína proteasas y serina proteasas. Una "proteasa"
es una enzima que degrada las proteínas en componentes más pequeños
(péptidos). Los términos "cisteína proteasa" y "serina
proteasa" hacen referencia a las proteasas que se diferencian por
la presencia en ellas de un residuo de cisteína o de serina que
juega un papel crítico en el proceso catalítico. Los sistemas
mamíferos, incluyendo los humanos, normalmente degradan y procesan
las proteínas a través de distintas enzimas, incluidas la cisteína
proteasa y la serina proteasa. Sin embargo, cuando están presentes
en niveles elevados o cuando son activadas de forma anormal, las
cisteína y serina proteasas se pueden ver implicadas en procesos
patofisiológicos.
Por ejemplo, las proteasas neutras activadas por
calcio ("calpaínas") comprenden una familia de cisteína
proteasas intracelulares que se expresan de forma omnipresente en
los tejidos de los mamíferos. Se han identificado dos calpaínas
principales: calpaína I y calpaína II. Mientras que la calpaína II
es la forma predominante en muchos tejidos, se cree que la calpaína
I es la forma predominante activa en enfermedades patológicas de
los tejidos nerviosos. La familia calpaína de las cisteína proteasas
ha estado implicada en muchas enfermedades y afecciones, incluyendo
neurodegeneración, accidente cerebrovascular, enfermedad de
Alzheimer, amiotrofía, daño de la neurona motora, lesión aguda del
sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción del hueso,
agregación plaquetaria, cataratas e inflamación. Calpaína I ha
estado implicada en afecciones de neurotoxicidad excitatoria
inducida por aminoácidos, incluida isquemia, hipoglicemia,
Enfermedad de Huntington y epilepsia.
La cisteína proteasa lisosomial Catepsina B ha
estado implicada en las siguientes enfermedades: artritis,
inflamación, infarto de miocardio, metástasis tumoral y distrofia
muscular. Otras cisteína proteasas lisosomiales son las catepsinas
C, H, L y S. La enzima conversora de
interleucina-1\beta ("ICE") es una cisteína
proteasa que cataliza la formación de
interleucina-1\beta.
Interleucina-1\beta es una proteína
inmunorreguladora implicada en las siguientes enfermedades:
inflamación, diabetes, shock séptico, artritis reumatoide y
enfermedad de Alzheimer. ICE también ha estado vinculada a la
muerte celular apoptótica de neuronas, que está implicada en
diversas enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de
Parkinson, isquemia y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Las cisteína proteasas también son producidas
por distintos patógenos. La cisteína proteasa clostripaina es
producida por Clostridium histolyticum. Otras proteasas las
producen Trypanosoma cruzi, y los parásitos de la malaria
Plasmodium falciparum y P. vinckei y
Streptococcus. La proteasa viral de la hepatitis A VHA C3 es
una cisteína proteasa esencial para el procesamiento de enzimas y
proteínas estructurales de picornavirus.
Unos ejemplos de serina proteasas implicadas en
enfermedades degenerativas son: trombina, elastasa leucocita
humana, elastasa pancreática, quimasa y catepsina G.
Específicamente, la trombina se produce en la cascada de
coagulación de la sangre, degrada el fibrinogen en fibrina y activa
el Factor VIII; la trombina está implicada en tromboflebitis,
trombosis y asma. La elastasa leucocita humana está implicada en
enfermedades degenerativas de los tejidos, como artritis
reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, bronquitis, fibrosis
cística y enfisema. La elastasa pancreática está implicada en la
pancreatitis. La quimasa, una enzima importante en la síntesis de
la angiotensina, está implicada en hipertensión, infarto de
miocardio y enfermedad cardíaca coronaria. Catepsina G está
implicada en la degradación anormal del tejido conectivo,
especialmente en el pulmón.
Dado el vínculo entre la cisteína proteasa y la
serina proteasa y diversas enfermedades debilitantes, compuestos que
inhiban estas proteasas serían útiles y supondrían un avance en la
investigación y en la medicina clínica. La presente invención está
dirigida a éstos y otros importantes objetivos.
\newpage
La presente invención está dirigida a
inhibidores noveles de la cisteína proteasa y serina proteasa que
contienen un (D)-aminoácido en la posición P2. La
siguiente Fórmula I representa ejemplos de compuestos.
donde:
C* denota un átomo de carbono con una
configuración D;
Q tiene la fórmula
G-B-(CHR^{20})_{q}- donde R^{20} es de
forma independiente H o alquil de 1 a 4 carbonos;
q es 0, 1 o 2;
B se selecciona del grupo formado por C(=O),
S(=O), S(=O)_{2}, S, CH_{2}, un enlace, NH y O;
G se selecciona del grupo formado por aril de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a
aproximadamente 10 carbonos, heteroalquil de aproximadamente 2 a
aproximadamente 7 carbonos, alcoxi de 1 a aproximadamente 10
carbonos, arilsulfonil, alquilsulfonil, aralquiloxi de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, amino y una
fracción carbohidrato que contenga opcionalmente uno o más grupos
hidroxil alquilatados donde "fracción carbohidrato" significa
un monosacárido, disacárido o polisacárido opcionalmente protegido,
siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril,
heteroaril, aralquil, alquil y amino por uno o más grupos K;
K se selecciona del grupo formado por halógeno,
CN, NO_{2}, alquil de 1 a 4 carbonos, aril, heteroaril, aralquil,
aralquiloxi, guanidino, alcoxicarbonil, alcoxi, carboxi y amino,
siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo amino por un
grupo acil o por 1 a 3 grupos aril o por 1 a 3 grupos alquil de 1 a
4 carbonos.
R^{1} se selecciona del grupo formado por H,
alquil de uno a aproximadamente 14 carbonos, cicloalquil de 3 a
aproximadamente 10 carbonos, aralquil de aproximadamente 7 a
aproximadamente 15 carbonos, heteroarilalquil en el que el anillo
heteroaril contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos
en anillo, una cadena lateral natural de un D- o
L-aminoácido donde el término "cadena lateral no
natural de aminoácido" incluye
HO-C_{6}H_{4}-CH_{2}-,
HO_{2}C-CH(NH_{2})-CH_{2}-S-S-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-, HO-CH_{2}-CH_{2}-, HO_{2}C-CH_{2}-NHC(-O)-CH_{2}-,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-C(=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
HO_{2}C-CH(NH_{2})-CH_{2}-S-S-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-, HO-CH_{2}-CH_{2}-, HO_{2}C-CH_{2}-NHC(-O)-CH_{2}-,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-C(=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
y una cadena lateral no natural de
un D- o L-aminoácido, siendo sustituidos
opcionalmente los mencionados grupos alquil, cicloalquil, aralquil y
heteroarilalquil por uno o más grupos
K;
R^{2} se selecciona del grupo formado por
C(=O)R^{6}, S(=O)_{2}R^{6} y un grupo
protector;
R^{6} se selecciona del grupo formado por aril
de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a
aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituidos opcionalmente los
mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil y alquil por uno o
más grupos K, heteroalquil de 2 a aproximadamente 7 carbonos, alcoxi
de 1 a aproximadamente 10 carbonos, y amino sustituido opcionalmente
por uno o más grupos alquil;
\newpage
R^{3} se selecciona del grupo formado por H,
alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil y un grupo de fórmula
-CO_{2}-R^{21} donde R^{21} es un grupo alquil
de 1 a 4 carbonos;
o R^{3} se pueden unir a R^{2} para formar
un grupo ftalamido;
o Q y R^{3} unidos a -C* y N(R^{2})-
pueden formar un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{7} es alquileno de 2 a 5 carbonos,
conteniendo opcionalmente el mencionado grupo alquileno un doble
enlace carbono-carbono, siendo sustituido
opcionalmente el mencionado grupo alquileno por un grupo
seleccionado del grupo formado por aril, azida, CN, un grupo amino
protegido y OSO_{2}-aril, en el que el mencionado
grupo aril es sustituido opcionalmente por uno o más grupos K,
siendo sustituida opcionalmente la mencionada porción aril del
mencionado grupo OSO_{2}-aril por uno o más grupos
K;
o R^{7} puede tener la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
p e y son de forma independiente 0 o 1, y
R^{22}, R^{23} R^{24} y R^{25} son de forma independiente H
o un grupo K;
R^{4} y R^{5} son seleccionados cada uno de
forma independiente del grupo formado por H y alquil de 1 a 4
carbonos;
W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que
W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26}
donde R^{26} es alquil, o W^{1} y W^{2} son ambos alcoxi, o
W^{1} es OH y W^{2} se selecciona del grupo formado por
aralquil, aralquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, y
S0_{3}Z^{1} donde Z^{1} es preferiblemente counterion Grupo I
o Grupo II, preferiblemente Na; o
W^{1} y W^{2} unidos pueden formar un grupo
seleccionado del grupo formado por =O, =NR^{8},
=N(\rightarrowO)R^{9}'
-S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12})
(CH_{2})_{2}N(R^{12})-;
R^{8} se selecciona del grupo formado por
NH(C=O)NH_{2}, hidroxil y alcoxi inferior;
R^{9} se selecciona del grupo formado por
alquil y aralquil;
R^{12} se selecciona del grupo formado por
alquil de 1 a 4 carbonos, y fenil;
Y se selecciona del grupo formado por H,
C(=O)NR^{10}R^{11}, C(=O)OR^{10}, CH=N_{2} y
CH_{2}R^{13}; o
Y y R^{1} unidos pueden formar
-(CH_{2})_{4}N(Pr)- donde Pr es H o un grupo
protector, siempre que cuando Y y R^{1} se unan para formar
-(CH_{2})_{4}N(Pr)-, entonces W^{1} y W^{2} se
unan para formar =O;
R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno de
forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a
aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituido opcionalmente el
mencionado grupo alquil por uno o más grupos K, aril de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, y aralquil de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos;
\newpage
R^{13} se selecciona del grupo formado por L,
alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil, halógeno y un grupo
O-M, donde M tiene la estructura:
donde:
Z se selecciona del grupo formado por N y
CR^{14}
W se selecciona del grupo formado por un enlace
doble y un enlace simple;
D se selecciona del grupo formado por C=O y un
enlace simple;
E y F se seleccionan de forma independiente del
grupo formado por R^{14}, R^{15} y J;
o E y F unidos forman una fracción unida,
seleccionándose la mencionada fracción unida del grupo formado por
un anillo carbocíclico alifático de 5 a 7 carbonos, un anillo
carbocíclico aromático de 5 a 7 carbonos, un anillo heterocíclico
alifático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, y un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a
4 heteroátomos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados
anillo carbocíclico alifático, anillo carbocíclico aromático, anillo
heterocíclico alifático y anillo heterocíclico aromático por J;
R^{14} y R^{15} son seleccionados de forma
independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a 10 carbonos,
heteroaril de 1 a 10 carbonos, alcanoil de 1 a 10 carbonos, y aroil,
donde los mencionados grupos alquil, heteroaril, alcanoil y aroil
son sustituidos opcionalmente por J;
J se selecciona del grupo formado por halógeno,
C(=O)OR^{16}, R^{16}OC(=O), R^{16}OC(=O)NH, OH,
CN, NO_{2}, NR^{16}R^{17},
N=C(R^{16})R^{17},
N=C(NR^{16}R^{17})_{2}, SR^{16}, OR^{16},
fenil, naftil, heteroaril y un grupo cicloalquil de 3 a 8
carbonos;
R^{16} y R^{17} son de forma independiente
H, alquil de 1 a 10 carbonos, aril o heteroaril, donde los
mencionados grupos alquil, aril y heteroaril son sustituidos
opcionalmente por K;
L es un grupo reactivo de enzima que contiene
fósforo.
En algunas realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula I, G es alquil, bencil, tetrahidroisoquinolil,
3-indolil, fenil,
N-metilbencilamino, bencil sustituido,
2-tienil o p-benciloxifenil. En
otras realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, Q y
R^{3} unidos tienen una fórmula seleccionada del grupo formado
por -(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{5})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(N_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CN)-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-, y
En otras realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula 1, B se selecciona del grupo formado por
-C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)_{2}- y un enlace.
En realizaciones preferentes adicionales de los
compuestos de Fórmula I, R^{1} se selecciona del grupo formado
por bencil, bencil sustituido, una cadena lateral lisil o una cadena
lateral lisil sustituido. En realizaciones más preferentes, R^{1}
es alquil, preferiblemente etil, isobutil o t-butil, bencil,
p-benciloxibencil, 2-piridilmetil,
-(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-t-C_{4}H_{9}
o
-(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}.
En otras realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula I, W^{1} y W^{2} unidos forman -C(=O), y
R^{1} e Y juntos forman
-(CH_{2})_{4}-N(Pr)- donde Pr es H
o t-butoxicarbonil.
En algunas realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula R^{2} se selecciona del grupo formado por
t-butiloxicarbonil, -S(=O)_{2}R^{6} y
-C(=O)CH_{3}. Más preferiblemente, R^{2}
es-S(=O)_{2}R^{6}, seleccionándose el
mencionado R^{6} del grupo formado por alquil sustituido o no
sustituido, aril sustituido o no sustituido y heteroaril sustituido
o no sustituido. En realizaciones todavía más preferentes de los
compuestos de Fórmula I, R^{2} se selecciona del grupo formado
por -S(=O)_{2}CH_{3},
-S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}, p-fluorofenilsulfonil,
-S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2},
2-tienilsulfonil,
2-isoxazolesulfonil, fenilsulfonil,
p-metilfenil-sulfonil,
4-(N-metilimidazola)sulfonil y
2-naftilsulfonil.
En otras realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula I, Y se selecciona del grupo formado por H y
CH_{2}F.
Preferentemente, W^{1} y W^{2} unidos forman
-C(=O), o W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que W^{1} es
OH y W^{2} es S0_{3}Z^{1} donde Z^{1} es un counterion grupo
I que es preferiblemente Na, W^{1} es H y W^{2} es
OC(=O)NH-R^{26} donde R^{26} es alquil,
W^{1} es OH y W^{2} es aralquil, W^{1} es OH y W^{2} es
aralquiloxi, W^{1} es OH y W^{2} es ariloxi, W^{1} es OH y
W^{2} es heteroariloxi, W^{1} es OH y W^{2} es
heteroaralquiloxi, W^{1} y W^{2} son alcoxi los dos, o W^{1} y
W^{2} unidos forman un grupo seleccionado del grupo formado por
=NR^{8}, =N(\rightarrowO)R^{9},
-S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12})
(CH_{2})_{2}N(R^{12})-.
En realizaciones especialmente preferentes de
los compuestos de Fórmula I, B se selecciona del grupo formado por
-(C=O)-, -O-, un enlace, SO_{2} y -S-; Y se selecciona del grupo
formado por H y CH_{2}F; R^{1} se selecciona del grupo formado
por bencil, bencil sustituido, una cadena lateral lisil y una cadena
lateral lisil sustituido; y R^{2} se selecciona del grupo formado
por t-butiloxicarbonil, -C(=O)CH_{3} y
-S(=O)_{2}R^{6}. Preferiblemente, R^{6} se selecciona
del grupo formado por alquil sustituido o no sustituido, aril
sustituido o no sustituido y heteroaril sustituido y no
sustituido.
En una realización especialmente preferente, Q
es benciloximetil; R^{1} es bencil; R^{2} es -SO_{2}CH_{3}
; R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y son cada uno H; y W^{1} y W^{2}
forman juntos -C(=O)-.
Los compuestos de la invención son útiles para
la inhibición de la cisteína proteasa y la serina proteasa. De
forma ventajosa, los compuestos encuentran utilidad en distintos
ámbitos. Por ejemplo, en el campo de la investigación, los
compuestos reivindicados se pueden utilizar, por ejemplo, como
estándares para tamizar inhibidores naturales y sintéticos de la
cisteína proteasa y serina proteasa que tengan iguales o similares
características funcionales que los compuestos divulgados. En el
ámbito clínico, los compuestos objeto se pueden utilizar para
aliviar, mediar, reducir o evitar enfermedades que estén asociadas a
la actividad anormal o aberrante de las cisteína proteasas o las
serina proteasas. En consecuencia, se divulgan las composiciones
que contengan los compuestos objeto, y los usos de los compuestos
objeto, como inhibidores de las serina proteasas y las cisteína
proteasas. También se divulgan metodologías para la preparación de
los presentes inhibidores que contienen
(D)-aminoácidos.
En particular, los compuestos y composiciones de
la presente invención se pueden utilizar como medicamentos. De
forma más específica, los medicamentos se pueden utilizar para
inhibir proteasas seleccionadas entre cisteína y serina proteasas.
Resulta particularmente preferente para el uso y para que los
medicamentos posean una cantidad enriquecida enantioméricamente de
los compuestos de la presente invención. Preferiblemente, la
cantidad enriquecida enantioméricamente es superior a
aproximadamente 75%, aproximadamente 90% o aproximadamente 100%.
Otras metodologías útiles resultarán evidentes
para las personas diestras en la técnica una vez dispongan de la
presente dilvulgación. Éstas y otras características de los
compuestos de la invención objeto se definen a continuación con
mayor detalle.
La Figura 1 muestra el efecto del Compuesto 40
sobre la ruptura de la espectrina en el sector CA1 del hipocampo de
gerbos.
La Figura 2 muestra el efecto del Compuesto 40
sobre la supervivencia de neuronas CA1 cuatro días después del
insulto isquémico.
La Figura 3 muestra la respuesta a la dosis para
la eficacia neuroprotectora del Compuesto 40 cuando se administra 3
horas después de la isquemia.
Se han descubierto inhibidores noveles de la
cisteína proteasa y serina proteasa que se representan por la
fórmula general I:
donde:
C* denota un átomo de carbono con una
configuración D;
Q tiene la fórmula
G-B-(CHR^{20})_{q}- donde R^{20} es de
forma independiente H o alquil de 1 a 4 carbonos;
q es 0, 1, o 2;
B se selecciona del grupo formado por C(=O),
S(=O), S(=O)_{2}, S, CH_{2}, un enlace, NH y O;
G se selecciona del grupo formado por aril de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a
aproximadamente 10 carbonos, heteroalquil de aproximadamente 2 a
aproximadamente 7 carbonos, alcoxi de 1 a aproximadamente 10
carbonos, arilsulfonil, alquilsulfonil, aralquiloxi de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, amino y una
fracción carbohidrato que contenga opcionalmente uno o más grupos
hidroxil alquilatados, siendo sustituidos opcionalmente los
mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil, alquil y amino por
uno o más grupos K;
K se selecciona del grupo formado por halógeno,
CN, NO_{2}, alquil inferior, aril, heteroaril, aralquil,
aralquiloxi, guanidino, alcoxicarbonil, alcoxi, hidroxi, carboxi y
amino, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo amino
por un grupo acil o por 1 a 3 grupos aril o alquil inferior;
R^{1} se selecciona del grupo formado por H,
alquil de uno a aproximadamente 14 carbonos, cicloalquil de 3 a
aproximadamente 10 carbono, aralquil de aproximadamente 7 a
aproximadamente 15 carbonos, heteroarilalquil en el que el anillo
heteroaril contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos
en anillo, una cadena lateral natural de un D- o
L-aminoácido, y una cadena lateral no natural de un
D- o L-aminoácido, siendo sustituidos opcionalmente
los mencionados grupos alquil, cicloalquil, aralquil y
heteroarilalquil por uno o más grupos K;
R^{2} se selecciona del grupo formado por
C(=O)R^{6}, S(=O)_{2}R^{6} y un grupo
protector;
R^{6} se selecciona del grupo formado por aril
de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a
aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituidos opcionalmente los
mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil y alquil por uno o
más grupos K, heteroalquil de 2 a aproximadamente 7 carbonos, alcoxi
de 1 a aproximadamente 10 carbonos, y amino sustituido opcionalmente
por uno o más grupos alquil;
R^{3} se selecciona del grupo formado por H,
alquil inferior, aralquil y un grupo de fórmula
-CO_{2}-R^{21} donde R^{21} es un grupo alquil
inferior;
o R^{3} se pueden unir a R^{2} para formar
un grupo ftalamido;
o Q y R^{3} unidos a -C* y -N(R^{2})-
pueden formar un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{7} es alquileno de 2 a 5 carbonos,
conteniendo opcionalmente el mencionado grupo alquileno un doble
enlace carbono-carbono, siendo sustituido
opcionalmente el mencionado grupo alquileno por un grupo
seleccionado del grupo formado por aril, azida, CN, un grupo amino
protegido y OSO_{2}-aril, en el que el mencionado
grupo aril es sustituido opcionalmente por uno o más grupos K,
siendo sustituida opcionalmente la mencionada porción aril del
mencionado grupo OSO_{2}-aril por uno o más grupos
K;
\newpage
o R^{7} puede tener la fórmula:
donde
p e y son de forma independiente 0 o 1, y
R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} son de forma independiente H
o un grupo K;
R^{4} y R^{5} son seleccionados cada uno de
forma independiente del grupo formado por H y alquil inferior;
W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que
W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26}
donde R^{26} es alquil, o W^{1} y W^{2} son ambos alcoxi, o
W^{1} es OH y W^{2} se selecciona del grupo formado por
aralquil, aralquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi y
SO_{3}Z^{1} donde Z^{1} que es preferiblemente counterion
Grupo I o Grupo II, preferiblemente Na; o
W^{1} y W^{2} unidos pueden formar un grupo
seleccionado del grupo formado por =O, =NR^{8},
=N(\rightarrowO)R^{9}'
-S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12})
(CH_{2})_{2}N(R^{12});
R^{8} se selecciona del grupo formado por
NH(C=O)NH_{2}, hidroxil y alcoxi inferior;
R^{9} se selecciona del grupo formado por
alquil y aralquil;
R^{12} se selecciona del grupo formado por
alquil de 1 a 4 carbonos y fenil;
Y se selecciona del grupo formado por H,
C(=O)NR^{10}R^{11}, C(=O)OR^{10}, CH=N_{2} y
CH_{2}R^{13}; o
Y y R^{1} unidos pueden formar
-(CH_{2})_{4}N(Pr)- donde Pr es H o un grupo
protector, siempre que cuando Y y R^{1} se unan para formar
-(CH_{2})_{4}N(Pr)-, entonces W^{1} y W^{2} se
unan para formar =O;
R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno de
forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a
aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituido opcionalmente el
mencionado grupo alquil por uno o más grupos K, aril de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, y aralquil de
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos;
R^{13} se selecciona del grupo formado por L,
alquil inferior, aralquil, halógeno y un grupo O-M,
donde M tiene la estructura:
donde:
Z se selecciona del grupo formado por N y
CR^{14}
W se selecciona del grupo formado por un enlace
doble y un enlace simple;
D se selecciona del grupo formado por C=O y un
enlace simple;
E y F se seleccionan de forma independiente del
grupo formado por R^{14}, R^{15} y J;
o E y F unidos forman una fracción unida,
seleccionándose la mencionada fracción unida del grupo formado por
un anillo carbocíclico alifático de 5 a 7 carbonos, un anillo
carbocíclico aromático de 5 a 7 carbonos, un anillo heterocíclico
alifático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, y un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a
4 heteroátomos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados
anillo carbocíclico alifático, anillo carbocíclico aromático, anillo
heterocíclico alifático y anillo heterocíclico aromático por J;
R^{14} y R^{15} son seleccionados de forma
independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a 10 carbonos,
heteroaril de 1 a 10 carbonos, alcanoil de 1 a 10 carbonos y aroil,
donde los mencionados grupos alquil, heteroaril, alcanoil y aroil
son sustituidos opcionalmente por J;
J se selecciona del grupo formado por halógeno,
C(=O)OR^{16}, R^{16}OC(=O), R^{16}OC(=O)NH, OH,
CN, NO_{2}, NR^{16}R^{17},
N=C(R^{16})R^{17},
N=C(NR^{16}R^{17})_{2}, SR^{16}, OR^{16},
fenil, naftil, heteroaril y un grupo cicloalquil de 3 a 8
carbonos;
R^{16} y R^{17} son de forma independiente
H, alquil de 1 a 10 carbonos, aril o heteroaril, donde los
mencionados grupos alquil, aril y heteroaril son sustituidos
opcionalmente por K;
L es un grupo reactivo de enzima que contiene
fósforo, que preferiblemente tiene la fórmula:
donde:
m, n y b son cada uno de forma independiente 0 o
1;
R^{18} y R^{19} son cada uno de forma
independiente seleccionados del grupo formado por H, alquil inferior
sustituido opcionalmente por K, aril sustituido opcionalmente por K
y heteroaril sustituido opcionalmente por K;
o R^{18} y R^{19} unidos con
-(O)_{m}-P(=O)-(O)_{n}- pueden
formar un anillo de 5-8 miembros que contenga hasta
3 átomos hetero,
o R^{18} y R^{19} unidos con
-(O)_{m}-P(=O)-(O)_{n}- pueden
formar un anillo de 5-8 miembros sustituido
opcionalmente por K.
En algunas realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula I, R^{1} se selecciona del grupo formado
por bencil, p-benciloxibencil,
-(CH_{2})4-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H5,
-(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-t-C_{4}H_{9}
y
-(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5};
R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno H; W^{1} y W^{2} juntos
forman -C(=O)-; Y es H o CH_{2}F; B es CO, O, S, SO_{2} o un
enlace; R^{2} es -C(=O)CH_{3}, y
-S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil,
p-fluorofenil, dimetilamino, etil, 2-tienil,
2-isoxazolil, fenil, p-metilfenil,
4-N-metilimidazolil y
2-naftil; G es tetrahidroisoquinolinil, bencil,
3-indolil, fenil,
N-metilbencilamino,
p-benciloxifenil, 2-tienil; o Q y
R^{3} juntos forman -(CH_{2})_{3}-.
En otras realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula I, q es 0; B es un enlace; G es bencil o
2-tienil; Y es H; R^{1} es bencil; y R^{2} es
-S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, fenil o
2-tienil.
En realizaciones preferentes adicionales de los
compuestos de Fórmula I, q es 1; G es tetrahidroisoquinolinil,
bencil, 3-indolil, fenil,
N-metilbencilamino, o
p-benciloxifenil; y R^{2} es
-C(=O)CH_{3}, o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6}
es metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil,
2-tienil, 2-isoxazolil,
p-metilfenil,
4-N-metilimidazolil o
2-naftil.
En realizaciones más preferentes de los
compuestos de Fórmula I donde q es 1, G es bencil y R^{2} es
-C(=O)CH_{3} o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es
metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil,
2-isoxazolil, p-metilfenil,
4-N-metilimidazolil o
2-naftil, siendo preferentemente metil.
En otras realizaciones preferentes de los
compuestos de Fórmula I, q es 2; B es S; G es bencil; Y es H;
R^{1} es bencil; y R^{2} es -S(=O)_{2}CH_{3}.
El término "P2" en la forma utilizada en
este documento en relación con la nomenclatura del sustrato de
enzima tiene el significado descrito por Schechter et al.,
Biochem. Biophys. Res. Comm. 27: 157-162, 1967,
cuya dilvulgación se incorpora por la presente en su totalidad por
referencia.
En la forma utilizada en este documento, el
término "alquil" incluye grupos de hidrocarbono de cadena
lineal, ramificada y cíclica como por ejemplo, grupo etil,
isopropil y ciclopropil. Los grupos alquil preferentes tienen 1 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos "cicloalquil"
son grupos alquil cíclicos. El término "alquileno" denota
grupos alquil divalentes, es decir, metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}CH_{2}-), propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), etc.
Los grupos "aril" son compuestos cíclicos aromáticos que
incluyen, pero no quedan limitados a, fenil, tolil, naftil,
antracil, fenantril, pirenil y xilil. Los grupos aril preferentes
incluyen fenil y naftil. El término "carbocíclico" en la forma
utilizada en este documento hace referencia a grupos cíclicos en
los que la porción de anillo está compuesta exclusivamente de átomos
de carbono. El término "heterocíclico" hace referencia a
grupos cíclicos en los que la porción de anillo incluye como mínimo
un heteroátomo como O, N o S. En general, el término "hetero",
cuando se utiliza como prefijo, denota la presencia de uno o más
átomos hetero. Así, los grupos "heterocicloalquil" son
heterociclos que contienen exclusivamente enlaces simples dentro de
sus porciones de anillo, es decir, sistemas de anillo heteroatómico
saturado. El término "alquil inferior" hace referencia a
grupos alquil de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno"
hace referencia a átomos F, Cl, Br e I. El término "aralquil"
denota grupos alquil que llevan grupos aril; por ejemplo, grupos
bencil.
En la forma utilizada en el presente documento,
grupos "alcoxi" son grupos alquil enlazados mediante un átomo
de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi son los grupos metoxi
(-OCH_{3}) y etoxi (-OCH_{2}CH_{3}). En general, el término
"oxi", cuando se utiliza como sufijo, denota unión mediante un
átomo de oxígeno. Así, los grupos alcoxicarbonil son grupos
carbonil que contienen un sustituyente alcoxi, es decir, grupos de
fórmula general -C(=O)-O-R donde R
es alquil. El término "aralquiloxi" denota un grupo aralquil
enlazado mediante un átomo de oxígeno. El término "heteroaril"
denota grupos aril que tienen uno o más átomos hetero contenidos
dentro de un anillo aromático. El término "heteroarilalquil"
denota un grupo heteroaril unido mediante un grupo alquil. Los
grupos "heteroaralquil" son grupos aralquil que tienen uno o
más heteroátomos en su porción de anillo aromática. El término
"carbohidrato" incluye monosacáridos, disacáridos y
polisacáridos, así como sus derivados protegidos, como por ejemplo,
mono y diisopropilidina y derivados de bencilideno.
En la forma utilizada en este documento, el
término "alcanoil" denota un grupo alquil unido mediante un
grupo carbonil, es decir, -C(=O)-R donde R es
alquil. El término "aroil" denota análogamente un grupo aril
unido mediante un grupo carbonil. El término "sulfonil" cuando
se usa como sufijo denota una unión a través de un grupo
-SO_{2}-. En la forma utilizada en este documento, el término
counterion grupo I denota Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Rb^{+} y
Cs^{+}.
En la forma utilizada en este documento, el
término "aminoácido" denota una molécula que contiene un grupo
amino y un grupo carboxil. En la forma utilizada en este documento,
el término "L-aminoácido" denota un
\alpha-aminoácido con configuración L alrededor
del \alpha-carbono, es decir, un ácido carboxílico
de fórmula general CH(COOH)(NH_{2})-(cadena lateral) con
configuración L. De igual forma, el término
"D-aminoácido" denota un ácido carboxílico de
fórmula general CH(COOH)(NH_{2})-(cadena lateral) con
configuración D alrededor del \alpha-carbono. Los
átomos \alpha-carbono de aminoácido con
configuración D se indican en este documento por el símbolo
"C*". Las cadenas laterales de L-aminoácidos
incluyen fracciones de aparición natural y no natural. Las cadenas
laterales de aminoácidos de aparición no natural (es decir,
antinatural) son fracciones que se utilizan en lugar de cadenas
laterales de aminoácidos de aparición natural en, por ejemplo,
análogos de aminoácidos. Véase por ejemplo Lehninger,
Biochemistry, Segunda Edición, Worth Publishers, Inc, 1975,
páginas 73-75. Una cadena lateral de aminoácido
representativa es la cadena lateral
lisil, -(CH_{2})_{4}-NH_{2}. Otras cadenas laterales de \alpha-aminoácidos representativas se muestran en la siguiente Tabla 1.
lisil, -(CH_{2})_{4}-NH_{2}. Otras cadenas laterales de \alpha-aminoácidos representativas se muestran en la siguiente Tabla 1.
Los grupos funcionales presentes en los
compuestos de Fórmula I pueden contener grupos protectores. Por
ejemplo, los sustituyentes de cadenas laterales de aminoácidos de
los compuestos de Fórmula I se pueden reemplazar por grupos
protectores como grupos benciloxicarbonil o
t-butoxicarbonil. Los grupos protectores son
conocidos per se como grupos químicos funcionales que se
pueden unir a o retirar selectivamente de funcionalidades, como los
grupos hidroxil y los grupos carboxil. Estos grupos están presentes
en un compuesto químico para aportar esa funcionalidad inerte a las
condiciones de reacción química a las que se expone el compuesto.
Con la presente invención se puede utilizar cualquier variedad de
grupos protectores. Uno de esos grupos protectores es el grupo
benciloxicarbonil (Cbz; Z). Otros grupos protectores preferentes de
acuerdo con la invención se pueden encontrar en Greene, T.W. y
Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis"
2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
Como los compuestos que contienen
D-aminoácidos de la invención inhiben las cisteína
proteasas y las serina proteasas, se pueden utilizar en
investigación y en aplicaciones terapéuticas.
En el campo de la investigación, los compuestos
preferentes que tienen atributos definidos se pueden utilizar para
tamizar compuestos naturales y sintéticos que evidencien
características similares de actividad de inhibición de las
proteasas. Los compuestos se pueden utilizar también en la mejora de
modelos in vitro e in vivo para determinar los
efectos de la inhibición de proteasas específicas sobre tipos de
células o condiciones biológicas concretos. En aplicaciones
terapéuticas, dada la conexión entre las cisteína proteasas y
ciertas enfermedades definidas, y las serina proteasas y ciertas
enfermedades definidas, los compuestos de la invención se pueden
utilizar para aliviar, mediar, reducir o evitar enfermedades que
están asociadas a actividad anormal o aberrante de las cisteína
proteasas o las serina proteasas.
En realizaciones preferentes se facilitan
composiciones para inhibir una serina proteasa o una cisteína
proteasa que comprenden un compuesto de la invención. En otras
realizaciones preferentes se facilitan usos para inhibir las serina
proteasas o las cisteína proteasas.
Los compuestos divulgados de la invención son
útiles para la inhibición de las cisteína proteasas y las serina
proteasas. En la forma utilizada en este documento, los términos
"inhibir" e "inhibición" significan que tienen un efecto
negativo sobre la actividad enzimática. Una cantidad inhibidora es
una cantidad de un compuesto de la invención eficaz para inhibir una
cisteína o una serina proteasa.
Sales aceptables farmacéuticamente de los
inhibidores de la cisteína y la serina proteasas también se incluyen
dentro del alcance de los compuestos que se divulgan en este
documento. El término "sales aceptables farmacéuticamente" en
la forma utilizada en este documento significa una sal de adición de
ácido inorgánico como hidrocloruro, sulfato y fosfato, o una sal de
adición de ácido orgánico como acetato, maleato, fumarato, tartrato
y citrato. Ejemplos de sales metálicas aceptables farmacéuticamente
son sales metálicas alcalinas, como sal de sodio y sal de potasio;
sales metálicas de tierras alcalinas, como sal de magnesio y sal de
calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Ejemplos de sales de adición
de aminas orgánicas aceptables farmacéuticamente son sales con
morfolina y piperidina. Ejemplos de sales de adición de aminoácidos
aceptables farmacéuticamente son sales con lisina, glicina y
fenilalanina.
Los compuestos que aquí se facilitan se pueden
formular en composiciones farmacéuticas mediante mezcla con
vehículos y excipientes no tóxicos aceptables farmacéuticamente.
Como se ha indicado anteriormente, esas composiciones se pueden
preparar para uso en administración parenteral, en particular en
forma de suspensiones o soluciones líquidas; o para administración
oral, en particular en forma de tabletas o cápsulas; o
intranasalmente, en particular en forma de polvos, gotas nasales o
aerosoles; o vía cutánea, por ejemplo, parches transdermales; o
preparadas en otras maneras apropiadas para éstas y otras formas de
administración como será evidente para las personas diestras en la
técnica.
La composición se puede administrar cómodamente
en forma de dosis unitaria y se puede preparar mediante cualquiera
de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por
ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Las formulaciones
para administración parenteral pueden contener como excipientes
comunes agua o suero estéril, glicoles de polialquileno como
polietilenglicol, aceites y de origen vegetal, naftalenos
hidrogenados y similares. En particular, para controlar la
liberación de los compuestos activos pueden ser útiles excipientes
como polímero de lactida, copolímero de lactida/glicolida o
copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno
biocompatibles y biodegradables. Otros sistemas de administración
parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos
incluyen partículas de copolímero etileno-vinilo
acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y
liposomas. Las formulaciones para administración por inhalación
contienen excipientes como, por ejemplo, lactosa, o pueden ser
soluciones acuosas que contengan por ejemplo
polioxietileno-9-lauril éter,
glicocolato y deoxicolato, o soluciones aceitosas para
administración en forma de gotas nasales, o como gel para
aplicación intranasal. Formulaciones para administración parenteral
pueden incluir también glicocolato para administración bucal, un
salicilato para administración rectal o ácido cítrico para
administración vaginal. Formulaciones para parches transdermales son
preferiblemente emulsiones lipofílicas.
Los materiales para esta invención se pueden
emplear como el único agente activo en un preparado farmacéutico o
se pueden utilizar en combinación con otros ingredientes activos que
podrían facilitar la inhibición de las cisteína y serina proteasas
en enfermedades o afecciones.
\newpage
En la forma utilizada en este documento,
"cantidad enriquecida enantioméricamente" cuando se usa en
relación con un compuesto de Fórmula I en composiciones de la
invención denota la predominancia (es decir, más del 50%) del
compuesto de Fórmula I donde el átomo de carbono designado por C* en
la Fórmula I tiene la configuración D sobre el isómero L
correspondiente en esa posición. En realizaciones preferentes de las
composiciones de la invención, la cantidad enriquecida
enantioméricamente del compuesto de Fórmula I es una cantidad
superior a aproximadamente el 75% (es decir, el compuesto isómero D
de la Fórmula I constituye más que aproximadamente el 75% de la
cantidad combinada del compuesto de Fórmula I y el correspondiente
isómero L). En realizaciones más preferentes de las composiciones
de la invención, la cantidad enriquecida enantioméricamente del
compuesto de Fórmula I es una cantidad superior a aproximadamente
el 85%, más preferentemente superior a aproximadamente el 90%, y
todavía más preferentemente superior a aproximadamente el 95%,
siendo la más preferente aproximadamente el 100%.
Las concentraciones de los compuestos descritos
en este documento en una composición terapéutica variarán
dependiendo de una serie de factores, incluyendo la dosis del
fármaco que se vaya a administrar, las características químicas (p.
ej., hidrofobicidad) de los compuestos empleados y la ruta de
administración. En términos generales, los compuestos de esta
invención se pueden suministrar en cantidades inhibidoras efectivas
en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga
aproximadamente de 0,1 a 10% peso/volumen de compuesto para
administración parenteral. La dosis típica oscila entre
aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso
corporal por día; una dosis preferente oscila entre aproximadamente
0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal al día. Esas formulaciones
proporcionan típicamente cantidades inhibidoras del compuesto de la
invención. Sin embargo, la dosis preferente de medicamento a ser
administrado es probable que dependa de variables como el tipo o
alcance de la progresión de la enfermedad o afección, el estado
general de salud del paciente, la eficacia biológica relativa del
compuesto seleccionado y la formulación del excipiente del
compuesto, así como su ruta de administración.
En la forma utilizada en este documento, el
término "contactar" significa que directa o indirectamente
provoca que dos fracciones como mínimo entren en asociación física
entre ellas. Contactar incluye así actos físicos como la colocación
de un compuesto de la invención con una proteasa en un contenedor o
la administración de un compuesto de la invención a un paciente. De
esta forma por ejemplo, administrar un compuesto de la invención a
un paciente humano que muestre una enfermedad o afección asociada a
actividad anormal o aberrante de esas proteasas quedará dentro del
alcance de la definición del término "contactar".
La invención se ilustra adicionalmente por medio
de los siguientes ejemplos que tienen la intención de aclarar la
invención. Estos ejemplos no tienen la intención de ser, ni deben
ser interpretados como, una limitación del alcance de la
dilvulgación.
Se prepararon compuestos de la invención
mediante los procedimientos siguientes. Los valores R_{f} se
informan utilizando placas analíticas y gel de sílice
estándares.
La síntesis de los compuestos de Fórmulas
1-9 se resume en el siguiente Esquema 1.
Esquema
1
El símbolo "*" denota una configuración D
alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 1 a 5 muestran la síntesis de
compuestos intermedios 3 a 7- Los ejemplos 6 y 7 muestran la
preparación de los compuestos 8 y 9 de la invención.
A una mezcla por agitación de Compuesto 1 (0,65
g, 2 mmol) y Compuesto 2 (comprado a Bachem Bioscience, Inc., King
of Prussia, PA) (0,27 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), a
temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,45 g, 4,4 mmol)
seguida de cloruro fosfínico
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)
(BOP-C1, 0,51 g, 2 mmol). La mezcla se agitó
durante otras 2 horas, se vertió lentamente en agua helada (10 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica
combinada se lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al
2% (2 x 5 ml), una solución de NaHCO_{3} al 2% (2 x 5 ml),
H_{2}0 (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un producto crudo. La
purificación mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice,
30% acetato de etilo en hexano) dio 0,64 g del Compuesto 3.
3: Goma blanca; R_{f} (50% acetato de etilo en
hexano): 0.60; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.40-7.05 (m, 9H), 5.90 (d, 1H),
5.25-5.10 (m, 2H), 4.70-4.55 (m,
3H), 3.80-3.55 (2 series de t, 2H),
3.30-3.15 (m, 1H), 2.95-2.80 (m,
3H), 1.40 (s, 9H).
Una mezcla de Compuesto 3 (0,61 g, 1,40 mmol) y
0,20 g de 10% Pd-C (tipo DeGussa, contenido 50%
H_{2}O) en metanol (40 ml) se hidrogenó (40 psi) en un aparato
Parr durante 1 hora. El filtrado a través de una pastilla Celite® y
evaporación del disolvente dio 0,47 g del Compuesto 4 que se utilizó
sin nueva purificación. El espectro H-NMR del
Compuesto 4 mostró ausencia de picos para un grupo bencil.
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 4
(0,20 g, 0,574 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se añadió
N-metilmorfolina (0,174 g, 1,722 mmol) seguido de
1-HOBt (0,080 g, 0,574 mmol) y BOP (0,254 g, 0,574
mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se le añadió
(s)-fenilalaninol (0,112 g, 0,7463 mmol). Se eliminó
el baño refrigerante y la mezcla se agitó durante otras 2 horas, se
vertió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
ml). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una
solución de ácido cítrico al 2% (2 x 5 ml), una solución de
NaHCO_{3} al 2% (2 x 5 ml), H_{2}O (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un
producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash en
columna (gel de sílice, 5% metanol en cloruro de metileno) dio 0,212
g del Compuesto 5.
5: Sólido blanco, 63-72ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.47; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.30-7.00 (m, 9H), 6.80 (amplio, 1H), 5.90
(d, 1H), 4.80-4.45 (m, 4H),
4.30-4.10 (amplio, 1H), 3.85-3.30
(m, 6H), 2.95-2.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Durante una hora se agitó a temperatura ambiente
una mezcla de Compuesto 5 (0,190 g, 0,3945 mmol) y 90% TFA (1,2 ml)
en cloruro de metileno (3 ml). Se eliminó el exceso de TFA, el
residuo se diluyó con cloruro de metileno (5 ml) y se lavó con una
solución al 2% de NaHCO_{3} (2 x 4 ml), salmuera (1 x 5 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 0,15 g de
Compuesto 6 que se utilizó sin purificación adicional. El espectro
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota
no mostró ningún pico a \delta 1.45 para un grupo
t-boc.
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 6
(0,150 g, 0,3944 mmol) en cloruro de metileno anhidro (4 ml) se
añadió trietilamina (0,040 g, 0,3944 mmol). Al matraz de reacción se
le añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (0,030 g,
0,3944 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) durante un periodo de 5
minutos. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos más, se vertió en agua helada (5 ml) y se
separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución al 3% de
ácido clorhídrico (2 x 4 ml), solución saturada de bicarbonato
sódico (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml) y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. La evaporación del disolvente dio un producto crudo
que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de
sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,025 g del
Compuesto 7.
7: Sólido blanco, 64-79ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.34; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.30-7.00 (m, 10H),
4.95-4.80 (m, 1H), 4.75-4.40 (m,
2H), 4.30-4.15 (m, 1H) 3.90-3.50 (m,
4H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.00-2.80
(m, 4H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.00 (d,
3H).
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 5
(0,100 g, 0,21 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2 ml) y
sulfóxido de dimetilo anhidro (2 ml) se añadió trietilamina (0,085
g, 0,839 mmol). A la mezcla agitada se le añadió lentamente el
complejo trióxido de sulfuro-piridina (0,133 g,
0,839 mmol) durante un periodo de 5 minutos y se eliminó el baño de
hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora más, se vertió lentamente
en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La
capa orgánica se lavó con solución al 2% de ácido cítrico (2 x 5
ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml) y salmuera
(1 x 5 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La
evaporación del disolvente dio un residuo que se lavó con
n-pentano (20 ml) y se secó al vacío para producir
0,055 g del Compuesto 8 de la invención. Se puede encontrar una
descripción general de este procedimiento de preparación en Luly, J.
R. et al., J. Org. Chem. 1987, 1487-1492.
8: Sólido blanco, 70-80ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% acetato de etilo): 0.69;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (d,
1H), 7.50 (amplio, 1H), 7.25-7.00 (m, 9H), 6.05 (d,
1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 3.85-3.00
(m, 5H), 2.95-2.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 8.
Así, la oxidación de 0,110 g del Compuesto 7 por 0,145 g del
complejo trióxido de sulfuro-piridina en presencia
de 0,092 g de trietilamina generó 0,060 g del Compuesto 9 de la
invención.
9: Sólido blanco, 80-120ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.31; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9.60 (d, 1H), 7.70-7.60 (t, 1H),
7.30-7.00 (m, 9H), 4.95-4.85 (m,
1H), 4.80-4.40 (m, 3H), 3.90-2.80
(m, 8H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
El esquema 2 muestra la síntesis de los
compuestos 10 a 14.
Esquema
2
El símbolo "*" denota una configuración D
alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 8 a 11 muestran la síntesis de los
compuestos intermedios 10 a 13. El ejemplo 12 muestra la preparación
del compuesto 14 de la invención.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6.
Así, la deesterificación de 2,10 g del Compuesto 3 por 90% TFA (3 m)
en cloruro de metileno (7 ml) dio el Compuesto 10 (1,47 g) que se
utilizó sin purificación adicional. El espectro
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no
mostró ningún pico a \delta 1.40 para un grupo
t-boc.
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto
10 (1,393 g, 4,1172 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se añadió
trietilamina (0,445 g, 4,3976 mmol). Al matraz de reacción se le
añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo
(0,504 g, 4,3998 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) durante un
periodo de 5 minutos. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos más, se vertió en agua
helada (20 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó
con solución al 2% de ácido cítrico (2 x 10 ml), solución saturada
de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente dio
un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en
columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar
0,720 g del Compuesto 11.
11: Sólido blanco, 55-85ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.71; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.40-7.00 (m, 9H), 5.85 (dd, 1H),
5.25-5.05 (2 series de t, 2H), 4.65 (q, 1H), 4.50
(s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H),
3.00 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4.
Así, en un aparato Parr se hidrogenó 0,69 g del Compuesto 11 para
dar 0,50 g del Compuesto 12 y el producto se utilizó sin
purificación adicional. El espectro ^{1}H-NMR de
una alícuota no mostró ningún pico para un grupo bencil.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5.
Así, la reacción entre 0,204 g del Compuesto 12 y 0,113 g de
(S)-fenilalaninol generó un producto crudo que se
purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3%
metanol en cloruro de metileno) para dar 0,192 g del Compuesto
13.
13: Sólido blanco, 55-85ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.34; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.35-7.00 (m, 10H), 6.00 (amplio, 1H),
4.75-4.40 (2 series de q, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.85-
3.45 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 1H),
3.05-2.60 (m, 6H), 2.85 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 8.
Así, la oxidación de 0,110 g del Compuesto 13 por 0,133 g del
complejo trióxido de sulfuro-piridina en presencia
de 0,085 g de trietilamina generó 0,080 g del Compuesto 14 de la
invención.
14: Sólido blanco, 80-110ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.36; ^{1}H-NMR (300 MHz, 25
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.80 (d, 1H),
7.35-7.00 (m 9H), 6.10 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.50
(m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 3H).,
3.30-3.20 (m, 2H), 3.05-2.60 (m,
3H), 2.85 (s, 3H).
El esquema 3 muestra la síntesis de los
compuestos 16, 17a-b y 18a-b:
\newpage
Esquema
3
Los ejemplos 13 y 14 muestran la síntesis de los
compuestos intermedios 16 y 17a-b. El ejemplo 15
muestra la preparación de los compuestos intermedios
18a-b.
A una mezcla por agitación de
trans-\beta-nitroestireno
(Compuesto 15, 5,25 g, 0,035 mol) y gel de sílice (10 g, malla
230-400) en cloroformo (400 ml) e isopropanol (75
ml) a temperatura ambiente, se le añadió lentamente borohidruro de
sodio (5,50 g, 0,145 mol) durante un periodo de 45 minutos. La
mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más y se templó
cuidadosamente con ácido clorhídrico al 10% (20 ml). El sólido
separado se filtró y se lavó con cloroformo (50 ml). El filtrado
combinado y los lavados se lavaron con agua (1 x 20 ml) y salmuera
(1 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La
evaporación del disolvente a presión reducida dio un material crudo
que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 8%
acetato de etilo-hexano) para dar 2,86 g del
Compuesto 16.
16: Aceite incoloro (olor a especias); R_{f}
(10% acetato de etilo en hexano): 0.40; ^{1}H-NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.20 (m, 5H),
4.60 (t, 2H), 3.30 (t, 2H).
A una solución refrigerada (-78ºC) de cloruro de
oxalilo (2M) en cloruro de metileno (11,60 ml, 0,0232 mol) se le
añadió lentamente sulfóxido de dimetilo (3,65 g, 3,32 ml, 0,0467
mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después,
en el matraz de reacción se introdujo lentamente una solución de
2-fluoroetanol (1,16 g, 0,0181 mol) en cloruro de
metileno (10 mT). Después de agitar durante otros 15 minutos, la
mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno anhidro (180
ml) y se añadió trietilamina (9,20 g, 12,63 ml, 0,090 mol). La
agitación continuó durante otras 2 horas, en cuyo momento la mezcla
de reacción se había calentado a temperatura ambiente. En ese
momento, a la mezcla de reacción se le añadió una solución del
Compuesto 16 (2,74 g, 0,0181 mol) en cloruro de metileno anhidro
(10 ml) y se mantuvo la agitación durante la noche. La mezcla fue
posteriormente lavada con agua (1 x 30 ml), ácido clorhídrico al 4%
(3 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), solución saturada de bicarbonato
sódico (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). El secado sobre sulfato
de sodio anhidro y la evaporación del disolvente dio un material
crudo que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice,
25% acetato de etilo-hexano) para dar los Compuestos
17a y 17b como isómeros eritro/treo. El resultado conjunto fue 3,01
g. En otra serie de experimentos, 13,94 g del Compuesto 16 se
convirtieron en 12,5 g de Compuestos 17a-b, los
cuales, sin ninguna separación, se utilizaron en los pasos
posteriores. Se puede encontrar una descripción general de este
procedimiento de preparación en Imperiali, B. et al., Tetrahedron
Lett. 27(2), 135, 1986 y en Revesz, L. et al.,
Tetrahedron Lett. 35(52), 9693, 1994.
17a: Sólido blanco, mp 71-73ºC;
R_{f} (30% acetato de etilo en hexano): 0.46;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.10 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (m, 1H),
4.50-4.30 (m, 2H), 3.45-3.25 (m,
2H), 2.70 (d, 1H).
17b: Aceite incoloro; R_{f} (30% acetato de
etilo en hexano): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.40-7.15 (m, 5H), 4.90 (m,
1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H),
3.40-3.30 (m, 2H), 2.90 (d, 1H).
En un aparato Parr se hidrogenó (60 psi) una
mezcla del Compuesto 17a (0,48 g, 2,25 mmol), etanol absoluto (20
ml) y Raney-Nickel (catalítico) durante 5 horas. El
filtrado a través de una pastilla Celite® y la evaporación del
disolvente dieron 0,41 g del Compuesto 18a. Un tratamiento similar
del Compuesto 17b (0,80 g, 3,75 mmol) dio 0,51 g del Compuesto 18b.
Para finalizar, se hidrogenó una mezcla combinada de los Compuestos
17a-b (10,00 g) para dar 7,20 g de una mezcla de
los Compuestos 18a-b que se utilizó en todos los
experimentos (descritos a continuación).
18a: Sólido blanco, mp 64-67ºC;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-
7.10 (m, 5H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.90-3.70
(m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H),
2.60-2.45 (q, 1H), 2.20-1.70
(amplio, 3H).
18b: Sólido blanco, mp 67-70ºC;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.10 (m, 5H), 4.70 (d, 1H), 4.55 (d, 1H),
3.70-3.50 (m, 1H), 3.20-3.00 (m,
1H), 2.95 (dd, 1H), 2.60-2.45 (q, 1H),
2.20-1.65 (amplio, 3H).
El esquema 4 muestra la síntesis de los
compuestos 19 y 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
El símbolo "*" denota una configuración D
alrededor del átomo de carbono indicado.
El ejemplo 16 muestra la síntesis del compuesto
intermedio 19. El ejemplo 17 muestra la preparación del compuesto 20
de la invención.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5.
Así, la reacción entre 0,142 g del Compuesto 12 y 0,088 g de los
Compuestos 18a-b generó un producto crudo que se
purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3%
metanol en cloruro de metileno) para dar 0,138 g del Compuesto 19
como una mezcla de diastereoisómeros.
19: Sólido blanco, 75-115ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.50-7.05 (m, 10H),
6.15-5.75 (m, 1H), 4.70-3.40 (m,
11H), 3.30-2.50 (m, 8H).
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto
19 (0,126 g, 0,2563 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) se
añadió reactivo periodinano Dess-Martin (0,217 g,
0,5126 mmol). Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla se agitó
durante otros 45 minutos. Posteriormente se diluyó con cloruro de
metileno (15 ml) y se lavó con una solución de tiosulfato de sodio
al 10% (4 x 10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (1 x 10
ml) y salmuera (1 x 10 ml). El secado sobre sulfato de sodio anhidro
y la eliminación del disolvente a presión reducida dio un material
crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna
(sílice, 70% acetato de etilo-hexano) para generar
0,094 g del Compuesto 20 de la invención como una mezcla de dos
diastereoisómeros. Se puede encontrar una descripción general de
este procedimiento de preparación en Patel, D. V. et al, J. Med.
Chem. 1993, 36, 2431-2447.
20: Sólido blanco; R_{f} (70% acetato de etilo
en hexano): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.80-7.65 (m, 1H),
7.40-7.05 (In, 9H), 6.10-6.00 (t,
1H), 5.10-4.40 (m, 6H), 4.35-4.25
(m, 1H), 3.90-3.50 (m, 2H),
3.30-2.50 (in, 5H), 2.85 (m, 3H).
\newpage
El esquema 5 muestra la síntesis de los
compuestos 22 a 25:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
El símbolo "*" denota una configuración D
alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 18 a 21 muestran la síntesis de
compuestos intermedios 22 a 24. El ejemplo 21 muestra la preparación
del compuesto 25 de la invención.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5.
Así, la reacción entre 1,095 g del Compuesto 21 (comprado en
Advanced ChemTech, Louisville, KY) y 0,532 g de
(s)-fenilalaninol generó un producto crudo que se
purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3%
metanol en cloruro de metileno) para dar 1,06 g del Compuesto
22.
22: Sólido blanco, mp 105-108ºC;
R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.44;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.15 (m, 10H), 6.40 (d, 1H), 5.10 (amplio, 1H),
4.25-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H),
3.70-3.50 (2 series de m, 2H),
2.95-2.55 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6.
Así, la reacción entre 0,512 g del Compuesto 21 y 1 ml de 90% TFA en
3 ml de cloruro de metileno generó 0,38 g del Compuesto 23 que se
utilizó sin purificación adicional. El espectro
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no
mostró ningún pico a \delta 1.45 para un grupo
t-boc.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general (salvo que se utilizó bromuro de acetilo en
lugar de cloruro de acetilo) descrito para la síntesis del Compuesto
7. Así, la reacción entre 0,377 g del Compuesto 23 y 0,121 g de
bromuro de acetilo en presencia de 0,10 g de trietilamina en 5 ml de
cloruro de metileno dio un producto crudo que se purificó mediante
cromatografía flash en columna (gel de sílice, 4% metanol en cloruro
de metileno) para dar 0,158 g del Compuesto 24.
24: Sólido blanco, mp 149-151ºC;
R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.32;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.05 (m, 25 10H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H),
4.45 (q, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.75-3.50
(2 series de m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H),
2.90-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (2
series de q, 2H), 1.95 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 8.
Así, la oxidación de 0,167 g del Compuesto 24 por 0,240 g del
complejo trióxido de sulfuro-piridina en presencia
de 0,153 g de trietilamina generó 0,085 g del Compuesto 25 de la
invención.
25: Sólido blanco, 45-70ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% acetato de etilo): 0.34;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s,
1H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.80 (d, 1H), 6.20 (d, 1H),
4.70-4.40 (2 series de q, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.10
(d, 1H), 2.90-2.50 (2 series de m, 2H), 1.95 (s,
3H).
El esquema 6 muestra la síntesis de los
compuestos 27 a 34:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El símbolo "*" denota una configuración D
alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 22 a 27 muestran la síntesis de los
compuestos intermedios 27 a 32- Los ejemplos 28 y 29 muestran la
preparación de los compuestos 33 y 34 de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5.
Así, la reacción entre 1,033 g del Compuesto 21 y 0,668 g de los
Compuestos 18a-b generó un producto crudo que se
purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3%
metanol en cloruro de metileno) para dar 1,38 g del Compuesto 27
como una mezcla de diastereoisómeros.
27: Sólido blanco, 120-138ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.72 y 0.61 (solapando 2 series de isómeros eritro y
treo); ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.15 (m, 10H), 6.60-6.30 (2
series de t, 1H), 5.20-5.05 (amplio, 1H),
4.60-3.90 (5 series de m, 5H),
3.75-3.60 (2 series de d, 2H),
3.00-2.80 (m, 3H), 2.75-2.55 (m,
2H), 1.50-1.30 (m, 9H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6.
Así, la reacción entre 1,02 g del Compuesto 27 y 3 ml de 90% TFA en
5 ml de cloruro de metileno generó 0,77 g del Compuesto 28 que se
utilizó sin purificación adicional. El espectro
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no
mostró ningún pico para un grupo t-boc a \delta
1.50-1.30.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 11.
Así, la reacción entre 0,644 g del Compuesto 28 y 0,183 g de cloruro
de metanosulfonilo en presencia de 0,162 g de trietilamina en 5 ml
de cloruro de metileno generó un producto crudo que se purificó
mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 50% acetato
de etilo en hexano) para dar 0,347 g del Compuesto 29 como una
mezcla de diastereoisómeros.
29: Sólido blanco, 135-150ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de
metileno): 0.63 y 0.59 (2 series de isómeros eritro y treo
superpuestos); ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.40-7.10 (m, 10H),
6.70-6.30 (2 series de m, 1H),
5.40-5.00 (2 series de m, 1H),
4.70-4.10 (m, 4H), 4.00-3.85 (m,
1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.10-2.50
(m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5.
Así, la reacción entre 0,633 g del Compuesto 26 (comprado en
Advanced ChemTech, Louisville, KY) y 0,432 g de los Compuestos
18a-b generó un producto crudo que se purificó
mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol
en cloruro de metileno) para dar 0,865 g del Compuesto 30 como una
mezcla de diastereoisómeros.
30: Semi sólido blanco; R_{f} (5% metanol en
cloruro de metileno): 0.72 y 0.65 (solapando 2 series de isómeros
eritro y treo); ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.40-7.05 (m, 10H),
6.85-6.50 (1 grupo de d y 1 grupo de t, 1H),
5.40-5.20 (amplio, 1H), 4.60-4.30
(m, 4H), 4.30-4.05 (m, 2H),
3.95-3.70 (m, 2H), 3.60-3.40 (m,
2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 1.40 (2s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6.
Así, la reacción entre 0,820 g del Compuesto 30 y 2 ml de 90% TFA en
4 ml de cloruro de metileno generó 0,506 g del Compuesto 31 que se
utilizó sin purificación adicional. El espectro
H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no
mostró ningún pico a \delta 1.40 para un grupo
t-boc.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 11.
Así, la reacción entre 0,50 g del Compuesto 31 y 0,175 g de cloruro
de metanosulfonilo en presencia de 0,155 g de trietilamina en 6 ml
de cloruro de metileno generó un producto crudo que se purificó
mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 4% metanol
en cloruro de metileno) para dar 0,32 g del Compuesto 32 como una
mezcla de diastereoisómeros.
32: Sólido blanco, mp 118-121ºC;
R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.43;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.10 (m, 10H), 7.10-6.90 (2
series de d, 1H), 5.40 (amplio t, 1H), 4.60-4.10 (m,
5H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.80-3.50 (2
series de m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H),
3.00-2.60 (m, 5H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 20.
Así, la reacción entre 0,296 g del Compuesto 29 por 0,276 g de
reactivo Dess-Martin en 10 ml de cloruro de metileno
generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía
flash en columna (gel de sílice, 50% acetato de etilo en hexano)
para dar 0,15 g del Compuesto 33 como una mezcla de
diastereoisómeros.
33: Sólido blanco, 40-70ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (70% acetato de etilo en
hexano): 0.75; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.40-7.10 (m, 10H), 6.85 (t, 1H),
5.25-4.75 (m, 4H), 3.90-3.75 (m,
1H), 3.70 (s, 2H), 3.30-3.10 (m, 1H),
3.05-2.90 (m, 1H), 2.85-2.60 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 20.
Así, la oxidación de 0,30 g del Compuesto 32 por 0,725 g de reactivo
Dess-Martin en 10 ml de cloruro de metileno generó
0,25 g del Compuesto 34 de la invención como una mezcla de dos
diastereoisómeros.
34: Goma blanca; R_{f} (50% acetato de etilo
en hexano): 0.38; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.40-7.00 (m, 11H), 5.40 (m, 1H),
5.10-4.70 (m, 3H),4.60-4.40 (t, 2H),
4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m,
1H), 2.80 (s, 3H).
El esquema 7 muestra la síntesis de los
compuestos 36 a 40:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El símbolo "*" denota una configuración D
alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 30 a 33 muestran la síntesis de los
compuestos intermedios 36 a 39.
El ejemplo 34 muestra la preparación del
compuesto 40 de la invención.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5.
Así, la reacción entre 5,221 g del Compuesto 26 y 4,20 g del
Compuesto 35 generó 7,80 g del Compuesto 36, cuya mayor parte se
utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Se purificó
una alícuota del producto crudo mediante cromatografía flash en
columna (gel de sílice, 40% acetato de etilo en hexano) para dar una
muestra analítica.
36: Sólido blanco, mp 80-83ºC;
R_{f} (30% acetato de etilo en hexano): 0.37;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) \delta
7.40-7.00 (m, 10H), 6.90 (amplio d, 1H), 5.40
(amplio, 1H), 4.90 (q, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.30 (amplio, 1H), 3.90
(amplio q, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.40 (s,
9H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6.
Así, la reacción entre 7,70 g del Compuesto 36 y 10 ml de 90% TFA en
15 ml de cloruro de metileno generó 6,00 g del Compuesto 37 que se
utilizó sin purificación adicional. El espectro
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no
mostró ningún pico a \delta 1.40 para grupo
t-boc.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 11.
Así, la reacción entre 6,00 g del Compuesto 37 y 2,70 g de cloruro
de metanosulfonilo en presencia de 2,386 g de
N-metilmorfolina (en lugar de trietilamina) en 20 ml
de cloruro de metileno generó un producto crudo que se purificó
mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 45% acetato
de etilo en cloruro de metileno) para dar 5,86 g del Compuesto
38.
38: Sólido blanco, 92-98ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (50% acetato de etilo en
hexano): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl3) \delta
7.40-7.00 (m, 11H), 5.30 (d, 1H), 4.85 (m 1H), 4.45
(q, 2H), 4.10 (q, 1H), 3.80 (dd,1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H),
3.20-3.00 (2 series de q, 2H), 2.85 (s, 3H).
A una solución por agitación del Compuesto 38
(2,501 g, 5,7569 mmol) en THF anhidro (10 ml) a temperatura
ambiente se le añadió lentamente una solución 2(M) de
LiBH_{4} en THF (4,31 ml)durante un periodo de 30 minutos.
La mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se vertió lentamente en
agua de hielo (aprox. 20 g), se acidificó (0ºC) con 4(N)
ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La
capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución al
2% de NaHCO_{3} (2 x 20 ml), H_{2}O (1 x 10 ml) y salmuera (1 x
20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un
producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash en
columna (gel de sílice, 20% cloruro de metileno en acetato de etilo)
dio 1,275 g del Compuesto 39.
39: Sólido blanco, mp 140-142ºC;
R_{f} (acetato de etilo): 0.53; ^{1}H-NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 6.90
(d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H),
3.80 (dd, 1H), 3.70-3.45 (m, 3H),
2.90-2.70 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (t, 1H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 20.
Así, la oxidación de 0,813 g del Compuesto 39 por 1,70 g de reactivo
Dess-Martin en 20 ml de cloruro de metileno generó
0,77 g del Compuesto 40 de la invención.
40: Sólido blanco, 75-85ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (acetato de etilo): 0.62;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s,
1H), 7.40- 7.00 (m, 11H), 5.30 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.50 (q, 2H),
4.10 (q, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (s,
3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
sal de hidrocloruro (L)-Abu-OMe en
lugar de sal de hidrocloruro
(L)-Phe-OMe.
41: Sólido blanco, mp 75-83ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.52; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.30 (m, 6H), 5.65 (d, 1H), 4.55
(q, 2H), 4.45 (q, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.75 (q, 1H),
2.95 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.90 (t, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de acetilo en lugar de cloruro
de metanosulfonilo.
42: Sólido blanco, mp 118-123ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.45; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.30 (m, 8H), 7.10 (dd, 2H), 6.95
(d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (q, 2H),
3.85 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.00 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
Boc-(D)-Thr(Bzl) en lugar de
Boc-(D)-Ser(Bzl).
43: Sólido blanco, mp 102-108ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
11H), 5.40 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.00 (m 2H), 3.20
(q, 1H), 3.00 (q, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de benzoilo en lugar de cloruro
de metanosulfonilo.
44: Sólido blanco, mp 142-147ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.80 (d, 2H),
7.60-7.00 (m, 15H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.50
(d, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó ácido difenilacético (en presencia de
DCC y HOBt) en lugar de cloruro de metanosulfonilo y NMM.
45: Sólido blanco, mp 148-153ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.60; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
20H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.40
(q, 2H), 3.85 (dd, 1H)., 3.45 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de
4-fluorobencenosulfonil en lugar de cloruro de
metanosulfonilo.
46: Sólido blanco, mp 132-136ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.80 (q, 2H),
7..40-7.00 (m, 13H), 5.60 (d, 1H), 4.60 (q, 1H),
4.35 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de dimetilsulfamoilo en lugar de
cloruro de metanosulfonilo.
47: Sólido blanco, mp 90-100ºC
(ablandamiento hasta fusión); Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m,
11H), 5.25 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90
(dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (s, 6H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de bencenosulfonilo en lugar de
cloruro de metanosulfonilo. El compuesto contenía una cantidad menor
de otro diasterómero.
48: Sólido blanco, mp 110-115ºC
(ablandamiento hasta fusión); Rf (90% 10
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.63; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 y 9.50 (2 singletes, 84:16, 1H),
7.80-7.00 (m, 16H), 5.60 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.30
(q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.30 y 3.20 (2 series de dd, 84:16, 1H), 3.10
y 3.05 (2 series de d, 84:16, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de
p-toluenosulfonilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo.
49: Sólido blanco, mp 113-124ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.58; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.35 (d, 2H),
7.40-7.20 (m, 9H), 7.15 (m, 4H), 5.50 (d, 1H), 4.60
(q, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H),
3.10 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de etanosulfonilo en lugar de
cloruro de metanosulfonilo.
50: Sólido blanco, mp 125-127ºC
(ablandamiento hasta fusión); Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
11H), 5.25 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.4.5 (q, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.85
(.dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.25 (t,
3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de
4-acetamidobencenosulfonilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo. El compuesto 51 contenía una cantidad menor de otro
diasterómero.
51: Sólido blanco, mp 150-156ºC
(descomp.); Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9%
CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.36;
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10.45 (s, 1H), 9.40 y 9.30 (2 series de singletes, 86:14,
1H), 8.70 (2 d superpuestos, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.45
(m, 4H), 7.35 (m, 8H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.20 (m,
1H), 3.60 y 3.45 (2 series de d, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (m, 1H),
2.20 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de
2-naftalenosulfonilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo.
52: Sólido blanco, mp 95-105ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.70
(m, 4H), 7.40-7.00 (m, 9H), 65 (d, 1H), 4.55 (q,
1H), 4.30 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (d, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de morfolinosulfonilo en lugar
de cloruro de metanosulfonilo.
53: Goma blanca; Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m,
11H), 5.35 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.85
(m, 1H), 3.80-3.50 (m, 5H),
3.30-3.00 (m, 6H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de
2-tiofenosulfonilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo.
54: Sólido blanco, mp 105-115ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.56; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.60 (m, 2H),
7.40-7.00 (m, 12H), 5.65 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.35
(q, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (d, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo
del Compuesto 38 se utilizó cloruro de
3,5-dimetil-4-isoxazolesulfonil
en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
55: Goma blanca; Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.39; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 7.30-7.10 (m,
11H), 5.65 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60
(m, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
El esquema 8 muestra la síntesis del Compuesto
59.
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
(D)-Phe (Compuesto 56, 2,00 g, 0,012 mol) en agua
(10 ml) se le añadió lentamente 1 N NaOH (20 ml), seguido de
cloruro de bencenosulfonilo (3,20 g, 0,018 mol); el pH de la mezcla
de reacción se mantuvo a aproximadamente 10-11
mediante adición periódica de 1 N NaOH. Transcurridas 2 horas, la
mezcla de reacción se acidificó (pH aprox. 2-3) con
ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 10 ml) y
salmuera (1 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar
2,00 g de Compuesto 57 crudo, el cual se utilizó directamente en el
paso siguiente; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.80-7.00 (m, 11H), 5.10 (d, 1H), 4.25 (m,
1H), 3.10 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H).
Un gramo del Compuesto 57 se acopló con 0,5 g de
(s)-fenilalaninol (siguiendo el procedimiento de
acoplamiento del Esquema 1) para generar 1,00 g del Compuesto 58;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.70-7.10 (una serie de m, 13H), 6.90 (d, 2H), 6.40
(d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.50 (m, 2H),
2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.30 (t, 1H).
Para la preparación del Compuesto 40, el
Compuesto 58 se oxidó a Compuesto 59 mediante reactivo
Dess-Martin (como se ha descrito anteriormente en el
Esquema 7).
59: Sólido blanco, mp 70-75ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.50; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.45 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.40 (t, 3H),
7.30-7.10 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.90
(d, 1H), 4.60 (q, 1H), 3.90 (q, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H),
2.90 (d, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de
bencenosulfonilo.
60: Sólido blanco, mp 112-116ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m,
8H), 7.10 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.15
(q, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H),
2.70-2.50 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cloruro de p-toluenosulfonilo en lugar de cloruro de
bencenosulfonilo.
61: Sólido blanco, mp 130-135ºC
(ablandamiento hasta fusión); Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.47; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.50 (d, 2H),
7.40-7.10 (m, 10H), 6.90 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.85
(d, 1H), 4.60 (q, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H),
2.90 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se
utilizaron (D)-Homophe y cloruro de metanosulfonilo
en lugar de (D)-Phe y cloruro de
bencenosulfonilo.
62: Sólido blanco, mp 125-130ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.45; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
10H), 6.30 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.20
(m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se
utilizaron (D)-Ser(Bzl) y cloruro de
N-metil-4-imidazolasulfonil
en lugar de (D)-Phe y cloruro de
metanosulfonilo.
63: Sólido blanco, mp 47-56ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.40; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.60 (d, 1H)
7.40-7.10 (m, 12H), 5.85 (d, 15 1H), 4.60 (q, 1H),
4.40 (q, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (m,
1H), 3.10 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se
utilizaron (D)-Ser(Bzl) y
Cbz-OSuc en lugar de (D)-Phe y
cloruro de metanosulfonilo.
64: Sólido blanco, mp 115-120ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.75; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m,
15H), 6.95 (amplio d, 1H), 5.60 (amplio d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.70
(amplio q, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.50 (dd,
1H), 3.10 (d, 2H).
El esquema 9 muestra la síntesis del Compuesto
70.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
A una solución agitada de
(D)-Phe (Compuesto 56, 2,00 g, 0,012 mol) o
Boc-(D)-Phe (Compuesto 65) en metanol (40 ml), a
0ºC se añadió lentamente cloruro de tionilo (2,90 g, 0,024 mol). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó después durante la
noche a temperatura ambiente. El exceso de disolvente y de reactivos
se eliminó in vacuo para dar 2,50 g de Compuesto 66 crudo.
Este producto se trató con cloruro de metanosulfonilo en presencia
de trieilamina y cloruro de metileno para generar el Compuesto 67;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.15 (m, 5H), 4.85 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.80
(s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H).
El Compuesto 67 se hidrolizó cuantitativamente
(LiOH, THF-H_{2}O, temperatura ambiente, 3 h) a
Compuesto 68, el cual fue convertido en Compuesto 70 vía Compuesto
69 utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 7 para la
preparación del Compuesto 40.
70: Sólido blanco, mp 65-70ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
10H), 6.80 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.10 (m, 1H),
3.20-3.00 (m, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se
utilizaron respectivamente (D)-Trp y cloruro de
bencenosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de
metanosulfonilo.
71: Sólido blanco, mp 125-135ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.55; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.35 (s, 1H), 8.40 (amplio, 1H),
7.40-6.80 (m, 16H), 5.35 (d, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.00
(q, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cloruro de 2-naftalenosulfonilo en lugar de cloruro
de metanosulfonilo.
72: Sólido blanco, mp 120-130ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80
(d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 5H),
6.80 (m, 3H), 5.00 (d, 1H), 4.50 (q, 1H), 3.95 (q, 1H), 3.10 (dd,
1H), 2.95 (dd, 1H), 2.90 (m, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se
utilizaron respectivamente (D)-Trp y cloruro de
2-tiofenosulfonilo en lugar de
(D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo.
73: Sólido blanco, mp 90-100ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.39; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),
7.40-7.00 (m, 11H), 6.85 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.15
(d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.00 (dd,
1H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cloruro de 8-quinolinosulfonilo en lugar de cloruro
de metanosulfonilo.
74: Sólido blanco, mp 80-90ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.20
(m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.45 (q, 1H),
7.40-7.10 (m, 6H), 6.90-6.60 (m,
6H), 4.60 (q, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.80
(dd, 1H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cloruro de 2-tiofenosulfonilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo.
75: Sólido blanco, mp 55-65ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.43; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H),
7.35-7.05 (m, 8H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.65
(d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.15 (dd, 1H),
3.00 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
(D)-fenilglicina en lugar de
(D)-fenilalanina.
76: Sólido blanco, mp 140-145ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.45; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.05 (m,
8H), 6.75 (d, 2H), 6.00 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.80
(q, 1H), 3.05 (q, 2H), 2.65 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
(D)-Trp en lugar de
(D)-fenilalanina.
77: Sólido blanco, mp 105-115ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.35; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, 1H),
7.40-7.00 (m, 9H),.6.50 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.65
(q, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H),
2.50 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
Esquemas 1 y 2 descritos anteriormente, excepto que en el primer
paso se utilizó N-bencilmetilamina en lugar de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
78: Sólido blanco, mp 75-85ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.30; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.65 y 9.55 (2 singletes, 1H rotómero), 7.70
(m, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 6.20 (m, 1H),
4.70-4.30 (m, 4H), 3.30-2.90 (m,
4H), 2.85 (2 series de d, 6H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
Esquemas 1 y 2 descritos anteriormente, excepto que en el primer
paso se utilizaron respectivamente N-bencilmetilamina y
Boc-(D)-Glu-OBz en lugar de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y
Boc-(D)-Asp-OBz.
79: Sólido blanco, mp 75-85ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) de este compuesto es uno complejo debido a la presencia
de rotámeros.
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento del Esquema 7 descrito anteriormente con los
siguientes cambios: en el primer paso de la síntesis se utilizó
Boc-(D)-Cis(Bzl) (Compuesto 21) en lugar de
Boc-(D)-Ser(Bzl) (Compuesto 26); y antes de
realizar la oxidación final de alcohol a aldehído mediante reactivo
Dess-Martin, la fracción sulfuro se convirtió a una
fracción sulfonil mediante Oxone® en MeOH.
80: Sólido blanco, mp 125-135ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.41; ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9.60 (s, 1H), 8.90 (d, 1H),
8.05 (d, 1H), 7.50-7.20 (m, 10H), 4.50 (m, 4H), 3.30
(d, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (m, 1H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el
procedimiento esbozado en el Esquema 6 anterior, excepto que en la
síntesis se utilizó etilamida de ácido
3(S)-amino-2(R,S)-hidroxi-4-fenilbutanóico
(preparada con el método de Harbeson et al. J. Med.
Chem. 1994, 37, 2918) en lugar de Compuesto
18a-b.
81: Sólido blanco, mp 137-143ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.56; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 9H), 7.00 (m,
2H), 6.80 (amplio, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.50 (s, 1H),
4.45 (d, 1H), 4.00 (M, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m,
3H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante
acoplamiento de Boc-(D)-Ser(Bzl) y
(S)-fenilalaninol, seguido de oxidación, utilizando
los procesos descritos en el Esquema 1.
82: Goma blanca; Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.65; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
11H), 5.30 (amplio, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.30 (m, 1H),
3.90 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 1.50 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se generó por medio de
N-metilación (MeI, K_{2}CO_{3}, DMF) del
Compuesto 38 (Esquema 7), seguido de reducción del éster de metilo
al correspondiente alcohol y oxidación del alcohol al aldehído del
producto.
83: Goma blanca; Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
11H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.10
(m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
(D)-Ser(Bzl) en lugar de
(D)-Phe, y (R)-fenilalaninol en
lugar de (S)-fenilalaninol en el paso de
acoplamiento.
84: Goma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.41; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m,
11H), 5.30 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.85
(dd, 1H), 3.60 (dd,1H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó mediante
acoplamiento de Cbz-(D)-Leu y
(S)-fenilalaninol seguido de oxidación (Esquema
9).
85: Sólido blanco; mp 40-50ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.65; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m,
10H), 6.50 (amplio, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.10 (amplio, 1H), 4.70
(amplio q, 1H), 4.20 (amplio, 1H), 3.15 (d, 2H),
1.60-1.20 (m, 3H), 0.85 (amplio d, 6H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
(D)-Leu en lugar de (D)-Phe.
86: Sólido blanco; mp 95-100ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.40-7.10 (m,
5H), 6.30 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H),
3.15(dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.65-1.20 (m,
3H), 0.90 (t, 6H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
Boc-(D)-Leu en lugar de
Boc-(D)-Ser(Bzl), y
(S)-leucinol en lugar de
(S)-fenilalaninol en el paso de acoplamiento.
87: Goma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.40; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.60
(m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.90-1.40 (m,
6H), 1.00 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
Boc-(D)-Ser(Bzl) en lugar de
(D)-Phe, y (S)-leucinol en lugar de
(S)-fenilalaninol en un paso intermedio.
88: Goma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.46; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m,
5H), 6.95 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.90
(m, 1H), 3.75 (dd,1H), 2.95 (s, 3H), 1.70-1.20 (m,
3H), 0.90 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
Boc-(D)-Tyr(Bzl) en lugar de
(D)-Phe.
89: Sólido blanco; mp 140-145ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.34; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.45-7.20 (m,
5H), 7.10 (d, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.85
(q, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (q, 1H),
2.45 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 9 descritos anteriormente con los
siguientes cambios: en el primer paso se utilizó
Boc-(D)-Ser(Bzl) en lugar de
(D)-Phe; en un paso intermedio se utilizó
(L)-Tyr(Bzl)-OMe en lugar de
(S)-fenilalaninol; y antes del paso final de
oxidación, la fracción éster fue reducida (NaBH_{4}, EtOH)
posteriormente a la fracción alcohol.
90: Sólido blanco; mp 105-106ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.38; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.45-7.20 (m,
10H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.00
(s, 2H), 4.70 (q, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H),
3.60 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cloruro de
5-cloro-1,3-dimetilpirazola-4-sulfonil
en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
91: Sólido blanco, mp 50-60ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl3) \delta 9.60 y 9.55 (2 singletes, 5:1,
1H),.7.40-7.00 (m, 11H), 5.70 (d, 1H), 4.65 (q, 1H),
4.40 (q, 2H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40
(dd, 1H), 3.10 (2 series de d, 5:1, 2H), 2.40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó utilizando los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente con los
siguientes cambios: en el primer paso se utilizaron
(D)-Ser(Bzl) y cloruro de metanosulfonilo en
lugar de (D)- Phe y cloruro de bencenosulfonilo; en un paso
intermedio se utilizó sal de hidrocloruro
(L)-Lys(Cbz)-OMe en lugar de
(S)-fenilalaninol; y antes del paso final de
oxidación, la fracción éster se redujo (NaBH_{4}, EtOH)
posteriormente al alcohol.
92: Sólido blanco, mp 125-135ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.40; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.15 (m,
11H), 5.25 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.90 (amplio, 1H), 4.55 (q, 2H),
4.45 (m, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.15 (q,
2H), 2.90 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.30
(m, 2H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente con los
siguientes cambios: en el primer paso se utilizaron
(D)-Ser(Bzl) y cloruro de metanosulfonilo en
lugar de (D)-Phe y cloruro de bencenosulfonilo; en
un paso intermedio se utilizó sal de hidrocloruro
(L)-Lis(Boc)-OMe en lugar de
(S)-fenilalaninol; y antes del paso final de
oxidación, la fracción éster se redujo (NaBH_{4}, EtOH)
posteriormente al alcohol.
93: Sólido blanco, mp 130-135ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.47; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.20 (m,
6H), 5.50 (amplio d, 1H), 4.65-4.40 (m, 4H), 4.15
(q, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (s, 3H),
1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 4H), 1.45
(s, 9H).
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en
el primer paso se utilizaron (D)-Ser(Bzl) y
N-carbetoxiftalimida (en presencia de
Na_{2}CO_{3} acuoso) en lugar de (D)-Phe y
cloruro de bencenosulfonilo. El producto final mostró que se había
producido cierta racemización.
94: Sólido blanco, mp 40-50ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.70; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.65 y 9.60 (2 singletes, 7:3, 1H), 7.80 (m,
2H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H),
5.00 (m, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.60-4.30 (m, 3H), 3.70
(m, 1H), 3.25 y 3.15 (2 series de dobletes, 2H).
Estos compuestos se sintetizaron siguiendo los
procedimientos del Esquema 7 descritos anteriormente, excepto que
en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Tic en lugar de
Boc-(D)-Ser(Bzl). Sin embargo, durante la
síntesis se observó racemización y los isómeros fueron separados
después del paso de sulfonilación. Los isómeros individuales fueron
convertidos por separado en los dos pasos finales para dar los
aldehídos del producto.
Isómero I (95): Sólido amarillo pálido; mp
55-65ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.70; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.40 (s, 1H), 7.30-7.10 (m,
9H), 7.00 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 3.20 (d, 2H), 3.10
(d, 2H), 2.60 (s, 3H).
Isómero II (96): Sólido amarillo pálido; mp
65-75ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.30-7.00 (m,
10H), 4.6-4.40 (m, 3H), 4.05 (d, 1H),
3.20-3.05 (m, 3H), 3.00 (q, 1H), 2.60 (s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se sintetizaron siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que
en el primer paso se utilizó (D y L)-tiofenoglicina
en lugar de (D)-Phe. Los diastereómeros se separaron
tras el primer paso. Los isómeros individuales se convirtieron por
separado a los aldehídos del producto. La estereoquímica alrededor
del centro quiral en los isómeros I y II fue asignada de forma
provisional (L) y (D) respectivamente sobre la base de
comparaciones de su actividad inhibidora de enzimas con la de otros
miembros de la serie de configuración conocida.
Isómero I (97): Sólido amarillo pálido; mp
65-75ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.38; ^{1}H-NMR (300 MHz,
Acetona-d_{6}) \delta 9.65 (s, 1H), 8.10 (d,
1H), &.50-7.00 (m, 8H), 6.85 (d, 1H), 5.45 (d,
1H), 4.55 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H).
Isómero II (98): Sólido amarillo pálido; mp
151-154ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9.75 (s, 1H), 9.05 (d, 1H),
8.30 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (d,
1H), 5.55 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.95
(s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se sintetizaron siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que
en el primer paso se utilizó (D y L)-tiofenoalanina
en lugar de (D)-Phe. Los diastereómeros se separaron
tras el primer paso. Los isómeros individuales se convirtieron por
separado a los aldehídos del producto. El isómero I también se
preparó por separado empezando con
(L)-tiofenoalanina. Así, el isómero II, Compuesto
100, tiene la configuración (D) en la posición P2.
Isómero I (99): Sólido blanco, mp
93-98ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m,
4H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.00
(d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H),
2.65 (s, 3H).
Isómero II (100): Sólido blanco, mp
124-128ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.49; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m,
4H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.20
(d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H),
3.10 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en
el primer paso se utilizó (D)-prolina y cloruro de
metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de
bencenosulfonilo.
101: Goma blanca; Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.40-7.10 (m,
5H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.35
(q, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H),
1.90 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 7 descritos anteriormente, excepto que en
el primer paso se utilizó Boc-(D)-prolina en lugar
de Boc-(D)-Ser(Bzl), y que para la
preparación del compuesto intermedio N-sulfonil se
utilizó cloruro \alpha-toluenosulfonil en lugar de
cloruro de metanosulfonilo.
102: Sólido blanco, mp 40-50ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.66; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.45-7.10 (m,
10H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.15
(m, 2H), 3.10 (dd, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 7 descritos anteriormente, excepto que en
el primer paso se utilizó Boc-(D)-prolina en lugar
de Boc-(D)-Ser(Bzl), y que para la
preparación del compuesto intermedio N-sulfonil se
utilizó cloruro de 4-acetamidobencenosulfonil en
lugar de cloruro de metanosulfonilo.
103: Sólido blanco, mp 75-85ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.26; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.65 (m, 5H),
7.40-7.20 (m, 6H), 4.65 (q, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.45
(m, 1H),.3.20 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (m, 1H),
1.80-1.50 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en
el primer paso se utilizó (D)-Ala en lugar de
(D)-Phe.
104: Goma blanca; Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.30
(m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.25 (d, 10 1H), 4.60 (q, 1H),
3.80 (m, 1H), 3.10 (d, 2H), 1.20 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en
el primer paso se utilizó
(D)-\alpha-Me-Phe
y cloruro de metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y
cloruro de bencenosulfonilo. El producto crudo mostró la presencia
de un aldehído del producto. Sin embargo se produjo racemización
durante la purificación del producto mediante cromatografía a través
de columna de florisil.
105: Goma blanca; Rf (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 y 9.50 (2 singletes, 1H),
7.40-7.00 (m, 10H), 6.65 y 6.60 (2 series de d, 1H),
4.85 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.20-2.90 (m, 7H), 1.70
y 1.60 (2 singletes, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de este compuesto se inició
siguiendo los procedimientos del Esquema 9 descritos anteriormente
con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizó
Boc-(D)-Cys (Bzl) en lugar de
(D)-Phe; en el paso de condensación se utilizó
Phe-N(Me)OMe (preparado a partir de
Boc-Phe y HN(Me)OMe siguiendo el
procedimiento general de Fehrentz et al. Synthesis,
1983, 676, seguido de hidrólisis ácida) en lugar de
(S)-fenilalaninol. El intermedio amida de Weinreb
dipéptido fue reducido posteriormente al aldehído objetivo mediante
hidruro de litio y aluminio siguiendo un procedimiento general de la
referencia antes citada.
106: Sólido parecido a cera; R_{f} (EtOAc):
0.55; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.90 (d, 1H), 5.50
(d, 1H), 4.75 (q, 1H), 3.95 (q, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (m, 2H),
3.00-2.60 (m, 2H), 2.80 (s, 3H),
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de estos compuestos se inició
siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente
con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizaron (D y
L)-homocisteína(Bzl) y cloruro de
metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de
bencenosulfonilo; y en el paso de condensación se utilizó
Phe-N(Me)OMe en lugar de
(S)-fenilalaninol. Los intermedios de amida de
Weinreb dipéptidos diastereoméricos separados fueron reducidos
posteriormente a los aldehídos objetivo mediante hidruro de litio y
aluminio.
Isómero I (107): Sólido blanco, mp
54-56ºC; R_{f} (EtOAc): 0.60;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s,
1H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.55 (d, 1H), 5.30 (d, 1H),
4.75 (q, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.00 (dd,
1H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Isómero II (108): Sólido parecido a cera;
R_{f} (EtOAc): 0.50; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.05 (m,
10H), 6.60 (d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.05 (m, 1H),
3.65 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.40 (m,
2H), 1.80 (m, 2H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
(D)-Ser(Bzl) en lugar de
(D)-Phe, y (s)-piridilalaninol en
lugar de (s)-fenilalaninol en el paso de
acoplamiento.
109: Espuma amarillo pálido; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.51; el espectro ^{1}H-NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) era complejo, posiblemente debido a la
presencia de una forma ciclada junto con una molécula padre; el
espectro de masa mostró pico del ión M+H a m/e 406.
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
(D)-Ser(Bzl) en lugar de
(D)-Phe, y en el paso de acoplamiento se usó
\alpha-metilleucinol racémico en lugar de
(S)-fenilalaninol. Así, el aldehído del producto fue
una mezcla diastereométrica, epimérica en P1.
110: Goma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.71 y 0.62 (diastereómeros);
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.30 y
9.25 (2 singletes, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.20 (m,
5H), 5.40 (d, 1H), 4.55.(m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70
(dd, 1H), 2.95 y 2.90 (2 singletes, 3H), 1.60-1.20
(m, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.90 y 0.70 (2 series de dobletes, 6H).
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
(D)-Ser(Bzl) en lugar de
(D)-Phe, y
(s)-tert-butilglicinol en lugar de
(s)-fenilalaninol en el paso de acoplamiento.
111: Espuma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.60; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.45-7.25 (m,
5H), 7.20 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.60 (q, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.15
(q, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.00 (s,
9H).
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cis-4-hidroxi-(D)-prolina
en lugar de (D)-Phe, y que los grupos NH y OH fueron
sulfonilatados simultáneamente.
112: Sólido blanco, mp
160-165ºC; R_{f} (50%
CH_{2}Cl_{2}-50% EtOAc): 0.61;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.40 (s,
1H), 7.80 -7.25 (m, 16H), 4.90 (t, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.25 (d, 1H),
3.55 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.45 (d, 1H), 1.70 (m,
1H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso de
esterificación se utilizó
cis-4-hidroxi-(D)-prolina
en lugar de (D)-Phe. La fenilsulfonilación selectiva
del grupo NH y el desplazamiento de Mitsunobu (con inversión, en
presencia de Ph_{3}P y azidocarboxilato de dietilo; Mitsunobu, O.
Synthesis, 1981, 1) del grupo OH con
metil-p-toluenosulfonato dio el
intermedio bis-sulfonilatado. El resto de la
síntesis siguió la ruta descrita en el Esquema 9.
113: Sólido blanco, mp 75-80ºC;
R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9%
CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.43;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s,
1H), 7.80-7.20 (m, 14H), 7.10 (d, 1H), 4.80 (m, 1H),
4.65 (q, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.40 (s,
3H), 2.10 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente con los siguientes cambios: en el primer
paso se utilizó cis-4-
hidroxi-(D)-prolina en lugar de
(D)-Phe; los grupos NH y OH fueron sulfonilatados
con cloruro de p-toluenosulfonil; el derivado
disulfonilatado se acopló con (S)-fenilalaninol, y
el grupo tosil del dipéptido intermedio fue desplazado en una forma
S_{N}2 por el grupo azido (NaN_{3}, DMF). La oxidación para
generar el aldehído del producto se realizó de la forma
descrita.
114: Sólido blanco, mp 65-75ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.59; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.70 (d, 2H),
7.40-7.15 (m, 7H), 4.70 (q, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.00
(m, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (m, 1H),
1.85 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 0ºC durante 1 hora una mezcla del
Compuesto 40 (0,20 g, 0,50 mmol), hidrocloruro de semicarbazida
(0,056 g, 0,50 mmol), acetato de sodio (0,040 g, 0,50 mmol), etanol
(7 ml) y agua (3 ml) y se dejó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción fue concentrada, llevada a agua (15 ml)
y extraída con cloruro de metileno (3 x 15 ml). La capa orgánica
combinada se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un producto crudo. Fue
purificada mediante cromatografía flash en columna (5% MeOH en
cloruro de metileno) para dar 0,048 g del Compuesto 115.
115: Sólido blanco, mp
168-173ºC; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-10% CH_{3}OH): 0.44;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.65 (s,
1H), 7.45 -7.10 (m, 11H), 7.15 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (d, 1H),
4.80 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (dd,
1H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).
Este compuesto se generó siguiendo el mismo
protocolo de síntesis descrito anteriormente para la síntesis del
Compuesto 115, Ejemplo 97, excepto que se utilizó hidrocloruro de
N-metilhidroxilamina en lugar de hidrocloruro de
semicarbazida.
116: Sólido blanco, mp 148-153ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.05 (d, 1H), 7.40-7.10 (m,
10H), 6.70 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.50 (dd, 2H), 4.05
(m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H),
3.10 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H).
Este compuesto se generó siguiendo el mismo
protocolo de síntesis descrito anteriormente para la síntesis del
Compuesto 115, excepto que se utilizó hidrocloruro de
N-bencilhidroxilamina en lugar de hidrocloruro de
semicarbazida.
117: Sólido blanco, mp
154-156ºC; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.56; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.10 (d, 1H), 7.40-7.20 (m,
13H), 7.00 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.80
(s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd,1H), 3.60 (dd, 1H),
3.15 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó mediante
acoplamiento del Compuesto 40 e hidrocloruro de hidroxilamina en
presencia de piridina y etanol (sin acetato de sodio ni agua)
siguiendo el protocolo general para la síntesis del Compuesto
115.
118: Espuma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl^{3}) \delta 7.40-7.20 (m, 10H), 7.10 (t,
2H), 5.35 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4,45 (dd, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.85
(dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (amplio,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante
acoplamiento del Compuesto 40 e hidrocloruro de metoxilamina en
presencia de piridina y etanol (sin acetato de sodio ni agua)
siguiendo el protocolo general para la síntesis del Compuesto
115.
119: Goma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.86; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 12H), 5.20 (2
series de d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 y
3.75 (2 singletes, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (d, 2H),
2.85 y 2.8.0 (2 singletes, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se
utilizaron (D)-Pro y cloruro de
p-toluenosulfonil en lugar de
(D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo.
120: Sólido blanco, mp 55-60ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 4.65
(q, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H),
2.05 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema
8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó
cis-4-hidroxi-(D)-prolina
en lugar de (D)-Phe, y los grupos NH y OH fueron
sulfonilatados con cloruro de p-toluenosulfonil.
121: Sólido blanco, 160-165ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (EtOAc): CH_{2}Cl_{2}
2:1): 0.65; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9.35 (s, 1H), 7.65 (t, 4H), 7.45-7.20 (m,
10H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (q, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.30
(dd, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.45 y 2.40 (2 singletes, 6H), 1.65 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de este compuesto se inició mediante
acoplamiento (EDCI, HOBt, DMF) de
metanosulfonil-(D)-Ser(Bzl) y sal de
hidrocloruro
(L)-Lys(Boc)-OMe; NHBoc fue
convertido (90% TFA, CH_{2}Cl_{2}) a NH_{2} libre, el cual
fue convertido a NHSO_{2}Ph (PhSO_{2}Cl, NMM, THF-
CH_{2}Cl_{2}). Finalmente, el grupo COOMe fue convertido a CHO
siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7. El producto
final mostró que se había producido cierta racemización.
122: Sólido blanco, mp 50-55ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.41; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.55 y 9.50 (2 singletes, 1:9, 1H), 7.85 (d,
2H), 7.55 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 5.60 (d, 1H), 4.90 (amplio t, 1H),
4.50 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.00 y
2.95 (2 singletes, 9:1, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.95-1.30
(m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de este compuesto se inició
siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el
primer paso se utilizaron (D)-Pro y cloruro de
p-toluenosulfonil en lugar de
(D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo. El alcohol
dipéptido intermedio se trató con isocianato de etilo en presencia
de trietilamina para generar el producto final.
123: Sólido blanco, 45-55ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (EtOAc): CH_{2}Cl_{2}
2:1): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 4.85 (amplio, 1H), 4.30 (m,
1H), 4.10 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.00
(dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (m, 1H),
1.80-1.40 (m, 4H), 1.15 (t, 3H).
Este compuesto se sintetizó acoplando (EbCI,
HOBt, DMF) metanosulfonil-(D)-Ser(Bzl) y
4-(S)-amino-3-(R,S)-hidroxi-1,5-bifenilpentano
(preparado mediante acoplamiento de
Boc-Phe-H y cloruro de
bencilmagnesio seguido de desprotección del grupo Boc).
124: Sólido blanco; mp
108-110ºC; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-50% EtOAc): 0.27;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.05 (m, 15H), 6.90 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.50
(q, 2H), 4.20 (q, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H),
3.50 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (q, 2H), 2.00 (d, 1H), 1.70 (q,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante oxidación
Dess-Martin del Compuesto 124 preparado en el
Ejemplo 106.
125: Sólido blanco; mp
112-113ºC; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-10% EtOAc): 0.42;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.40-7.10 (m, 14H), 7.00 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 4.75
(q, 1H), 4.45 (q, 2H)., 4.00 (q, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H),
3.05 (dd, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75
(m 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó acoplando (EDCI,
HOBt, DMF) metanosulfonil-(D)-Ser(Bzl) y
(L)-\alpha-amino-\epsilon-caprolactam.
126: Sólido blanco, mp 45-50ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.55; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.85 (d, 1H), 7.30 (9 m, 5H), 6.35 (amplio t,
1H), 5.80 (d, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70
(dd, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 20
1.40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante tratamiento
del Compuesto 126 preparado en el Ejemplo 108 con Boc_{2}O en
presencia de Et_{3}N y 4-dimetilaminopiridina
siguiendo el procedimiento de Grieco et al. J. Org. Chem.
1983, 48, 2426.
127: Sólido blanco, mp 55-60ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.90; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.15 (d, 1H), 7.50-7.20 (m,
5H), 5.05 (q, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.75 (q, 1H), 3.40
(s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.05-1.40 (una serie de m,
6H), 1.55 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante reacción
del Compuesto 40 con bisulfito de sodio en un sistema bifásico de
cloruro de metileno y agua.
128: Sólido blanco (higroscópico);
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8.25 y 7.85 (2 series de d, 1H), 7.40-7.00
(m, 10H), 5.75 y 5.60 (2 series de d, 1H), 4.50-4.20
(m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.50-3.20 (m,
3H), 2.80 y 2.75 (2 singletes, 3H). Anal. calcd. para
C_{20}H_{25}N_{2}O_{8}S_{2}Na 0.3 NaHSO_{3}: C, 44.51;
H, 4.67, N, 5.19. Encontrado: C, 44.62; H, 4.75; N, 5.20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo los
procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en
el primer paso se utilizó
cis-4-hidroxi-(D)-prolina
en lugar de (D)-Phe, y los grupos NH y OH fueron
sulfonilatados con cloruro de p-toluenosulfonil. El
derivado disulfonilatado se acopló con
(S)-fenilalaninol y el grupo OTs del intermedio
dipéptido fue desplazado en una forma S_{N}2 por el grupo ciano
(KCN, DMSO, 65ºC, toda la noche). Finalmente, la oxidación de la
fracción alcohol generó el aldehído objetivo, Compuesto 129.
129: Sólido blanco, mp 65-75ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H),
7.40-7.15 (m, 8H), 4.70 (q, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.75
(dd, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.55 (dd,
1H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol precursor para este aldehído se aisló
como un producto menor del paso de cianación, Ejemplo 111. La
posterior oxidación Dess-Martin del alcohol generó
el aldehído objetivo, Compuesto 130.
130: Sólido blanco; mp 55-65ºC
(ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
conc. NH_{4}OH): 0.52; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H),
7.40-7.20 (m, 8H), 5.70 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.60
(q, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante
acoplamiento del Compuesto 40 con 2-mercaptoetanol
en presencia de ZnCl_{2} y Na_{2}SO_{4} en
THF-Et_{2}O.
131: Goma blanca; R_{f} (90%
CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1%
NH_{4}OH conc.): 0.31; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 5.60 (d,
1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.00 (amplio d, 1H),
3.80 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.50 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H),
3.00-2.70 (m, 4H), 2.85 (s, 3H).
Este compuesto se sintetizó mediante
acoplamiento del Compuesto 40 con
1,2-dianilinoetano.
132: Sólido blanco; mp
138-140ºC; ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 y
6.90-6.70 (2 series de m, 21H), 5.75 (d, 1H), 4.75
(d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.90 (q, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.45 (m, 2H),
3.35 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante
acoplamiento del Compuesto 40 con N,
N'-dimetiletilenodiamina.
133: Goma blanca; ^{1}H-NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H),
5.25-4.90 (amplio, 3H), 4.30 (q, 1H), 4.00 (t, 1H),
3.75 (dd, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.10-2.70 (m, 5H), 2.85
(s, 3H), 2.50 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó acoplando
metanosulfonil-(D)-Ser(Bz1) y
Phe-H dietil acetal; el producto final mostró que se
había producido cierta racemización.
134: Goma blanca; 111
(EtOAc-hexano: 1:1): 0.30;
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.35-7.00 (m, 11H), 6.80 (d, 1H), 5.15 (t, 1H),
4.50-4.25 (m, 4H), 3.90 (m, 1H),
3.70-3.30 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 2.80 y 2.70 (2
singletes, 3H), 2.65 (m, 1H), 1.10 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó mediante agitación
durante toda la noche a temperatura ambiente del Compuesto 40 con
exceso de alcohol de bencilo. El exceso de alcohol se eliminó
mediante lavados repetidos con hexano y el residuo se trituró con
EtOAc-hexano para dar el Compuesto 135 como un
material sólido, mp 87-89ºC, el cual fue sometido
inmediatamente a prueba biológica. El espectro H-NMR
(300 MHz, DMSO-d_{6}) de una alícuota mostró
ausencia de la fracción aldehído en la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar la actividad inhibidora, se
prepararon soluciones stock (concentradas 40 veces) de compuestos
ejemplo de la invención en DMSO anhidro al 100% y 5 \mul de cada
preparado inhibidor se alicuotó en cada tres pocillos de una placa
de 96 pocillos. Se preparó calpaína I humana recombinante por el
método de Meyer et al. (Biochem. J. 314:
511-519 (1996)), que se diluyó en tampón de ensayo
(es decir, 50 mM Tris, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA y 5
mM-mercaptoetanol, pH 7,5 incluyendo 0,2 mM
Succ-Leu-Tir-MNA) y
175 \mul alicuotado en los mismos pocillos que contenían los
stock inhibidores independientes, así como en pocillos de control
positivos que contenían 5 \mul DMSO, pero sin compuesto. Para
iniciar la reacción se añadió a todos los pocillos de la placa 20
\mul de 50 mM Cacle en tampón de ensayo, excepto tres que se
utilizaron como controles base de señal de fondo. La hidrólisis del
sustrato se supervisó cada 5 minutos durante un total de 30 minutos.
La hidrólisis del sustrato en ausencia del inhibidor fue lineal
hasta durante 15 minutos.
La inhibición de la actividad de la calpaína I
se calculó como el porcentaje de reducción en el índice de
hidrólisis del sustrato en presencia del inhibidor (V_{I}) en
relación con el índice en su ausencia (V_{0}). La comparación
entre V_{0} y V_{I} se hizo dentro del intervalo lineal para la
hidrólisis del sustrato. Para cribado, los compuestos fueron
testados a 10, 1,0 y 0,1 \muM. Los compuestos que tenían una
inhibición del 50% a 10 \muM fueron considerados activos. Los
inhibidores IC5O (concentración que daba una inhibición del 50%)
fueron determinados a partir del porcentaje de reducción en los
índices de la hidrólisis del sustrato en presencia de cinco a siete
concentraciones distintas del compuesto de prueba. Los resultados
fueron trazados como % de inhibición en comparación con log
concentración inhibidor, y el IC50 se calculó a partir de la
regresión lineal de los datos. Las constantes del índice de segundo
orden aparente se determinaron a partir del análisis de las curvas
de progreso de la reacción en condiciones de seudo primer orden.
Cada determinación representa la media de tres o más análisis
independientes simples de Cuvette supervisados continuamente vía
espectrofluorímetro Perkin-Elmer LS50B. El índice
de inhibición de la hidrólisis se obtuvo adecuando la curva a la
ecuación exponencial (1):
\vskip1.000000\baselineskip
donde y es el producto formado en
el momento t. K_{obs} es la constante del índice del seudo primer
orden para la inactivación. A y B son constantes. A, la amplitud de
la reacción, viene dada por (P_{0}-P_{\infty})
y B (= P_{\infty}) es el producto maximal formado cuando la
finaliza la reacción. La constante del índice de segundo orden
aparente K_{app} fue determinada como Kobs/(I). Fue corregida para
la presencia del sustrato para dar la constante del índice de
segundo orden K_{2} según la ecuación
(2):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Para demostrar actividad contra dos otras
cisteína proteasas, catepsina B (Calbiochem, n.º catálogo 219364) y
catepsina L (Calbiochem, n.º catálogo 219402) se realizaron ensayos
básicamente iguales que los descritos anteriormente, excepto que
las captesinas B y L fueron diluidas en tampones de ensayo distintos
compuestos de 50 mM de acetato sódico (pH 6,0)/1 mM EDTA/1 mM
ditiotreitol y el sustrato utilizado fue
Cbz-Phe-Arg-AMC
(Bachem, n.º catálogo 1-1160; 0,1 mM para catepsina
B; 0,006 mM para catepsina L). Adicionalmente, el orden de los
reactivos añadidos a la placa se modificó porque las enzimas son de
constitución activa. Después de la adición de inhibidor a las
placas, en tampón de ensayo se prepararon 2 diluciones stock
concentradas apropiadas de los preparados de la enzima y se
añadieron 100 \mul a cada pocillo. El ensayo se inició añadiendo
100 \mul de 2 diluciones stock concentradas del sustrato al
tampón de ensayo. La hidrólisis del sustrato se supervisó
utilizando un Fluoroskan II (ex=390 nm; em=460 nm). Los resultados
se presentan en las tablas II y III.
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Para demostrar la actividad contra la serina
proteasa \alpha-quimotripsina (Sigma Chem. Co.,
n.º catálogo C-3142) se siguió el protocolo del
Ejemplo 118, excepto que la enzima se diluyó en tampón de ensayo
formado por 50 mM Hepes (pH 7,5)/0,5 M NaCl y la concentración
usada del sustrato final fue 0,03 mM
Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC
(Bachem n.º catálogo I-1465). Adicionalmente, como
la \alpha-quimotripsina no es una enzima sensible
al calcio y su constitución es activa, tras la adición de los
stocks de inhibidor a las placas de 96 pocillos, primero se
añadieron 100 \mul de un stock concentrado dos veces de la enzima
en tampón de dilución, y la reacción empezó añadiendo 100 \mul de
un stock concentrado dos veces del sustrato en tampón de ensayo. La
hidrólisis del sustrato se supervisó cada 5 minutos hasta 30 minutos
usando un Fluoroskan II (em=390nm ex=460nm). Los resultados,
expresados como inhibición de \alpha-quimotripsina
a 10 \muM se presentan en las tablas II y III.
La inhibición de la trombina (Sigma Chem. Co.,
n.º catálogo T-7009) se evaluó como se ha descrito
para la quimotripsina, excepto que el ensayo se realizó en 50 mM
Tris, 10 mM CaCl_{2}, pH 7,5 y el sustrato fue 25 \muM
Bz-Phe-Val-Arg-AMC
(Bachem, n.º catálogo I-1080). Los resultados se
presentan en las tablas II y III.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los gerbos se anestesiaron utilizando isoflurano
volatilizado usando una mezcla de gas de 30% O_{2} y 70% N_{2}.
Tras la inducción de la anestesia se administró un compuesto
preferente de la invención (compuesto 40, ejemplo 34), bien
inmediatamente antes de la inducción de la isquemia o tres horas
después del inicio de la reperfusión. Para inducir la isquemia, se
expusieron las arterias carótidas comunes y fueron ocluidas
bilateralmente durante 7 minutos. La temperatura base de los gerbos
se reguló cuidadosamente a 38ºC mediante lámpara térmica controlada
termostáticamente. La reperfusión se inició liberando la oclusión
arterial, con lo cual se dio por terminada la anestesia para que
los gerbos empezaran a respirar aire ambiente. Se cerró la incisión
en el cuello y los gerbos fueron devueltos a la incubadora durante
una hora para mantener su temperatura base. A la hora de la
reperfusión se indujo anestesia mediante inhalación de CO_{2} y se
sacrificaron los gerbos. El sector CA1 del hipocampo se diseccionó
utilizando una perforadora (0,3 mm) y los productos de la ruptura
de la espectrina (BDP) se determinaron con el método Western Blot.
La ruptura de la espectrina se cuantificó mediante análisis de
imagen y el porcentaje de inhibición se calculó por densidad óptica
integrada. La activación de la calpaína y los elevados niveles de
productos de la ruptura de la espectrina han sido asociados a
diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo las causadas
por la isquemia. La detección de la activación de la calpaína
mediante detección de la ruptura de la espectrina activada por
calpaína se describe en detalle en la Patente US 5.536.639, cuyas
divulgaciones se incorporan al presente documento por referencia en
su totalidad.
Para cuantificar el daño histopatológico, los
gerbos fueron devueltos a sus jaulas después de una hora de
reperfusión en la incubadora; como se ha descrito anteriormente,
fueron sacrificados cuatro días después. Se les extrajo el cerebro
rápidamente, se congeló en hielo seco y se diseccionó utilizando un
criostato. Se tincionaron con tionina secciones de veinte micrones
y se contaron las neuronas supervivientes en el sector CA1 del
hipocampo utilizando análisis de imagen asistido por ordenador.
Para facilitar la solvatación y administración,
el Compuesto 40 se formuló para su uso como una emulsión. La
emulsión se preparó mezclando
1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(Sygena, Inc., Cambribge, Mass.), colesterol (Genzyme Corp.,
Cambribge, Mass.) y el Compuesto 40 en una proporción de 4:2:1
partes en peso. Se añadió cloroformo (1 ml) y etanol (0,5 ml), y el
contenido se mezcló hasta que todos los solutos quedaron disueltos
en la fase orgánica. Los disolventes orgánicos fueron evaporados
después con una corriente de nitrógeno. A la mezcla residual se
añadió buffer fosfato salino (50ºC) en una cantidad para dar una
concentración del compuesto 40 de 6 mg/ml. Los componentes del
residuo se mezclaron utilizando una pipeta Pasteur para dar una
emulsión gruesa, y se obtuvo una emulsión fina utilizando un
emulgente a alta presión.
El análisis de la ruptura de la espectrina en
los sectores CA1 del hipocampo de los gerbos de control tratados
con el vehículo y de los gerbos tratados con el Compuesto 40 mostró
una supresión estadísticamente importante de la ruptura de la
espectrina en los gerbos tratados con el Compuesto 40 (p<.0001;
Figura 1).
La Figura 2 muestra con relevancia estadística
(p<0,01) que el Compuesto 40 fue neuroprotector a los 4 días
después del insulto isquémico, un periodo de tiempo en el que la
mayoría de neuronas CA1 del hipocampo se había degenerado en los
gerbos tratados con el vehículo. Se contaron las neuronas CA1 del
hipocampo intactas y el resultado se expresó como porcentaje del
número de neuronas intactas encontradas a ese nivel del hipocampo
dorsal en los gerbos de control.
La Figura 3 muestra con relevancia estadística
(p<0,02) el efecto neuroprotector del Compuesto 40 cuando se
administra 3 horas después de la isquemia.
Como muestra la Figura 1, el compuesto 40 redujo
la ruptura de la espectrina en un 50% aproximadamente. El Compuesto
40 también duplicó ampliamente el número de neuronas CA1 del
hipocampo supervivientes en relación con los controles (como muestra
la Figura 2).
Se pretende que cada una de las patentes,
aplicaciones y publicaciones impresas mencionadas en este documento
de patente queden incorporadas por referencia en su totalidad.
Como las personas diestras en la técnica
apreciarán, en las realizaciones preferentes de la invención se
pueden introducir numerosos cambios y modificaciones sin desviarse
del espíritu de la invención. Se pretende que todas esas variantes
caigan dentro del alcance de la invención.
Claims (43)
1. Compuesto de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
C* denota un átomo de carbono con una
configuración D;
Q tiene la fórmula
G-B-(CHR^{20})_{q} - donde R^{20} es de
forma independiente H o alquil de 1 a 4 carbonos;
q es 0, 1 o 2;
B se selecciona del grupo formado por C(=O),
S(=O), S(=O)_{2}, S, CH_{2}, un enlace, NH y O;
G se selecciona del grupo formado por aril de 6
a 14 carbonos, heteroaril de 5 a 14 átomos en anillo, aralquil de 7
a 15 carbonos, alquil de 1 a 10 carbonos, heteroalquil de 2 a 7
carbonos, alcoxi de 1 a 10 carbonos, arilsulfonil, alquilsulfonil,
aralquiloxi de 7 a 15 carbonos, amino y una fracción carbohidrato
que contenga opcionalmente uno o más grupos hidroxil alquilatados
"en el que "fracción carbohidrato" significa un monosacárido,
disacárido o polisacárido opcionalmente protegido", siendo
sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril,
aralquil, alquil y amino por uno o más grupos K;
K se selecciona del grupo formado por: halógeno,
CN, NO_{2}, alquil de 1 a 4 carbonos, aril, heteroaril, aralquil,
aralquiloxi, guanidino, alcoxicarbonil, alcoxi, carboxi y amino,
siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo amino por un
grupo acilo o por 1 a 3 grupos aril o por 1 a 3 grupos alquil de 1
a 4 carbonos.
R^{1} se selecciona del grupo formado por: H,
alquil de uno a 14 carbonos, cicloalquil de 3 a 10 carbonos,
aralquil de 7 a 15 carbonos, heteroarilalquil en el que el anillo
heteroaril contiene de 5 a 14 átomos en anillo, una cadena lateral
natural de un D- o L-aminoácido donde el término
"cadena lateral no natural de aminoácido" incluye
HO-C_{6}H_{4}-CH_{2}-,
HO_{2}C-CH(NH_{2})-CH_{2}-S-S-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-, HO-CH_{2}-CH_{2}-, HO_{2}C-CH_{2}-NHC(-O)-CH_{2}-,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-C(=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
HO_{2}C-CH(NH_{2})-CH_{2}-S-S-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-, HO-CH_{2}-CH_{2}-, HO_{2}C-CH_{2}-NHC(-O)-CH_{2}-,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-C(=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
y una cadena lateral no natural de
un D- o L-aminoácido, siendo sustituidos
opcionalmente los mencionados grupos alquil, cicloalquil, aralquil y
heteroarilalquil por uno o más grupos
K;
R^{2} se selecciona del grupo formado por
C(=O)R^{6}, S(=O)_{2}R^{6} y un grupo
protector;
R^{6} se selecciona del grupo formado por aril
de 6 a 14 carbonos, heteroaril de 5 a 14 átomos en anillo, aralquil
de 7 a 15 carbonos, alquil de 1 a 10 carbonos, siendo sustituidos
opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil y
alquil por uno o más grupos K, heteroalquil de 2 a 7 carbonos,
alcoxi de 1 a 10 carbonos, y amino sustituido opcionalmente por uno
o más grupos alquil;
R^{3} se selecciona del grupo formado por H,
alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil y un grupo de fórmula
-CO_{2}-R^{21} donde R^{21} es un grupo alquil
de 1 a 4 carbonos;
o R^{3} se pueden unir a R^{2} para formar
un grupo ftalamido;
o Q y R^{3} unidos a -C* y N(R^{2})-
pueden formar un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{7} es alquileno de 2 a 5 carbonos,
conteniendo opcionalmente el mencionado grupo alquileno un doble
enlace carbono-carbono, siendo sustituido
opcionalmente el mencionado grupo alquileno por un grupo
seleccionado del grupo formado por aril, azida, CN, un grupo amino
protegido y OSO_{2}-aril, en el que el mencionado
grupo aril es sustituido opcionalmente por uno o más grupos K,
siendo sustituida opcionalmente la mencionada porción aril del
mencionado grupo OSO_{2}-aril por uno o más grupos
K;
o R^{7} puede tener la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
p e y son de forma independiente 0 o 1, y
R^{22}, R^{23} R^{24} y R^{25} son de forma independiente H
o un grupo K;
R^{4} yR^{5} son seleccionados cada uno de
forma independiente del grupo formado por H y alquil de 1 a 4
carbonos;
W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que
W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26}
donde R^{26} es alquil, o W^{1} y W^{2} son ambos alcoxi, o
W^{1} es OH y W^{2} se selecciona del grupo formado por
aralquil, aralquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, y
S0_{3}Z^{1} donde Z^{1} que es preferiblemente counterion
Grupo I o Grupo II; o
W^{1} y W^{2} unidos pueden formar un grupo
seleccionado del grupo formado por =O, -NR^{8},
=N(\rightarrowO)R^{9}'
-S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12})
(CH_{2})_{2}N(R^{12});
R^{8} se selecciona del grupo formado por
NH(C=O)NH_{2}, hidroxil y alcoxi inferior;
R^{9} se selecciona del grupo formado por
alquil y aralquil;
R^{12} se selecciona del grupo formado por
alquil de 1 a 4 carbonos y fenil;
Y se selecciona del grupo formado por H,
C(=O)NR^{10}R^{11}, C(=O)OR^{10}, CH=N_{2} y
CH_{2}R^{13}; o
Y y R^{1} unidos pueden formar
-(CH_{2})_{4}N(Pr)- donde Pr es H o un grupo
protector, siempre que cuando Y y R^{1} se unan para formar
-(CH_{2})_{4}N(Pr)-, entonces W^{1} y W^{2} se
unan para formar =O;
R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno de
forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, siendo sustituidos
opcionalmente los mencionados grupos alquil por uno o más grupos K,
aril de 6 a 14 carbonos, y aralquil de 7 a 15 carbonos;
R^{13} se selecciona del grupo formado por L,
alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil, halógeno y un grupo
O-M, donde M tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
Z se selecciona del grupo formado por N y
CR^{14}
W se selecciona del grupo formado por un enlace
doble y un enlace simple;
D se selecciona del grupo formado por C=O y un
enlace simple;
E y F se seleccionan de forma independiente del
grupo formado por R^{14}, R^{15} y J;
o E y F unidos forman una fracción unida,
seleccionándose la mencionada fracción unida del grupo formado por
un anillo carbocíclico alifático de 5 a 7 carbonos, un anillo
carbocíclico aromático de 5 a 7 carbonos, un anillo heterocíclico
alifático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, y un
anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a
4 heteroátomos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados
anillo carbocíclico alifático, anillo carbocíclico aromático, anillo
heterocíclico alifático y anillo heterocíclico aromático por J;
R^{14} y R^{15} son seleccionados de forma
independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a 10 carbonos,
heteroaril de 1 a 10 carbonos, alcanoil de 1 a 10 carbonos y aroil,
donde los mencionados grupos alquil, heteroaril, alcanoil y aroil
son sustituidos opcionalmente por J;
J se selecciona del grupo formado por halógeno,
C(=O)OR^{16}, R^{16}OC(=O), R^{16}OC(=O)NH, OH,
CN, NO_{2}, NR^{16}R^{17},
N=C(R^{16})R^{17},
N=C(NR^{16}R^{17})_{2}, SR^{16}, OR^{16},
fenil, naftil, heteroaril y un grupo cicloalquil de 3 a 8
carbonos;
R^{16} y R^{17} son de forma independiente
H, alquil de 1 a 10 carbonos, aril o heteroaril, donde los
mencionados grupos alquil, aril y heteroaril son sustituidos
opcionalmente por K;
L es un grupo reactivo de enzima que contiene
fósforo;
2. Compuesto de la reivindicación 1 donde:
R^{1} se selecciona del grupo formado por
bencil, p-benciloxibencil,
-(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{4}-NHC
(=O)-O-t-C_{4}H_{9} y -(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}.
(=O)-O-t-C_{4}H_{9} y -(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}.
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno H;
W^{1} y W^{2} juntos forman -C(=O)-;
Y es H o CH_{2}F;
B es CO, O, S, SO_{2} o un enlace;
R^{2} es -C(=O)CH_{3} o
-S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil,
p-fluorofenil, dimetolamino, etil,
2-tienil, 2-isoxazolil, fenil,
p-metilfenil,
4-N-metilimidazolil o
2-naftil;
G es tetrahidroisoquinolinil, bencil,
3-indolil, fenil,
N-metilbencilamino, p-benciloxifenil
o 2-tienil;
o Q y R^{3} juntos forman -
(CH_{2})_{3}-
3. Compuesto de la reivindicación 1 donde q es
0; B es un enlace; G es bencil o 2-tienil; Y es H;
R^{1} es bencil; y R^{2} es -S(=O)_{2}R^{6} donde
R^{6} es metil, fenil o 2-tienil.
4. Compuesto de la reivindicación 1 donde q es
1; G es tetrahidroisoquinolinil, bencil, 3-indolil,
fenil, N-metilbencilamino, o
p-benciloxifenil; y R^{2} es
-C(=O)CH_{3}, o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es
metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil,
2-tienil, 2-isoxazolil,
p-metilfenil,
4-N-metilimidazolil o
2-naftil.
5. Compuesto de la reivindicación 4 donde G es
bencil y R^{2} es -C(=O)CH_{3} o
-S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil,
p-fluorofenil, dimetilamino, etil,
2-isoxazolil, p-metilfenil,
4-N-metilimidazolil o
2-naftil.
6. Compuesto de la reivindicación 5 donde
R^{2} es -S(=O)_{2}CH_{3}.
7. Compuesto de la reivindicación 1 donde q es
2; B es S; G es bencil; Y es H; R^{1} es bencil; y R^{2} es
-S(=O)_{2}CH_{3}.
8. Compuesto de la reivindicación 1 donde G es
alquil, bencil, tetrahidroisoquinolil, 3-indolil,
fenil, N-metilbencilamino, bencil sustituido,
2-tienil o p-benciloxifenil.
9. Compuesto de la reivindicación 1 donde Q y
R^{3} unidos tienen una fórmula seleccionada del grupo formado por
-(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{5})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(N_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CN)-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-, y
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto de la reivindicación 1 donde B se
selecciona del grupo formado por -C(=O)-, -O-, -S-,
-S(=O)_{2}- y un enlace.
11. Compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por bencil, bencil
sustituido, una cadena lateral lisil o una cadena lateral lisil
sustituido.
12. Compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por alquil, bencil,
p-benciloxibencil, 2-piridilmetil,
-(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H_{5},
-(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-t-C_{4}H_{9}
y
-(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}.
13. Compuesto de la reivindicación 12 donde el
mencionado grupo alquil se selecciona del grupo formado por etil,
isobutil y t-butil.
14. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} y W^{2} se unen para forman -C(=O), y R^{1} y Y juntos
forman -(CH_{2})_{4}-
N(Pr)- donde Pr se selecciona del grupo formado por H y t-butoxicarbonil.
N(Pr)- donde Pr se selecciona del grupo formado por H y t-butoxicarbonil.
15. Compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{2} se selecciona del grupo formado por
t-butiloxicarbonil, -S(=O)_{2}R^{6} y
-C(=O)CH_{3}.
16. Compuesto de la reivindicación 15 donde
R^{2} es -S(=O)2R^{6}, seleccionándose el mencionado
R^{6} del grupo formado por alquil, alquil sustituido, aril, aril
sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido.
17. Compuesto de la reivindicación 16 donde
R^{2} se selecciona del grupo formado por
-S(=O)_{2}CH_{3},
-S(=O)_{2}
CH_{2}CH_{3}, p-fluorofenilsulfonil, 2-tienilsulfonil, 2-isoxazolesulfonil, fenilsulfonil, p-metilfenil-sulfonil, 4-(N-metilimidazola)sulfonil y 2-naftilsulfonil.
CH_{2}CH_{3}, p-fluorofenilsulfonil, 2-tienilsulfonil, 2-isoxazolesulfonil, fenilsulfonil, p-metilfenil-sulfonil, 4-(N-metilimidazola)sulfonil y 2-naftilsulfonil.
18. Compuesto de la reivindicación 1 donde Y se
selecciona del grupo formado por H y CH_{2}F.
19. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} y W^{2} unidos forman -C(=O).
20. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} es OH y W^{2} es SO_{3}Z^{1} donde Z^{1} es Na.
21. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26}
donde R^{26} es alquil.
22. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} es OH y W^{2} es aralquil.
23. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} es OH y W^{2} es aralquiloxi.
24. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} es OH y W^{2} es ariloxi.
25. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} es OH y W^{2} es heteroariloxi.
26. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} es OH y W^{2} es heteroaralquiloxi.
27. Compuesto de la reivindicación donde W^{1}
y W^{2} son ambos alcoxi.
28. Compuesto de la reivindicación 1 donde
W^{1} y W^{2} unidos forman un grupo seleccionado del grupo
formado por =NR^{8}, =N(\rightarrowO)R9'
-S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12})
(CH_{2})_{2}N(R^{12});
29. Compuesto de la reivindicación 11 donde B se
selecciona del grupo formado por -(C=O)-, -O-, un enlace, SO_{2} y
-S-; Y se selecciona del grupo formado por H y CH_{2}F; R^{1} se
selecciona del grupo formado por bencil, bencil sustituido, una
cadena lateral lisil y una cadena lateral lisil sustituido; y
R^{2} se selecciona del grupo formado por
t-butiloxicarbonil, -C(=O)CH_{3} y
-S(=O)_{2}R^{6}.
30. Compuesto de la reivindicación 23 donde
R^{6} se selecciona del grupo formado por alquil, alquil
sustituido, aril, aril sustituido, heteroaril y heteroaril
sustituido.
31. Compuesto de la reivindicación 1 donde Q es
benciloximetil; R^{1} es bencil; R^{2} es -SO_{2}CH_{3};
R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y son cada uno H; y W^{1} y W^{2}
forman juntos -C(=O)-.
32. Composición para inhibir una proteasa
seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína
proteasas que comprende un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31.
33. Composición de la reivindicación 32 donde la
composición comprende el compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31 en una cantidad enriquecida
enantioméricamente.
34. Composición para inhibir una proteasa
seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína
proteasas que comprende básicamente un compuesto de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31.
35. Compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31 para uso como medicamento.
36. Compuesto de la reivindicación 35 en una
cantidad enriquecida enantioméricamente.
37. Composición formada básicamente por un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso como
medicamento.
38. Uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación de un medicamento para
inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por serina
proteasas y cisteína proteasas.
39. Uso de la reivindicación 38 que comprende el
uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en
una cantidad enriquecida enantioméricamente.
40. Uso de una composición formada básicamente
por un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para
la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa
seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína
proteasas.
41. Composición de la reivindicación 33,
compuesto de la reivindicación 36 o uso de la reivindicación 39
donde la cantidad enriquecida enantioméricamente del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 es una cantidad superior
al 75% aproximadamente.
42. Composición, compuesto o uso de la
reivindicación 46 donde la cantidad enriquecida enantioméricamente
del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 es una
cantidad superior al 90% aproximadamente.
43. Composición, compuesto o uso de la
reivindicación 47 donde la cantidad enriquecida enantioméricamente
del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 es
aproximadamente el 100%.
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JP2002512625A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
CA2322854A1 (en) * | 1998-03-05 | 1999-09-10 | Jun Inoue | Pharmaceutical composition for prophylaxis and therapy of diseases associated with ocular fundus tissue cytopathy |
DE19817459A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
DE19818614A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung |
US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6333340B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
US6339101B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6489308B1 (en) | 1999-03-05 | 2002-12-03 | Trustees Of University Of Technology Corporation | Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric-oxide-induced clinical conditions |
AU3731400A (en) | 1999-03-05 | 2000-09-21 | Trustees Of University Technology Corporation, The | Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis |
IL148630A0 (en) * | 1999-09-16 | 2002-09-12 | Axys Pharm Inc | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting cathepsin s |
EP1218377A1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-07-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION |
KR20020056923A (ko) | 1999-11-18 | 2002-07-10 | 코르바스 인터내셔날, 인코포레이티드 | 엔도텔리아제를 암호화하는 핵산, 엔도텔리아제 및 이의용도 |
US6358928B1 (en) | 1999-11-22 | 2002-03-19 | Enzyme Systems Products | Peptidyl sulfonyl imidazolides as selective inhibitors of serine proteases |
US7700341B2 (en) | 2000-02-03 | 2010-04-20 | Dendreon Corporation | Nucleic acid molecules encoding transmembrane serine proteases, the encoded proteins and methods based thereon |
US7572833B2 (en) | 2000-10-26 | 2009-08-11 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug composition comprising dipeptidyl aldehyde derivative |
WO2002048097A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Corvas International, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections |
US6657070B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-12-02 | Wyeth | Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids |
CA2436526C (en) * | 2000-12-13 | 2010-10-19 | Wyeth | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production |
US7030116B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US7064123B1 (en) | 2000-12-22 | 2006-06-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
PL367128A1 (en) * | 2001-06-01 | 2005-02-21 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors |
US20040147503A1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-07-29 | Sheila Zipfeil | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
IL160819A0 (en) * | 2001-09-14 | 2004-08-31 | Aventis Pharma Inc | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
GB0125594D0 (en) * | 2001-10-25 | 2001-12-19 | Univ Sheffield | Inhibitors for inactivating allergens |
CN1324018C (zh) * | 2001-11-14 | 2007-07-04 | 安万特药物公司 | 作为组织蛋白酶s抑制剂的寡肽以及含有它们的组合物 |
EP1549306A4 (en) * | 2002-06-11 | 2007-06-06 | Wyeth Corp | PHENYLSULFONAMIDE SUBSTITUTED INHIBITORS OF BETA-AMYLOID PRODUCTION |
AU2003281039A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Imidazole derivative |
NZ542468A (en) * | 2003-03-31 | 2009-01-31 | Wyeth Corp | Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof |
EP3192872A1 (en) | 2003-08-26 | 2017-07-19 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections |
US20050192281A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-09-01 | Kelly Michael G. | Nitrone compounds, prodrugs and pharmaceuticals compositons of the same to treat human disorders |
US7078447B2 (en) * | 2003-11-21 | 2006-07-18 | General Electric Company | Ionizing radiation stable polyarylestercarbonate compositions |
SI1691814T1 (sl) * | 2003-12-01 | 2012-11-30 | Cambridge Entpr Ltd | Protivnetna zdravila |
CN1910158A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-02-07 | 惠氏公司 | 含有氮杂环的β淀粉样蛋白生成的杂环磺酰胺抑制剂 |
US7687504B2 (en) * | 2004-03-09 | 2010-03-30 | National Health Research Institutes | Pyrrolidine compounds |
US20070093492A1 (en) * | 2004-03-09 | 2007-04-26 | Weir-Torn Jiaang | Pyrrolidine derivatives |
MY144590A (en) | 2005-07-11 | 2011-10-14 | Wyeth Corp | Glutamate aggrecanase inhibitors |
EP1752467A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-14 | 4Sc Ag | Inhibitors of cancer cell, t-cell and keratinocyte proliferation |
TW200740729A (en) | 2005-10-13 | 2007-11-01 | Wyeth Corp | Methods for preparing glutamic acid derivatives |
CN101970402B (zh) * | 2008-03-05 | 2013-12-18 | 财团法人国家卫生研究院 | 吡咯烷化合物 |
US9938353B2 (en) | 2011-06-24 | 2018-04-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules |
CA2896951A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules |
US10590084B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-17 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
EP3481835A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-02-26 | Blade Therapeutics, Inc. | CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES |
PE20191153A1 (es) | 2016-09-28 | 2019-09-05 | Blade Therapeutics Inc | Moduladores de calpainas y usos terapeuticos de los mismos |
CN110511147B (zh) * | 2019-09-16 | 2022-06-17 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种硝基烯烃的还原方法 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804782A (en) * | 1980-01-21 | 1989-02-14 | Pfizer, Inc. | Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides |
EP0124317B1 (en) * | 1983-04-27 | 1990-04-11 | Ici Americas Inc. | Proline derivatives |
US4518528A (en) * | 1983-05-19 | 1985-05-21 | Rasnick David W | α Amino fluoro ketones |
US4792555A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
ZA897514B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
DE4014421A1 (de) * | 1990-05-05 | 1991-11-07 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
EP0564561A4 (en) * | 1990-12-28 | 1994-08-10 | Georgia Tech Res Inst | Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters |
JPH06504061A (ja) * | 1990-12-28 | 1994-05-12 | コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 神経変性の治療および予防におけるカルパイン阻害剤の使用 |
US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
JPH06506921A (ja) * | 1991-02-22 | 1994-08-04 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 置換α−アミノアルデヒドおよび誘導体 |
CA2071621C (en) * | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
TW223629B (es) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
GB9211707D0 (en) * | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Celltech Ltd | Peptidyl derivatives |
EP0647266B1 (en) * | 1992-06-05 | 1999-04-07 | The Scripps Research Institute | D-enzyme compositions and methods of their use |
WO1994000488A1 (en) * | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Anti-hiv peptide or peptide derivative |
JPH09500087A (ja) * | 1992-06-24 | 1997-01-07 | コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法 |
US5514694A (en) * | 1992-09-21 | 1996-05-07 | Georgia Tech Research Corp | Peptidyl ketoamides |
US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
US5554653A (en) * | 1992-12-22 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
DE69329544T2 (de) * | 1992-12-22 | 2001-05-31 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | HIV Protease hemmende Verbindungen |
MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
JP3599287B2 (ja) * | 1993-04-28 | 2004-12-08 | 三菱化学株式会社 | スルホンアミド誘導体 |
FR2706895A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Synthelabo | Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
US5541290A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Harbeson; Scott L. | Optically pure calpain inhibitor compounds |
US5455262A (en) * | 1993-10-06 | 1995-10-03 | Florida State University | Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
US5536639A (en) * | 1994-03-25 | 1996-07-16 | Cephalon, Inc. | Methods for detecting calpain activation by detection of calpain activated spectrin breakdown products |
US5550262A (en) * | 1994-11-14 | 1996-08-27 | Cephalon, Inc. | Multicatalytic protease inhibitors |
JPH11506923A (ja) * | 1995-06-06 | 1999-06-22 | アセナ ニューロサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 新しいカテプシンならびにその阻害のための方法および組成物 |
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