ES2274587T3 - Aminoguanadinas y alcoxiguanidinas heteroarilicas y su utilizacion como inhibidores de proteasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la **Fórmula** o un solvato, hidrato o sus sales farmacéuticamente aceptables; donde: R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1-5 de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C6, C6-10 aralcoxi C1-C6, aminoalquilo C1-C6, , aminoalcoxi C1-C6, amino, monoalquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, alquil(C2-C6)carbonilamino, alcoxi(C2-C6)carbonilamino, alcoxi(C2-C6)carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialcoxi C2-C6, alcoxi(C1-C6)alcoxi C2-C6, mono- y di-C1-4 alquilamino alcoxi C2-C6, mono(carboxialquil (C2-C6))amino, bis(carboxialquil (C2-C10))amino, ar(C6-C14)alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquinil(C2-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, alquenil(C2-C6)sulfonilo, alquinil(C2-C6)sulfonilo, aril(C6-C10)sulfonilo, ar(C6-C10)alquil(C1-C6)sulfonilo, alquil(C1-C6)sulfinilo, alquil(C1-C6)sulfonamido, aril(C6-C10)sulfonamido, ar(C6-C10)alquil(C1-C6)sulfonamido, amidino, guanidino, alquil(C1-C6)iminoamino, formiliminoamino, carboxialcoxi C2-C6, carboxialquilo C2-C6, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi, o perfluoroetoxi, Z es -SO2-, -OCO-, -CO-, -NR2CO- o un enlace covalente, donde R2 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxi(C2-C10)alquilo, amino(C2-C10)alquilo, monoalquilamino(C2-C10)alquilo, dialquilamino(C2-C10)alquilo o carboxialquilo.
Description
Aminoguanadinas y alcoxiguanidinas
heteroarílicas y su utilización como inhibidores de proteasa.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos que funcionan como inhibidores de enzimas proteolíticas,
y concretamente a una nueva clase de inhibidores de trombina.
Las proteasas son enzimas que escinden proteínas
en enlaces peptídicos específicos, sencillos. Las proteasas pueden
ser clasificadas en cuatro clases genéricas: de serina, de tiol o
cisteinilo, de ácido o aspartilo, y metaloproteasas (Cuypers et
al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)). Las proteasas son
esenciales para una variedad de actividades biológicas, tales como
la digestión, la formación y la disolución de coágulos sanguíneos,
la reproducción y la reacción inmunológica a células y organismos
foráneos. La proteolisis aberrante está asociada con numerosos
estados de enfermedad en el hombre u otros mamíferos. Las proteasas
de neutrófilos humanas, elastasa y catepsina G, han sido implicadas
por contribuir a estados de enfermedad marcados por la destrucción
de tejidos. Entre estos estados se enfermedad se incluyen el
enfisema, la artritis reumatoide, las úlceras corneales y la
nefritis glomerular. (Barret, in Enzyme Inhibitors as Drugs,
Sandler, ed., University Park Press, Baltimore, (1980)). Proteasas
adicionales tales como la plasmina, la esterasa C-1,
la convertasa C-3, la uroquinasa, el activador del
plasminógeno, la acrosina, y las calicreínas juegan papeles clave en
las funciones biológicas normales de los mamíferos. En muchos
casos, es beneficioso interrumpir la función de una o más enzimas
proteolíticas en el curso del tratamiento terapéutico a un
mamífero.
Entre las serina proteasas se incluyen enzimas
tales como la elastasa (leucocitos humanos), la catepsina G, la
plasmina, la esterasa C-1, la convertasa
C-3, la uroquinasa, el activador del plasminógeno,
la acrosina, la quimotripsina, la tripsina, la trombina, el factor
Xa y las calicreínas.
La elastasa leucocítica humana es liberada por
los leucocitos polimorfonucleares en los lugares de inflamación y
por tanto es una causa que contribuye a diversos estados de
enfermedad. La catepsina G es otra serina proteasa de neutrófilos
humanos. Se espera que los compuestos con la capacidad para inhibir
la actividad de estas enzimas tengan un efecto antiinflamatorio
útil en el tratamiento de la gota, la artritis reumatoide y otras
enfermedades inflamatorias, y en el tratamiento del enfisema. La
quimotripsina y la tripsina son enzimas digestivas. Los inhibidores
de estas enzimas son útiles en el tratamiento de la pancreatitis.
Los inhibidores de la uroquinasa y el activador del plasminógeno
son útiles para tratar los estados de enfermedad con crecimiento
celular excesivo, tales como la hipertrofia prostática benigna, el
carcinoma prostático y la psoriasis.
La serina proteasa trombina ocupa un papel
central en la homeostasis y la trombosis, y como proteína
multifactorial, induce diversos efectos sobre las plaquetas, las
células endoteliales, las células de la musculatura lisa, los
leucocitos, el corazón, y las neuronas. La activación de la cascada
de la coagulación a través de la ruta intrínseca (activación por
contacto) o de la ruta extrínseca (activación mediante exposición
del plasma a una superficie no endotelial, daño en las paredes de
los vasos o liberación de factor tisular) conduce a una serie de
eventos bioquímicos que convergen en la trombina. La trombina
escinde el fibrinógeno conduciendo por último a un tapón
hemostático (formación de coágulo), activa potentemente las
plaquetas a través de una escisión proteolítica única del receptor
de trombina de la superficie celular (Coughlin, Seminars in
Hematology 31 (4):270-277 (1994)), y
autoamplifica su propia producción a través de un mecanismo de
retroalimentación. Así, los inhibidores de la función de la
trombina tienen potencial terapéutico en un huésped de enfermedades
cardiovasculares y no cardiovasculares.
El factor Xa es otra serina proteasa en la ruta
de la coagulación. El factor Xa se asocia con el factor Va y calcio
sobre una membrana fosfolipídica formando de ese modo un complejo de
protrombinasa. Este complejo de protrombinasa convierte después la
protrombina en trombina (Claeson, Blood Coagulation and
Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood
Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58
(1994)). Se piensa que los inhibidores del factor Xa ofrecen una
ventaja sobre los agentes que inhiben directamente la trombina
puesto que los inhibidores de trombina directos todavía permiten la
generación significativa de nueva trombina (Lefkovits y Topol,
Circulation 90(3):1522-1536 (1994);
Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl
1):S-47-S58 (1994)).
Se ha informado previamente sobre los métodos de
formación de imágenes de diagnóstico in vivo para trombos
intravasculares. En estos métodos de formación de imágenes se
utilizan compuestos que son marcados detectablemente con átomos
radiactivos o paramagnéticos. Por ejemplo, las plaquetas marcadas
con el emisor gamma, In-111, pueden ser empleadas
como agente de formación de imágenes para la detección de trombos
(Thakur, M.L. et al., Throm Res.9:345 (1976); Powers
et al., Neurology 32:938 (1982)). La enzima
trombolítica estreptoquinasa marcada con Tc-99m ha
sido propuesta como un agente de formación de imágenes (Wong,
Patente de los Estados Unidos Núm. 4.418.052 (1983)). Los dominios
de unión a la fibrina de la proteína A derivada de Staphylococcus
aureus marcada con los emisores gamma, I-125 e
I-131, han sido propuestos como agentes de formación
de imágenes (Pang, Patente de los Estados Unidos Núm. 5.011.686
(1991)). Los anticuerpos monoclonales que tienen especificidad por
la fibrina (en contraste al fibrinógeno) y marcados con
Tc-99 han sido propuestos como agentes de formación
de imágenes (Berger et al., Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.024.829 (1991)); Dean et al., Patente de los Estados
Unidos Núm. 4.980.148 (1990)). Se ha informado sobre el uso del
agente de contraste paramagnético, gadolinio-ácido
dietilen-triaminopentaacético en la formación de
imágenes de resonancia magnética de pacientes tratados mediante
trombolisis para el infarto de miocardio agudo (De Roos, A. et
al., J. Card. Imaging. 7:133 (1991)). Los derivados de
alfa-cetoamida radiomarcados y marcados
paramagnéticamente también han sido propuestos como agentes de
formación de imágenes de trombo (Abelman et al., Patente de
los Estados Unidos Núm. 5.656.600).
Edwards et al., J. Amer. Chem.
Soc. 114:1854-63(1992), describen
peptidil-\alpha-cetobenzoxazoles
que inhiben reversiblemente las proteasas de serina elastasa
leucocítica humana y elastasa pancreática porcina.
En la Solicitud Europea Publicada Núm. 363 284
se describen análogos de sustratos de peptidasa en los que el átomo
de nitrógeno del grupo amida escísil del péptido sustrato ha sido
reemplazado por hidrógeno o un radical carbonilo sustituido.
En la Solicitud Australiana Publicada Núm.
86245677 también se describen inhibidores de peptidasa que tienen
un radical cetona electrófilo activado tal como fluorometilencetona
o derivados de \alpha-cetocarboxilo.
Brown et al., J. Med. Chem.
37:1259-1261 (1994) describen inhibidores no
peptídicos, activos por vía oral de elastasa leucocítica humana que
contienen radicales trifluorometilcetona y piridinona.
H. Mack et al., J. Enzyme
Inhibition, 9:73-86 (1995) describen inhibidores
de trombina de amidino-fenilalanina que contienen
un radical piridinona como estructura núcleo central.
En la Solicitud PCT Internacional Publicada WO
97/01338 se describen compuestos de piridinona que tienen la
fórmula:
donde W es R^{1}, R^{1}OCO,
R^{1}CO, R^{1}SO_{2}, o
(R^{1})_{m}(CH_{2})_{n}NH_{q}CO;
R^{1} es R^{2}(CH_{2})_{n},
(R^{2})(OR^{2})CH(CH_{2})_{p},
(R^{2})_{2}CH(CH_{2})_{n}, y
R^{2}O(CH_{2})_{p}; R^{2} es hidrógeno,
fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, bifenilo, un anillo
heterocíclico mono- o bicíclico, COOR^{6}, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o alquilo bicíclico
C_{7}-C_{12}; R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o trifluorometilo; A es uno
de:
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y es hidrógeno, hidroxi, o
CN; y R^{6} es hidrógeno, o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
En la Solicitud PCT Internacional Publicada
WO97/30708 se describen compuestos de piridinona de la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos son descritos por ser útiles para
inhibir la trombina y las oclusiones trombóticas asociadas.
En la Solicitud PCT Publicada WO 96/18644 se
describen compuestos que tienen la fórmula:
donde
Het se selecciona del grupo formado por
y R_{3} se selecciona del grupo
formado
por:
Los compuestos son descritos como inhibidores
específicos de trombina.
Continúa existiendo la necesidad de compuestos
no peptídicos que sean inhibidores de proteasas potentes y
selectivos, y que posean una mayor biodisponibilidad y menos efectos
secundarios que los inhibidores de proteasas disponibles en la
actualidad. Por consiguiente, las nuevas clases de potentes
inhibidores de proteasas, caracterizados por una potente capacidad
inhibidora y una baja toxicidad para mamíferos, son agentes
terapéuticos potencialmente valiosos para una variedad de
condiciones, incluyendo el tratamiento de varios estados de
enfermedad proteolíticos de mamíferos.
La presente invención está dirigida a compuestos
de aminoguanidina y alcoxiguanidina que tienen la Fórmula VII (de
más abajo). También se proporcionan los procedimientos para preparar
los compuestos de Fórmula VII. Los compuestos novedosos de la
presente invención son inhibidores potentes de proteasas,
especialmente serina proteasas de tipo tripsina, tales como
quimotripsina, tripsina, trombina, plasmina y factor Xa. Algunos de
los compuestos muestran actividad antitrombótica a través de la
inhibición de la trombina selectiva, directa, o son intermedios
útiles para formar el compuestos que tienen actividad
antitrombótica. Los compuestos de Fórmula VII pueden ser utilizados
en la fabricación de un medicamento para inhibir o tratar la
proteolisis aberrante, la trombosis, la isquemia, la apoplejía, la
restenosis o la inflamación en un mamífero.
La presente invención incluye una composición
para inhibir la pérdida de plaquetas de la sangre, inhibir la
formación de agregados plaquetarios en sangre, inhibir la formación
de fibrina, inhibir la formación de trombos, e inhibir la formación
de émbolos en un mamífero, comprendiendo un compuesto de la
invención en un portador farmacéuticamente aceptable. Estas
composiciones pueden incluir opcionalmente anticoagulantes, agentes
antiplaquetarios, y trombolíticos. Las composiciones pueden ser
añadidas a sangre, productos de la sangre, u órganos de mamíferos
con el fin de efectuar las inhibiciones deseadas.
Los compuestos de Fórmula VII también pueden ser
utilizados en la fabricación de un medicamento para inhibir o
tratar la proteolisis aberrante; el infarto de miocardio; la angina
inestable; la apoplejía; la restenosis; la trombosis venosa
profunda; la coagulación intravascular diseminada ocasionada por
trauma, sepsis o metástasis tumoral; la hemodiálisis; la cirugía
con bypass cardiopulmonar; el síndrome de fatiga respiratoria en
adultos; el choque endotóxico; la artritis reumatoide; la colitis
ulcerativa; la induración; la metástasis; la hipercoagulabilidad
durante la quimioterapia; la enfermedad de Alzheimer; el síndrome de
Down; la formación de fibrina en el ojo; y la curación de heridas.
Otros usos de los compuestos de la invención con como
anticoagulantes o bien embebidos o bien anclados físicamente a
materiales utilizados en la fabricación de dispositivos utilizados
para la recogida de sangre, la circulación de sangre, y el
almacenamiento de sangre, tales como catéteres, máquinas de diálisis
de sangre, jeringas y tubos para recogida de sangre, conductos para
sangre y stents.
La reducción de la trombogenicidad de una
superficie en un mamífero se puede lograr anclando a la superficie,
covalentemente o no covalentemente, un compuesto de la
invención.
En otro aspecto, en la presente invención se
incluyen composiciones que son útiles para la formación de imágenes
in vivo de trombos en un mamífero, comprendiendo un compuesto
de la presente invención que es susceptible de ser detectado fuera
del organismo. Son preferidas las composiciones que comprenden un
compuesto de la presente invención y una marca detectable, tal como
un átomo radiactivo o paramagnético.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones de diagnóstico que son útiles para la
formación de imágenes in vivo de trombos en un mamífero,
comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable y una
cantidad efectiva para el diagnóstico de un compuesto o composición
de la presente invención.
Entre los compuestos de la presente invención se
incluyen los compuestos de Fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un solvato, hidrato o sus sales
farmacéuticamente aceptables;
donde:
- R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1-5 de hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
ar(C_{6}-C_{10})alcoxi
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino,
monoalquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{2}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilo,
carboxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialcoxi C_{2}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
C_{2}-C_{6}, mono- y
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi C_{2}-C_{6}, mono(carboxialquil
(C_{2}-C_{6}))amino, bis(carboxialquil
(C_{2}-C_{10}))amino,
ar(C_{6}-C_{14})alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquenil(C_{2}-C_{6})sulfonilo,
alquinil(C_{2}-C_{6})sulfonilo,
aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo,
ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido,
aril(C_{6}-C_{10})sulfonamido,
ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido,
amidino, guanidino,
alquil(C_{1}-C_{6})iminoamino,
formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6},
carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino,
ciano, trifluorometoxi, o perfluoroetoxi,
Z es -SO_{2}-, -OCO-, -CO-,
-NR^{2}CO- o un enlace covalente, donde R^{2} es
hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo,
hidroxi(C_{2}-C_{10}) alquilo,
amino(C_{2}-C_{10})alquilo,
monoalquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo,
dialquilamino (C_{2}-C_{10})alquilo o
carboxialquilo;
Het se selecciona del grupo formado por
\newpage
donde
R^{3}, R^{4} y R^{5}
son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo opcionalmente sustitui-
{}\hskip0.9cm do, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, halógeno, hidro-
{}\hskip0.9cm xialquilo, ciano, nitro, carboxamido, alcoxicarbonilmetilo, carboximetilo, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} o -OR^{x}, donde
{}\hskip0.9cm R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo donde dichos grupos alquilo
{}\hskip0.9cm o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o más insaturaciones;
{}\hskip0.9cm do, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, halógeno, hidro-
{}\hskip0.9cm xialquilo, ciano, nitro, carboxamido, alcoxicarbonilmetilo, carboximetilo, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} o -OR^{x}, donde
{}\hskip0.9cm R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo donde dichos grupos alquilo
{}\hskip0.9cm o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o más insaturaciones;
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, ciano(C_{2}-C_{10})alquilo, hidroxi(C_{2}-C_{10})alquilo, alcoxi(C_{2}-C_{10})alquilo, mono- y di-alquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, o carboxialquilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{4};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo C_{2}-C_{10}, dialquilaminoalquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo;
R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} son independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo,
arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo o
carboxialquilo;
- \quad
- o R^{12} y R^{13} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es de 2 a 7, mientras que R^{14} y R^{15} se definen como antes;
- \quad
- o R^{14} y R^{15} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{q}-, donde q es de 2 a 7, mientras que R^{12} y R^{13} se definen como antes;
- \quad
- o R^{12} y R^{14} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{r}-, donde r es 0 (un enlace) o de 1 a 7, mientras que R^{13} y R^{15} se definen como antes;
X es oxígeno o NR^{9}, donde
R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho
alquilo, cicloalquilo o arilo puede estar sustituido opcionalmente
con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi,
carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o
trifluorometilo;
R^{a}, R^{b} y
R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi,
ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o
-CO_{2}R^{w}, donde R^{w} es alquilo, cicloalquilo, fenilo,
bencilo,
- \quad
- donde R^{d} y R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, y R^{h} es aralquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
n es de cero a 8; y
m es de cero a 6;
donde, a no ser que se defina de otro modo:
El término "alquilo" hace referencia a
radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 12
carbonos;
El término "alquenilo" hace referencia a un
radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos
de carbono;
El término "alcoxi" hace referencia a un
radical de cadena lineal o ramificada de 1-20 átomos
de carbono, unido a un átomo de oxígeno;
El término "alquinilo" hace referencia a un
radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos
de carbono, donde hay al menos un enlace triple entre dos de los
átomos de carbono en la cadena;
El término "arilo" hace referencia a grupos
aromáticos monocíclico o bicíclicos que contienen
6-12 átomos de carbono en la porción anular;
El término "heteroarilo" hace referencia a
grupos que tienen 5-14 átomos anulares; 6, 10 o 14
electrones \pi compartidos en un sistema cíclico; y que contienen
átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o
azufre;
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
hace referencia a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que
tienen un sustituyente arilo;
El término "cicloalquilo" hace referencia a
grupos cicloalquilo que contienen 3-9 átomos de
carbono;
El término "monoalquilamina" hace
referencia a un grupo amino que está sustituido con un grupo alquilo
que tiene 1-6 átomos de carbono;
El término "dialquilamina" hace referencia
a un grupo amino que está sustituido con dos grupos alquilo, que
tienen cada uno 1-6 átomos de carbono;
El término "heterociclo" o "anillo
heterocíclico" hace referencia a un sistema anular heterocíclico
mono- o bicíclico de 5 a 7 miembros estable o bicíclico
de 7 a 10 miembros estable, de cuyos anillos cualquiera puede estar
saturado o insaturado, y que consta de átomos de carbono y de 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y azufre, y donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser
oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser
cuaternarizado opcionalmente, e incluyendo cualquier grupo
bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos
definidos antes está fusionado a un anillo de benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido de compuestos que caen dentro
del alcance de la presente invención incluye los compuestos de
Fórmula VII donde R^{1} es uno de
ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10},
cicloalquil(C_{4}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclo o heterocicloalquilo
C_{1}-C_{4} donde el heterociclo es un anillo
heterocíclico mono- de 5 a 7 miembros o
bi-cíclico de 9 a 10 miembros que puede estar
saturado o insaturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S.
Un grupo especialmente preferidos de compuestos
incluye los compuestos de Fórmula VII donde R^{1} es fenilo,
bencilo, naftilo, naftilmetilo, piridilo, piridilmetilo, tienilo,
tienilmetilo, quinolinilo o quinolinilmetilo, cualquiera de los
cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres
sustituyentes opcionales enumerados en el párrafo anterior,
especialmente halo, tales como cloro o flúor, metoxi, metilo,
trifluorometilo, ciano, nitro, metilsulfonilo, amino o
dimetilamino.
Entre los valores útiles de R^{1} se incluyen,
por ejemplo, bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, yodobencilo,
diclorobencilo, bromobencilo, trifluorometilbencilo,
metilsulfonilbencilo, di(trifluorometil)bencilo,
metilbencilo, t-butilbencilo, metoxibencilo,
dimetoxibencilo, hidroxibencilo, carboxibencilo, aminobencilo,
metilaminobencilo, n-butilaminobencilo,
amidinobencilo, guanidinobencilo, formiliminoaminobencilo,
acetimidoilaminobencilo, metoxicarbonilbencilo,
etoxicarbonilbencilo, carboximetoxibencilo, naftilmetilo,
hidroxinaftilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, fenilo,
clorofenilo, yodofenilo, diclorofenilo, bromofenilo,
trifluorometilfenilo, metilsulfonilfenilo,
di(trifluorometil)fenilo, metilfenilo,
t-butilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo,
hidroxifenilo, carboxifenilo, aminofenilo, metilaminofenilo,
n-butilaminofenilo, amidinofenilo,
guanidinofenilo, formiliminoaminofenilo, acetimidoilaminofenilo,
metoxicarbonilfenilo, etoxicarbonilfenilo, carboximetoxifenilo,
naftilo, hidroxinaftilo, ciclohexilo, y ciclopentilo. Entre los
valores útiles adicionales se incluyen piridilo, tienilo,
isoquinolinilo, piridilmetilo, isoquinolinilmetilo,
tetrahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilmetilo.
Entre los valores más preferidos de R^{1} se
incluyen fenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-bromofenilo, 4-yodofenilo,
4-metoxifenilo, 4-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3,5-diclorofenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-etilfenilo,
2-metilsulfonilfenilo,
4-isopropilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 4-vinilfenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-2-metilfenilo,
2-cloro-5-trifluorometilfenilo,
2,4-diclorofenilo,
2-butoxi-5-(1,1-dimetilpropil)fenilo,
3-nitrofenilo,
4-cloro-3-nitrofenilo,
4-metilcarbonilaminofenilo,
4-terc-butilfenilo,
3-cianofenilo,
4-metilsulfonilfenilo, pentafluorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
3-cloro-2-cianofenoxi)fenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
2-metoxi-5-metilfenilo,
4-fenilfenilo, 2-propilbutilo,
5-cloro-2-metoxifenilo,
2-cianofenilo,
2-(N-hidroxi)aminofenilo,
2-(4-bifenilmetoxi)fenilo,
2-(3-bifenilmetoxi)fenilo, bencilo,
2-(fenilsulfonil)fenilo,
2,4-bis(metilsulfonil)fenilo,
2-cloro-4-metilsulfonilfenilo,
bencilo, 3-clorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
2-trifluorometilbencilo,
2-yodobencilo, 2-clorobencilo,
2-bromobencilo, 3-fluorobencilo,
4-clorobencilo,
2-cloro-6-fluorobencilo,
2-fluorobencilo,
2,3-diclorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3,4-diclorobencilo, 2-metilbencilo,
5-cloro-2-metoxibencilo,
2-cianobencilo,
2-(4-bifenilmetoxi)bencilo,
2-(3-bifenilmetoxi)bencilo,
2-(fenilsulfonil)bencilo,
2,4-bis(metilsulfonil)bencilo,
3-metilsulfonilbencilo,
2-cloro-4-metilsulfonilbencilo,
1-naftalenilmetilo,
2-naftalenilmetilo, y
2-naftalenilo.
Entre los valores preferidos adicionales de
R^{1} se incluyen dansilo,
tien-2-ilo,
piridin-2-ilo,
3-metilquinolin-1-ilo,
1-metilimidazol-4-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-8-ilo,
6-bromonaftalen-2-ilo,
6-cloronaftalen-2-ilo,
5-clorotien-2-ilo,
5-metil-8-quinolinilo,
8-quinolinilmetilo,
5-metil-8-quinolinilmetilo,
4-benzo-2,1,3-tiadiazolilo,
y
5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo.
Entre los valores preferidos de R^{2} en la
Fórmula VII se incluyen hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}, aminoalquilo
C_{2}-C_{10}, carboxialquilo
C_{2}-C_{7}, mono(alquil
C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{8}, y di(alquil
C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{8}. Entre los valores adecuados de
R^{2} se incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
n-butilo, bencilo, feniletilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 2-aminoetilo,
2-carboximetilo, 3-carboxietilo,
4-carboxipropilo y 2-(dimetilamino)etilo,
siendo el hidrógeno el más preferido.
Entre los grupos Het preferidos se incluyen
Los compuestos preferidos son aquellos donde
R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, especialmente arilo
C_{6}-C_{10},
ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno,
hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxilo,
alcoxicarbonilo, carboximetilo, alcoxicarbonilmetilo, o
cicloalquiloxicarbonilo.
Entre los valores útiles de R^{3}, R^{4} y
R^{5} se incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, cloro, bromo,
trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, carboxamida, nitro,
fenilo, ciclopropilo, hidroxi, isopropilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo y bencilo.
Entre los grupos R^{3} y R^{4} preferidos se
incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, y
alquenilo C_{2}-C_{6}. Un valor muy preferido de
R^{3} y R^{4} es hidrógeno.
Entre los grupos R^{5} preferidos se incluyen
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, trifluorometilo, y alcoxi
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4}, tales como metilo, etilo, propilo
o isopropilo.
Un Het particularmente preferido Het, cuando
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente para que sean
hidrógeno o metilo, es
donde R^{5} se selecciona del
grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, alilo,
propilo, isopropilo, butilo,
R-sec-butilo,
S-sec-butilo, isobutilo,
1-pentilo,
R-2-pentilo,
S-2-pentilo,
3-pentilo,
S-1-(2-metil)-butilo,
R-2-(3-metil)-butilo,
1-(3-metil)-butilo,
R-1-(2-metil)-butilo,
ciclopentilo, 2-pirolilo,
3-pirolilo, 1-hexilo,
S-2-hexilo,
R-2-hexilo,
R-3-hexilo, y
S-3-hexilo. Un Het particularmente
preferido según este aspecto tiene hidrógeno, metilo, etilo,
propilo o isopropilo como
R^{5}.
Entre los valores preferidos de Z se incluyen
-SO_{2}- y un enlace covalente.
Un grupo R^{7} preferido es hidrógeno.
Los compuestos preferidos son aquellos de
Fórmula VII, donde R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}.
Los compuestos preferidos cuando X es NR^{9}
son aquellos donde R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, sustituidos opcionalmente con uno,
dos o tres, preferiblemente uno, de amino, monoalquilamino,
dialquilamino, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, carboalcoxi, fenilo, ciano, trifluorometilo,
acetilamino, piridilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo o
imidazolilo.
Entre los valores adecuados de R^{9} se
incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
n-butilo, bencilo, fenetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, carboximetilo y carboxietilo.
Los compuestos muy preferidos son aquellos donde
X es oxígeno.
Los compuestos preferidos son aquellos de
Fórmula VII, donde R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son
independientemente uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, C_{2-10}
hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{7}.
Entre los valores útiles de R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{15} se incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
n-butilo, bencilo, feniletilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 2-carboximetilo,
3-carboxietilo y 4-carboxipropilo.
Los compuestos preferidos adicionales son aquellos donde R^{12} y
R^{13} son tomados juntos para formar
-(CH_{2})_{y}- donde y es 2.
Los valores preferidos de R^{a}, R^{b} y
R^{c} en la Fórmula VII son independientemente hidrógeno,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ciano o
-CO_{2}R^{w}, donde R^{w}, en cada caso, es preferiblemente
uno de alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{4}-C_{7} o benciloxicarbonilo. Entre los
valores adecuados de R^{a}, R^{b} y R^{c} se incluyen
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo,
hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -CO_{2}CH_{3},
-CO_{2}CH_{2}CH_{3} y
-CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}. En las realizaciones más
preferidas, R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno hidrógeno.
También es preferido en R^{a}, R^{b} y
R^{c} el grupo -CO_{2}R^{w}, donde R^{w} es uno
de
donde
R^{d}-R^{h} se definen como antes. Cuando
R^{a}, R^{b} y R^{c} son -CO_{2}R^{w}, donde
R^{w} es uno de uno de estos radicales, los compuestos resultantes
son profármacos que poseen características de formulación y
biodisponibilidad deseables. Un valor preferido para cada uno de
R^{d}, R^{e} y R^{g} es hidrógeno, R^{f} es metilo, y entre
los valores preferidos para R^{h} se incluyen bencilo y
terc-butilo.
Entre los valores preferidos de n en la Fórmula
VII se incluyen de cero a 6, más preferiblemente de cero a 4, y muy
preferiblemente cero, 1 o 2.
Los valores preferidos de m son de cero a 4, muy
preferiblemente cero, 1 o 2.
En los compuestos muy preferidos m y n son ambos
cero.
Según un aspecto particularmente preferido, se
proporcionan los compuestos de Fórmula VII donde Z es
-SO_{2}-, R^{1} es sustituido o no sustituido arilo o aralquilo,
Het es
X es O, R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6} y R^{a}, R^{b} y R^{c} son
todos hidrógeno. Un aspecto muy preferido está dirigido a compuestos
en los que R^{1} es bencilo o fenilo sustituido o no sustituido,
X es O, y R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{a}, R^{b} y R^{c} son
todos hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos tiene la
Fórmula VIII:
o un solvato, hidrato de sus sales
farmacéuticamente aceptables;
donde
Z^{x} es -OCO-, -CO-, -SO_{2}-,
-NHCO-, o un enlace covalente; R^{1} es R^{22}
(CH_{2})_{k}, donde k es 0-4,
(R^{22})(OR^{22})CH(CH_{2})_{p}, donde
p es
1-4,(R^{22})_{2}CH(CH_{2})_{k},
donde k es 0-4 y R^{22} pueden ser iguales o
diferentes, y donde (R^{22})_{2} puede ser también un
sustituyente anular del CH representado por cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilo bicíclico
C_{7}-C_{12}, o un anillo heterocíclico mono-
de 5 a 7 miembros, o bicíclico de 9 a 10 miembros que
puede ser saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, y
R^{22}O(CH_{2})_{p}, donde p es
1-4; R^{22} es hidrógeno; fenilo, no sustituido o
sustituido con uno o más de alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, COOH, o CONH_{2}, naftilo; bifenilo; un anillo
heterocíclico mono- de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a
10 miembros que puede estar saturado o
donde R^{d} y R^{c} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{f} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{g} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o fenilo, y R^{h} es aralquilo o
alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son
independientemente uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxialquilo
C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{12} y R^{13} son tomados
juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y
es de 2 a 5, mientras que R^{14} y R^{15} se definen como antes;
o R^{14} y R^{15} son tomados juntos para formar
-(CH_{2})_{q}-, donde q es de 2 a 5, mientras que
R^{12} y R^{13} se definen como antes; o R^{12} y R^{14} son
tomados juntos para formar -(CH_{2})_{r}-,
donde r es 0 (un enlace) o 1-4, mientras que
R^{13} y R^{15} se definen como antes; R^{8} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}; X' es O;
n es de cero a 4; y
m es de cero a 2.
Una clase útil de compuestos es la realización
en la que Z es un enlace covalente o -SO_{2}-. Una
subclase adicionalmente útil de compuestos es la realización en la
que R^{1} es R^{22}(CH_{2})_{i},
(R^{22})_{2}CH(CH_{2})_{k}, fenilo, o
(fenil)_{2}-CH.
Otra clase útil de compuestos es la realización
en la que donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} y
particularmente en la que R^{5} es metilo, etilo, propilo o
isopropilo.
Otra clase útil de compuestos es la realización
en la que R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y X es O.
Entre las estructuras ejemplares de los
compuestos dentro del alcance de la invención se incluyen las
siguientes:
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así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo sus sales
hidrocloruro y
acetato.
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Entre los ejemplos de los compuestos
individuales novedosos que caen dentro del alcance de la presente
invención se incluyen:
Trifluoroacetato de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-[(3-guanidinooxipropil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetill-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-bencilsulfonilamino-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(benciloxicarbonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(bencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(1-(1-guanidinooximetil)ciclopropil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(bencilsulfonil)amino-6-metil-1-((4-guanidinooxi)piperidinilcarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-trifluorometilbencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-trifluorometilbencil)sulfonilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-yodobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-bromobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-fluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-((2-cloro-6-fluoro)bencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-fluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,3-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3,4-difluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,4-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,5-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3,4-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(1-naftalenilmetilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
\newpage
Trifluoroacetato de
3-(2-naftalenilmetilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-metilbencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-clorobencilsulfonil)-N-metilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3,4-Diclorobencilsulfonil)-N-metilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-clorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-clorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(fenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-clorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-metilsulfonilfenil)sulfonilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-naftalenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-bromofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-fluorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-yodofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-metoxifenilsulfonil)amino-6-metil)-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-trifluorometilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3,4-diclorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-isopropilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-fluorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3,5-diclorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-tienilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
\newpage
Trifluoroacetato de
3-(1-naftalenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,5-dimetilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-fluorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-cloro-6-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxipropil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-bromo-6-metoxifenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-cloro-2-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,4-diclorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-vinilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-butoxi-5-(1,1-dimetilpropil)fenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-nitrofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-metilcarbonilaminofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-terc-butilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-trifluorometilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-cianofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-metilsulfonilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-dansilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(pentafluorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,5-diclorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-nitrofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-di(4-nitrofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-propilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidionooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-metil-5-nitrofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-trifluorometilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2,3-diclorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-trifluorometoxifenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidino-oxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-cloro-6-metoxifenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(2-metoxi-5-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-fenilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(5-clorotiofeno-2-sulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(6-cloronaftaleno-2-sulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(6-bromonaftaleno-2-sulfonil)amino-6-metil-1-{(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-bromofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(quinolino-8-sulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(quinolino-5-sulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(1-metilimidazolo-4-sulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-metilquinolino-8-sulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
-(2-piridinilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-Piridinilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxipropil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(4-etilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
\newpage
Trifluoroacetato de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)-N-metilaminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-isopropil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-etil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-propil-1-{2-(guanidiniloxietil)aminocabonilmetil}-2-piridinona;
Hidrocloruro de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N''-metilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Hidrocloruro de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N''-etilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Hidrocloruro de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N''-benrilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Hidrocloruro de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N''-butilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N-metilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
Trifluoroacetato de
3-(bencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N-metilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
3-(3-Metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-((2-(N-metoxicarbonil)guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-Metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-(N,N',N''-trietoxicarbonil)guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-Metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-(N,N'-dietoxicarbonil)guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
y
3-(3-Metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-(N-etoxicarbonil)guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se debe entender que se considera que en
la presente invención se incluyen los estereoisómeros así como los
isómeros ópticos, v.g. las mezclas de enantiómeros así como los
enantiómeros y diastereómeros individuales, que aparecen como
consecuencia de la asimetría estructural en compuestos seleccionados
de la presente serie.
Los compuestos de Fórmula VII también pueden ser
solvatados, especialmente hidratados. La hidratación se puede
producir durante la elaboración de los compuestos o de las
composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación se
puede producir a lo largo del tiempo debido a la naturaleza
higroscópica de los compuestos.
Algunos compuestos dentro del alcance de la
Fórmula VII son derivados referidos como profármacos. La expresión
"profármaco" denota un derivado de un fármaco de acción
directa, cuyo derivado tiene características de liberación y valor
terapéutico aumentados en comparación con el fármaco, y es
transformado en el fármaco activo mediante un procedimiento químico
o enzimático. Los profármacos útiles son aquellos en los que
R^{a}, R^{b} y/o R^{c} son -CO_{2}R^{w},
donde R^{w} se ha definido antes. Ver, Patente de los
Estados Unidos Núm. 5,466,811 y Saulnier et al., Bioorg.
Med. Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994).
Cuando existe cualquier variable más de una vez
en cualquier constituyente o en la Fórmula VII, su definición en
cada aparición es independiente de su definición en cada una de las
otras apariciones. Asimismo, son permisibles combinaciones de
sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones producen
compuestos estables.
En otro aspecto, en la presente invención se
incluyen composiciones que son útiles para la formación de imágenes
in vivo de trombos en un mamífero, comprendiendo un compuesto
de la presente invención susceptible de ser detectado fuera del
organismo. Son preferidas las composiciones que comprenden un
compuesto de la presente invención y una marca detectable, tal como
un átomo radiactivo o paramagnético.
Según un aspecto preferido, los compuestos
útiles son aquellos en los que el sustituyente R^{1} está
sustituido con una marca detectable, tal como un átomo de yodo
radiactivo, tal como I-125, I-131 o
I-123. En este aspecto, R^{1} es preferiblemente
fenilo, que tiene una sustitución I-123 en para,
I-125 en para o I-131 en para, o
bencilo que tiene una sustitución I-123 en meta,
I-125 en meta o I-131 en meta.
La marca detectable puede ser también un quelato
radiactivo o paramagnético en el que un ligando (L) adecuado está
anclado a un sustituyente R^{1}, o directamente o a través de un
grupo conector divalente A''. Alternativamente, el grupo
-A''-L sustituye a los grupos
-Z-R^{1} en la Fórmula VII. Mediante
ligando adecuado se quiere significar un radical orgánico que sea
capaz de quelar un ión metálico radiactivo o paramagnético.
En estos compuestos, en el grupo conector
divalente A'' se incluyen los grupos que son susceptibles de unirse
covalentemente con un grupo amino libre y los medios quelantes. Por
ejemplo, A'' puede ser -C(=S)-, -C(=O)-,
-C(=NH)-(CH_{2})_{6}-C-(=NH)-,
-C(=O)-(CH_{2})_{6}-C-(O)-,
y
similares.
Asimismo, en los compuestos representados por la
Fórmula VII, en el ligando quelante, L, se incluyen los grupos
susceptibles de unirse covalentemente o de unirse no covalentemente
a un átomo radiactivo o paramagnético. Entre los medios quelantes
se incluyen aquellos que se utilizan habitualmente para forman
complejos con átomos radiactivos o paramagnéticos. Entre estos se
incluyen medios quelantes que contienen de 3 a 12, preferiblemente
de 3 a 8, grupos ácido metilenfosfónico, grupos ácido
metilencarbohidroxámico, grupos carboxietilideno, o especialmente
grupos carboximetileno, que están unidos a un átomo de nitrógeno. Si
sólo están unidos uno o dos de los grupos ácidos al átomo de
nitrógeno, el átomo de nitrógeno está unido a otro átomo de
nitrógeno que tiene semejantes grupos mediante un grupo etileno
sustituido opcionalmente o mediante hasta cuatro unidades
etilénicas separadas por un átomo de nitrógeno u oxígeno o azufre.
Es preferido como medio para formar complejos el ácido
dietilentriamino-N,N,N',N'',N''-pentaacético
(DTPA). El DTPA es bien conocido en la técnica como medio quelante
para los átomos radiactivos de indio-111
(In-111), tecnecio-99m
(Tc-99m), y el átomo paramagnético gadolinio (Gd).
Khaw, et al., Science 209:295 (1980); Paik C.H. et
al., Patente de los Estados Unidos Núm. 4.652.440 (1987);
Gries, H. et al., Patente de los Estados Unidos Núm.
4.957.939 (1990). Un ligando quelante preferido, L, es el ácido
1-(p-aminobencil)-dietilentriaminopentaacético.
También están incluidos como medios quelantes los compuestos que
tienen radicales sulfhidrilo o amina, cuyo total en cualquier
combinación es al menos cuatro. Estos radicales sulfhidrilo o amina
están separados entre sí por al menos dos átomos que pueden ser de
carbono, nitrógeno, oxígeno, o azufre. Es especialmente preferida
para medio quelante, L, la metalotioneína que es bien conocida en
la técnica como agente quelante para el Tc-99m.
El término "alquilo" según se emplea aquí
por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a radicales
tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 12 carbonos, tales
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo,
heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo.
El término "alquenilo" según se utiliza
aquí significa un radical de cadena lineal o ramificada de
2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de
la cadena esté limitada a esto, incluyendo, pero no limitado a
etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo, y similares.
Preferiblemente, la cadena alquenílica tiene de 2 a 10 átomos de
carbono de longitud, más preferiblemente, de 2 a 8 átomos de carbono
de longitud, muy preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono de
longitud.
El término "alquenilo" se utiliza aquí para
significar un radical de cadena lineal o ramificada de
2-20 átomos de carbono, a no ser que la longitud de
la cadena esté limitada a esto, donde existe al menos un enlace
triple entre dos de los átomos de carbono en la cadena, incluyendo,
pero no limitado a acetileno, 1-propileno,
2-propileno, y similares. Preferiblemente, la
cadena alquinílica tiene de 2 a 10 átomos de carbono de longitud,
más preferiblemente, de 2 a 8 átomos de carbono de longitud, muy
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono de longitud.
En todos los casos en las que existe un radical
alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el enlace instaurado,
esto es, el enlace vinileno o acetileno, preferiblemente no está
anclado directamente al radical nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "alcoxi" se utiliza aquí para
significar un radical de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos
de carbono, a no ser que la longitud de la cadena esté limitada a
esto, unido a un átomo de oxígeno, incluyendo, pero no limitado a,
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares.
Preferiblemente la cadena alcoxilada tiene de 1 a 10 átomos de
carbono de longitud, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono de
longitud.
El término "arilo" según se emplea aquí por
sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos
de carbono en la porción anular, preferiblemente
6-10 carbonos en la porción anular, tales como
fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo" según se emplea
aquí hace referencia a grupos que tienen de 5 a 14 átomos anulares;
6, 10 o 14 electrones \pi compartidos en una disposición cíclica;
y que contienen átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de
oxígeno, nitrógeno o azufre (donde los ejemplos de los grupos
heteroarilo son: los grupos tienilo, benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo,
xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
4\alphaH-carbazolilo, carbazolilo,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo,
fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo).
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo, hace
referencia a grupos alquilo C_{1}-C_{6}, como se
ha estudiado antes que tienen un sustituyente arilo, tal como
bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término "cicloalquilo" según se emplea
aquí por sí mismo o como parte de otro grupo, hace referencia a los
grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono. Los
ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "alquilo
C_{7}-C_{12} bicíclico" se desea que incluya
biciclo[2,2,1]heptilo (norbornilo),
biciclo[2,2,2]octilo,
1,1,3-trimetilbiciclo[2,2,1]-heptilo
(bornilo), y similares.
El término "alcoxi" hace referencia a
cualquiera de los grupos alquilo anteriores unido a un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" o "halo" según
se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace
referencia a cloro, bromo, flúor o yodo siendo más preferidos el
cloro.
El término "monoalquilamina" según se
emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia
a un grupo amino que está sustituido con un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "dialquilamina" según se emplea
aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a un
grupo amino que está sustituido con dos grupos alquilo, teniendo
cada uno de 1 a 6, átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo" según se emplea
aquí hace referencia a cualquiera de los grupos alquilo anteriores
substituidos con uno o más radicales hidroxilo.
El término "carboxialquilo" según se emplea
aquí hace referencia a cualquiera de los grupos alquilo anteriores
substituidos con uno o más radicales ácido carboxílico.
El término "heterociclo" o "anillo
heterocíclico", según se utiliza aquí excepto cuando se indique,
representa un sistema anular heterocíclico mono- o
bicíclico de 5 a 7 miembros estable o bicíclico de 7 a 10 miembros
estable, cualquiera de cuyos anillos puede ser saturado o
insaturado, y que consta de átomos de carbono y de uno a tres
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, y donde
los heteroátomos de nitrógeno y azufre puede ser oxidados
opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser
cuaternarizado opcionalmente, e incluyendo cualquier grupo
bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos
anteriormente definidos está fusionado a un anillo de benceno. Son
especialmente útiles los anillos que contienen un oxígeno o azufre,
de uno a tres átomos de nitrógeno, o un oxígeno o azufre combinado
con uno o dos átomos de nitrógeno. El anillo heterocíclico puede
estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que
produzca la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos
de tales grupos heterocíclicos se incluyen piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazoilo,
benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinilosulfóxido, tiamorfolinilosulfona, y
oxadiazolilo. Morfolino es lo mismo que morfolinilo.
El término "heteroátomo" se utiliza aquí
para significar un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre
("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se debe advertir que
cuando el heteroátomo es nitrógeno, puede formar un radical
NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} son, independientemente del
otro, hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{8}, o junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o
insaturado de 5, 6, o 7 miembros.
Los Esquemas 1 y 2 esbozan la síntesis de los
compuestos de la presente invención en los que
R^{1}-Z- es
R^{1}-SO_{2}-.
\newpage
Esquema
1
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donde
R^{12}-R^{15}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, n y m
se definen como
antes.
En el Esquema 1, un aminoalcohol 1 es protegido
utilizando un grupo protector de amino normalizado tal como
benciloxicarbonilo (Cbz) para dar el compuesto 2. El aminoalcohol
protegido 2 es acoplado a N-hidroxiftalimida
utilizando a el procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu
(Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)) para proporcionar el
compuesto 3. Entre las condiciones de acoplamiento preferidas se
incluyen la utilización de un disolvente, tal como tetrahidrofurano
o cloruro de metileno, y un azodicarboxilato de dialquilo, tal como
azodicarboxilato de dietilo. La separación del grupo protector de
ftalimida para formar la alcoxiamina 4 es completada utilizando
condiciones normalizadas bien conocidas en la técnica (Greene, T.
W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic Synthesis,
2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tales como
metilamina o hidrazina, en un disolvente apropiado, tal como etanol
o iso-propanol. La guanidinilación de la alcoxiamina
resultante 4 a 5 es completada utilizando reactivos de
guanidinilación sustituidos tales como
N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-S-metiltiourea
(Bergeron, R.J. and McManis, J.S, J. Org. Chem., 52:1700
(1987)) o N-R^{a}, N-R^{b},
N-R^{c}-1H-pirazolo-1-carboxamidina
(Bernatowicz, M.S., et al., Tetrahedron Letter 34:
3389 (1993)). La desprotección del grupo protector de amino para
dar el intermedio 6 es completada utilizando procedimientos
normalizados bien conocidos en la técnica (Greene, T. W., Wuts,
P.G.W., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition,
John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tales como paladio
sobre carbono, en un disolvente adecuado, tal como cloroformo en
metanol o etanol. En algunos casos, resulta ventajoso añadir un
ácido, tal como ácido clorhídrico.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
donde R^{1},
R^{3}-R^{5}, R^{12}-R^{15},
R^{8}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, n y m se han definido
antes.
En el Esquema 2, se hace reaccionar un ácido
2-hidroxi-piridinocarboxílico 7 con
difenilfosforilazida (DPPA), trietilamina y alcohol bencílico en un
disolvente adecuado, tal como dioxano para proporcionar la
piridinona con amino protegido 8. Esta es alquilada con un
equivalente de glicina, tal como bromoacetato de
terc-butilo, utilizando una base, tal como
hexametildisilazida de litio, carbonato de cesio, o hidruro de
sodio, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida para dar el compuesto 9.
El grupo terc-butilo es eliminado después
utilizando condiciones normalizadas bien conocidas en la técnica
(Greene, T. W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic
Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York,
(1991)), tales como gas HCl en acetato de etilo o ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar el ácido
10. El ácido 10 es acoplado al intermedio 6 utilizando reactivos de
acoplamiento peptídico normalizados, tales como reactivo de Castro
(BOP) o PyBOP, bases tales como diisopropiletilamina en un
disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida para producir el
compuesto 14. El grupo Cbz es eliminado vía hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente, tal
como tetrahidrofurano y etanol. La amina 15 es tratada con a
cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como
4-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, tal
como cloruro de metileno para proporcionar el compuesto 16.
Alternativamente, el grupo Cbz del compuesto 9
es desprotegido utilizando a procedimiento normalizado tal como
hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre
carbono en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano y
etanol. La amina 11 se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo en
presencia de una base, tal como 4-metilmorfolina,
en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno para
proporcionar 12. El grupo terc-butilo es eliminado
utilizando un procedimiento normalizado bien conocido en la técnica
(Greene, T. W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic
Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York,
(1991)), tal como gas HCl en acetato de etilo o ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar el ácido
13. El ácido 13 es acoplado al intermedio 6 utilizando reactivos de
acoplamiento peptídico normalizados, tales como reactivo de Castro
(BOP) o PyBOP, y una base tal como
diiso-propiletilamina, en un disolvente adecuado,
tal como N,N-dimetilformamida para dar el
compuesto 16. Los R^{a}, R^{b} y R^{c} pueden ser eliminados
opcionalmente utilizando un procedimiento normalizado. En el caso de
R^{a} y R^{b} = terc-butoxicarbonilo (Boc) y
R^{c}= hidrógeno, los grupos Boc pueden ser eliminados mediante
tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido
clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de
metileno o dioxano para proporcionar el compuesto 17. El compuesto
17 puede después ser alquilado opcionalmente con un haluro de
alquilo en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en
un disolvente apropiado, tal como
N,N'-dimetilformamida, para dar el compuesto
18.
Esquema
3
donde R^{3}, R^{5},
R^{12}-R^{15}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, n, y m
se han definido antes, y Ar es
arilo.
En el Esquema 3, el etoximetilenmalonato de
dietilo 19 es tratado con la amidina 20 en presencia de una base,
tal como etóxido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como
etanol para proporcionar la pirimidina sustituida 21. El compuesto
21 es alquilado con un equivalente de glicina, tal como bromoacetato
de terc-butilo, utilizando una base, tal
como fluoruro de tetrabutilamonio, hexametildisilazida de litio, o
hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida para
dar el éster 22. El éster es hidrolizado con hidróxido de litio o
hidróxido de sodio en un disolvente adecuado, tal como metanol o
etanol, para proporcionar el ácido 23. El ácido es tratado después
con difenilfosforilazida (DPPA) en presencia de una base, tal como
trietilamina, para formar la acilazida que experimenta la reacción
de transposición de Curtius con alcohol bencílico para formar la
5-aminopirimidiona protegida con benciloxicarbonilo
(Cbz) 24. El grupo Cbz del compuesto 24 es desprotegido utilizando
un procedimiento normalizado tal como hidrogenación en presencia de
un catalizador, tal como paladio sobre carbono en un disolvente
apropiado, tal como tetrahidrofurano y etanol. La amina 25 es
tratada con cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como
4-metilmorfolina o trietilamina, en un disolvente
adecuado, tal como cloruro de metileno para proporcionar 26. El
grupo terc-butilo es eliminado utilizando a
un procedimiento normalizado bien conocido en la técnica (Greene, T.
W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic Synthesis,
2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tal como
ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar el
ácido 27. El ácido 27 es acoplado al intermedio 6 utilizando
reactivos de acoplamiento peptídico normalizados, tales como
reactivo de Castro (BOP) o PyBOP, y una base, tal como
diiso-propiletilamina o trietilamina, en un
disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida para dar el compuesto
28. Los R^{a}, R^{b} y R^{c} pueden ser eliminados
opcionalmente utilizando un procedimiento normalizado. En el caso
de R^{a} y R^{b} = terc-butoxicarbonilo
(Boc) y R^{c} = hidrógeno, los grupos Boc pueden ser eliminados
mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético
o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de
metileno o dioxano para proporcionar el compuesto 29. El compuesto
29 puede ser alquilado opcionalmente con un haluro de alquilo en
presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en un
disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida, para dar el compuesto
30.
Esquema
4
En el Esquema 4 se ilustra la preparación de
compuestos de la presente invención en los que Z =
-OCO-, -CO- o -NR^{2}CO-. La amina 11 es
hace reaccionar con un cloruro de alcoxicarbonilo, o un cloruro de
ariloxicarbonilo, o un cloruro de acilo en presencia de una base,
tal como 4-metilmorfolina o trietilamina, en un
disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o se trata con
un isocianato en un disolvente apropiado, tal como cloruro de
metileno o tolueno, para proporcionar 31. El grupo
terc-butilo es eliminado utilizando
procedimientos normalizados bien conocidos en la técnica (Greene,
T. W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organic
Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York,
(1991)), tales como gas HCl en acetato de etilo o ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar el ácido
32. El ácido 32 es acoplado al intermedio 6 utilizando a un
reactivo de acoplamiento peptídico normalizado, tal como reactivo de
Castro (BOP) o PyBOP, y una base tal como diisopropiletilamina, en
un disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida, para dar el compuesto
33. Alternativamente, la amina 15 es tratada con cloruro de
alcoxicarbonilo, cloruro de ariloxicarbonilo o cloruro de acilo en
presencia de una base, tal como 4-metilmorfolina o
trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de
metileno, o se trata con un isocianato en un disolvente apropiado,
tal como cloruro de metileno o tolueno, para proporcionar el
compuesto 33. Los R^{a}, R^{b} y R^{c} pueden ser eliminados
opcionalmente utilizando un procedimiento normalizado. En el caso de
R^{a} y R^{b} = terc-butoxicarbonilo
(Boc) y R^{c} = hidrógeno, los grupos Boc pueden ser eliminados
mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético
o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de
metileno o dioxano, para proporcionar el compuesto 34. El compuesto
34 puede ser después alquilado opcionalmente con un haluro de
alquilo en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en
un disolvente apropiado, tal como
N,N-dimetilformamida, para dar el compuesto
35.
En los Esquemas 5 y 6 se proporcionan ejemplos
de los intermedios y de las etapas sintéticas descritas en los
Esquemas 1 y 2 para producir los compuestos de Fórmula VII donde
R'-Z es R^{1}-SO_{2}-. La
variable "m" en los esquemas tiene un valor de 0 a 8,
preferiblemente de 0 o 1. Las etapas sintéticas en estos esquemas
son ejemplificadas en los Ejemplos 1 y 2 en la presente memoria.
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Esquema
5
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Esquema
6
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de Fórmula VII (en forma de productos solubles o
dispersables en agua o aceite) se incluyen las sales no tóxicas
convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman,
v.g. a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas. Entre los
ejemplos de tales sales de adición de ácido se incluyen acetato,
adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentano-propionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, tosilato, y undecanoato. Entre las sales alcalinas se
incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las
sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales
como las sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas
tales como las sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser
cuaternarizadas con agentes tales como haluros de alquilo inferior,
tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga
tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como los bromuros
de bencilo y fenetilo y otros. Entre los ácidos preferidos para
formar las sales de adición de ácido se incluyen HCl y ácido
acético.
Los compuestos de la presente invención
representan una clase novedosa de potentes inhibidores de metalo,
ácido, tiol y serinaproteasas. Entre los ejemplos de las serina
proteasas inhibidas por los compuestos dentro del alcance de la
invención se incluyen la elastasa de leucocitos neutrófilos, una
enzima proteolítica implicada en la patogénesis del efisema; la
quimotripsina y la tripsina, enzimas digestivas; la elastasa
pancreática, y la catepsina G, una proteasa de tipo quimotripsina
también asociada con los leucocitos; la trombina y el factor Xa,
enzimas proteolíticas en la ruta de coagulación de la sangre. La
inhibición de la termolisina, una metaloproteasa, y la pepsina, una
proteasa ácida, también son usos contemplados de compuestos de la
presente invención. Los compuestos de la presente invención son
empleados preferiblemente para inhibir las proteasas de tipo
tripsina.
Una aplicación de uso final de los compuestos
que inhiben la quimotripsina y la tripsina es en el tratamiento de
la pancreatitis. Para su aplicación de uso final, la potencia y
otros parámetros bioquímicos de las características inhibidoras de
enzimas de los compuestos de la presente invención son averiguados
fácilmente mediante técnicas bioquímicas normalizadas bien
conocidas en la técnica. Los intervalos de dosificación reales para
su aplicación de uso final dependerán, por supuesto, de la
naturaleza y la gravedad del estado de enfermedad del paciente o
animal que vaya a ser tratado, según determine el médico que
diagnostique. Se espera que un intervalo de dosificación útil sea
de 0,01 a 16 mg por kg por día para un efecto terapéutico
eficaz.
Los compuestos de la presente invención que son
distinguidos por su capacidad para inhibir la trombina pueden ser
empleados con diversos fines terapéuticos. Como inhibidores de
trombina, los compuestos de la presente invención inhiben la
producción de trombina. Por consiguiente, estos compuestos son
útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la
profilaxis de estados caracterizados por trombosis venosa o arterial
anómala que impliquen la producción o la acción de la trombina.
Entre estos estados se incluyen, pero no están limitados a la
trombosis venosa profunda; la coagulopatía intravascular diseminada
que se produce durante el choque séptico, las infecciones virales y
el cáncer; el infarto de miocardio; la apoplejía; el bypass arterial
coronario; la formación de fibrina en el ojo; la reposición de
cadera; y la formación de trombos resultante de la terapia
trombolítica o de la angioplastia coronaria trasluminal percutánea
(PCTA). Entre otros usos se incluye el uso de semejantes
inhibidores de trombina como anticoagulantes embebidos en, o
anclados físicamente a, materiales utilizados en la fabricación de
dispositivos utilizados en la recogida de sangre, la circulación de
sangre, y el almacenamiento de sangre, tales como catéteres,
máquinas de diálisis de sangre, jeringas y tubos para recogida de
sangre y conductos para sangre. Los compuestos de la presente
invención pueden ser utilizados también como anticoagulante en
circuitos sanguíneos extracorpóreos.
Se ha demostrado que los stents metálicos
reducen la reestenosis, pero son trombogénicos. Una estrategia para
reducir la trombogenicidad de los stents es recubrir, embeber,
adsorber, o anclar covalentemente un agente inhibidor de trombina a
la superficie del stent. Los compuestos de la presente invención
pueden ser empleados para este fin. Los compuestos de la invención
pueden ser anclados a, o embebidos en polímeros solubles y/o
biodegradables y después de eso aplicados como revestimiento sobre
los materiales del stent.
Entre tales polímeros se pueden incluir
polivinilpirrolidona,
polihidroxi-polimetacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamida-fenol,
u óxido de polietileno-polilisina sustituido con
restos palmitoilo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico,
copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico,
poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o
anfipáticos de hidrogeles. Ver la Solicitud Europea Núm. 761,251,
la Solicitud Europea Núm. 604,022, la Patente Canadiense Núm.
2,164,684 y las Solicitudes Publicadas PCT Núms. WO 96/11668, WO
96/32143 y WO 96/38136.
En virtud de los efectos de la trombina sobre un
huésped de tipos celulares, tales como las células de la
musculatura lisa, las células endoteliales y los neutrófilos, los
compuestos de la presente invención encuentran uso adicional en la
fabricación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis del
síndrome de fatiga respiratoria en adultos; las respuestas
inflamatorias; la curación de heridas; la lesión por reperfusión;
la aterosclerosis; y la reestenosis siguiente a una lesión tal como
angioplastia con balón, aterectomía, y colocación de stent
arterial.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles en la fabricación de medicamentos para tratar la
neoplasia y la metástasis así como enfermedades neurodegenerativas,
tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina,
los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en
una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosificación de 0,1 a
500 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal,
en un régimen de dosificaciones diarias unitarias o divididas en
2-4.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina,
los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados
combinados con agentes trombolíticos tales como el activador del
plasminógeno tisular, la estreptoquinasa y la uroquinasa.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser
utilizados combinados con otros fármacos antitrombóticos o
anticoagulantes tales como, pero no limitados a, antagonistas de
fibrinógeno y antagonistas del receptor de tromboxano.
Los inhibidores de trombina también pueden ser
acoplados a polímeros solubles en forma de portadores de fármacos
dirigibles. Entre semejantes polímeros se pueden incluir
polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxi-polimetacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamida-fenol,
u óxido de polietileno-polilisina sustituido con
restos palmitoilo. Adicionalmente, los inhibidores de trombina
pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles
para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo,
ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido
poliláctico y poliglicólico,
poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o
anfipáticos de hidrogeles.
La elastasa de leucocitos humana es liberada por
los leucocitos polimorfonucleares en los lugares de inflamación y
de este modo es una causa que contribuye a diversos estados de
enfermedad. Se espera que los compuestos de la presente invención
tengan un efecto anti-inflamatorio útil en el
tratamiento de la gota, la artritis reumatoide y otras enfermedades
inflamatorias, y en el tratamiento del enfisema. Las propiedades
inhibidoras de la elastasa de leucocitos de los compuestos de la
presente invención son determinadas mediante el método descrito más
abajo. La catepsina G también ha sido implicada en los estados de
enfermedad de la artritis, la gota y el enfisema, y por añadidura,
la glomerulonefritis y las infestaciones del pulmón ocasionadas por
infecciones en el pulmón. En su aplicación de uso final las
propiedades inhibidoras de enzimas de los compuestos de Fórmula I
son determinadas fácilmente mediante mecanismos bioquímicos
normalizados que son bien conocidos en la técnica.
Las propiedades inhibidoras de la catepsina G de
los compuestos dentro del alcance de la presente invención son
determinadas mediante el siguiente método. Se obtiene una
preparación de catepsina G parcialmente purificada mediante el
procedimiento de Baugh et al., Biochemistry 15: 836
(1979). Los gránulos leucocíticos son una fuente principal para la
preparación de elastasa leucocítica y de catepsina G (actividad de
tipo quimotripsina). Los leucocitos son lisados y los gránulos son
aislados. Los gránulos leucocíticos son extraídos con acetato de
sodio 0,20 M, pH 4,0, y los extractos son sometidos a diálisis
frente a tampón Tris 0,05 M, pH 8,0 conteniendo NaCl 0,05 M a 4ºC.
Una fracción proteica precipita durante la diálisis y es aislada
mediante centrifugación. Esta fracción contiene la mayoría de la
actividad de tipo quimotripsina de los gránulos leucocíticos. Se
preparan sustratos específicos para cada enzima, esto es
N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida.
El último no es hidrolizado por la elastasa leucocítica. Las
preparaciones de enzima se someten a ensayo en 2,00 ml de tampón
Hepes 0,10 M, pH 7,5, conteniendo NaCl 0,50 M, dimetilsulfóxido al
10% y
N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida
0,0020 M como sustrato. La hidrólisis del sustrato de
p-nitroanilida es verificado a 405 nm y a 25ºC.
El intervalo de dosificación útil para la
aplicación de los compuestos de la presente invención como
inhibidores de la elastasa de neutrófilos y como inhibidores de la
Catepsina G depende de la naturaleza y de la gravedad del estado de
enfermedad, según determine el médico que diagnostique, siendo útil
un intervalo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, por día, para los
estados de enfermedad anteriormente mencionados.
Los compuestos de la presente invención que
inhiben la uroquinasa o el activador del plasminógeno son
potencialmente útiles en el tratamiento de los estados de
enfermedad con crecimiento celular excesivo. Como semejantes
compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en el
tratamiento de la hipertrofia prostática benigna y del carcinoma
prostático, el tratamiento de la psoriasis, y como abortivos. Para
su aplicación de uso final, la potencia y otros parámetros
bioquímicos de la enzima que inhibe las características de los
compuestos de la presente invención son determinados fácilmente
mediante mecanismos bioquímicos normalizados bien conocidos en la
técnica. Los intervalos de dosificación reales para esta aplicación
dependerán de la naturaleza y la gravedad del estado de enfermedad
del paciente o animal que vaya a ser tratado según determine el
médico que diagnostique. Se espera que un intervalo de dosificación
general sea de 0,01 a 10 mg por kg por día para un efecto
terapéutico eficaz.
Entre los usos adicionales para los compuestos
de la presente invención se incluye el análisis de enzimas
reactivas comerciales para la concentración en el sitio activo. Por
ejemplo, la quimotripsina es suministrada en forma de un reactivo
normalizado para su uso en la cuantificación clínica de la actividad
quimotripsina en jugos pancreáticos y heces. Semejantes ensayos son
diagnósticos para trastornos gastrointestinales y pancreáticos. La
elastasa pancreática también es suministrada comercialmente como
reactivo para la cuantificación de antitripsina
\alpha-1 en plasma. La concentración de
antitripsina \alpha-1 en plasma aumenta en el
curso de diversas enfermedades inflamatorias, y las carencias de
antitripsina \alpha-1 están asociadas con el
aumento de incidencia de enfermedades pulmonares. Los compuestos de
la presente invención pueden ser utilizados para aumentar la
exactitud y la reproducibilidad de estos análisis mediante
estandarización titulométrica de la elastasa comercial suministrada
como reactivo. Ver, la Patente de los Estados Unidos Núm.
4.499.082.
La actividad proteasa en ciertos extractos
proteicos durante la purificación de proteínas concretas es un
problema recurrente que puede complicar y comprometer los resultados
de los procedimientos de aislamiento de proteínas. Ciertas
proteasas presentes en semejantes extractos pueden resultar
inhibidas durante las etapas de purificación por los compuestos de
la presente invención, que se unen estrechamente a diferentes
enzimas proteolíticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser administradas a cualquier animal que pueda experimentar
los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Los
principales entre tales animales son los humanos, si bien no se
desea que la invención esté limitada de este modo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas por cualquier medio que logre el
propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por
las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, transdérmica, bucal, u ocular. Alternativamente, o
concurrentemente, la administración puede ser mediante la ruta
oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud, y el
peso del receptor, la clase de tratamiento concurrente, si lo
hubiera, la frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto
deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente
activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener
portadores farmacéuticamente aceptables adecuados comprendiendo
excipientes y coadyuvantes que faciliten la transformación de los
compuestos activos en preparaciones que puedan ser utilizadas
farmacéuticamente.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención son manufacturadas de una manera que es conocida por sí
misma, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado,
granulación, fabricación de grajeas, disolución, o liofilización
convencionales. Así, las preparaciones farmacéuticas para el uso
oral pueden ser obtenidas combinando los compuestos activos con
excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y
transformando la mezcla de gránulos, tras la adición de
coadyuvantes adecuados, si se deseara o fuera necesario, para
obtener tabletas o núcleos de grajeas.
Los excipientes adecuados son, en concreto,
cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa,
manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de
calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de
calcio, así como aglutinantes, tales como, pasta de almidón,
utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón
de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o
polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes
disgregantes, tales como los almidones anteriormente mencionados y
también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona entrecruzada,
agar, o ácido algínico o una sal de del mismo, tal como alginato de
sodio. Los coadyuvantes son, sobre todo, agentes reguladores del
flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o
sales del mismo, tales como, estearato de magnesio o estearato de
calcio, y/o polietilenglicol. Se proporcionan núcleos de grajeas
con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los
jugos gástricos. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones
de sacáridos concentradas, que pueden contener opcionalmente goma
arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido
de titanio, soluciones de barniz y disolventes orgánicos adecuados
o mezclas de los mismos. Con el fin de producir recubrimientos
resistentes a los jugos gástricos, se utilizan soluciones de
preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de
acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden
añadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de las tabletas
o grajeas, por ejemplo, para la identificación o con el fin de
caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Entre otras preparaciones farmacéuticas que
pueden ser utilizadas oralmente se incluyen, cápsulas duras
fabricadas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas
fabricadas de gelatina y un plastificador, tal como, glicerol o
sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos
en forma de gránulos que pueden ser mezclados con cargas tales como
lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales
como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente,
estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos
son preferiblemente disueltos o suspendidos en líquidos adecuados,
tales como, aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden
añadir estabilizadores.
Entre las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral se incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo, sales
solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de
ciclodextrinas. Las sales alcalinas especialmente preferidas son las
sales de amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de
colina, Bis-Tris propano,
N-metilglucamina, o arginina. Se pueden emplear una
o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar e
incrementar la solubilidad en agua de los compuestos de la presente
invención. Las ciclodextrinas útiles para este propósito se
describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.727.064,
4.764.604, y 5.024.998.
Por añadidura, se pueden administrar
suspensiones de los compuestos activos, según sea apropiado
suspensiones inyectables oleosas. Entre los disolventes o vehículos
lipófilos adecuados se incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite
de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo,
oleato de etilo o triglicéridos o
polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en
PEG-400). Las suspensiones inyectables acuosas
pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la
suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o
dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores.
Los compuestos de Fórmula VII pueden ser
marcados con yodo radiactivo como se describe más abajo en el
Ejemplo 3 o utilizando una reacción de intercambio. El intercambio
de yodo caliente por yodo frío es bien conocido en la técnica.
Alternativamente, se puede preparar a partir del compuesto de bromo
correspondiente a través de un intermedio tributilestannilo. Ver,
por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.122.361.
En la presente invención también se incluyen
composiciones que son útiles para la formación de imágenes in
vivo de trombos en un mamífero, donde las composiciones constan
de un compuesto de Fórmula VII formando complejo con un átomo
radiactivo.
Para los compuestos de Fórmula VII, entre los
átomos radiactivos adecuados se incluyen, Co-57,
Cu-67, Ga-67,
Ga-68, Ru-97,
Tc-99m, In-111,
In-113, Hg-197,
Au-198, y Pb-203. En concreto, el
tecnecio-99m (Tc-99m) es un átomo
radiactivo ideal para la formación de imágenes debido a sus
propiedades nucleares. Es un emisor gamma y tiene una energía de un
solo fotón de 140 keV, una vida media de aproximadamente 6 horas, y
está disponible fácilmente a partir de un generador de
Mo-99/Tc-99. El
Renio-186 y -188 también producen
emisión gamma lo que les permite formar imágenes. Las composiciones
preferidas contienen el átomo radiactivo,
Tc-199m.
Las composiciones de la presente invención son
preparadas convenientemente completando un compuesto de Fórmula VII
con radioisótopos que son adecuados para la detección
externamente.
Los compuestos de Fórmula VII pueden ser
marcados mediante cualquiera de los muchos mecanismos conocidos en
la técnica para proporcionar una composición de la presente
invención. Por ejemplo, estos compuestos pueden ser marcados a
través de un agente quelante tal como el ácido
dietilen-triaminopentaacético (DTPA) o la
metalotioneína, ambos los cuales pueden ser anclados covalentemente
al compuesto de Fórmula VII.
En general, las composiciones de la presente
invención que contienen tecnecio-99m son preparadas
formando una mezcla acuosa de tecnecio-99m y un
agente reductor y un ligando soluble en agua, y después poniendo en
contacto la mezcla con un compuesto de la presente invención
representado por la Fórmula VII. Por ejemplo, los compuestos para
la formación de imágenes de esta invención son elaborados haciendo
reaccionar tecnecio-99m (en estado oxidado) con los
compuestos de la presente invención que tienen un medio quelante en
presencia de un agente reductor para formar un complejo estable
entre el tecnecio-99m en estado reducido (estado de
valencia IV o V).
Una realización de la composición de la presente
invención es preparada marcando un compuesto de Fórmula VII que
tienen un medio quelante DTPA con tecnecio-99m. Esto
se puede completar combinando una cantidad predeterminada (por
ejemplo, de 5 \mug a 0,5 mg) de un compuesto de la presente
invención con una solución acuosa que contiene tampón citrato y un
agente reductor estannoso, añadiendo después pertecnetato de sodio
recién eluido conteniendo un nivel predeterminado de radiactividad
(por ejemplo 15 mCi). Después de permitir la incubación de la mezcla
a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se carga en una
jeringa blindada a través de un filtro estéril
(0,2-0,22 micras), después se dispensa en solución
salina al 0,9% para su inyección, si se desea.
Otra realización de las composiciones de la
presente invención se prepara marcando un compuesto de Fórmula VII
que tiene un medio quelante metalotioneína con
tecnecio-99m. Esto se puede lograr combinando
pertecnetato-99m de sodio acuoso con glucoheptonato
estannoso acuoso para formar un complejo soluble de
tecnecio-99m (en estado reducido) con dos moléculas
de glucoheptonato, combinando después esta solución con un compuesto
de Fórmula VII que tiene anclada una metalotioneína. Tras la
incubación de la mezcla durante un período de tiempo y en
condiciones que permitan un intercambio del
tecnecio-99m del complejo de glucoheptonato por la
metalotioneína del compuesto de Fórmula VII, se forma la
composición marcada con tecnecio de la presente invención.
La fuente de tecnecio-99m debe
ser preferiblemente soluble en agua. Las fuentes preferidas son el
pertecnetato de metal alcalino y alcalinotérreo (TcO_{4}^{-}).
El tecnecio-99m es obtenido muy preferiblemente en
forma de pertecnetato de sodio nuevo a partir de un generador de
tecnecio-99m estéril (como un generador de
Mo-99/Tc-99m). No obstante, puede
ser utilizada cualquier otra fuente de tecnecio-99m
fisiológicamente aceptable.
Los agentes reductores para su uso en el método
son fisiológicamente aceptables para reducir el
tecnecio-99m de su estado oxidado al estado de
valencia IV o V o para reducir el renio de su estado oxidado. Los
agentes reductores que pueden ser utilizados son cloruro estannoso,
fluoruro estannoso, glucoheptonato estannoso, tartrato estannoso, y
ditionina sódica. Los agentes preferidos son agentes reductores
estannosos, especialmente cloruro estannoso o glucoheptonato
estannoso. Por ejemplo, el cloruro estannoso (SnCl_{2}) es el
agente reductor y puede ser utilizado en el intervalo de
1-1,000 \mug/ml. Las concentraciones especialmente
preferidas son de 30 a 500 \mug/mL.
Los complejos de ácido cítrico con
tecnecio-99m forman rápidamente un complejo estable
de tecnecio-99m-citrato. Tras el
contacto con un compuesto de Fórmula VII, se logra rápidamente y en
condiciones suaves una transferencia sustancialmente cuantitativa
de tecnecio-99m desde su complejo con citrato al
medio quelante del compuesto de Fórmula VII. La cantidad de ácido
cítrico (en forma de citrato de sodio) puede oscilar de 0,5 mg/ml a
la cantidad máximamente soluble en el medio. Las cantidades
preferidas de ácido cítrico oscilan de 15 a 30 \mug/ml.
La cantidad del compuesto de Fórmula VII que
tiene un medio quelante puede oscilar de 0,001 a 3 mg/ml,
preferiblemente de 0,017 a 0,15 mg/ml. Finalmente, el
tecnecio-99m en forma de pertecnetato puede ser
utilizado en cantidades de preferiblemente 1-50
mCi. La cantidad de mCi por mg de compuesto de la presente invención
es preferiblemente de 30-150.
Entre las composiciones alternativas de la
presente invención se incluye un compuesto marcado con
In-111 de la presente invención.
En la presente invención también se incluyen
composiciones de los compuestos de la presente invención que son
útiles para la formación de imágenes in vivo de trombos en un
mamífero, que constan de un compuesto representado por la Fórmula
VII formando complejo con un átomo paramagnético.
Los átomos paramagnéticos preferidos son iones
divalentes o trivalentes de elementos con un número atómico de 21 a
29, 42, 22 y 58 a 70. Entre los iones adecuados se incluyen
cromo(III), manganeso(II), hierro(III),
hierro(II), cobalto(II), níquel(II),
cobre(II), praseodimio(III), neodimio(III),
samario(III) e iterbio(III). Debido a sus muy altos
momentos magnéticos, se prefieren gadolinio(III),
terbio(III), disoprosio(III), holmio(III), y
erbio(III). Es especialmente preferido para átomo
paramagnético el gadolinio(III).
Las composiciones de la presente invención
pueden ser preparadas combinando un compuesto de Fórmula VII con un
átomo paramagnético. Por ejemplo, el óxido metálico o una sal
metálica (por ejemplo, nitrato, cloruro o sulfato) de un átomo
paramagnético adecuado se disuelve o suspende en un medio que consta
de agua y un alcohol, tal como alcohol metílico, etílico o
isopropílico. Esta mezcla se añade a una solución de una cantidad
equimolar del compuesto de Fórmula VII en un medio acuoso similar y
se agita. La mezcla de reacción puede ser calentada moderadamente
hasta que se completa la reacción. Las composiciones insolubles
formadas pueden ser aisladas mediante filtración, mientras que las
composiciones solubles pueden ser aisladas mediante la evaporación
del disolvente. Si los grupos ácidos de los medios quelantes están
aún presentes en la composición de la presente invención, se pueden
añadir bases inorgánicas u orgánicas, e incluso aminoácidos, para
convertir el complejo ácido en un complejo neutro para facilitar el
aislamiento o la purificación de la composición homogénea. Las
bases orgánicas o los aminoácidos alcalinos pueden ser utilizados
como agentes neutralizadores, así como las bases inorgánicas tales
como hidróxidos carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio o
litio.
Las composiciones de la presente invención son
útiles para la formación de imágenes in vivo de trombos en
un mamífero, comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable y
una cantidad efectiva para el diagnóstico un compuesto radiomarcado
de Fórmula VII. Composiciones tales como las descritas antes pueden
ser utilizadas convenientemente en estas composiciones de
diagnóstico.
La "cantidad efectiva para el diagnóstico"
de la composición requerida como dosis dependerá de la ruta de
administración, el tipo de mamífero que esté siendo tratado, y las
características físicas del mamífero específico en consideración.
Estos factores y su relación para determinar esta dosis son bien
conocidos por los practicantes expertos en las técnicas del
diagnóstico médico. Asimismo, la cantidad efectiva para el
diagnóstico y el método de administración pueden ser ajustados para
lograr la eficacia máxima pero dependerá de factores tales como el
peso, la dieta, la medicación concurrente y otros factores que serán
reconocidos por los expertos en las técnicas médicas. En cualquier
caso, la dosis para la formación de imágenes deberá ser suficiente
para detectar la presencia de agente para la formación de la imagen
en el sitio de un trombo en cuestión. Típicamente, la formación de
imágenes radiológicas requerirá que la dosis proporcionada por la
composición farmacéutica de la presente invención sea de 5 a 20
\muCi, preferiblemente de aproximadamente 10 \muCi. La formación
de imágenes de mediante resonancia magnética requerirá que la dosis
suministrada sea de 0,001 a 5 mmoles/kg, preferiblemente de 0,005 a
0,5 mmoles/kg de un compuesto de fórmula I formando complejo con un
átomo paramagnético. En cualquier caso, en la técnica se conoce que
la dosis real dependerá de la localización del trombo.
Los "portadores farmacéuticamente
aceptables" para su uso in vivo son bien conocidos en la
técnica farmacéutica, y son descritos, por ejemplo, en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.
(A.R. Gennaro edit. 1985).
La presente invención también abarca
composiciones de diagnóstico preparadas para el almacenamiento o la
administración. Estas podrían contener adicionalmente
conservadores, estabilizadores y colorantes. Por ejemplo, se pueden
añadir como conservadores benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres
de ácido p-hidroxibenzoico. Idem en 1449.
Además, se pueden utilizar antioxidantes y agentes suspensores.
Los métodos para la formación de imágenes in
vivo de la presente invención también ofrecen algunas ventajas
sobre las técnicas para la formación de imágenes previas para la
detección o verificación de la presencia, el tamaño, la regresión o
el incremento de un trombo. En concreto, la presente invención
proporciona compuestos, composiciones y composiciones de
diagnóstico que han sido diseñados para unirse de manera
extremadamente estrecha a la trombina asociada con un trombo y de
ese modo reducir el "fondo" debido a la radiactividad o
paramagnetismo originado por el agente para la formación de
imágenes no unido. Además, se espera que la formación de imágenes
in vivo mediante la inyección intracoronaria de los
compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico de la
presente invención sea casi instantánea puesto que estos agentes
para la formación de imágenes podrían saturar la trombina unida al
trombo inmediatamente.
Por consiguiente, la presente invención también
se refiere a la formación de imágenes in vivo de un trombo
en un mamífero, que compre de las etapas de: (1) administrar a un
mamífero una cantidad aceptable para el diagnóstico de un
compuesto, composición, o composición de diagnóstico de la presente
invención, y (2) detectar un trombo en un vaso sanguíneo.
Al emplear los compuestos, las composiciones o
las composiciones de diagnóstico in vivo mediante este
método, la "administración" se lleva a cabo parenteralmente,
de una manera generalizada o dirigida local. La administración
generalizada se realiza inyectando los compuestos, las composiciones
o las composiciones de diagnóstico de la presente invención en una
vena o arteria conveniente y accesible. Esto incluye pero no está
limitado a la administración en la vena antecubital. La
administración dirigida local se realiza inyectando los compuestos,
las composiciones o las composiciones de diagnóstico de la presente
invención proximales en flujo en una vena o arteria que se supone
que contiene trombos distales al sitio de inyección. Esto incluye
pero no está limitado a la administración en la vasculatura
arterial coronaria para formar la imagen de trombos coronarios, en
la arteria carótida para formar la imagen de trombos en la
vasculatura cerebral, o en la vena pedal para formar la imagen de
la trombosis venosa profunda de la
pierna.
pierna.
Asimismo, la manera de liberar una composición
de la presente invención al sitio de un trombo se considera dentro
del alcance del término "administración". Por ejemplo, se puede
inyectar al mamífero un compuesto representado por la Fórmula VII
que tiene un medio quelante anclado, seguido en última instancia del
átomo radiactivo formándose de ese modo in vivo en el sitio
del trombo la composición que comprende el compuesto de la fórmula
formando complejo con un átomo radiactivo. Alternativamente, se
puede inyectar al mamífero una composición que comprende el
compuesto de la fórmula formando complejo con un átomo
radiactivo.
La detección de un trombo mediante la formación
de imágenes es posible por la presencia de átomos radiactivos o
paramagnéticos localizados en semejante trombo.
Los átomos radiactivos asociados con las
composiciones y composiciones de diagnóstico de la presente
invención forman imágenes utilizando un medio de detección de la
radiación susceptible de detectar radiación gamma, tal como una
cámara gamma o similares. Típicamente, en las cámaras para la
formación de imágenes por radiación se emplea un medio de conversión
(donde el rayo gamma de alta energía es absorbido, desplazando un
electrón que emite un protón tras su regreso al estado orbital),
detectores fotoeléctricos dispuestos en una cámara de detección
espacial (para detectar la posición de los fotones emitidos), y
circuitos para analizar los protones detectados en la cámara y
producir una imagen.
Los átomos paramagnéticos asociados con las
composiciones y las composiciones de diagnóstico de la presente
invención son detectados en sistemas para la formación de imágenes
por resonancia magnética (MRI). En semejantes sistemas, se utiliza
un campo magnético fuerte para alinear los vectores de spin nuclear
de los átomos en el cuerpo de un paciente. El campo es perturbado
por la presencia de átomos paramagnéticos localizados en un trombo
y se lee una imagen del paciente a medida que los núcleos regresan a
los alineamientos de equilibrio.
Se añadió difenilfosforilazida (11,9 mL, 55
mmol) a una solución de ácido
2-hidroxi-6-metilpiridino-3-carboxílico
(7,65 g, 50 mmol) y trietilamina (7,7 mL, 55 mmol) in dioxano seco
(100 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo. Al cabo de
16 h más se añadieron trietilamina (7,7 mL, 55 mmol) y alcohol
bencílico (5,7 mL, 50 mmol) y la solución se sometió a reflujo
durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío
y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (200 mL) y
salmuera (100 mL), se aciduló a pH 1 con HCl al 10%. La capa
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 mL), salmuera
(100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Tras evaporar
el disolvente a vacío, se añadieron metanol (100 mL) y hexano (20
mL) al residuo, el sólido se recogió, se lavó con metanol (50 mL) y
se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (7,2 g, 56%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
12,82 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42 (m,
5H), 6,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Se añadió bromoacetato de
terc-butilo (3,9 g, 20 mmol) a una suspensión
agitada de
3-benciloxicarbonilamino-6-metil-2-piridinona
(5,15 g, 20 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y
Cs_{2}CO_{3} (6,5 g, 20 mmol) en
N,N-dimetilformamida (50 mL) y se agitó a 40°C
durante la noche. El sólido se eliminó mediante filtración y el
producto filtrado se concentró a alto vacío. El residuo se disolvió
en acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL),
salmuera (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
vacío. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo al
25% en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino de color blanco (4,2 g, 56%). RMN H1 (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37
(m, 5H), 6,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,32
(s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Una mezcla de
3-benciloxicarbonilamino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(4,1 g, 11 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y Pd/C al
10% (400 mg) en etanol (100 mL) se hidrogenó en hidrógeno (balón)
durante 1,5 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a
través de Celite y el producto filtrado se concentró para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,55 g,
97%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,49 (d, J = 7,3 Hz,
1H), 5,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,47 (s,
9H).
A una solución de
3-amino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(960 mg, 4,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y
N-metilmorfolina (840 \muL, 8,0 mmol) en cloruro
de metileno (40 mL) se le añadió cloruro de
\alpha-toluenosulfonilo (765 mg, 4,0 mmol) a 0°C.
La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió cloruro
de metileno adicional (50 mL). La solución en cloruro de metileno
resultante se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL), ácido
cítrico al 10% (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró para dar un sólido que
se lavó con acetato de etilo/hexano (1 : 2, 60 mL) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,4 g,
89%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,31 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 (s,
2H), 4,31 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Se hizo burbujear gas HCl a través una
suspensión agitada de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(1,4 g, 3,57 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en
acetato de etilo (15 mL) a 0°C hasta que se formó una solución. Al
cabo de 2 h a la temperatura ambiente, se formó una suspensión
espesa. La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se filtró para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1
g, 92%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (s, 1H), 7,34
(m, 5H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,78
(s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
A una solución de
3-amino-1-propanol
(3,75 g, 50 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) se le añadió
lentamente cloroformiato de bencilo (3,4 g, 20 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. Se
añadió cloruro de metileno adicional (50 mL), la solución se lavó
con ácido cítrico al 10% (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante filtración a través de gel de sílice (1
: 1 acetato de etilo : hexano) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (4,05 g, 97%). RMN H1 (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 5H), 5,17 (s ancho, 1H), 5,10 (s,
2H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 (s
ancho, 1H), 1,69 (pentete, J = 6,1 Hz, 2H).
A una solución de
3-(benciloxicarbonilamino)-1-propanol
(4,0 g, 19 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
N-hidroxiftalimida (3,26 g, 20 mmol) y
trifenilfosfina (5,25 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se le
añadió azodicarboxilato de dietilo (3,5 g, 20 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió acetato de etilo (200 mL), la solución se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de
metileno a acetato de etilo al 4% en cloruro de metileno) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,85
g, 100%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (m, 2H), 7,77
(m, 2H), 7,36 (m, 5H), 5,67 (s ancho, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,28 (t, J
= 5,8 Hz, 2H), 3,51 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 1,99 (pentete, J = 6,0 Hz,
2H).
A una solución de
N-[3-(benciloxicarbonilamino)-1-propoxi]ftalimida
(1,42 g, 4,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en
etanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió metilamina al
40% (2 mL, 25 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se hizo pasar a
través de gel de sílice (acetato de etilo : hexano a acetato de
etilo 3 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco (870 mg, 97%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,36 (m, 5H), 5,38 (s ancho, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,08 (s ancho, 1H),
3,73 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,29 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 1,79 (pentete,
J = 6,2 Hz, 2H).
A una solución de
3-(benciloxicarbonilamino)-1-propoxiamina
(860 mg, 3,84 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en
N,N-dimetilformamida (20 mL) se le añadió
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]amidinopirazol
(1,25 g, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche, el disolvente se evaporó a alto vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(acetato de etilo en cloruro de metileno al 0-5%)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(1,60 g, 89%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,10 (s ancho,
1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,55 (s ancho, 1H), 5,10 (s,
2H), 4,12 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87
(pentete, J = 6,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Una mezcla de
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-3-(benciloxicarbonilamino)-1-propoxiguanidina
(760 mg, 1,7 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y Pd/C
al 10% (80 mg) en etanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se
hidrogenó en hidrógeno (balón) durante 30 min. El catalizador se
eliminó mediante filtración a través de Celite, el producto
filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante
Waters Sep-Pak (10 g, 95 : 5 cloruro de metileno:
metanol saturado con amoníaco) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (160 mg, 28%). RMN H1 (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,12 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,7 Hz,
2H), 1,84 (pentete, J = 6,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
A una solución de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona
(152 mg, 0,45 mmol), según se preparó en la etapa 5,
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]
3-amino-1-propoxiguanidina
(150 mg, 0,45 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y
diisopropiletilamina (90 \muL, 0,5 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió
reactivo de Castro (BOP) (221 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo
(100 mL), la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL),
ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo
se purificó mediante Waters Sep-Pak (10 g, acetato
de etilo : hexano 4 : 1) para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora (270 mg, 92%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (t, J = 5,6
Hz, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,39
(s, 18H).
Una mezcla de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][3-(guanidinooxipropil)
aminocarbonilmetil]}-2-piridinona
(130 mg, 0,2 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y ácido
trifluoroacético (2 mL) en cloruro de metileno (5 mL) se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. Tras evaporar el disolvente a
vacío, el residuo se purificó mediante Waters
Sep-Pak (10 g, metanol en cloruro de metileno al
10%) para dar el compuesto del título en forma de una espuma
incolora (55 mg, 61%). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (s, 1H), 8,35 (t, J =
5,7 Hz, 1H), 7,62 (s ancho, 4H), 7,34 (m, 5H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 6,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,81 (t,
J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,77
(pentete, J = 6,5 Hz, 2H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{26}N_{6}O_{5}S: 451,2 (M + H),
473,2 (M + Na); Encontrado: 451,5, 473,5.
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A una solución de
N-(2-hidroxietil)carbamato de bencilo
(5,9 g, 30 mmol), N-hidroxiftalimida (4,9 g, 30
mmol), y trifenilfosfina (7,9 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (100
mL) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (5,2 g, 30 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió acetato de etilo (200 mL), la solución se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de
metileno a acetato de etilo al 4% en cloruro de metileno) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,3
g, 91%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 2H), 7,78
(m, 2H), 7,37 (m, 5H), 5,97 (s ancho, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,27 (t, J
= 4,9 Hz, 2H), 3,51 (c, J = 5,2 Hz, 2H).
A una solución de
N-[2-(benciloxicarbonilamino)etoxi]ftalimida (1,36 g,
4,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en etanol (20 mL)
y tetrahidrofurano (20 mL) se le añadieron metilamina al 40% (2 mL,
25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h. Tras evaporar el disolvente, el residuo se hizo pasar
a través de gel de sílice (acetato de etilo : hexano 3 : 1 a acetato
de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (800 mg, 95%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,36 (m, 5H), 5,47 (s ancho, 2H), 5,21 (s ancho, 1H), 5,10 (s, 2H),
3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,44 (c, J = 5,0 Hz, 2H).
A una solución de
2-(benciloxicarbonilamino)etoxiamina (780 mg, 3,7 mmol),
según se preparó en la etapa anterior, en
N,N-dimetilformamida (20 mL) se le añadió
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]amidinopirazol
(1,25 g, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche, el disolvente se evaporó a alto vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato
de etilo en cloruro de metileno al 0-5%) para dar
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,55 g,
93%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,08 (s, 1H), 7,67 (s,
1H), 7,33 (m, 5H), 6,21 (s ancho, 1H), 5,21 (s ancho, 1H), 5,11 (s,
2H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,54 (c, J = 4,9 Hz, 2H), 1,49 (s,
9H), 1,46 (s, 9H).
Una mezcla de
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]2-(benciloxicarbonilamino)-etoxiguanidina
(730 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y Pd/C
al 10% (70 mg) en etanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se
hidrogenó en hidrógeno (balón) durante 30 min. El catalizador se
eliminó mediante filtración a través de Celite y el producto
filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
Waters Sep-Pak (10 g, 95 : 5 cloruro de metileno :
metanol saturado con amoníaco) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (290 mg, 61%). RMN H1 (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,08 (s ancho, 1H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H),
2,99 (c, J = 5,1 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
A una solución de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona
(152 mg, 0,45 mmol), según se preparó en la etapa 5 de Ejemplo 1,
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-aminoetoxiguanidina
(143 mg, 0,45 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
diisopropiletilamina (90 \muL, 0,5 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió
reactivo de Castro (BOP) (221 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo
(100 mL), la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL),
ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo
se purificó mediante Waters Sep-Pak (10 g, acetato
de etilo : hexano 4 : 1) para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora (270 mg, 94%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,22 ( s, 1H), 8,41 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62
(s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (m, 5H), 5,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,89
(s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,13 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,62 (c, J = 5,1
Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Una mezcla de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]}-2-piridinona
(255 mg, 0,4 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y ácido
trifluoroacético (4 mL) en cloruro de metileno (8 mL) se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. Tras evaporar el disolvente a
vacío, el residuo se purificó mediante Waters
Sep-Pak (10 g, metanol al 10% en cloruro de
metileno) para dar el compuesto del título en forma de una espuma
incolora (160 mg, 92%). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (s, 1H), 8,49 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,73 (s ancho, 4H), 7,35 (m, 5H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 6,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,84 (t,
J = 5,3 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{24}N_{6}O_{5}S: 437,2 (M + H),
459,1 (M + Na); Encontrado: 437,3, 459,2.
a. Una solución de la amina, 1
(0,025 g, 0,052 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con resina de
poliestireno dietilaminoetilada (Fluka, 0,033 g, 0,098 mmol) y
cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (0,03 g, 0,1
mmol). La mezcla se sacudió a la temperatura ambiente durante cinco
horas después de añadir la resina de poliestireno aminometilada
(Adv. Chem. Tech., 0,1 g, 0,2 mmol) como un captador del cloruro de
sulfonilo en exceso. Se añadió diclorometano adicional (2 mL) y la
mezcla se sacudió durante la noche. La mezcla de reacción,
incluyendo las resinas, se vertió sobre una columna de gel de
sílice (5 g SepPak) y se hizo eluir con un gradiente de acetato de
etilo del 10 al 50% en diclorometano. Las fracciones apropiadas
fueron recogidas y evaporadas hasta sequedad en un Savant. Espectro
de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{27}H_{37}N_{6}O_{9}SI -2
t-Boc: 549,1. Encontrado:
549,3.
b. Una solución de la sulfonamida,
2 en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1 mL)
a la temperatura ambiente y se sacudió durante 4 h. El
diclorometano se eliminó en un Savant y el residuo se purificó en
una columna de gel de sílice (5 g SepPak) mediante elución con
metanol al 5% en diclorometano. Las fracciones apropiadas se
combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 19,6 mg (69% de
rendimiento a lo largo de 2 etapas) de 3 en forma de una goma. RMN
H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,95 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,42
(t, 2H, J = 5,6 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (s, 4H), 7,56
(d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,60 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SI: 549,1. Encontrado:
549,0.
c. El cloruro de
[I-125]p-yodobencenosulfonilo
(A. S. Keston et al., J. Amer. Chem. Soc. 68:1390
(1946)) puede ser sustituido en la etapa a por el compuesto de yodo
frío para formar [I-125]3.
A una solución de
3-amino-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(1,12 g, 5,0 mmol), y N-metilmorfolina (1,5
mL, 10,0 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) se le añadió cloruro
de \alpha-toluenosulfonilo (950 mg, 5,0 mmol) a
0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió
cloruro de metileno adicional (50 mL). La solución resultante se
lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL), ácido cítrico al 10% (3 x
50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró y el producto filtrado se concentró para dar un sólido que
se lavó con acetato de etilo/hexano (1 : 2, 60 mL) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,8 g,
96%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (s ancho, 1H), 7,36
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 6,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,14
(t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,51 (s, 9H).
Se hizo burbujear gas HCl a través una
suspensión agitada de
3-bencilsulfonilamino-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(1,7 g, 4,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en acetato
de etilo (15 mL) a 0°C hasta que se formó una solución. Al cabo de
2 h a la temperatura ambiente, se formó una suspensión espesa. La
mezcla se desgasificó con nitrógeno y se filtró para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,4 g,
97%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,76 (s, 1H), 7,45 (dd,
J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H),
6,16 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
A una solución de
3-bencilsulfonilamino-1-carboximetil-2-piridinona
(129 mg, 0,4 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-aminoetoxiguanidina
(143 mg, 0,45 mmol), según se preparó en la etapa 4 de Ejemplo 2,
diisopropiletilamina (90 \muL, 0,5 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió
reactivo de Castro (BOP) (221 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo
(100 mL), la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL),
ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo
se purificó mediante Waters Sep-Pak (10 g, acetato
de etilo : hexano 4 :) para dar el compuesto del título en forma de
una espuma incolora (170 mg, 68%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,22 (s, 1H), 8,49 (s ancho, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (dd, J
= 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H),
6,12 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,15 (m, 2H),
3,65 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,49 (s, 9H).
Una mezcla de
3-bencilsulfonilamino-1-1[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]}-2-piridinona
(155 mg, 0,25 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y ácido
trifluoroacético (2 mL) en cloruro de metileno (3 mL) se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente
a vacío, el residuo se purificó mediante Waters
Sep-Pak (10 g, 10% metanol en cloruro de metileno)
para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora
(160 mg, 92%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,00 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,45 (t, J = 5,3 Hz, 1H),
7,72 (s ancho, 4H), 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,19
(d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,55
(s, 2H), 3,83 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{17}H_{22}N_{6}O_{5}S: 423,1 (M + H),
445,1 (M + Na); Encontrado: 423,3, 445,0.
A una solución de
3-amino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(1,42 g, 5,88 mmol), según se preparó en la etapa 3 de Ejemplo 1, y
N-metilmorfolina (1,29 mL, 11,76 mmol) en cloruro de
metileno (40 mL) se le añadió cloruro de
3-metilbencenosulfonilo (1,12 g, 5,88 mmol) a 0°C.
La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió cloruro de metileno adicional (60 mL). La solución
en cloruro de metileno resultante se lavó con NaHCO_{3} saturado
(2 x 50 mL), ácido cítrico al 10% (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(acetato de etilo en cloruro de metileno del 5 al 10%) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,1 g,
91%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (m, 2H), 7,55 (s
ancho, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,01 (d, 1H, J = 8
Hz), 4,64 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Se hizo burbujear gas HCl a través una
suspensión agitada de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(2,0 g, 5,09 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en
acetato de etilo (50 mL) a 0°C hasta que se formó una solución.
Después de templar a la temperatura ambiente a lo largo de 2 h, se
formó una suspensión espesa. La mezcla se desgasificó con nitrógeno
y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco (1,36 g, 80%). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,38 (s, 1H), 7,62 (m, 2H),
7,41 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,67
(s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
A una solución de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona
(1,26 g, 3,75 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
hidrocloruro de
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-amino-1-etoxiguanidina
(1,33 g, 3,75 mmol) según se preparó en la etapa 4 de Ejemplo 2, y
diisopropiletilamina (1,29 g, 10,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (30 mL) se le añadió
reactivo de Castro (BOP) (2,0 g, 4,47 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo
(150 mL), la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 mL),
ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo
se purificó dos veces mediante cromatografía en columna (acetato de
etilo : hexano 1:1; después metanol al 2% en cloruro de metileno)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (2,25 g, 92%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,17
(s, 1H), 8,34 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,48 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,10
(t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,59 (c, J = 5,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25
(s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
Una mezcla de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][3-(guanidinooxipropil)aminocarbonilmetil]}-2-piridinona
(2,24 g, 3,44 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y ácido
trifluoroacético (10 mL) en cloruro de metileno (20 mL) se agitó a
la temperatura ambiente durante 4 h. Tras evaporar el disolvente a
vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco (1,59 g, 82%). RMN H1
(300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 7,6
Hz), 7,38 (m, 2H), 6,20 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 0,7 Hz), 4,70 (s, 2H),
3,93 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,37 (s, 3H),
2,29 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{24}SN_{6}O_{5}: 437,5 (M+H); encontrado: 437,2.
El trifluoroacetato de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(3-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
(2,75 g, 5,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, se trató
con agua (10 mL) y salmuera (80 mL). El pH de la mezcla se ajustó a
1 con ácido clorhídrico al 20%, la mezcla resultante se agitó hasta
que el producto cristalizó. El precipitado se recogió mediante
filtración, se lavó con agua enfriada con hielo, y se secó en un
horno a vacío a 45°C durante dos días para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,25 g,
95%). pf: 177-179°C. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,3 (s, 1H),
8,6 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (s ancho, 4H), 7,42 (m, 4H), 7,25 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,7 Hz,1H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (t, J
= 5,2 Hz, 2H), 3,40 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{24}SN_{6}O_{5}: 437,5 (M+H); encontrado: 437,2.
El compuesto del título fue preparado a partir
de
3-benciloxicarbonilamino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona,
según se preparó en la etapa 2 de Ejemplo 1, utilizando los
procedimientos de la etapa 5 de Ejemplo 1 y de las etapas 5 y 6 de
Ejemplo 2. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,03 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,76 (s
ancho, 4H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,18 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,82 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,38
(m, 2H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF,
matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{24}N_{6}O_{5}: 417,2 (M + H), 439,2
(M + Na), 455,1 (M + K); Encontrado: 417,3, 439,4, 455,4.
A una solución de ácido
1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropanecarboxílico (500 mg,
2,1 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C se le añadió
B_{2}H_{6}. THF (1M, 2,1 mL, 2,1 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche, se trató con K_{2}CO_{3}
(1,0 g en 5 mL de H_{2}O) y se extrajo con cloruro de metileno
(3x10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente, el residuo se
mediante cromatografía (acetato de etilo : hexano 1 : 1) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg,
43%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 5H), 5,30 (s
ancho, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,02 (s ancho, 1H), 0,86 (s,
4H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de 1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropanometanol (200 mg, 0,9
mmol), según se preparó en la etapa anterior, utilizando el
procedimiento de la etapa 1 de Ejemplo 2, en forma de un sólido de
color blanco (295 mg, 90%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,83 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,23 (s ancho, 1H), 5,13
(s, 2H), 4,18 (s, 2H), 0,93 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
N-[1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropanometoxi]ftalimida
(290 mg, 0,8 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
utilizando el procedimiento de la etapa 2 de Ejemplo 2, en forma de
un aceite incoloro (180 mg, 95%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,35 (m, 5H), 5,60 (s ancho, 2H), 5,23 (s ancho, 1H), 5,09
(s, 2H), 3,64 (s, 2H), 0,89 (m, 4H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de [1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropanometoxi]amina
(180 mg, 0,76 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y
(N,N'-di-terc-butoxicarbonil)amidinopirazol
(280 mg, 0,9 mmol) utilizando el procedimiento de la etapa 3 de
Ejemplo 2, en forma de un aceite incoloro (330 mg, 91%). RMN H1
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9. 10 (s ancho, 1H), 8,02 (s ancho,
1H), 7,35 (m, 5H), 5,74 (s ancho, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,03 (s, 2H),
1,49 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 0,91 (m, 4H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropanometoxi]guanidina
(330 mg, 0,69 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
utilizando el procedimiento de la etapa 4 de Ejemplo 2, en forma de
un aceite incoloro (200 mg, 84%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,09 (s ancho, 1H), 3,96 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s,
9H), 0,67 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)](1-aminociclopropanometoxi)
guanidina (100 mg, 0,3 mmol), según se preparó en la etapa
anterior, y
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona
(100 mg, 0,3 mmol), según se preparó en la etapa 5 de Ejemplo 1,
utilizando el procedimiento de la etapa 5 de Ejemplo 2, en forma de
una espuma incolora (120 mg, 60%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,08 (s ancho, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,79 (s,
2H), 4,30 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,48
(s, 9H), 1,04 (m, 2H), 0,87 (m, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxi-
carbonil)][1-(1-(guanidinooximetil)cicloamino)carbonilmetil]}-2-piridinona (110 mg, 0,166 mmol), según se preparó en la etapa anterior, utilizando el procedimiento de la etapa 6 de Ejemplo 2, en forma de un sólido de color blanco (85 mg, 89%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (s ancho, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,73 (s ancho, 4H), 7,33 (m, 5H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{20}H_{26}N_{6}O_{5}S: 463,2 (M + H), 485,2 (M + Na); Encontrado: 463,1, 485,2.
carbonil)][1-(1-(guanidinooximetil)cicloamino)carbonilmetil]}-2-piridinona (110 mg, 0,166 mmol), según se preparó en la etapa anterior, utilizando el procedimiento de la etapa 6 de Ejemplo 2, en forma de un sólido de color blanco (85 mg, 89%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (s ancho, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,73 (s ancho, 4H), 7,33 (m, 5H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{20}H_{26}N_{6}O_{5}S: 463,2 (M + H), 485,2 (M + Na); Encontrado: 463,1, 485,2.
El compuesto del título fue preparado a partir
de 4-hidroxipiperidina utilizando los procedimientos
de las etapas 6-10 de Ejemplo 1 y de las etapas 5 y
6 de Ejemplo 2, en forma de una espuma incolora. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),
7,74 (s ancho, 4H), 7,34 (m, 5H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,09
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,36
(m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (m, 1H),
1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{21}H_{28}N_{6}O_{5}S: 477,2 (M + H), 499,2
(M + Na), 515,1 (M + K); Encontrado: 477,0, 498,9, 514,9.
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Una mezcla de cloruro de
3-clorobencilo (1,61 g, 10 mmol) y tiosulfato de
sodio (1,6 g , 10 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se
calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se
añadieron ácido acético glacial (10 mL) y hielo. Se hizo burbujear
gas cloro a través de la suspensión resultante durante 40 min,
añadiendo periódicamente hielo para mantener una mezcla de
hielo/líquido. Al cabo de 1 h adicional, la mezcla se extrajo con
éter (3 x 20 mL), los extractos combinados se lavaron con bisulfito
de sodio al 5% (2 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de
metileno) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (1,5 g, 67%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,30-7,50 (m, 4H), 4,83 (s, 2H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de cloruro de 3-clorobencilsulfonilo (113 mg, 0,5
mmol), según se preparó en la etapa anterior, y
3-amino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(120 mg, 0,5 mmol), según se preparó en la etapa 3 de Ejemplo 1,
utilizando el procedimiento de la etapa 4 de Ejemplo 1, en forma de
un sólido de color blanco (180 mg, 84%). RMN H1 (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,20
(s, 1H), 6,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,27
(s, 3H), 1,50 (s, 9H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
3-(3-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(170 mg, 0,4 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
utilizando el procedimiento de la etapa 5 de Ejemplo 1, en forma de
un sólido de color blanquecino (150 mg, 100%). RMN H1 (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,83 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,18
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,56
(s, 2H), 2,27 (s, 3H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
3-(clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona
(140 mg, 0,38 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-aminoetoxiguanidina
(120 mg, 0,38 mmol), según se preparó en la etapa 4 de Ejemplo 2,
utilizando el procedimiento de la etapa 5 de Ejemplo 2, en forma de
una espuma incolora (140 mg, 57%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,20 (s, 1H), 8,46 (s ancho, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (s,
1H), 7,32 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,91 (s,
2H), 4,26 (s, 2H), 4,14 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 5,2 Hz,
2H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,49 (s, 9H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
3-(3-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]}-2-piridinona
(140 mg, 0,22 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
utilizando el procedimiento de la etapa 6 de Ejemplo 2, en forma de
un sólido de color blanco (95 mg, 74%). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,00 (s, 1H), 8,74 (s, 1H),
8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,40
(m, 3H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,75
(s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,26
(s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de
ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}CIN_{6}O_{5}S: 471,1 (M + H),
493,1 (M + Na), 509,1 (M + K); Encontrado: 471,2, 493,2, 509,2.
Los siguientes compuestos (Ejemplo 10 a Ejemplo
27) fueron preparados de una manera análoga a la del Ejemplo 9.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,97 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,50 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,74
(s ancho, 4H), 7,68 (m, 4H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H),
3,41 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{23}F_{3}N_{6}O_{5}S: 505,1 (M +
H), 527,1 (M + Na), 543,1 (M + K); Encontrado: 505,1, 527,1,
543,1.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,75
(s ancho, 4H), 7,68 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 6,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,83 (t,
J = 5,4 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{23}F_{3}N_{6}O_{5}S: 505,1 (M +
H), 527,1 (M + Na); Encontrado: 505,1, 527,1
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,06 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,89
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (s ancho, 4H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,65 (s, 2H),
3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). Espectro de
masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}IN_{6}O_{5}S: 563,1 (M + H),
585,1 (M + Na); Encontrado: 562,7, 584,7.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,95 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70
(s ancho, 4H), 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,3 Hz, 2H),
3,41 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}ClN_{6}O_{5}S : 471,1 (M + H),
493,1 (M + Na); Encontrado: 470,7, 492,7.
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RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,99 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74
(s ancho, 4H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H). 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,67 (s, 2H),
3,83 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). Espectro de
masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}BrN_{6}O_{5}S: 515,1 (M + H),
537,1 (M + Na); Encontrado: 514,8, 536,7.
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RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,92 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,69
(s ancho, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 6,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,83 (t,
J = 5,3 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}FN_{6}O_{5}S: 455,2 (M + H),
477,1 (M + Na), 493,1 (M + K); Encontrado: 455,3, 477,3, 493,2.
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,02 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,75
(s ancho, 4H), 7,39 (s, 4H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H),
3,41 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}CIN_{6}O_{5}S: 471,1 (M + H),
493,1 (M + Na); Encontrado: 471,1, 493,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,96 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71
(s ancho, 4H), 7,45 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H). 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,16 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H),
3,40 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{22}ClFN_{6}O_{5}S: 489,1 (M + H),
511,1 (M + Na); Encontrado: 488,9, 510,9.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,03 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,76
(s ancho, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,13 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 4,74 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,39 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}FN_{6}O_{5}S: 455,2 (M + H),
477,1 (M + Na); Encontrado: 455,0, 477,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,04 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76
(s ancho, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,11 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 4,74 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,41 (t,
J = 5,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{23}FN_{6}O_{5}S: 455,2 (M + H),
477,1 (M + Na); Encontrado: 455,0, 476,9.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,92 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,69
(s ancho, 4H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,15 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 4H), 3,83 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,41 (t, J =
5,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{5}S: 505,1 (M +
H), 527,1 (M + Na); Encontrado: 504,8, 527,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,99 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,67
(s ancho, 4H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,54 (s,
2H), 3,83 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,26 (s,
3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{22}F_{2}N_{6}O_{5}S: 473,1 (M +
H), 495,1 (M + Na); Encontrado: 473,1, 495,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,99 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,74
(s ancho, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
4,75 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,41 (t, J =
5,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{5}S: 505,1 (M +
H), 527,1 (M + Na); Encontrado: 505,1, 527,1.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,95 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71
(s ancho, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
4,76 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,38 (t, J =
5,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{5}S: 505,1 (M +
H), 527,1 (M + Na); Encontrado: 505,1, 526,9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,96 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,72
(s ancho, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
4,75 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H),
2,26 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz
de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{5}S: 505,1 (M +
H), 527,1 (M + Na); Encontrado: 504,8, 526,8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,02 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20
(m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,75 (s ancho, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,53 (m,
4H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s,
2H), 4,74 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,3 Hz,
2H), 2,26 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{22}H_{26}N_{6}O_{5}S: 487,5 (M + H); Encontrado:
487,8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,06 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,86
(m, 4H), 7,78 (s ancho, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 6,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,85 (t,
J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para C_{22}H_{26}N_{6}O_{5}S:
487,5 (M + H); Encontrado: 487,1.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,07 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,78
(s ancho, 4H), 7,21 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H),
3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para C_{19}H_{26}N_{6}O_{5}S:
451,3 (M + H); Encontrado: 451,2.
A una suspensión de
3-(3-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(190 mg, 0,44 mmol), según se preparó en la etapa 2 de Ejemplo 9, y
carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se
le añadió yodometano (142 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la
mezcla, se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa
orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 mL) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el compuesto
del título en forma de una espuma incolora (195 mg, 100%). RMN H1
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,33 (m, 3H), 6,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,38 (s,
2H), 3,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
El compuesto del título fue preparado a partir
de
3-(3-clorobencilsulfonil)-N-metilamino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona,
según se preparó en la etapa anterior, utilizando los
procedimientos de la etapa 5 de Ejemplo 1 y de las etapas 5 y 6 de
Ejemplo 2, en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,97 (s, 1H), 8,50 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,73 (s ancho, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,37
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,53
(s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,05
(s, 3H), 2,31 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF,
matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{25}ClN_{6}O_{5}S: 485,1 (M + H),
507,1 (M + Na); Encontrado: 485,1, 507,1.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 28. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,97 (s, 1H), 8,51 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 5H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (m,
1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,77 (s,
2H), 4,55 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,6 Hz,
2H), 3,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{5}S 519,1 (M +
H), 541,1 (M + Na); Encontrado: 519,3, 541,4.
A una solución de
3-benciloxicarbonilamino-6-metil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(6,0 g, 17 mmol), según se preparó en la etapa 2 de Ejemplo 1, en
cloruro de metileno (12 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (12
mL) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente. Al cabo de 30
minutos la reacción se concentró a vacío, se disolvió en cloruro de
metileno, y se diluyó con hexano. El producto precipitado se
recogió mediante filtración y se secó a vacío dando un rendimiento
cuantitativo de un sólido de color blanco. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,17 (s ancho, 1H), 8,36 (s,
1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (m, 5H), 6,18 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 5,15 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
A una solución de
3-(benciloxicarbonil)amino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona
(0,85 g, 2,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-3-amino-1-etoxiguanidina
(0,86 g, 2,7 mmol), según se preparó en la etapa 4 de Ejemplo 2, en
N,N-dimetilformamida (42 mL), se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,59 mL, 3,4
mmol) y reactivo de Castro (BOP; 1,31 g, 3,0 mmol). Después de
agitar 2 horas a la temperatura ambiente, la reacción se concentró a
vacío y el producto bruto se recristalizó en acetato de etilo :
hexano 3 : 1 dando un sólido incoloro. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,11 (s, 1H), 8,71 (s, 1H),
8,36 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (m, 5H),
6,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,87 (t, 2H,
J = 5 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,81 (d, 2H, J = 11 Hz), 2,24 (s, 3H),
1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
A una solución de
3-benciloxicarbonilamino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)
aminocarbonil])-2-piridinona (0,80
g, 1,3 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en
etanol:tetrahidrofurano 2:1 (96 mL) se le añadieron paladio (0)
sobre carbono activado al 10% (64 mg). Después de desgasificar y
volver a cargar con nitrógeno, la reacción se agitó en gas hidrógeno
a la presión atmosférica durante 1 hora, se filtró a través de
Celite, y el producto filtrado se concentró a vacío dando un sólido
incoloro que fue utilizado sin purificación adicional.
A una solución de
3-amino-6-metil-1-[[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)aminocarbonil]}-2-piridinona
(0,11 g, 0,23 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en
cloruro de metileno (4 mL) se le añadieron cloruro de
2-clorobencenosulfonilo (0,048 g, 0,23 mmol) y
N-metilmorfolina (0,024 mL, 0,22 mmol).
Después de agitar 4 horas a la temperatura ambiente, la reacción se
diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado, ácido cítrico acuoso al 10%, y salmuera. La capa
orgánica se separó después y se evaporó a vacío y el producto bruto
fue utilizado sin purificación adicional.
La
3-(2-clorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)aminocarbonil]}-2-piridinona,
según se preparó en la etapa anterior, se disolvió en cloruro de
metileno (aproximadamente 4 mL) y se trató con ácido
trifluoroacético puro (aproximadamente 2 mL) a la temperatura
ambiente durante 4 horas. Tras la evaporación, el producto bruto se
disolvió en cloruro de metileno, se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, ácido cítrico acuoso al 10%, y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto bruto se
purificó después en Waters Silica Sep-Pak (elución
con gradiente: acetato de etilo al 10-50% en
cloruro de metileno) dando el compuesto del título (0,11 g, 89%).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,97 (s,
1H), 9,21 (s, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,01 (m, 1H), 7,73 (s
ancho, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
6,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
3,40 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SCl: 479,1 (M+Na),
457,1 (M+H). Encontrado: 479,4, 457,3.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 30 partiendo de cloruro de
4-bencenosulfonilo (0,048 g, 0,23 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 1H), 9,50
(s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,69 (s ancho,
4H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,60 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,20 (s,
3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SCl: 479,1 (M+Na),
457,1 (M+H). Encontrado: 479,4, 457,0.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 30 partiendo de cloruro de bencenosulfonilo (0,030 mL, 0,23
mmol). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,00
(s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,75
(s ancho, 4H), 7,60 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,09 (d, 1H,
J = 7,6 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,38 (m, 2H),
2,19 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz
de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SCl: 445,1 (M+Na),
423,1 (M+H). Encontrado: 445,1, 423,0.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 30 partiendo de cloruro de
3-clorobencenosulfonilo (0,048 g, 0,23 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,14 (s ancho,
1H), 9,63 (s, 1H), 8,45 (s ancho, 1H), 7,77 (m, 6H), 7,55 (t, 1H, J
= 7,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,61
(s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SCl: 479,1 (M+Na),
457,1 (M+H). Encontrado: 479,0, 457,0.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 30. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H),
8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, H), 7,92 (m, 2H),
7,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,21 (s ancho, 4H), 6,12 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 4,58 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,29 (t,
2H, J = 5,6 Hz), 2,17 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{18}H_{24}N_{6}O_{5}S_{2}: 501,1 (M +
H), 523,1 (M + Na), 539,1 (M + K); Encontrado: 501,1, 523,3,
539,4.
A una solución de
3-amino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)aminocarbonil]}-2-piridinona
(0,050 g, 0,10 mmol), según se preparó en la etapa 3 de Ejemplo 30,
en cloruro de metileno (2 mL) se le añadieron cloruro de
2-naftalenosulfonilo (0,023 g, 0,10 mmol) y resina
de poliestireno dietilaminometilada (0,033 g, aproximadamente 0,10
mmol). Después de agitar durante 5 horas a la temperatura ambiente,
se añadieron la resina de poliestireno aminometilada (0,10 g,
aproximadamente 0,20 mmol) y más cloruro de metileno (2 mL) y la
reacción se agitó durante 16 horas adicionales. La suspensión
resultante se vertió sobre Waters Silica Sep-Pak y
se hizo eluir con acetato de etilo al 10-50% en
cloruro de metileno, y el producto eluido se concentró a vacío y se
utilizó directamente in la siguiente etapa.
El producto de la etapa anterior se disolvió en
cloruro de metileno (aproximadamente 2 mL) y se trató con ácido
trifluoroacético puro (aproximadamente 1 mL) a la temperatura
ambiente durante 4 horas. Tras la evaporación, el producto bruto se
purificó en Waters Silica Sep-Pak con metanol al 5%
en cloruro de metileno dando el compuesto del título (0,007 g,
12%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42
(m, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,9 Hz), 7,63 (m,
2H), 7,55 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 0,8 Hz),
4,64 (s, 2H), 3,83 (t, 2H,1 J = 5 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 5 Hz), 2,26
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SCl: 473,3 (M+H). Encontrado:
473,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-bromobencenosulfonilo (0,026 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 1H),
9,51 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,71 (m, 8H), 7,28 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,11 (m, 2H),
3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SBr:
503,0 (M+H). Encontrado: 503,0.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo (0,020 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 1H),
9,41 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,87 (m, 2H), 7,68 (s
ancho, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,10 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,10 (s ancho, 2H), 3,79 (t, 2H, 5,3 Hz),
3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SF: 441,2 (M+H). Encontrado:
441,2.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-yodobencenosulfonilo (0,030 g, 0,10 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (s, 1H), 9,48
(s, 1H), 8,42 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72
(s ancho, 4H), 7,56 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
6,10 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
3,39 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SI: 549,1 (M+H). Encontrado:
549,0.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (0,021 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H),
9,11 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,67 (m, 4H),
7,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,08 (d, 1H, J =
8,0 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,79 (m, 5H), 3,40 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{24}N_{6}O_{6}S: 453,3 (M+H). Encontrado: 453,2.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-metilbencenosulfonilo (0,021 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H),
9,21 (s, 1H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,70 (m, 6H), 7,33 (d, 2H,
J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
4,61 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,41 (m, 2H),
2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{18}H_{24}N_{6}O_{5}S: 437,3 (M+H). Encontrado:
437,2.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,86 (s, 1H),
9,76 (s, 1H), 8,40 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, 1H,
J = 8,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
7,67 (s ancho, 4H), 7,32 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,59 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,20 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{21}N_{6}O_{5}SF_{3}: 491,2 (M+H). Encontrado:
491,1.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3,4-diclorobencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s,
1H), 9,73 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,1
Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (m, 5H), 7,32 (d, 1H, J = 7,5
Hz), 6,13 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3
Hz), 3,40 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SCl_{2}: 491,2 (M+H).
Encontrado: 491,2.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo
(0,023 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,86 (s, 1H), 9,64 (s, 1H),
8,40 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 6,9 Hz, 2,3 Hz), 7,79
(ddd, 1H, J = 8,7 Hz, 4,5 Hz, 2,3 Hz), 7,65 (s ancho, 4H), 7,57 (t,
1H, J = 8,9 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
4,60 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SFCl: 475,2 (M+H). Encontrado:
475,2.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-isopropilbencenosulfonilo (0,022 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,87 (s,
1H), 9,25 (s, 1H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 7,66 (s ancho, 4H), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J =
5,3 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,95 (p, 1H, J = 6,9 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,19
(d, 6H, J = 6,9 Hz). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{20}H_{28}N_{6}O_{5}S: 465,3 (M+H). Encontrado:
465,2.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3-fluorobencenosulfonilo (0,020 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,86 (s, 1H),
9,58 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,59 (m, 8H), 7,9 (d, 1H, J
= 7,6 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J =
5,3 Hz), 3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SF: 441,2 (M+H).
Encontrado: 441,1.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (s,
1H), 9,85 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 1,8
Hz), 7,83 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,66 (s ancho, 4H), 7,33 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J =
5,3 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SCl_{2}: 491,2 (M+H).
Encontrado: 491,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3,4-dimetoxibencenosulfonilo (0,023 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,84 (s,
1H), 9,13 (s, 1H), 8,42 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,65 (s ancho, 4H),
7,41 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,1 Hz),
6,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,79 (m, 9H), 3,40 (m, 2H),
2,19 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{19}H_{26}N_{6}O_{7}S: 483,3 (M+H). Encontrado: 483,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-tiofenosulfonilo (0,020 g, 0,11 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 1H), 9,48
(s, 1H), 8,44 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 1,3
Hz), 7,69 (s ancho, 4H), 7,61 (dd, 1H, J = 3,8 Hz, 1,3 Hz), 7,33 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 3,8 Hz), 6,14 (d, 1H, J
= 7,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,37 (m, 2H),
2,22 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{15}H_{20}N_{6}O_{5}S_{2}: 429,6 (M+H). Encontrado:
429,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
1-naftalenosulfonilo (0,023 g, 0,10 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s, 1H), 9,73
(s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,40 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,21 (m, 2H), 8,08
(m, 1H), 7,67 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,04 (d, 1H, J =
8,0 Hz), 4,55 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,15
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{21}H_{24}N_{6}O_{5}S: 473,6 (M+H). Encontrado: 473,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-mesitilenosulfonilo (0,021 g, 0,10 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H), 8,94
(s, 1H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,71 (s ancho, 4H), 7,12 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 6,99 (s, 2H), 6,07 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,60 (s, 2H),
3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,35 (c, 2H, J = 5,2 Hz), 2,55 (s, 6H),
2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{20}H_{28}N_{6}O_{5}S: 465,6 (M+H). Encontrado:
465,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
o-toluenosulfonilo (0,019 g, 0,10 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s, 1H), 9,27
(s, 1H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,2
Hz), 7,70 (m, 4H), 7,49 (td, 1H, J = 7,5 Hz, 1,3 Hz), 7,34 (dd, 2H,
J = 11 Hz, 8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,61 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,36 (m, 2H), 2,61 (s,
3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{24}N_{6}O_{5}S: 437,6 (M+H). Encontrado:
437,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
p-xileno-2-sulfonilo
(0,022 g, 0,11 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s, 1H), 9,19 (s, 1H),
8,45 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,68 (m, 5H), 7,24 (m, 3H), 6,07 (d, 1H,
J = 7,6 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,37 (m, 2H),
2,54 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS,
ESI) calculado para C_{19}H_{26}N_{6}O_{5}S: 451,6 (M+H).
Encontrado: 451,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-fluorobencenosulfonilo (0,020 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,85 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63 (m,
1H), 7,43 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 (m, 2H), 6,17 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,70 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 5,0
Hz), 2,29 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{21}N_{6}O_{5}SF: 441,5 (M+H). Encontrado:
441,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-cloro-6-metilbencenosulfonilo
(0,022 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,98 (s, 1H), 9,05 (s, 1H),
8,44 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,74 (s ancho, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,34
(m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,62
(s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,36 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,19
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{23}N_{6}O_{5}SCl: 471,0 (M+H). Encontrado:
471,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo
(0,029 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,88 (s, 1H), 8,67 (s, 1H),
8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,79 (m, 2H), 7,68 (s ancho, 4H), 7,24
(d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 4,65 (s, 2H), 3,80 (m, 5H), 3,37 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{23}N_{6}O_{6}SBr: 533,0 (M+H). Encontrado:
533,0.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(0,023 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s, 1H), 9,65 (s, 1H),
8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 0,8 Hz), 7,69
(m, 5H), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,08
(d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,36
(m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{18}H_{23}N_{6}O_{5}SCl: 471,0 (M+H).
Encontrado: 471,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-cloro-5-(trifluorometil)bencenosulfonilo
(0,027 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s, 1H), 9,90 (s, 1H),
8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J
= 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,69 (s ancho, 4H),
7,32 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,64 (s, 2H),
3,79 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,35 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{20}N_{6}O_{5}SCIF_{3}: 525,0 (M+H). Encontrado:
525,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2,4-diclorobencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s,
1H), 9,46 (s, 1H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,6
Hz), 7,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,69 (s ancho, 4H), 7,57 (dd, 1H, J =
8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,62 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,37 (m, 2H), 2,21 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SCl_{2}: 491,4 (M). Encontrado:
491,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
p-estirenosulfonilo (0,021 g, 0,11 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s, 1H), 9,34
(s, 1H), 8,42 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71
(s ancho, 4H), 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
6,78 (dd, 1H, J = 17,7 Hz, 11,0 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,99
(d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,78
(t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,35 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas
(LCMS, ESI) calculado para C_{19}H_{24}N_{6}O_{5}S: 449,6
(M+H). Encontrado: 449,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-(n-butoxi)-5-(2'-isopentil)bencenosulfonilo
(0,033 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,88 (s ancho, 1H), 8,44 (s
ancho, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (m, 5H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,7 Hz,
2,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,03
(d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,80
(t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,57
(m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,55
(t, 3H, J = 7,3 Hz). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{26}H_{40}N_{6}O_{6}S: 565,8 (M+H). Encontrado:
565,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (0,022 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,81 (s ancho,
1H), 9,85 (s ancho, 1H), 8,56 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,43 (dd, 1H, J
= 8,3 Hz, 1,4 Hz), 8,34 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,81 (t,
1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (s ancho, 4H), 7,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,13
(d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,55 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,20
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{21}N_{7}O_{7}S: 468,2 (M+H). Encontrado:
469,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo
(0,026 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s ancho, 1H), 9,92 (s
ancho, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 5,6 Hz),
8,02 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,68
(s ancho, 4H), 7,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
4,58 (s ancho, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,22
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{20}N_{7}O_{7}SCl: 502,0 (M+H). Encontrado:
502,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-(acetilamino)bencenosulfonilo (0,023 g, 0,10 mmol). RMN H1
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,86 (s ancho,
1H), 10,32 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,76
(d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,63 (s ancho, 4H),
7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,61 (s, 2H),
3,79 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,19 (s. 3H), 2,07 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{19}H_{25}N_{7}O_{6}S: 480,2 (M+H). Encontrado:
480,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-(terc-butil)bencenosulfonilo (0,023
g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,85 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,43 (t, 1H, J = 5,4 Hz),
7,79 (d, 2H, 8,5 Hz), 7,65 (s ancho, 4H), 7,56 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,62 (s, 2H),
3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{21}H_{30}N_{6}O_{5}S: 479,3 (M+H). Encontrado: 479,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-(trifluorometil)bencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s, 1H),
9,73 (s, 1H), 8,40 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz),
7,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (s ancho, 4H), 7,31 (d, 1H, J = 7,5
Hz), 6,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 5,3
Hz), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{21}N_{6}O_{5}SF_{3}: 491,2 (M+H). Encontrado:
491,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
3-cianobencenosulfonilo (0,020 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s ancho,
1H), 9,73 (s ancho, 1H), 8,40 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,27 (t, 1H, J =
1,6 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,72 (m, 5H), 7,33 (d,
1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,10 (s
ancho, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{21}N_{7}O_{5}S: 448,2 (M+H). Encontrado:
449,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (0,024 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,87 (s, 1H),
9,78 (s, 1H), 8,40 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 8,06 (s, 4H), 7,66 (s
ancho, 4H), 7,32 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,59
(s, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,40 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,20
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{24}N_{6}O_{7}S_{2}: 501,2 (M+H). Encontrado:
501,1.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de dansilo (0,027 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,98 (s,
1H), 9,66 (s, 1H), 8,39 (m, 3H), 8,20 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,75 (s
ancho, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J =
5,1 Hz), 3,35 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,15 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para C_{23}H_{29}N_{7}O_{5}S:
516,7 (M+H). Encontrado: 516,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de pentafluorobencenosulfonilo
(0,028 g, 0,11 mmol). RMN H1 (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 3,94 (t,
2H, J = 5,0 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,33 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{16}H_{17}N_{6}O_{5}SF_{5}: 513,5 (M+H). Encontrado:
513,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2,5-diclorobencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s,
1H), 9,68 (s, 1H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,1
Hz), 7,70 (m, 6H), 7,29 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 4,65 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,22 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SCl_{2}: 491,0 (M+H). Encontrado:
491,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo (0,023 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,00 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz),
7,91 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 0,8 Hz), 4,70 (s, 2H), 3,92 (t,
2H, J = 5,2 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,31 (s, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para C_{17}H_{21}N_{7}O_{7}S:
468,5 (M+H). Encontrado: 468,1.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (0,022 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,17 (s, 1H),
8,43 (d, 4H, J = 8,9 Hz), 8,12 (d, 4H, J = 8,9 Hz), 7,84 (m, 4H),
7,60 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,63 (s, 2H),
3,82 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,29 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS,
ESI) calculado para C_{23}H_{24}N_{8}O_{11}S_{2}: 653,6
(M+H). Encontrado: 653,1.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2,5-dimetoxibencenosulfonilo (0,023 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (d, 1 H, J = 7,7 Hz),
7,35 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,8 Hz), 7,04
(d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,73 (s, 2H), 3,95
(t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (t, 2H, J =
5,1 Hz), 2,26 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{19}H_{26}N_{6}O_{7}S: 483,6 (M+H). Encontrado: 483,1.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-n-propilbencenosulfonilo (0,022
g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,70 (m, 2H),
7,47 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,19 (d, 1H, J
= 7,7 Hz), 4,70 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,48 (t, 2H, J =
5,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,63 (sextete, 2H,
J = 7,5 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Espectro de masas (LCMS,
ESI) calculado para C_{20}H_{28}N_{6}O_{5}S: 465,6 (M+H).
Encontrado: 465,2.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-metil-5-nitrobencenosulfonilo
(0,024 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,04 (s, 1H), 9,87 (s, 1H),
8,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,30 (dd, 1H, J
= 8,4 Hz, 2,5 Hz), 7,77 (s ancho, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,32 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,55 (s, 2H),
3,78 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{23}N_{7}O_{7}S: 482,5 (M+H). Encontrado:
482,1.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-(trifluorometil)bencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (s, 1H),
9,50 (s, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 8,15 (m, 1H), 7,98 (m, 1H),
7,80 (m, 2H), 7,73 (s ancho, 4H), 7,28 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,12 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,36 (m,
2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{21}N_{6}O_{5}SF_{3}: 491,5 (M+H). Encontrado:
491,1.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2,3-diclorobencenosulfonilo (0,023 g, 0,09 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,02 (s,
1H), 9,58 (s, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 8,0
Hz, 1,3 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,3 Hz), 7,77 (s ancho, 4H),
7,50 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,10 (d, 1H, J
= 7,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,36 (m, 2H),
2,21 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SCl_{2}: 491,0 (M+H). Encontrado:
491,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo (0,025 g, 0,10 mmol).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s,
1H), 9,31 (s, 1H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 7,9
Hz, 1,6 Hz), 7,75 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 7,5 Hz),
6,11 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
3,36 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{18}H_{21}N_{6}O_{6}SF_{3}: 507,5 (M+H).
Encontrado: 507,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-(3-cloro-2-cianofenoxi)bencenosulfonilo
(0,032 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (s, 1H), 9,43 (s, 1H),
8,43 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,72 (m, 5H),
7,57 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
6,11 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,0 Hz),
3,34 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{24}H_{24}N_{7}O_{6}SCl: 574,0 (M+H). Encontrado:
574,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-cloro-4-fluorobencenosulfonilo
(0,023 g, 0,10 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (m, 1H), 9,34 (s, 1H),
8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 5,9 Hz), 7,69
(m, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,10 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,37 (m, 2H), 2,20
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SCIF: 475,0 (M+H). Encontrado:
475,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo
(0,025 g, 0,11 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,89 (s, 1H), 8,67 (s, 1H),
8,44 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,68 (m, 6H), 7,23 (m, 2H), 6,10 (d, 1H,
J = 7,8 Hz), 4,65 (s, 2H), 3,79 (m, 5H), 3,38 (m, 2H), 2,19 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{18}H_{23}N_{6}O_{6}SCl: 487,0 (M+H). Encontrado:
487,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-metoxi-5-metilbencenosulfonilo
(0,023 g, 0,11 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,88 (s, 1H), 8,45 (t, 1H, J
= 5,5 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,68 (s ancho, 4H), 7,58 (d, 1H, J = 1,9
Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
7,07 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,07 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 4,65 (s, 2H), 3,80 (m, 5H), 3,39 (m, 2H), 2,27 (s, 3H),
2,17 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{19}H_{26}N_{6}O_{6}S: 467,6 (M+H). Encontrado:
467,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo (0,026 g, 0,10 mmol). RMN
H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,90 (s, 1H),
9,41 (s, 1H), 8,42 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
7,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (m, 6H), 7,46 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J
= 7,6 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J =
5,0 Hz), 3,37 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{5}S: 499,6 (M+H).
Encontrado: 499,2.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(0,023 g, 0,11 mmol). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H), 9,76 (s, 1H),
8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,67 (s ancho, 4H), 7,46 (d, 1H, J = 4,1
Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 6,16 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 4,64 (s, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,38 (m,
2H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{15}H_{19}N_{6}O_{5}S_{2}Cl: 463,0 (M+H). Encontrado:
463,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-(6-cloro)naftalenosulfonilo (0,026 g, 0,10
mmol). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,87
(s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,17
(m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,8
Hz), 7,68 (m, 5H), 7,32 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 4,56 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,36 (m, 2H), 2,17 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{21}H_{23}N_{6}O_{5}SCl: 507,0 (M+H). Encontrado:
507,1.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 35 partiendo de cloruro de
2-(6-bromo)naftalenosulfonilo (0,033 g, 0,11
mmol). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,85
(s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 8,33
(s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,90
(dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz),
7,66 (s ancho, 4H), 7,32 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 4,56 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,39 (m, 2H), 2,17 (s,
3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{21}H_{23}N_{6}O_{5}SBr: 553,0 (M+H). Encontrado:
553,0.
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 2 partiendo de cloruro de
3-bromobencenosulfonilo (0,128 g, 0,501 mmol). RMN
H1 (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,98 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,75 (m,
2H), 7,50 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,22 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 4,69 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,49 (t,
2H, J = 5,2 Hz), 2,31 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{17}H_{20}N_{6}O_{5}SBr: 501,5 (M+H).
Encontrado: 501,3.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 30. RMN H1 (300 Hz, CD_{3}OD)
\delta 9,06-9,05 (m, 1H),
8,40-8,37 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,68-7,59 (m, 3H), 6,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,57
(s, 2H), 3,71 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,34-3,33 (m,
2H), 2,17 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{20}H_{23}SO_{5}N_{7}: 474,4 (M+H); Encontrado: 474,3.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 30. RMN H1 (300 Hz, CD_{3}OD)
\delta 9,32 (s ancho, 1H), 8,62-8,30 (m, 4H),
7,73-7,70 (m, 1H), 7,28 (s ancho, 1H), 6,12 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,64 (s ancho, 2H), 3,37 (s ancho, 2H),
2,23 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{20}H_{23}SO_{5}N_{7}: 474,4 (M+H); Encontrado: 474,3.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 30. RMN H1 (300 Hz, CD_{3}OD)
\delta 7,73 (s ancho, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,37-6,35
(m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,86 (s ancho, 2H), 3,43 (s ancho, 2H), 3,34
(s, 3H), 2,34 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{15}H_{22}SO_{5}N_{8}: 427,4 (M+H); Encontrado 427,4.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 30. RMN H1 (300 Hz, CD_{3}OD)
\delta 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H),
8,17-8,16 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1H),
7,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,1
Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,19
(S, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{21}H_{26}SO_{5}N_{7} : 488,5 (M+H); Encontrado
488,5.
En una mezcla de reacción agitada de
2-mercaptopiridina (500 mg, 4,5 mmol) y HCl 1 N (5
mL) a 0°C, se hizo burbujear gas cloro durante 1 hora. La mezcla de
reacción se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró para producir un aceite claro,
que fue utilizado inmediatamente. Se añadió
N,N-dimetilaminopiridina (200 mg) a
una mezcla de reacción agitada de cloruro de
2-piridinosulfonilo (50 mg, 0,178 mmol), y
3-amino-6-metil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][3-(guanidinooxietil)aminocarbonil]}-2-piridinona
(78 mg, 0,162 mmol), según se preparó en la etapa 3 de Ejemplo 30,
en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 16 h, se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 4%/cloruro de
metileno al 96%) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (34 mg, 30% de rendimiento). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para C_{26}H_{37}SO_{9}N_{7}:
624,6 (M+H); Encontrado 624,1.
A una mezcla de reacción agitada de
3-(2-piridinilsulfonil)amino-6-metil-1-([N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(guanidinooxietil)
aminocarbonilmetil]}-2-piridinona
(34 mg, 0,055 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió ácido
trifluoroacético (0,5 mL). La reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 h, y se purificó en Waters
Sep-Pak (2 g) (metanol al 10%/cloruro de metileno
al 89%, ácido trifluoroacético al 1%), para producir el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo (9 mg, 39% de
rendimiento). RMN H1 (300 Hz, CD_{3}OD) \delta 8,92 (s, 1H),
8,70 (s ancho, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,57-7,49 (m, 2H), 6,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67
(s, 1H), 3,91 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,30
(s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{16}H_{21}SO_{5}N_{7}: 424,4 (M+H); Encontrado 424,1.
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El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 92. RMN H1 (300 Hz, CD_{3}OD)
\delta 8,92 (s ancho, 1H), 8,70 (s ancho, 1H), 8,16 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 6,23 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 4,67 (s, 2H), 3,9 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,0 Hz,
2H), 2,30 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{16}H_{21}SO_{5}N_{7}: 424,4 (M+H); Encontrado 424,1.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 2 partiendo de cloruro de
4-etilbencenosulfonilo (0,102 g, 0,498 mmol). RMN
H1 (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J = 7,7
Hz, 0,5 Hz), 4,71 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,48 (t, 2H, J
= 5,1 Hz), 2,68 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J =
7,6 Hz). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{19}H_{25}N_{6}O_{5}S: 450,5 (M+H). Encontrado: 451,2.
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El compuesto del título fue preparado a partir
de 2-(metilamino)etanol utilizando los procedimientos de las
etapas 6-10 de Ejemplo 1 y de las etapas 5 y 6 de
Ejemplo 2. RMN H1 (300 Hz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (m, 2H), 7,35
(m, 2H), 6,16 (m, 1H), 5,04-5,01 (m, 2H),
3,97-3,92 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 2H)
3,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{19}H_{26}SO_{5}N_{6}: 451,4 (M+H); Encontrado:
451,4.
Una solución de
3-ciano-6-metil-2(1H)-piridinona
(10,0 g, 74,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se enfrió
a -78°C en nitrógeno y se hizo reaccionar lentamente
con una solución de diisopropilamiduro de litio (40 mL de 1,4 M y 85
mL de 2,0 M, 226 mmol total) a través de una jeringa. Después de
templar a 0°C y agitar durante 2 horas, se añadió yoduro de metilo
(10 mL, 160 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas a la
temperatura ambiente. La reacción se vertió en NaOH 0,67 N (300
mL), se separaron las fases, la capa acuosa se lavó con éter
dietílico, y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con agua.
Las capas acuosas combinadas se acidularon a pH 4 con HCl 6 N y se
extrajeron con cloruro de metileno, y la capa de cloruro de
metileno se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea (cloruro de
metileno : acetato de etilo 1:1) dando el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo claro (2,15 g, 18%). RMN H1
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,25 (s ancho, 1H), 7,84 (d, 1H, J
= 7,5 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,00 (septete, 1H, J = 7,0 Hz),
1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). De la columna también fue recuperado el
subproducto monometilado
3-ciano-6-etil-2(1H)piridinona
(5,50 g, 50%), que fue utilizado para elaborar el compuesto del
título de Ejemplo 97. RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84
(d, J =7,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,76 (c, J = 7,6 Hz,
2H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
La
3-ciano-6-isopropil-2(1H)-piridinona
(2,92 g, 18,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, se
disolvió en ácido sulfúrico al 50% v/v (45 mL) y se sometió a
reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua con
hielo y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se
lavó con agua, después se secó con aire y vacío dando el compuesto
del título (2,83 g, 87%) en forma de un sólido de color blanco. RMN
H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 13,67 (s, 1H), 12,75 (s ancho,
1H), 8,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz),
3,02 (septete, 1H, J = 6,9 Hz), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
La
3-carboxi-6-isopropil-2(1H)-piridinona
(2,82 g, 15,6 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
difenilfosforilazida (3,50 mL, 16,2 mmol), y trietilamina (2,30 mL,
16,5 mmol) se sometieron a reflujo en 1,4-dioxano
(100 mL) durante 16 horas. Se añadieron alcohol bencílico (1,65 mL,
15,9 mmol) y trietilamina adicional (2,40 mL, 17,2 mmol) y la
reacción se sometió a reflujo durante otras 24 horas. Después de
concentrar la mezcla de de reacción a vacío, el residuo se disolvió
en cloruro de metileno, se lavó con salmuera de pH 1, NaHCO_{3}
saturado, y salmuera de pH 7, se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró.
El producto filtrado se evaporó se purificó después mediante
cromatografía en columna instantánea (elución con gradiente, acetato
de etilo del 10% al 25% en cloruro de metileno) dando el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,10 g,
25%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,61 (s ancho, 1H),
8,05 (d ancho, 1H, J = 7,2 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 6,08
(d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,21 (s, 2H), 2,80 (septete, 1H, J = 6,9 Hz),
1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
La
3-(benciloxicarbonil)amino-6-isopropil-2(1H)-piridinona
(1,10 g, 3,84 mmol), según se preparó en la etapa anterior, se
disolvió tetrahidrofurano anhidro (30 mL) y se enfrió a 0°C en
nitrógeno. Se añadió una solución 1,0 M de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio en hexanos (4,2 mL,
4,2 mmol) a través de una jeringa y la reacción se agitó durante
una hora. Después se añadió a través de una jeringa bromoacetato de
terc-butilo (0,70 mL, 4,3 mmol) y la
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Tras
la concentración a vacío, el producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna instantánea (hexano:acetato de etilo 1 : 1)
dando el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo pálido (1,38 g, 90%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,00 (d ancho, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,36 (m, 5H),
6,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,19 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,72 (m, 1H),
1,46 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado
para C_{22}H_{28}N_{2}O_{5}: 423,2 (M+Na). Encontrado:
423,6.
La
3-(benciloxicarbonil)amino-6-isopropil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(1,35, 3,37 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y paladio
(0) sobre carbono activado al 10% (0,12 g) se disolvieron en
metanol (50 mL), se desgasificaron, se volvieron a cargar con
nitrógeno, y se agitaron en gas hidrógeno a presión y temperatura
ambiente y durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró después
a través de Celite y el producto filtrado se evaporó dando el
compuesto del título en forma de un aceite de color dorado, que fue
utilizado sin purificación adicional.
La
3-amino-6-isopropil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(suponiendo que fueran 3,37 mmol), según se preparó en la etapa
anterior, y N-metilmorfolina (1,0 mL, 9,1 mmol) se
disolvieron en cloruro de metileno (20 mL) y se enfriaron a 0°C. Se
añadió una solución de cloruro de
m-toluenosulfonilo (0,67 g, 3,5 mmol) en
cloruro de metileno (5 mL) y la reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Tras la evaporación a vacío, el producto
bruto se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con ácido cítrico
acuoso al 10%, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se filtró. El producto filtrado evaporado produjo el
compuesto del título (1,24 g, 88%) en forma de un sólido de color
tostado. RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (m, 2H), 7,58
(s ancho, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,33 (m, 2H), 6,08 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,41 (s,
9H), 1,22 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
La
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-isopropil-1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-piridinona
(1,24 g, 2,95 mmol), según se preparó en la etapa anterior, se
disolvió en cloruro de metileno (20 mL) y se hizo reaccionar con
ácido trifluoroacético (8 mL) a la temperatura ambiente durante 2
horas. Tras la evaporación a vacío, el producto bruto se disolvió
en cloruro de metileno, se lavó con tampón de pH 7 y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. La evaporación del producto
filtrado produjo el compuesto del título (0,72 g, 67%) en forma de
un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{5}S: 365,4 (M+H).
Encontrado: 365,1.
La
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-isopropil-1-(carboximetil)-2-piridinona
(0,71 g, 1,95 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
reactivo de Castro (BOP, 0,905 g, 2,05 mmol), y
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-aminoetoxi-guanidina
(0,710 g, 2,00 mmol), según se preparó en la etapa 4 de Ejemplo 2,
se disolvieron en cloruro de metileno (40 mL) y se hicieron
reaccionar con trietilamina (0,75 mL, 5,4 mmol) a la temperatura
ambiente durante 3 días. Tras concentrar a vacío, el producto bruto
se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con ácido cítrico
acuoso al 10%, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El producto filtrado evaporado se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea (metanol al
5% en cloruro de metileno) dando el compuesto del título en forma
de un sólido de color amarillo claro (0,70 g, 54%). RMN H1 (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 9,15 (s, 1H), 8,34 (t ancho, 1H, J = 5,0
Hz), 7,67 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,34 (m,
2H), 6,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,58 (dd,
2H, J = 8,8 Hz, 5,0 Hz), 2,86 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,52 (s, 9H),
1,47 (s, 9H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
3-(3-Metilfenilsulfonil)amino-6-isopropil-1-{[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-(guanidiniloxietil)aminocabonilmetil}-2-piridinona
(0,70 g, 1,05 mmol), según se preparó en la etapa anterior, se
disolvió en cloruro de metileno (10 mL) y se hizo reaccionar con
ácido trifluoroacético (5 mL) a la temperatura ambiente durante 2,5
horas. El producto bruto evaporado se liofilizó en
acetonitrilo/agua, se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (elución con gradiente, metanol al 10% a 20% en cloruro
de metileno saturado con amoníaco gaseoso), y se evaporó en HCl 4 N
en etanol (20 mL) dando el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (0,36 g, 68%). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s ancho, 1H), 9,34 (s
ancho, 1H), 8,49 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,65 (m, 6H), 7,43 (m, 2H),
7,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,69 (s, 2H),
3,79 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,38 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,35 (s, 3H),
1,13 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{20}H_{28}N_{6}O_{5}S: 465,5 (M+H). Encontrado:
465,1.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 96. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s, 1H), 9,32 (s, 1H),
8,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 (s ancho, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (t,
J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 6,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,79 (t, J = 5,4 Hz,
2H), 3,34 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{26}N_{6}O_{5}S: 451,2 (M + H), 473,2
(M + Na); Encontrado: 451,1, 473,0.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 96. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,25 (s, 1H), 9,32 (s, 1H),
8,48 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,91 (s ancho, 4H), 7,63 (m, 2H), 7,42 (m,
2H), 7,29 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,61 (s,
2H), 3,81 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,35 (m, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 7,7
Hz), 2,35 (s, 3H), 1,50 (sextete, 2H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J =
7,3 Hz). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{20}H_{28}N_{6}O_{5}S: 465,5 (M+H). Encontrado: 465,1.
Una solución de hidrocloruro de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetill-2-piridinona
(0,2 g, 0,42 mmol), según se preparó en la etapa 5 de Ejemplo 5, en
N,N-dimetilformamida (6 mL) se trató con
bicarbonato de sodio (0,78 g, 9,2 mmol) seguido de yoduro de metilo
(0,32 mL, 5 mmol) y se dejó agitando a la temperatura ambiente
durante 2,5 h. La mezcla de reacción se evaporó a alto vacío y el
residuo se trató con salmuera y se ajustó a pH 1 con HCl 1 M. La
materia insoluble se recogió mediante filtración. La capa acuosa se
extrajo con cloruro de metileno (5 x). Los extractos en cloruro de
metileno combinados se extrajeron con bicarbonato de sodio saturado
(2 x). Los extractos acuosos en bicarbonato combinados se ajustaron
a pH 1 con HCl 1 M. La materia insoluble se recogió mediante
filtración y se combinó con los sólidos anteriores del tratamiento
ácido con salmuera. Los sólidos se secaron a alto vacío durante la
noche, después se trataron con metanol y se filtraron para separar
la materia insoluble. La evaporación del producto filtrado produjo
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (154
mg, 75%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
9,30 (s, 1H), 8,85 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 4H),
7,61-7,66 (m, 2H), 7,39-7,44 (m,
2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,67 (m,
2H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,35 (s,
3H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{19}H_{26}N_{6}O_{5}S: 451 (M + H); Encontrado: 451,2.
MS-MS del pico a 451,2 produjo 408,9 (M
-C(=NH)NH).
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 99. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,26 (s ancho, 1H), 8,55 (t,
1H, J = 5,2 Hz), 7,95 (s ancho, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,42 (m, 2H),
7,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,63 (s, 2H),
3,87 (t ancho, 2H, J = 5,0 Hz), 3,66 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 2,35 (s,
3H), 2,19 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 6,9 Hz). Espectro de masas
(LCMS, ESI) calculado para C_{20}H_{28}N_{6}O_{5}S: 465,5
(M+H). Encontrado: 465,1. MS-MS del pico a 465,1
produjo 423,0 (M -C(=NH)NH).
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 99. Espectro de masas (LCMS, ESI)
calculado para C_{25}H_{30}N_{6}O_{5}S: 527,6 (M+H).
Encontrado: 527,0. MS-MS del pico a 527,0 produjo
485,0 (M -C(=NH)NH).
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 99. RMN H1 (300 MHz,
CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 7,64 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 7,36 (m, 2H), 6,11 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,70 (s, 2H), 3,58 (t,
2H, J = 7,3 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s,
3H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Espectro
de masas (LCMS, ESI) calculado para C_{22}H_{32}N_{6}O_{5}S:
493,6 (M+H). Encontrado: 493,3. MS-MS del pico a
493,3 produjo 452,0 (M -C(=NH)NH).
A una solución de
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-(benciloxicarbonilamino)etoxiguanidina
(905 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa 3 de Ejemplo 2,
metanol (121 \muL, 3,0 mmol) y trifenilfosfina (790 mg, 3,0 mmol)
en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió azodicarboxilato de dietilo
(520 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. Se añadió acetato de etilo (50 mL), se lavó con
NaHCO_{3} saturado (40 mL), salmuera (2 x 40 mL) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente, el residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al
0-4% en cloruro de metileno) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco (385 mg, 41%). RMN
H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 5H), 5,30 (s ancho, 1
H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,0 Hz,
2H), 3,07 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (s, 9H).
Una mezcla de
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-2-(benciloxicarbonilamino)etoxi-N-metilguanidina
(700 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, Pd/C al
10% (70 mg) en metanol (20 mL) y cloroformo (5 mL) se hidrogenó en
hidrógeno (balón) durante 1 h. El catalizador se eliminó mediante
filtración a través de Celite, el producto filtrado se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(cloruro de metileno : metanol saturado con amoníaco 95 : 5) para
dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (250
mg, 50%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,14 (t, J = 5,0 Hz,
2H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (c, J = 5,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,46 (s,
9H).
A una solución de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona
(253 mg, 0,75 mmol), según se preparó en la etapa 2 de Ejemplo 5,
[N,N'-di(terc-butoxicarbonil)]-aminoetoxi-N-metilguanidina
(250 mg, 0,75 mmol), según se preparó en la etapa anterior,
diisopropiletilamina (180 \muL, 1,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió
reactivo de Castro (BOP) (355 mg, 0,8 mmol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo
(50 mL), se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 mL), ácido
cítrico al 10% (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo
se purificó dos veces mediante cromatografía en columna (acetato de
etilo : hexano; 2 : 1 después metanol al 2% en cloruro de
metileno) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco (380 mg, 78%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,12 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H),
7,31 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H),
4,02 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,46 (c, J = 5,3 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H),
2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Una mezcla de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-([N,N'-di(terc-butoxicarbonil)][2-(N-metilguanidinooxipropil)aminocarbonilmetil]}}-2-piridinona
(370 mg, 0,57 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y ácido
trifluoroacético (2 mL) en cloruro de metileno (3 mL) se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 h. Tras evaporar el disolvente a
vacío, el residuo se purificó mediante Waters
Sep-Pak (10 g, metanol al 10% en cloruro de
metileno) para dar el compuesto del título en forma de una espuma
incolora (310 mg, 96%). RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H),
8,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 (s ancho,
2H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 7,6
Hz), 6,09 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 5,2
Hz), 3,35 (c, 2H, J = 5,4 Hz), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,35 (s,
3H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{19}H_{26}SN_{6}O_{5}: 451,0 (M+H); encontrado: 451,1.
MS-MS del pico a 451,1 produjo 394,9 (M
-C(=NH)NCH_{3}).
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El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 103. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6} \delta 10,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),
8,47 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,34 (m,
5H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (s,
2H), 4,51 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,77 (d,
J = 4,9 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H). Espectro de masas
(MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico)
calculado para C_{19}H_{26}N_{6}O_{5}S: 451,2 (M + H),
473,2 (M + Na); Encontrado: 451,4, 473,5. MS-MS del
pico a 451,4 produjo 394,9 (M
-C(=NH)NCH_{3}).
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Una suspensión de hidrocloruro de
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
(0,2 g, 0,42 mmol), según se preparó en la etapa 5 de Ejemplo 5, en
acetonitrilo (10 mL) se trató con
N,N-diisopropiletilamina (0,08 mL, 0,46
mmol) y pirocarbonato de dimetilo (0,05 mL, 0,46 mmol). La mezcla de
reacción se dejó agitando a la temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió un disolvente adicional,
N,N-dimetilformamida (5 mL) para efectuar la
disolución. Se añadió pirocarbonato de dimetilo adicional (0,30 mL,
2,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. La
mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a alto vacío y el
residuo se purificó en una columna de gel de sílice (5 g SepPak)
utilizando metanol al 4% en cloruro de metileno como disolvente de
elución para dar 0,071 g (29% de rendimiento) del producto deseado
en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 1H), 9,30 (s, 1H),
8,28 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H),
7,38-7,44 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,20
(s, 2H), 6,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,5
Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,27-3,31 (m, 2H), 2,35 (s,
3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{20}H_{26}N_{6}O_{7}S: 495 (M + H); Encontrado: 495,0.
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A una solución de hidrocloruro de
3-(3-metilfenil)sulfonilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
(237 mg, 0,5 mmol), según se preparó en la etapa 5 de Ejemplo 5, y
N,N'-diisopropiletilamina (180
\muL, 1,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10
mL) se le añadió pirocarbonato de dietilo (150 \muL, 1,0 mmol).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La
N,N-dimetilformamida se evaporó a alto
vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), se
lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 mL), salmuera (20 mL) y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente, el residuo
se purificó mediante Waters Sep-Pak (10 g, acetato
de etilo al 30-40% en cloruro de metileno) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (210
mg, 65%). RMN H1 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,33 (s ancho, 1H),
8,64 (s, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,26 (m, 2H), 6,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
4,70-5,00 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,21
(c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,54
(m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Espectro de masas
(LCMS, ESI) calculado para C_{27}H_{36}N_{6}O_{11}S: 653,0
(M + H); Encontrado: 653,0.
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y
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A una solución de hidrocloruro de
3-(3-metilfenil)sulfonilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
(475 mg, 1,0 mmol), según se preparó en la etapa 5 de Ejemplo 5, y
N-metilmorfolina (220 \muL, 2,0 mmol) en
N,N'-dimetilformamida (10 mL) se le añadió
pirocarbonato de dietilo (150 \muL, 1,0 mmol). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante la noche. La N,N
dimetilformamida se evaporó a alto vacío, el residuo se disolvió en
cloruro de metileno (50 mL), se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x
20 mL), salmuera (20 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras
evaporar el disolvente, el residuo se purificó mediante Waters
Sep-Pak (10 g, acetato de etilo al
30-40% en cloruro de metileno después metanol al 25
en cloruro de metileno) para dar
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-(N,N'-dietoxicarbonil)guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
en forma de un sólido de color blanco (320 mg, 55%). RMN H1 (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 9,34 (s ancho, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59 (s
ancho, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, J =
7,5 Hz, 1H). 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
4,97 + 4,67 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz,
2H), 4,36 + 3,91 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Espectro de
masas (LCMS, ESI) calculado para C_{24}H_{32}N_{6}O_{9}S:
581,2 (M + H); Encontrado: 581,0.
3-(3-Metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-(N-etoxicarbonil)guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 16%). RMN H1 (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (s ancho, 1H), 8,17 (s ancho, 1H),
7,56 (m, 4H), 7,33 (m, 2H), 6,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,77 (s ancho,
2H), 4,67 (s ancho, 2H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H),
3,42 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{21}H_{28}N_{6}O_{7}S: 509,1 (M + H); Encontrado:
509,1.
El compuesto del título fue preparado de una
manera análoga a la del Ejemplo 99. RMN H1 (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s, 1H0, 8,65 (t, 1H, J
= 5 Hz), 8,03 (s ancho, 3H), 7,78 (s ancho, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,26
(m, 10H), 6,07 (m, 1H), 4,63 (s ancho, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 4,9
Hz), 3,71 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s,
3H), 1,87 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para
C_{27}H_{34}N_{6}O_{5}S: 555,0 (M+H). Encontrado: 555,1.
MS-MS del pico a 555,1 produjo 513,0 (M
-C(= NH)NH).
Se preparan tabletas conteniendo 25,0, 50,0, y
100,0 mg, respectivamente, de los siguientes compuestos activos
como se ilustra más abajo:
a.
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-[(3-guanidinooxipropil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
y
b.
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
| Cantidad-mg | |||
| Compuesto Activo | 25,0 | 50,0 | 100,00 |
| Celulosa Microcristalina | 37,25 | 100,0 | 200,0 |
| Almidón de maíz alimentario modificado | 37,25 | 4,25 | 8,5 |
| Estearato de magnesio | 0,50 | 0,75 | 1,5 |
Todos los compuestos activos, celulosa, y una
porción del almidón de maíz son mezclados y granulados hasta una
pasta con almidón de maíz al 10%. La granulación resultante es
tamizada, secada y combinada con el resto del almidón de maíz y el
estearato de magnesio. La granulación resultante es comprimida
después en tabletas conteniendo 25,0, 50,0, y 100,0 mg,
respectivamente, de ingrediente activo por tableta.
Se prepara una forma de dosificación intravenosa
de los compuestos activos indicados anteriormente como sigue:
| Compuesto Activo | 0,5-10,0 mg |
| Citrato de Sodio | 5-50 mg |
| Ácido Cítrico | 1-15 mg |
| Cloruro de Sodio | 1-8 mg |
| Agua para inyectables (USP) | c.s. hasta 1 ml |
Utilizando las cantidades anteriores, el
compuesto activo se disolvió a la temperatura ambiente en una
solución preparada previamente de cloruro de sodio, ácido cítrico,
y citrato de sodio en Agua para Inyectables (USP, ver la página
1636 del United States Pharmacopeia/National Fórmulary para 1995,
publicado por la United States Pharmacopeial Convention, Inc.,
Rockville, Maryland (1994).
Reactivos: Todas las sales de los tampones
fueron obtenidas de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), y fueron
las de la mayor pureza disponible. Los sustratos enzimáticos,
N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida
(Sigma B7632),
N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida
(Sigma B7632), hidrocloruro de
N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida
(Sigma B2291),
N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida
(Sigma T6140),
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida
(Sigma S7388) y
N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida
(Sigma C7271) fueron obtenidos de Sigma. La
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida
(BACHEM L-1720) y la
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida
(BACHEM L-1770) fueron obtenidas de BACHEM (King of
Prussia, PA).
La \alpha-trombina humana, el
factor Xa humano y la plasmina humana fueron obtenidos de Enzyme
Research Laboratories (South Bend, Indiana). La
\alpha-quimotripsina bovina (Sigma C4129), la
tripsina bovina (Sigma T8642) y la uroquinasa de célula de riñón
humano (Sigma U5004) fueron obtenidos de Sigma. La elastasa de
leucocito humana fue obtenida de Elastin Products (Pacific,
MO).
Determinaciones de la K_{i}: Todos los
análisis están basados en la capacidad del compuesto de ensayo para
inhibir la hidrólisis catalizada por enzimas de un sustrato de
p-nitroanilida peptídico. En una
determinación de K_{i} típica, el sustrato es preparado en DMSO,
y diluido en un tampón de análisis que consta de HEPES 50 mM, NaCl
200 mM, pH 7,5. Las concentraciones finales para cada uno de los
sustratos son enumeradas más abajo. En general, las concentraciones
de sustrato son inferiores al valor determinado experimentalmente
para la K_{m}. Los compuestos de ensayo son preparados como una
solución de 1,0 mg/ml en DMSO. Las diluciones son preparadas en DMSO
produciendo 8 concentraciones finales que abarcan un intervalo de
concentración de 200 veces. Las soluciones enzimáticas son
preparadas a las concentraciones enumeradas más abajo en el tampón
de análisis.
En una determinación de K_{i} típica, en cada
pocillo de una placa de 96 pocillos se pipetean 280 \muL de
solución sustrato, 10 \muL de solución de compuesto de ensayo, y
se deja que la placa se equilibre térmicamente a 37°C en un lector
de placa de Molecular Devices durante > 15 minutos. Las
reacciones fueron iniciadas mediante la adición de una alícuota de
10 \muL de enzima y el incremento de absorbancia a 405 nm es
registrado durante 15 minutos. En los cálculos se utilizaron los
datos correspondientes a menos del 10% de la hidrólisis del
sustrato total. La razón de la velocidad (tasa de cambio en la
absorbancia como una función del time) para una muestra que no
contiene compuesto de ensayo es dividida por la velocidad de una
muestra que contiene compuesto de ensayo; y es trazada como una
función de la concentración del compuesto de ensayo. Los datos son
ajustados a una regresión lineal, y se calcula el valor de la
pendiente de la línea. El inverso de la pendiente es el valor de
K_{i} determinado experimentalmente.
Trombina: La actividad trombina fue
evaluada como la capacidad para hidrolizar el sustrato
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida.
Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 32
\muM (32 \muM<<Km = 180 \muM) en tampón de
análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La
\alpha-trombina humana purificada se diluyó en
tampón de análisis a una concentración de 15 nM. Las concentraciones
de reactivo finales fueron: [trombina] = 0,5 nM, [sustrato
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida]
= 32 \muM.
Factor X [Fxa]: La actividad Fxa fue
evaluada como la capacidad para hidrolizar el sustrato hidrocloruro
de
N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida.
Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 51
\muM
(51 << K_{m} = 1,3 mM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. El Factor X humano activado purificado se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 300 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [FXa] = 10 nM, [hidrocloruro de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida] 51 \muM.
(51 << K_{m} = 1,3 mM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. El Factor X humano activado purificado se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 300 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [FXa] = 10 nM, [hidrocloruro de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida] 51 \muM.
Plasmina: La actividad plasmina fue
evaluada como la capacidad para hidrolizar la
N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida.
Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 37
\muM (37 \muM<<K_{m} = 243 \muM) en tampón de
análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La plasmina
humana purificada se diluyó en tampón de análisis a una
concentración de 240 nM. Las concentraciones de reactivo finales
fueron: [Plasmina] = 8 nM,
[N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida]
37 \muM.
Quimotripsina: La actividad quimotripsina
fue evaluada como la capacidad para hidrolizar la
N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida.
Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 14
\muM (14 \muM<< K_{m} = 62 \muM) en tampón de
análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La
quimotripsina bovina purificada se diluyó en tampón de análisis a
una concentración de 81 nM. Las concentraciones de reactivo finales
fueron: [Quimotripsina] 2,7 nM,
[N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida]
= 14 \muM.
Tripsina: La actividad tripsina fue
evaluada como la capacidad para hidrolizar
N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida.
Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de
concentración de 13 \muM (13 \muM<< K_{m} = 291 \muM)
tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La
tripsina bovina purificada se diluyó en tampón de análisis a una
concentración de 120 nM. Las concentraciones de reactivo finales
fueron: [Tripsina] = 4 nM,
[N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida]
13 \muM.
Elastasa: La actividad elastasa fue
evaluada como la capacidad para hidrolizar
N-succinil-Ala-Als-Pro-Val-p-nitroanilida.
Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 19
\muM (19 \muM<< K_{m} = 89 \muM) en tampón de
análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La elastasa
de leucocito humana purificada se diluyó en tampón de análisis a
una concentración de 750 nM. Las concentraciones de reactivo finales
fueron: [Elastasa] = 25 nM,
[N-succinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida]
= 19 \muM.
Uroquinasa: La actividad uroquinasa fue
evaluada como la capacidad para hidrolizar
N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida.
Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de
100 \muM (100 \muM <K_{m} = 1,2 mM) en tampón de análisis.
La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La uroquinasa de riñón
humano purificada se diluyó en tampón de análisis a una
concentración de 1,2 \muM. Las concentraciones de reactivo finales
fueron: [Uroquinasa] 40 nM, y
[N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida]
= 100 \muM.
Los resultados de los compuestos de la invención
se muestran en la siguiente tabla.
Los resultados indican que los compuestos de la
presente invención son inhibidores potentes y altamente selectivos
de trombina.
Claims (51)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula VII:
o un solvato, hidrato o sus sales
farmacéuticamente aceptables;
donde:
- R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1-5 de hidroxi, nitro,
trifluorometilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, C_{6-10} aralcoxi
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},, aminoalcoxi
C_{1}-C_{6}, amino,
monoalquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{2}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilo,
carboxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialcoxi C_{2}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
C_{2}-C_{6}, mono- y
di-C_{1-4} alquilamino alcoxi
C_{2}-C_{6}, mono(carboxialquil
(C_{2}-C_{6}))amino, bis(carboxialquil
(C_{2}-C_{10}))amino,
ar(C_{6}-C_{14})alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquenil(C_{2}-C_{6})sulfonilo,
alquinil(C_{2}-C_{6})sulfonilo,
aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo,
ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido,
aril(C_{6}-C_{10})sulfonamido,
ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido,
amidino, guanidino,
alquil(C_{1}-C_{6})iminoamino,
formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6},
carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino,
ciano, trifluorometoxi, o perfluoroetoxi,
Z es -SO_{2}-, -OCO-, -CO-,
-NR^{2}CO- o un enlace covalente, donde R^{2} es
hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo,
hidroxi(C_{2}-C_{10})alquilo,
amino(C_{2}-C_{10})alquilo,
monoalquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo,
dialquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo
o carboxialquilo;
Het se selecciona del grupo formado por
- donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, alcoxicarbonilmetilo, carboximetilo, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} o -OR^{x}, donde R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo donde dichos grupos alquilo o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o más insaturaciones; R^{6} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, ciano(C_{2}-C_{10})alquilo, hidroxi(C_{2}-C_{10})alquilo, alcoxi(C_{2}-C_{10})alquilo, mono- y di-alquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, o carboxialquilo;
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{4};
- R^{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo C_{2}-C_{10}, dialquilaminoalquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo;
- R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxialquilo;
- o R^{12} y R^{13} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es de 2 a 7, mientras que R^{14} y R^{15} se definen como antes;
- o R^{14} y R^{15} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{q}-, donde q es de 2 a 7,mientras que R^{12} y R^{13} se definen como antes;
- o R^{12} y R^{14} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{r}-, donde r es 0 (un enlace) o de 1 a 7, mientras que R^{13} y R^{15} se definen como antes;
- X es oxígeno o NR^{9}, donde R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo o arilo puede estar sustituido opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo;
- R^{a}, y R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi; alcoxicarboniloxi, ciano o -CO_{2}R^{w}, donde R^{w} es alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo,
- donde R^{d} y R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, y R^{h} es aralquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
- n es de cero a 8; y
- m es de cero a 6;
donde, a no ser que se defina de otro modo:
El término "alquilo" hace referencia a
radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 12
carbonos;
El término "alquenilo" hace referencia a un
radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos
de carbono;
El término "alcoxi" hace referencia a un
radical de cadena lineal o ramificada de 1-20 átomos
de carbono, unido a un átomo de oxígeno;
El término "alquinilo" hace referencia a un
radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos
de carbono; en el que hay al menos un enlace triple entre dos de
los átomos de carbono de la cadena;
El término "arilo" hace referencia a grupos
aromáticos monocíclico o bicíclicos que contienen
6-12 átomos de carbono en la porción anular;
El término "heteroarilo" hace referencia a
grupos que tienen 5-14 átomos anulares; 6, 10 o 14
electrones \pi compartidos en un sistema cíclico; y que contienen
átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o
azufre;
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
hace referencia a grupos alquilo C_{1}-C_{6}
groups que tienen un sustituyente arilo;
El término "cicloalquilo" hace referencia a
grupos cicloalquilo que contienen 3-9 átomos de
carbono;
El término "monoalquilamina" hace
referencia a un grupo amino que está sustituido con un grupo alquilo
que tiene 1-6 átomos de carbono;
El término "dialquilamina" hace referencia
a un grupo amino que está sustituido con dos grupos alquilo, que
tienen cada uno 1-6 átomos de carbono; El término
"heterociclo" o "anillo heterocíclico" hace referencia a
un sistema anular heterocíclico mono- o bicíclico de 5 a
7 miembros estable o bicíclico de 7 a 10 miembros estable, de cuyos
anillos cualquiera puede estar saturado o insaturado, y que consta
de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del
grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los
heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados
opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser
cuaternarizado opcionalmente, e incluyendo cualquier grupo
bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos
definidos antes está fusionado a un anillo de benceno.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10},
cicloalquil(C_{4}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{4}, heterociclo o heterocicloalquilo
C_{1}-C_{4}, cualquiera de los cuales está
sustituido opcionalmente y donde el heterociclo de dicho heterociclo
o heterocicloalquilo C_{1}-C_{4} es un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros, o bicíclico de 9 a 10
miembros que es saturado o insaturado, y contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde
R^{1} es ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10},
cicloalquil(C_{4}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{4}, cualquiera de los cuales está
sustituido opcionalmente mediante 1-5 de hidroxi,
nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
ar(C_{6}-C_{10})alcoxi
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6},, aminoalcoxi
C_{1-6}, amino,
monoalquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{2}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilo,
carboxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialcoxi C_{2}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi
C_{2}-C_{6}, mono- y
di-alquil(C_{1}-C_{4})aminoalcoxi
C_{2}-C_{6}, mono(carboxialquil
(C_{2}-C_{6}))amino, bis(carboxialquil
(C_{2}-C_{10}))amino,
ar(C_{6}-C_{14})alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquenil(C_{2}-C_{6})sulfonilo,
alquinil(C_{2}-C_{6})sulfonilo,
aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo,
ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido,
aril(C_{6}-C_{10})sulfonamido,
ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido,
amidino, guanidino,
alquil(C_{1}-C_{6})iminoamino,
formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6},
carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino,
ciano, trifluorometoxi, o perfluoroetoxi.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
Het se selecciona del grupo formado por:
donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, C_{6-14} arilo,
ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno,
hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, carboxilo,
alcoxicarbonilo, carboximetilo, alcoxicarbonilmetilo, alcoxi,
hidroxilo o
cicloalquiloxicarbonilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, donde
R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, cloro, bromo, trifluorometilo,
hidroximetilo, metoxi, etoxi, carboxamido, nitro, fenilo,
ciclopropilo, hidroxi, isopropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
bencilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
los grupos R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, o alquenilo
C_{2}-C_{6}.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, donde
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{3}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, trifluorometilo, o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
net es:
donde
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente para que sean hidrógeno o metilo, y
R^{5} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, metil etilo, propenilo, alilo, propilo, isopropilo,
butilo, R-sec-butilo,
S-sec-butilo, isobutilo,
1-pentilo,
R-2-pentilo,
S-2-pentilo,
3-pentilo,
S-1-(2-metil)-butilo,
R-2-(3-metil)-butilo,
1-(3-metil)-butilo,
R-1-(2-metil)-butilo,
ciclopentilo, 2-pirrolilo.
3-pirrolilo, 1-hexilo.
S-2-hexilo,
R-2-hexilo,
R-3-hexilo, y
S-3-hexilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, donde
R^{5} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Z
es -SO_{2}- o un enlace covalente.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{7} es hidrógeno.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X
es oxígeno.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X
es NR^{9}.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres, de amino,
monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboalcoxi, fenilo, ciano,
trifluorometilo, acetilamino, piridilo, tiofenilo, furilo,
pirrolilo o imidazolilo.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{9} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
n-butilo, bencilo, fenetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, carboximetil o carboxietilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{8} es hidrógeno. alquilo C_{4}-C_{6} o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente uno
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{7}.
19. Un compuesto de la reivindicación 18, donde
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo,
bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
2-carboximetilo, 3-carboxietilo y
4-carboxipropilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{a}, R^{b} y R^{c} son independientemente hidrógeno,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, ciano o
-CO_{2}R^{w}, donde R^{w}, en cada caso, es uno de alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{4}-C_{7} o bencilo,
donde
R^{d}, R^{c} y R^{e} son hidrógeno,
R^{f} es metilo y
R^{b} es bencilo o
terc-butilo.
21. Un compuesto CD, metilo, etilo, propilo,
n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, R^{a},
R^{b} y R^{c} son hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano,
-CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3} y
-CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
22. Un compuesto de la reivindicación 21 ,donde
R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno hidrógeno.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n
es de cero a 6, y m es de cero a 4.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, donde
n es de cero a 4 y m es cero, 1 o 2.
25. Un compuesto de la reivindicación 1,
donde:
- R^{1} es ar(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10}, cicloalquil(C_{4}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{4}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-5 de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{6}. ar(C_{6}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilamino, alcoxi(C_{2}-C_{4})carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}. hidroxialcoxi C_{2}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6}, mono- y di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi C_{2}-C_{6}, mono(carboxialquil (C_{2}-C_{6}))amino, bis(carboxialquil (C_{2}-C_{10}))amino, ar(C_{6}-C_{12})alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, ar(C_{6}-C_{10})ilsulfonilo, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1-4})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, aril(C_{6}-C_{10})sulfonamido, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1-6})sulfonamido, amidino, guanidino, alquil(C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi, de perfluoroetoxi;
Het es:
donde
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente para que sean hidrógeno o metilo, y
R^{3} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, alilo, propilo, isopropilo,
butilo, R-sec-butilo,
S-sec-butilo, isobutilo,
1-pentilo,
R-2-pentilo,
S-2-pentilo,
3-pentilo,
S-1-(2-metil)-butilo,
R-2-(3-metil)-butilo,
1-(3-metil)-butilo,
R-1-(2-metil)-butilo,
ciclopentilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 1-hexilo,
S-2-hexilo,
R-2-hexilo,
R-3-hexilo, y
S-3-hexilo;
Z es -SO_{2}- o un
enlace covalente;
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son
independientemente uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
ar(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{10} o carboxialquilo
C_{2}-C_{7};
X es oxígeno;
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{3}-C_{4} o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi,
metoxi, etoxi, ciano, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}
y -CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3};
n es de cero a 6, y m es de cero a 4.
26. Un compuesto de la reivindicación 1,
donde
Z es -SO_{2}
R^{1} es arilo C_{6} a C_{12} o aralquilo
C_{1} a C_{6} sustituido o no sustituido.
Het es
X es O, R^{f} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{6}, y
R^{a}, R^{b} y R^{c} son todos
hidrógeno.
27. Un compuesto de la reivindicación 26,
donde
R^{1} es bencilo o fenilo sustituido o no
sustituido.
28. Un compuesto de la Reivindicación 1 que
tiene la Fórmula VIII.
o un solvato, hidrato de sus sales
farmacéuticamente aceptables;
donde
Z es -OCO-, -CO-, -SO_{2}-,
-NHCO-, o un enlace covalente;
R^{1} es:
R^{22}(CH_{2})_{k}, donde k es
0-4,
(R^{22})(OR^{22})CH(CH_{2})_{p}, donde
p es 1-4,
(R^{22})_{2}CH(CH_{2})_{k}, donde k es
0-4 y R^{22} pueden ser iguales o diferentes, y
donde (R^{22})_{2} puede ser también un sustituyente
anular en el CH representado por cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilo bicíclico
C_{7}-C_{12}, o un anillo heterocíclico mono-
de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 10 miembros que
puede ser saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, y
R^{22}O(CH_{2})_{p}, donde p es
1-4; R^{22} es hidrógeno; fenilo, no sustituido o
sustituido con uno o más de alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, COOH, o CONH_{2}; naftilo; bifenilo; un anillo
heterocíclico mono- de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a
10 miembros que puede ser saturado o insaturado, y que contiene de
uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y
S; alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o alquilo bicíclico
C_{7}-C_{12}; R^{5} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{4}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o trifluorometilo;
R^{8}, R^{b} y R^{c} son
independientemente hidrógeno, hidroxi, o ciano; R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{15} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxialquilo
C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo
C_{2}-C_{10}, o R^{12} y R^{13} son tomados
juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es
de 2 a 5, mientras que R^{14} y R^{15} se definen como antes; o
R^{14} y R^{15} son tomados juntos para formar
-(CH_{2})_{q}-,
donde q es de 2 a 5, mientras que R^{12} y
R^{13} se definen como antes; o R^{12} y R^{14} son tomados
juntos para formar -(CH_{2})_{r}-, donde r es
0 (un enlace) o 1-4, mientras que R^{13} y
R^{15} se definen como antes;
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4}
X es O;
n es de cero a 4; y
m es de cero a 2.
29. Un compuesto de la reivindicación 28, donde
Z es un enlace covalente o -SO_{2}-.
30. Un compuesto de la reivindicación 28, donde
R^{1} es R^{22}(CH_{2})_{k},
(R^{22})_{2}CH(CH_{2})_{k}, fenilo, o
(fenil)_{2}-CH.
31. Un compuesto de la reivindicación 28, donde
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4}.
32. Un compuesto de la reivindicación 31, donde
R^{5} es metilo.
33. Un compuesto de la reivindicación 28, donde
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o
bencilo.
34. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es fenilo, bencilo, 1-naftilmetilo,
2-naftilmetilo, piridilo, piridilmetilo,
quinolinilo o quinolinilmetilo, cualquiera de los cuales está
sustituido opcionalmente mediante 1-5 de cloro,
metoxi, metilo, trifluorometilo, ciano, nitro, metilsulfonilo, amino
o dimetilamino.
35. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es 8-quinolinilo,
5-metil-8-quinolinilo,
8-quinolinilmetilo,
5-metil-8-quinolinilmetilo,
4-benzo-2,1,3-tiadiazolilo,
5-cloro-2-tiofenilo,
5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo,
piridilo, isoquinolinilo, piridilmetilo, isoquinolinilmetilo,
tetrahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilmetilo.
36. Un compuesto de la reivindicación 1, donde m
y n son cada uno cero y R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son
cada uno hidrógeno.
37. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
uno de:
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-iridinona;
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-{[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-{(1-(1-guanidinooximetil)ciclopropil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona:
3-(3-clorobencilsulfonil)amino-5-metil-1-[(2-guanidiaooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2-yodobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2-bromobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-fluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(4-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2-cloro-6-fluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2-fluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(4-fluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2,3-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3,4-difluorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2,4-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2,5-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3,4-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(1-naftalenilmetilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(2-metilbencilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-fenilsulfonulamino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-clorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-((2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(4-metoxifenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3,4-diclorofenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-bromofenilsulfonilfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(4-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(4-etilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-isopropil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-etil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-propil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil)-2-piridinona;
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N''-metilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona,
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[2-N''-butilguanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona;
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-N''-(3-fenilpropil)guanidinooxietil]aminocarbonilmetil}-2-piridinona;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
38. Una composición farmacéutica para inhibir la
proteolisis en un mamífero, que comprende una cantidad de un
compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-37
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
39. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 38, que comprende una cantidad de dicho compuesto
eficaz para inhibir una proteasa de tipo tripsina.
40. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 37 en la fabricación de un medicamento para
inhibir la proteolisis en un mamífero.
41. El uso según la Reivindicación 40, donde
dicho medicamento es para inhibir una proteasa de tipo tripsina.
42. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-37 en la fabricación de un
medicamento para tratar la pancreatitis, la trombosis, la isquemia,
la apoplejía, la restenosis, el enfisema o la inflamación en un
mamífero.
43. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 37 en la fabricación de un medicamento
para inhibir las agregaciones de plaquetas y la formación de
coágulos de fibrinógeno en plasma.
44. El uso de un compuesto según la
Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir la
trombina en sangre.
45. El uso de un compuesto según la
Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir la
formación de agregados plaquetarios en sangre.
46. El uso de un compuesto según la
Reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir la
formación de trombos en sangre.
47. El uso de un compuesto según la
Reivindicación 1 en la fabricación de un dispositivo utilizado en la
recogida de sangre, la circulación de la sangre y el almacenamiento
de la sangre donde en dicho dispositivo se incluye una cantidad
eficaz de un compuesto o macromolécula inhibidor de trombina como
anticoagulante o bien embebido en o unido físicamente a uno o más
materiales que forman la estructura de dicho dispositivo.
48. El uso según la Reivindicación 47 donde
dicho dispositivo es un catéter, máquina para la diálisis de sangre,
jeringa para la recogida de sangre, tubo para la recogida de
sangre, conducto sanguíneo o circuito sanguíneo extracorpóreo.
49. El uso según la Reivindicación 47 donde
dicho dispositivo es un stent que puede ser insertado
quirúrgicamente en un mamífero.
50. Un procedimiento para preparar un compuesto
de alcoxiguanidina de la reivindicación 1, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX:
o una sal del mismo, con un
compuesto de Fórmula
X:
donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{6}, R^{b}, R^{6}, n
y m se definen como en la reivindicación 1, y R^{11} es hidrógeno
o R^{1}-Z-, donde R^{1} y Z se definen como en
la reivindicación 1, y siempre que R^{a}, R^{b} y R^{c} no
sean
hidrógeno.
51. Un compuesto de la Reivindicación 1, que es
3-(3-metilfenilsulfonil)amino-6-metil-1-[(2-guanidinooxietil)aminocarbonilmetil]-2-piridinona
o a sus sales farmacéuticamente aceptables.
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| US6653316B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-11-25 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6908919B2 (en) * | 1999-05-19 | 2005-06-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7015230B1 (en) | 1999-05-19 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6326492B1 (en) | 1999-05-27 | 2001-12-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protease inhibitors |
| EP1194428B1 (en) * | 1999-07-09 | 2003-09-17 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents |
| ATE253558T1 (de) * | 1999-09-13 | 2003-11-15 | Dimensional Pharm Inc | Azazykloalkanone serin-protease-hemmer |
| EP1127884A1 (en) * | 2000-02-26 | 2001-08-29 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor XA activity and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2001068605A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6875791B2 (en) | 2000-04-05 | 2005-04-05 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| EP1268428A2 (en) * | 2000-04-05 | 2003-01-02 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6686484B2 (en) | 2000-04-17 | 2004-02-03 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| AU2001217827A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-26 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| CA2415932A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors |
| EP1307432A1 (en) | 2000-08-04 | 2003-05-07 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic oxyguanidine protease inhibitors |
| US6486174B2 (en) | 2000-08-07 | 2002-11-26 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists |
| US20020037897A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-03-28 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists |
| UA75093C2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-03-15 | Dimensional Pharm Inc | Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors |
| US7119094B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-10-10 | Warner-Lambert Company | Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| EP1351686A2 (en) * | 2000-11-20 | 2003-10-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7015223B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US20030236257A1 (en) * | 2001-04-04 | 2003-12-25 | South Michael S. | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the cogulation cascade |
| DE10133786A1 (de) * | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
| JP2005514332A (ja) * | 2001-10-03 | 2005-05-19 | ファルマシア・コーポレーション | 凝固カスケードの選択阻害に有用な６員不飽和複素環式化合物 |
| CA2462305A1 (en) | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Michael S. South | 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US20040082585A1 (en) * | 2001-10-03 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| WO2003093242A2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| AU2002364713A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-17 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation |
| EP1569912B1 (en) | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| JP2006522809A (ja) | 2003-04-10 | 2006-10-05 | ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 置換フェニルアセトアミおよびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用 |
| US7087622B2 (en) | 2004-05-07 | 2006-08-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type III protein secreation systems |
| US7468350B2 (en) | 2004-06-16 | 2008-12-23 | Pneumrx, Inc. | Glue composition for lung volume reduction |
| US7553810B2 (en) * | 2004-06-16 | 2009-06-30 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction using glue composition |
| US20050281740A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue |
| US20050281739A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue using compositions |
| US7678767B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-03-16 | Pneumrx, Inc. | Glue compositions for lung volume reduction |
| US20050281798A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Targeting sites of damaged lung tissue using composition |
| US7608579B2 (en) * | 2004-06-16 | 2009-10-27 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction using glue compositions |
| WO2006014567A2 (en) | 2004-07-08 | 2006-02-09 | Pneumrx, Inc. | Pleural effusion treatment device, method and material |
| WO2007127392A2 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Pronovost Allan D | Devices and methods for collecting oral samples of enriched serous fluid |
| US7758001B2 (en) * | 2006-09-13 | 2010-07-20 | Premier Mounts | Mount with magnetic attachment and automatic safety latching |
| JP2010504410A (ja) * | 2006-09-20 | 2010-02-12 | ヌームアールエックス， インコーポレイテッド | 組織接着剤組成物およびその方法 |
| SG174809A1 (en) | 2007-05-03 | 2011-10-28 | Intermune Inc | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus |
| WO2008150470A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxyimino compounds and the use thereof |
| ES2408159T3 (es) | 2008-06-11 | 2013-06-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Compuestos de oxicarbamoilo y su utilización |
| WO2010134345A1 (ja) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | 積水メディカル株式会社 | 血液凝固時間延長剤 |
| US8349832B2 (en) * | 2009-09-02 | 2013-01-08 | Canthera Therapeutics | Compounds and compositions for treating cancer |
| US8318737B2 (en) | 2009-09-02 | 2012-11-27 | Canthera Therapeutics Inc. | Compounds and compositions for treating cancer |
| AU2011349022B2 (en) | 2010-12-21 | 2017-04-13 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Trypsin-like serine protease inhibitors, their preparation and use as selective inhibitors of the clotting factors IIa and Xa |
| EP2658580A4 (en) * | 2010-12-31 | 2014-07-23 | Corridor Pharmaceuticals Inc | ARGINE STARTER AND USE METHOD |
| CN103702556A (zh) | 2011-05-17 | 2014-04-02 | 维利科医疗公司 | 使用唾液酸酶抑制剂改进的血小板保存 |
| US9788539B2 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-17 | Velico Medical, Inc. | Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors |
| WO2014055988A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor |
| WO2014120886A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide |
| US20150365084A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Infineon Technologies Austria Ag | Circuits and methods for operating a circuit |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097472A (en) | 1974-11-08 | 1978-06-27 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| SU328634A1 (ru) | 1971-01-05 | 1978-01-05 | Butyrin V G | Устройство дл забора проб крови у животных |
| SU938739A3 (ru) | 1977-01-19 | 1982-06-23 | Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед(Фирма) | Способ получени N -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей |
| US4418052A (en) * | 1980-08-12 | 1983-11-29 | Wong Dennis W | Diagnostic compositions and method for radiologic imaging of fibrinogen deposition in the body |
| US4980148A (en) * | 1985-02-06 | 1990-12-25 | Mallinckrodt, Inc. | Methods for enhancing magnetic resonance imaging |
| US5011686A (en) * | 1987-09-21 | 1991-04-30 | Creative Biomolecules, Inc. | Thrombus specific conjugates |
| ZA897515B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5024829A (en) * | 1988-11-21 | 1991-06-18 | Centocor, Inc. | Method of imaging coronary thrombi |
| US5656600A (en) * | 1993-03-25 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis |
| US5658885A (en) * | 1993-04-27 | 1997-08-19 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes |
| GB9318637D0 (en) | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
| US5466811A (en) * | 1994-07-18 | 1995-11-14 | Merck & Co., Inc. | Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs |
| US5656645A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| ATE217321T1 (de) * | 1994-12-13 | 2002-05-15 | Corvas Int Inc | Aromatische heterocyclische derivate als enzyminhibitoren |
| US5658930A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-19 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| CA2224437A1 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone-thrombin inhibitors |
| EP0923372A4 (en) * | 1996-02-22 | 2001-09-05 | Merck & Co Inc | PYRIDINONE THROMBINE INHIBITORS |
| ES2273365T3 (es) | 1996-03-29 | 2007-05-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Amidinohidrazonas utiles como inhibidores de proteasa. |
| TW499412B (en) | 1996-11-26 | 2002-08-21 | Dimensional Pharm Inc | Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors |
| JP2001524467A (ja) * | 1997-11-26 | 2001-12-04 | ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ヘテロアリールアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジンおよびプロテアーゼインヒビターとしてのこれらの使用 |
| IL139867A0 (en) * | 1998-06-11 | 2002-02-10 | Dimensional Pharm Inc | Pyrazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6326492B1 (en) | 1999-05-27 | 2001-12-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protease inhibitors |
| EP1194428B1 (en) | 1999-07-09 | 2003-09-17 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents |
| US6236492B1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-05-22 | Crystal Corporation | Electrode with a balanced centroid, soft edges and an apodization ratio greater than one |
-
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