JP2001524467A - ヘテロアリールアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジンおよびプロテアーゼインヒビターとしてのこれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ＶＩＩ）の化合物（ＸがＯまたはＮＲ⁹であり、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹²〜Ｒ¹⁵、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｚ、およびｎが本明細書中に記載される）およびこれらの水和物、溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を含む、アミノグアニジンおよびアルコキシグアニジン（トロンビンのようなタンパク質分解酵素を抑制する）が記載される。これらの化合物を調製する方法もまた記載される。本発明の化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。特定の化合物は、直接、選択的にトロンビンを抑制する抗トロンビン活性を示す。本発明は、哺乳動物の血小板の喪失の抑制、血小板凝集形成の抑制、フィブリンの形成の抑制、血栓の形成の抑制、および塞栓の形成の抑制のための組成物を含み、薬学的に受容可能なキャリヤー中の本発明の化合物を含む。本発明の化合物の他の使用は、血液回収、血液循環、および血液貯蔵（例えば、カテーテル、血液透析機、血液回収注射器および回収管、血液ラインならびにステント）に使用されるデバイスの製造に使用される材料に、包埋されるかまたは物理的に連結されるかのどちらかである、抗凝固薬としてである。さらに、本化合物は、検出可能にラベルされ得、血栓のインビトロなイメージングのために利用され得る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、タンパク質分解酵素インヒビターとして機能する新規の化合物、お
よび特に新規のクラスのトロンビンインヒビターに関する。 （関連技術） プロテアーゼは、タンパク質を単一の特定のペプチド結合で切断する酵素であ
る。プロテアーゼは４つの一般的なクラスに分類され得る：セリン、チオールま
たはシステイニル、酸またはアスパルチル、ならびにメタロプロテアーゼ（Ｃｕ
ｙｐｅｒｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。プ
ロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、消化、血餅の形成および溶解、再
生ならびに外来細胞および生物に対する免疫反応）に必須である。異常なタンパ
ク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多くの疾患状態に関連する。ヒト
好中球のプロテアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊によって
特徴づけられる疾患状態に寄与するものとして関係づけられてきた。これらの疾
患状態は、気腫、慢性関節リウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎を含む（Ｂａｒ
ｒｅｔ，ｉｎ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ，Ｓａ
ｎｄｌｅｒ編，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ Ｐｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏ
ｒｅ，（１９８０））。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラスミン、Ｃ−１エ
ステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲンアクチベータ
ー、アクロシン、およびカリクレイン）は、哺乳動物の正常な生物学的機能にお
いて重要な役割を果たす。多くの例において、哺乳動物を治療的に処置する過程
において、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を破壊することは有益である。

【０００２】 セリンプロテアーゼは、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラス
ミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲ
ンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、第
Ｘａ因子およびカリクレインのような酵素を含む。

【０００３】 ヒト白血球エラスターゼは、炎症の部位の多形核白血球によって放出され、従
って、多くの疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球
セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物
は、痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置、ならびに気腫の処置
に有用な抗炎症効果を有することが期待される。キモトリプシンおよびトリプシ
ンは消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎の処置に有用である
。ウロキナーゼおよびプラスミノゲンアクチベーターのインヒビターは過剰細胞
増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺ガンおよび乾癬）の処置に有用
である。

【０００４】 セリンプロテアーゼトロンビンは止血および血栓症において中心的な役割を占
めており、そして多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、
白血球、心臓および神経に対する多くの効果を誘導する。内因性経路（接触活性
化）または外因性経路（血漿の非内皮表面への曝露、血管壁への損傷または組織
因子放出による活性化）のいずれかによる凝血カスケードの活性化は、トロンビ
ンに収束する一連の生化学的事象へ導く。トロンビンは、フィブリノーゲンを切
断し、最終的に止血栓（血餅形成）に導き、細胞表層トロンビンレセプターの独
特のタンパク質分解切断によって血小板を強力に活性化し（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ、
Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ３１（４）：２７０−２７７
（１９９４））、そしてフィードバックメカニズムによってそれ自身の産生を自
己増殖する。従って、トロンビン機能のインヒビターは、心血管性および非心血
管性疾患の宿主に治療的な能力を有する。

【０００５】 第Ｘａ因子は、凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ因子
は、リン脂質膜上の第Ｖａ因子およびカルシウムに関連し、それによりプロトロ
ンビナーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロ
トロンビンをトロンビンに変換する（Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ５：４１１−４３６（１９
９４）；Ｈａｒｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂ
ｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ５（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。
直接トロンビンインヒビターはさらに、顕著な新しいトロンビン産生を可能にす
るので、第Ｘａ因子のインヒビターは、直接的にトロンビンを阻害する薬剤以上
の利点を提供すると考えられている（ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌ、Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒ
ｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓ
ｉｓ ５（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。

【０００６】 脈管内血栓についてのインビボ診断の画像化方法は、以前に報告された。これ
らの画像化方法は、放射性または常磁性原子で検出可能に標識された化合物を使
用する。例えば、γ放射体Ｉｎ−１１１で標識した血小板は、血栓を検出するた
めの画像剤として利用され得る（Ｔｈａｋｕｒ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｒ
ｅｓ．９：３４５（１９７６）；Ｐｏｗｅｒｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３２：
９３８（１９８２））。Ｔｃ−９９ｍで標識した血栓崩壊酵素ストレプトキナー
ゼは、画像化剤として提案されている（Ｗｏｎｇ、米国特許第４，４１８，０５
２号（１９８３））。γ放射体Ｉ−１２５およびＩ−１３１で標識された、Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ誘導プロテインＡのフィブリン結合ド
メインは、画像化剤として提案されている（Ｐａｎｇ、米国特許第５，０１１，
６８６号（１９９１））。フィブリン（フィブリノゲンと対照的に）に対して特
異性を有し、かつＴｃ−９９ｍで標識したモノクローナル抗体は、画像化剤とし
て提案されている（Ｂｅｒｇｅｒら、米国特許第５，０２４，８２９号（１９９
１）；Ｄｅａｎら、米国特許第４，９８０，１４８号（１９９０））。急性心筋
梗塞に対して血栓崩壊によって処置された患者の磁気共鳴画像法においての、常
磁性造影剤であるガドリニウムジエチレントリアミンペンタ酢酸の使用が、報告
されている（Ｄｅ Ｒｏｏｓ，Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ
７：１３３（１９９１））。放射性標識し、そして常磁性的に標識したα−ケ
トアミド誘導体もまた、血栓画像化剤として提案されている（Ａｂｅｌｍａｎら
、米国特許第５，６５６，６００号）。

【０００７】 Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１８５４−６
３（１９９２）は、セリンプロテアーゼであるヒト白血球エラスターゼおよびブ
タ膵臓エラスターゼを可逆的に阻害する、ペプチジルα−ケトベンゾオキサゾー
ルを記載する。

【０００８】 欧州出願公開第３６３ ２８４号は、その中で基質ペプチドの切断しやすいア
ミド基の窒素原子が、水素または置換されたカルボニル部分に置き換わっている
、ペプチダーゼ基質のアナログを記載する。

【０００９】 豪州出願公開第８６２４５６７７号もまた、活性化された求電子ケトン部分（
例えば、フルオロメチレンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体）を有する
、ペプチダーゼインヒビターを記載する。

【００１０】 Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２５９−１２６１（１９９４
）は、トリフルオロメチルケトンおよびピリジノン（ｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ）部
分を含むヒト白血球エラスターゼの、経口的に活性な、非ペプチド性インヒビタ
ーを記載する。

【００１１】 Ｈ．Ｍａｃｋら，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，９：７３−８６
（１９９５）は、中心コア構造としてピリジノン部分を含む、剛性アミジノフェ
ニルアラニントロンビンインヒビターを記載する。

【００１２】 ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／０１３３８は、以下の式を有するピリジノン化
合物を記載する：

【００１３】

【化１２】 ここで、Ｗは、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、または（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂） _n ＮＨ_qＣＯであり；Ｒ¹は、Ｒ²（ＣＨ₂）_n、（Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p、
（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_n、およびＲ²Ｏ（ＣＨ₂）_pであり；Ｒ²は、水素、必要に
応じて置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、一環式または二環式複素環
式環、ＣＯＯＲ⁶、Ｃ_1-4直鎖または分枝アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ある いはＣ_7-12二環式アルキルであり；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4直鎖または分枝アルキル
、Ｃ_3-7シクロアルキル、あるいはトリフルオロメチルであり； Ａは、以下の１つであり：

【００１４】

【化１３】 ここで、Ｙは、水素、ヒドロキシ、またはＣＮであり；そして Ｒ⁶は、水素、またはＣ_1-4直鎖または分枝アルキルである。

【００１５】 ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／３０７０８は、一般式：

【００１６】

【化１４】 のピリジノン化合物を開示する。この化合物は、トロンビンおよび関連する血栓
閉塞を阻害するために有用であると開示される。

【００１７】 ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／１８６４４は、式：

【００１８】

【化１５】 を有する化合物を記載する。 ここで、Ｈｅｔは、

【００１９】

【化１６】 から成る群から選択され、そしてＲ₃は、

【００２０】

【化１７】 から成る群から選択される。これらの化合物は、トロンビンの特異的インヒビタ
ーとして記載される。

【００２１】 強力かつ選択的なプロテアーゼインヒビターであり、そして現在入手可能なプ
ロテアーゼインヒビターよりも高いバイオアベイラビリティおよび少ない副作用
を有する非ペプチド性化合物に対する必要が存在し続ける。従って、新規のクラ
スの強力なプロテアーゼインヒビター（強力な阻害能力および低い哺乳動物毒性
によって特徴付けられる）は、種々の状態（多数の哺乳動物のタンパク質分解性
疾患状態の処置を含む）に対して、潜在的に価値のある治療学的薬剤である。

【００２２】 （発明の要旨） 本発明は、式ＶＩＩ（以下）を有する、新規のアミノグアニジンおよびアルコ
キシグアニジン化合物に関する。式ＶＩＩの化合物を調製するためのプロセスも
また提供される。本発明の新規の化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セ
リンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラス
ミンおよび第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。特定の化合物は、トロン
ビンの、直接的な選択的阻害を介して抗血栓活性を示すか、または抗血栓活性を
有する化合物の形成に有用な中間体である。哺乳動物における異常なタンパク質
分解を阻害または治療する方法、および、式ＶＩＩの化合物の有効量を投与する
ことによって、哺乳動物における血栓症、虚血、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、再狭窄
または炎症を治療する方法もまた提供される。

【００２３】 本発明は、哺乳動物において、血液血小板の損失を阻害し、血液血小板凝集の
形成を阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓形成
を阻害するための組成物に関し、これは、薬学的に受容可能なキャリア中の本発
明の化合物を含む。これらの組成物は、必要に応じて、抗凝固薬、抗血小板剤、
および血栓溶解剤を含み得る。本組成物は、所望の阻害をもたらすために、血液
、血液製剤、または哺乳動物の器官に添加され得る。

【００２４】 また、哺乳動物の異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、ならびに
心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深静脈血栓症；外傷、敗血症または腫
瘍転移により引き起こされた汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス
手術；成人呼吸促進症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リウマチ；潰瘍
性大腸炎；硬化；転移；化学療法中の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症
候群；眼におけるフィブリン形成；および創傷治癒を処置する方法を提供する。
本発明の化合物の他の使用は、カテーテル、血液透析機、血液回収注射器および
管、血液ラインならびにステントのような、血液回収、血液循環、および血液貯
蔵で使用されるデバイスの製造において使用される物質にはめ込まれるかまたは
物理的に連結されるかのいずれかである抗凝固剤としてである。

【００２５】 本発明はまた、哺乳動物の表面のトロンボゲン形成性（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎ
ｉｃｉｔｙ）を、その表面に本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的の
いずれかで結合することによって減少させる方法を含む。

【００２６】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のため
に有用である組成物に関し、これは体の外側で検出されることが可能である、本
発明の化合物を含む。本発明の化合物、および検出可能な標識（例えば、放射性
または常磁性原子）を包含する組成物が好ましい。

【００２７】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に対し
て有用である、診断用組成物を提供し、これは、薬学的に受容可能なキャリアお
よび診断的に有効な量の本発明の化合物または組成物を包含する。

【００２８】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に対し
て有用である方法を含む。

【００２９】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明の化合物は、式ＶＩＩの化合物：

【００３０】

【化１８】 またはその溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩を包含し、ここで： Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、アラルキル、へテロ環またはへテロシクロアルキルであり、
これらのうちの任意が必要に応じて置換され得； Ｚは−ＳＯ₂−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＮＲ²ＣＯ−または共有結合であり、 ここで、Ｒ²は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ_2-10 ）アルキル、アミノ（Ｃ_2-10）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキ
ル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｈｅｔは以下、

【００３１】

【化１９】 からなる群から選択され、ここで、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたア
ラルキル、必要に応じて置換されたへテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ
ゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、
−ＣＨ₂ＯＲ^xまたは−ＯＲ^xであり、 ここで、Ｒ^xはそれぞれの場合において独立して水素、アルキルまたはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで、該アルキルまたはシクロアルキル基は必
要に応じて１以上の不飽和を有し得； Ｒ⁶は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シアノ（Ｃ_2-10）アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ_2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ_2-10）アルキル、モノおよび
ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_2-4アルケニルであり； Ｒ⁸は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキ ル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミ
ノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して水素、アルキル、アラルキル、アリー
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり； またはＲ¹²およびＲ¹³は一緒になって、ｙが２〜７、好ましくは２〜５である
−（ＣＨ₂）_y−を形成し、一方で、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は上記のように定義され； またはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は一緒になって、ｑが２〜７、好ましくは２〜５である
−（ＣＨ₂）_q−を形成し、一方で、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記のように定義され； またはＲ¹²およびＲ¹⁴は一緒になって、ｒが０（単結合）または１〜７、好ま
しくは０〜４である−（ＣＨ₂）_r−を形成し、一方で、Ｒ¹³およびＲ¹⁵は上記の
ように定義され； Ｘは酸素またはＮＲ⁹であり、 ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、こ こで、このアルキル、シクロアルキルまたはアリールは必要に応じて、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アリール、へテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチル
であり； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア リールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−Ｃ
Ｏ₂Ｒ^wであり、ここで Ｒ^wはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、

【００３２】

【化２０】 であり、ここで、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケ
ニルまたはフェニルであり、Ｒ^fは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまた はフェニルであり、Ｒ^gは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェニ ルであり、Ｒ^hはアラルキルまたはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；および ｍは０〜６である。

【００３３】 本発明の範囲に含まれる化合物の好ましい基は、Ｒ¹が、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4）
アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロアルキル（Ｃ_1-4）アルキル、へテロ環
またはへテロシクロ（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、へテロ環が、飽和または不飽 和であり得る５〜７員の単環の、または９〜１０員の二環式の複素環式環であり
、これはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を含む）のうちの
１つである式ＶＩＩの化合物を包含する。これらのＲ¹群のうちの任意が、必要 に応じてヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6） アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ _1-4 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル アミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ_1-6）ア ルコキシ（Ｃ_2-6）アルコキシ、モノおよびジＣ_1-4アルキルアミノ（Ｃ_2-6）ア ルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_2-10カルボキシ
アルキル）アミノ、Ｃ_6-14ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキニ
ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6 アルキニルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アル キルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、
Ｃ_6-10アリールスルホンアミド、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキルスルホンアミド 、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ 、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキル
アミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、またはパーフルオロエトキシのうちの
１〜５個、好ましくは、１、２または３個によって置換され得る。

【００３４】 化合物の特に好ましい基は、Ｒ¹が、フェニル、ベンジル、ナフチル、ナフチ ルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、チエニル、チエニルメチル、キノリニル
またはキノリニルメチルであり、これらのうちの任意が必要に応じて、前述のパ
ラグラフに列挙される１、２または３個の任意の置換基（特にクロロまたはフル
オロなどのハロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メ
チルスルホニル、アミノまたはジメチルアミノ）によって置換される式ＶＩＩの
化合物を包含する。

【００３５】 有用であるＲ¹には、例えば、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル 、ヨードベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、トリフルオロメチルベ
ンジル、メチルスルホニルベンジル、ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、メチ
ルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ヒ
ドロキシベンジル、カルボキシベンジル、アミノベンジル、メチルアミノベンジ
ル、ｎ−ブチルアミノベンジル、アミジノベンジル、グアニジノベンジル、ホル
ミルイミノアミノベンジル、アセトイミドイルアミノベンジル、メトキシカルボ
ニルベンジル、エトキシカルボニルベンジル、カルボキシメトキシベンジル、ナ
フチルメチル、ヒドロキシナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペン
チルメチル、フェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、
ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジ
（トリフルオロメチル）フェニル、メチルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メト
キシフェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル
、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ｎ−ブチルアミノフェニル、アミジ
ノフェニル、グアニジノフェニル、ホルミルイミノアミノフェニル、アセトイミ
ドイルアミノフェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェ
ニル、カルボキシメトキシフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、シクロヘ
キシル、およびシクロペンチルが挙げられる。さらに有用なものには、ピリジル
、チエニル、イソキノリニル、ピリジルメチル、イソキノリニルメチル、テトラ
ヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルメチルが挙げられる。

【００３６】 より好ましいＲ¹には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル 、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−メトキ
シフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−
フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、
４−エチルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，５−
ジメチルフェニル、４−ビニルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３
−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブトキ
シ−５−（１、１−ジメチルプロピル）フェニル、３−ニトロフェニル、４−ク
ロロ−３−ニトロフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル、３−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ペ
ンタフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニ
ル、２−メチル−５−ニトロフェニル、３−クロロ−２−シアノフェノキシフェ
ニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル
、２−メトキシ−５−メチルフェニル、４−フェニルフェニル、２−プロピルブ
チル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−（Ｎ−ヒ
ドロキシ）アミノフェニル、２−（４−ビフェニルメトキシ）フェニル、２−（
３−ビフェニルメトキシ）フェニル、ベンジル、２−（フェニルスルホニル）フ
ェニル、２，４−ビス（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−４−メチル
スルホニルフェニル、ベンジル、３−クロロベンジル、３−トリフルオロメチル
ベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、２−ヨードベンジル、２−クロロ
ベンジル、２−ブロモベンジル、３−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、
２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、２，３−ジクロロ
ベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−
ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−メチルベンジル、５−クロ
ロ−２−メトキシベンジル、２−シアノベンジル、２−（４−ビフェニルメトキ
シ）ベンジル、２−（３−ビフェニルメトキシ）ベンジル、２−（フェニルスル
ホニル）ベンジル、２，４−ビス（メチルスルホニル）ベンジル、３−メチルス
ルホニルベンジル、２−クロロ−４−メチルスルホニルベンジル、１−ナフタレ
ニルメチル、２−ナフタレニルメチル、および２−ナフタレニルが挙げられる。

【００３７】 さらに好ましいＲ¹には、ダンシル、チエン−２−イル、ピリジン−２−イル 、３−メチルキノリン−１−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、キノリ
ン−５−イル、キノリン−８−イル、６−ブロモナフタレン−２−イル、６−ク
ロロナフタレン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、５−メチル−８−キ
ノリニル、８−キノリニルメチル、５−メチル−８−キノリニルメチル、４−ベ
ンゾ−２，１，３，−チアジアゾリル、および５−クロロ−１，３−ジメチル−
４−ピラゾリルが挙げられる。

【００３８】 式ＶＩＩの好ましいＲ²には、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）ア ルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、
Ｃ_2-7カルボキシアルキル、モノ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、 およびジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-8）アルキルが挙げられる。適切なＲ² には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、２−ヒドキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２
−アミノエチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル、４−カルボキ
シプロピルおよび２−（ジメチルアミノ）エチルが挙げられ、水素が最も好まし
い。

【００３９】 好ましいＨｅｔ基には、

【００４０】

【化２１】 が挙げられる。

【００４１】 好ましい化合物は、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ _3-7 シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール、特にＣ_6-10アリール、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4 ）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニ
トロ、カルボキシアミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチ
ル、アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシカルボニルであ
るものである。

【００４２】 有用であるＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵には、水素、メチル、エチル、プロピル、クロ ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、カ
ルボキシアミド、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、イソプロピ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルが挙げられる。

【００４３】 好ましいＲ³およびＲ⁴基には、水素、Ｃ_1-12アルキル，およびＣ_2-6アルケニ ルが挙げられる。最も好ましいＲ³およびＲ⁴は水素である。

【００４４】 好ましいＲ⁵基には、水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_{3 -5} シクロアルキル、トリフルオロメチル、およびＣ_1-4アルコキシ、より好まし くは、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル ）が挙げられる。

【００４５】 特に好ましいＨｅｔは、Ｒ³およびＲ⁴が独立して水素またはメチルであるよう
に選択される場合、

【００４６】

【化２２】 であり、ここで、Ｒ⁵が水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、Ｒ−ｓｅｃ−ブチル、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ル、１−ペンチル、Ｒ−２−ペンチル、Ｓ−２−ペンチル、３−ペンチル、Ｓ−
１−（２−メチル）−ブチル、Ｒ−２−（３−メチル）−ブチル、１−（３−メ
チル）−ブチル、Ｒ−１−（２−メチル）−ブチル、シクロペンチル、２−ピロ
リル、３−ピロリル、１−ヘキシル、Ｓ−２−ヘキシル、Ｒ−２−ヘキシル、Ｒ
−３−ヘキシル、およびＳ−３−ヘキシルからなる群から選択される。この局面
に従って特に好ましいＨｅｔは、Ｒ⁵として水素、メチル、エチル、プロピルま たはイソプロピルを有する。

【００４７】 好ましいＺには、−ＳＯ₂−および共有結合が挙げられる。

【００４８】 好ましいＲ⁷基は、水素である。

【００４９】 好ましい化合物は、Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_6-10アリ−ル（Ｃ_1-6 ）アルキルである式ＶＩＩのものである。

【００５０】 ＸがＮＲ⁹である場合、好ましい化合物は、Ｒ⁹が水素またはＣ_1-6アルキルで あり、必要に応じてアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、
アセチルアミノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリルまたはイミダゾリ
ルのうちの１、２または３個、好ましくは１個によって置換されるものである。

【００５１】 適切なＲ⁹には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、 フェネチル、２−ヒドキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チル、カルボキシメチルおよびカルボキシエチルが挙げられる。

【００５２】 最も好ましい化合物は、Ｘが酸素であるものである。

【００５３】 好ましい化合物は、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、独立して水素、Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシア ルキルまたはＣ_2-7カルボキシアルキルのうちの１個である式ＶＩＩのものであ る。有用なＲ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵には、水素、メチル、エチル、プロピル
、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエ
チルおよび４−カルボキシプロピルが挙げられる。さらに好ましい化合物は、Ｒ ¹² およびＲ¹³が一緒になって、ｙが２である−（ＣＨ₂）_y−を形成するものであ
る。

【００５４】 式ＶＩＩの好ましいＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここで、Ｒ^wは、
それぞれの場合で、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルまたはベ
ンジルオキシカルボニルのうちの１つである。適切なＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cには、 水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ が挙げられる。最も好ましい実施態様では、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ水素 である。

【００５５】 またＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの好ましいものは、基−ＣＯ₂Ｒ^wであり、Ｒ^wが

【００５６】

【化２３】 のうちの１つであり、ここで、Ｒ^d−Ｒ^hは上記に定義される。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ ^c が−ＣＯ₂Ｒ^w（Ｒ^wがこれらの部分のうちの一方のうちの１つ）である場合、得
られた化合物は、所望の処方物およびバイオアベイラビリティー特性を有するプ
ロドラッグである。Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gについてそれぞれ好ましいものは、水素 であり、Ｒ^fはメチルであり、好ましいＲｈにはベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチ ルが挙げられる。

【００５７】 式ＶＩＩの好ましいｎの値は、０〜６、より好ましくは０〜４、最も好ましく
は０、１または２を含む。

【００５８】 好ましいｍの値は、０〜４、最も好ましくは０、１または２である。

【００５９】 最も好ましい化合物においては、ｍおよびｎは両方とも０である。

【００６０】 特に好ましい局面に従って、Ｚが−ＳＯ₂−であり、Ｒ¹が置換または非置換の
アリールまたはアラルキルであり、Ｈｅｔが

【００６１】

【化２４】 であり、ＸがＯであり、Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_6-10アリール（Ｃ_{1- 6} ）アルキルであり、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが全て水素である式ＶＩＩの化合物が提
供される。非常に好ましい局面は、Ｒ¹が置換または非置換のベンジルまたはフ ェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_6-10アリール
（Ｃ_1-6）アルキルであり、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが全て水素であるような化合物に
関する。

【００６２】 化合物の好ましい群は、式ＶＩＩＩ：

【００６３】

【化２５】 またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩の水和物を有する化合物であって、
ここで； Ｚ’が、−ＯＣＯ、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−、または共有結合で あり； Ｒ²¹が、Ｒ²²（ＣＨ₂）_k（ここで、ｋが０〜４である）、（Ｒ²²）（ＯＲ²²）
ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、（Ｒ²²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_k（こ こで、ｋは０〜４である）およびＲ²²が同じまたは異なるものであり得、ここで
、（Ｒ²²）₂がまた、飽和または不飽和であり得るＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12 二環式アルキル、または５〜７員の単環式もしくは９〜１０員の二環式複素環式
環によって示されるＣＨ上の環置換基であり得、これはＮ、ＯおよびＳからなる
群から選択される１〜３個のへテロ原子を包含し、Ｒ²²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、
ｐは１〜４である）であり； Ｒ²²が水素；非置換のまたはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨ₂のうちの１つ以上 で置換されたフェニル；ナフチル；ビフェニル；飽和または

【００６４】

【化２６】 （ここで、Ｒ^dおよびＲ^eは、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルま
たはフェニルであり、Ｒ^fは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェ ニルであり、Ｒ^gは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェニルであ り、Ｒ^hはアラルキルまたはＣ_1-6アルキルである）であり得る５〜７員の単環ま
たは９〜１０員の二環式複素環式環であり； Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ³⁴およびＲ³⁵が、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カル ボキシアルキルまたはＣ_2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであり、あるいは
Ｒ³²およびＲ³³が一緒になって、ｙが２〜５である−（ＣＨ₂）_y−を形成し、一
方で、Ｒ³⁴およびＲ³⁵が上記のように定義され；あるいはＲ³⁴およびＲ³⁵が一緒
になって、ｑが２〜５である−（ＣＨ₂）_q−を形成し、一方で、Ｒ³²およびＲ³³ が上記のように定義され；あるいはＲ³²およびＲ³⁴が一緒になって、ｒが０（単
結合）または１〜４である−（ＣＨ₂）_r−を形成し、一方で、Ｒ³³およびＲ³⁵が
上記のように定義され； Ｒ²⁸が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_6-10アリール（Ｃ_1-4）アルキルであり； Ｘ’がＯであり； ｎが０〜４であり；そして ｍが０〜２である。

【００６５】 有用なクラスの化合物は、Ｚ’が共有結合または−ＳＯ₂−である実施態様で ある。さらに有用なサブクラスの化合物は、Ｒ²¹がＲ²²（ＣＨ₂）_k、（Ｒ²²）₂ ＣＨ（ＣＨ₂）_k、フェニル、または（フェニル）₂−ＣＨである実施態様である 。

【００６６】 別の有用なクラスの化合物は、Ｒ²⁵がＣ_1-4アルキルであり、特にＲ²⁵がメチ ル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである実施態様である。

【００６７】 別の有用なクラスの化合物は、Ｒ²⁸が水素、またはＣ_1-4アルキルであり、Ｘ ’がＯである実施態様である。

【００６８】 本発明の範囲の化合物の構造の例には、以下：

【００６９】

【化２７】 およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、その塩酸塩および酢酸塩）が挙げら
れる。

【００７０】 本発明の範囲内の個々の新規化合物の例には以下： ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（３−グアニジノオキシプ
ロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート；
３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエ
チル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート； ３−ベンジルスルホニルアミノ−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノ
カルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジ
ノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセ
テート； ３−（ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（１−（１−グアニジ
ノオキシメチル）シクロプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（４−グアニジノオキ
シ）ピペリジニルカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート
； ３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（２−トリフルオロメチルベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（２−ヨードベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（２−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（２−ブロモベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（４−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（（２−クロロ−６−フルオロ）ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート； ３−（２−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（２，３−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（３，４−ジフルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート； ３−（２，４−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（２，５−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（１−ナフタレニルメチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート； ３−（２−ナフタレニルメチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート； ３−（２−メチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（３−クロロベンジルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート； ３−（２−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（フェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキ
シエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート
； ３−（３−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（２−メチルスルホニルフェニル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート； ３−（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニ
ジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロア
セテート； ３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（４−ヨードフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（４−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート； ３−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（３−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート； ３−（２−チエニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノ
オキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテ
ート； ３−（１−ナフタレニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニ
ジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロア
セテート； ３−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（２−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（２，５−ジメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（２−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート； ３−（３−ブロモ−６−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート； ３−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−
メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２
−ピリジノントリフルオロアセテート； ３−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（４−ビニルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（２−ブトキシ−５−（１，１−ジメチルプロピル）フェニルスルホニル）
アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニル
メチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート； ３−（３−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（４−メチルカルボニルアミノフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート； ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート； ３−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（３−シアノフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（４−メチルスルホニルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート； ３−ダンシルアミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミ
ノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート； ３−（ペンタフルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート； ３−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（２−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−ジ（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート； ３−（４−プロピルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート； ３−（４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニルスルホニル）アミノ
−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル
］−２−ピリジノントリフルオロアセテート； ３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート； ３−（３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート； ３−（２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート； ３−（４−フェニルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート； ３−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート； ３−（６−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート； ３−（６−ブロモナフタレン−２−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート； ３−（３−ブロモフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（キノリン−８−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジ
ノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセ
テート； ３−（キノリン−５−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジ
ノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセ
テート； ３−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート； ３−（３−メチルキノリン−８−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（２−ピリジニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジ
ノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセ
テート； ３−（３−ピリジニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジ
ノオキシプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロア
セテート； ３−（４−エチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−エチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−プロピル−１−｛（２−グ
アニジニルオキシエチル）アミノカルボニルメチル｝−２−ピリジノントリフル
オロアセテート； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ’
’−メチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ンヒドロクロリド； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ’
’−エチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ンヒドロクロリド； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ’
’−ベンジルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノンヒドロクロリド； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ’
’−ブチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ンヒドロクロリド； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ−
メチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート； ３−（ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ−メチルグア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−（Ｎ
−メトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−
２−ピリジノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−（Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’’−トリエトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカ
ルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−（Ｎ
，Ｎ’−ジエトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメ
チル］−２−ピリジノン；および ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−（Ｎ
−エトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−
２−ピリジノン、が挙げられる。

【００７１】 本発明は、立体異性体ならびに光学異性体（例えば、本発明の一連の選択され
た化合物において構造上の不斉の結果として生じるエナンチオマーの混合物なら
びに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー）を含むように、考慮されて
いることも理解される。

【００７２】 式ＶＩＩの化合物はまた、溶媒和され、特に水和され得る。水和はこの化合物
またはこの化合物を含む組成物の製造中に起こり得、あるいは、水和はこの化合
物の吸湿性の性質によって時間をかけて起こり得る。

【００７３】 式ＶＩＩの範囲内の特定な化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。
この表現「プロドラッグ」は、公知の直接作用薬剤（ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｎ
ｇ ｄｒｕｇ）の誘導体を意味し、この誘導体はこの薬剤と比較した場合、増強
された送達特性および治療値を有し、酵素的または化学的なプロセスによって活
性な薬物へと変換される。有用なプロドラッグは、Ｒ^a、Ｒ^bおよび／またはＲ^c が、−ＣＯ₂Ｒ^wであり、Ｒ^wは、上記で定義されるものである。米国特許第５， ４６６，８１１号およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．Ｌｅｔｔ．４：１９８５〜１９９０（１９４４）を参照のこと。

【００７４】 任意の可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）がいずれの成分において、または式ＶＩＩ
において一回以上現われ、この各発生における定義は他の発生毎にその定義が独
立している。また、置換基および／または可変物の組み合わせは、例えば、この
ような組み合わせが安定な化合物を与える場合のみ許容できる。

【００７５】 別の局面において、本発明は哺乳動物中の血栓のインビボイメージングに有用
である組成物を含み、これは体外で検出されることが可能である本発明の化合物
を含む。本発明の化合物および検出可能な標識（例えば、放射性または常磁性原
子）を含有する組成物が好ましい。

【００７６】 別の局面において、本発明は哺乳動物中の血栓のインビボイメージングに有用
である方法を含む。

【００７７】 好ましい局面に従い、有用な化合物は、Ｒ¹置換基が検出可能な標識（例えば 、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１またはＩ−１２３のような放射性ヨウ素原子）で置換
される化合物である。この局面において、Ｒ¹は好ましくは、パラＩ−１２３、 パラＩ−１２５またはパラＩ−１３１置換を有するフェニル、あるいはメタＩ−
１２３、メタＩ−１２５またはメタＩ−１３１置換を有するベンジルである。

【００７８】 この検出可能な標識はまた、放射性または常磁性キレートであり得、これは適
切なリガンド（Ｌ）が直接的にまたは二価の結合基Ａ’’を介してのいずれかで
Ｒ¹置換基に適合される。あるいは、基−Ａ’’−Ｌは、式ＶＩＩの基−Ｚ−Ｒ¹ と置換する。適切なリガンドによって、放射性または常磁性金属イオンをキレー
ト化することが可能な有機部分が意味される。

【００７９】 これらの化合物において、この二価の結合基Ａ’’は遊離アミノ基と共有結合
することが可能な基、およびキレート化手段を含む：例えば、Ａ’’は、−Ｃ（
＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（＝ＮＨ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（＝Ｏ）−、

【００８０】

【化２８】 などであり得る。

【００８１】 また、式ＶＩＩで表された化合物において、このキレート化リガンドＬは、放
射性または常磁性原子のいずれかに共有結合、あるいは非共有結合することがで
きる基を含む。このキレート化手段は、放射性または常磁性原子を錯体化するた
めに習慣的に使用される方法を含むことを意味する。これらは、３〜１２個の、
好ましくは３〜８個のメチレンリン酸基、メチレンカルボヒドロキサム酸基、カ
ルボキシエチリデン基、または特にカルボキシメチレン基（これらは、窒素原子
へと結合される）を含有するキレート化手段を含む。１個または２個の酸基のみ
が窒素原子に結合される場合、次いで、この窒素原子は必要に応じて置換された
エチレン基によって、もしくは窒素または酸素または硫黄原子により分割された
、４個までの別個のエチレン単位によって、このような基を有する別の窒素原子
へ結合される。ジエチレントリアミン（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉｍｉｎｅ）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）が完全な手段として
好ましい。ＤＴＰＡは、放射線原子（インジウム−１１１（Ｉｎ−１１１）、テ
クネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ））、および常磁性原子ガドミウム（Ｇｄ）
を用いるキレート化手段として当該分野で周知である。Ｋｈａｗら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ２０９：２９５（１９８０）；Ｐａｉｋ Ｃ．Ｈ．ら、米国特許第４，６５
２，４４０（１９８７）；Ｇｒｉｅｓ，Ｈ．ら、米国特許第４，９５７，９３９
（１９９０）。好ましいキレート化リガンドＬは、１−（ｐ−アミノベンジル）
−ジエチレントリアミンペンタ酢酸である。スルフヒドリルまたはアミン部位を
含む化合物（任意の組み合わせにおけるこれらの合計は少なくとも４である）が
またキレート化手段として含まれる。３個のスルフヒドリルまたはアミン部位は
、炭素、窒素、酸素、または硫黄のいずれかであり得る少なくとも２個の原子に
より互いから分離される。特に、キレート化手段として好ましいＬは、Ｔｃ−９
９ｍのキレート化手段として当該分野で周知であるメタロチオネインである。

【００８２】 本明細書中で単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アルキル」は
、１２個の炭素までの直鎖および分枝鎖の基の両方を示し、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２
，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルである
。

【００８３】 用語「アルケニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、２〜２０個
の炭素原子の直鎖または分岐鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、以下
を含むがこれらに制限されない：エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、など。好ましくは
、アルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８
個の炭素原子の長さであり、最も好ましくは２〜４個の炭素原子の長さである。

【００８４】 用語「アルキニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、２〜２０個
の炭素原子の直鎖または分岐鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、ここ
で鎖中の２つの炭素原子間に少なくとも１つの３重結合が存在し、以下を含むが
これらに制限されない：アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、など。
好ましくはアルキニル鎖は、２〜１０炭素原子の長さであり、より好ましくは２
〜８炭素原子の長さであり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。

【００８５】 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書中の全ての
例において、不飽和結合（すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合）は好まし
くは窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない。

【００８６】 用語「アルコキシ」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、酸素原子に
結合した１〜２０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の基を意味するよう本明細書
中で使用され、以下を含むがこれらに制限されない：メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、など。好ましくはアルコキシ鎖は、１〜１０個の
炭素原子の長さであり、より好ましくは１〜８個の炭素原子の長さである。

【００８７】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アリール」は
、環状部に６〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは環状部に６〜１０個の炭素
原子を含む単環式または二環式芳香族基を表し、例えばフェニル、ナフチルまた
はテトラヒドロナフチルである。

【００８８】 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は５〜１４個の環上原子；環
状アレイに共有される６、１０または１４π電子を有し；ならびに炭素原子およ
び１、２または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基を表す（ヘテロ
アリール基の例は：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チ
エニル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、フリル、ピラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキ
サチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾ
リル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル
、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、プ
テリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、
β−カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａ
ｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、アクリジニル、パーイミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎ
ｙｌ）、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニ
ル、イソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基である）。

【００８９】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アラルキル」
または「アリールアルキル」は、上述のようにアリール置換基を有するＣ_1-6ア ルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）を表
す。

【００９０】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「シクロアルキ
ル」は、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。代表的な例は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。

【００９１】 用語「Ｃ_7-12二環式アルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボ
ルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチルビシクロ
［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）、などを含むことが意図される。

【００９２】 用語「アルコキシ」は、１個の酸素原子に結合した任意の上記アルキル基を表
す。

【００９３】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ハロゲン」ま
たは「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表し、好ましくは塩素であ
る。

【００９４】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「モノアルキル
アミン」は、１〜６個の炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されたアミノ
基を表す。

【００９５】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ジアルキルア
ミン」は、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換された
アミノ基を表す。

【００９６】 本明細書中で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキ
シル部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。

【００９７】 本明細書中で用いられる用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボン
酸部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。

【００９８】 記述された場合を除いて、本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環式」または
「ヘテロ環式環」は、任意の環が飽和または不飽和され得る、安定な、５〜７員
単環式あるいは二環式環系または安定な７〜１０員二環式ヘテロ環式環系を表し
、これは炭素原子およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３つのヘ
テロ原子からなり、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され
得、そしてこの窒素ヘテロ原子は、必要に応じて４級化され得、そして任意の二
環式基を含み、任意の上記定義のヘテロ環式環は、ベンゼン環へ縮合される。１
個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、あるいは１または２個の窒素原子と
結合した１個の酸素または硫黄を含む環が、特に有用である。このヘテロ環式環
は、安定な構造の構築を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子にて、結合され
得る。このようなヘテロ環式基の例として、以下が挙げられる：ピペリジニル、
ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ
ピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニ
ル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル
、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、チアジアゾイル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｙｌ）、ベンゾピラニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒド
ロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル。モルホリ
ノは、モルホリニルと同じである。

【００９９】 用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素
原子（「Ｎ」）を意味するように本明細書中で使用される。ヘテロ原子が窒素の
場合、ＮＲ^aＲ^b部分を形成し得、ここでＲ^aおよびＲ^bは、相互に独立して、水素
またはＣ₁〜Ｃ₈アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素と共に、飽
和または不飽和の５、６または７員環を形成することが理解される。

【０１００】 スキーム１および２はＲ¹−Ｚ−がＲ¹−ＳＯ₂−である本発明の化合物の合成 を概説する。

【０１０１】

【化２９】 ここで、Ｒ¹²〜Ｒ¹⁵、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎおよびｍは上記のように定義される。

【０１０２】 スキーム１において、アミノアルコール１は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ
ｂｚ）のような標準のアミノ保護基を使用して保護され、化合物２を得る。この
保護されたアミノアルコール２は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順（Ｍｉ
ｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））を使用して、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドとカップリングされ、化合物３を提供する。好ましい
カップリングの条件は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶媒、
およびジエチルアゾジカルボキシレートのようなジアルキルアゾジカルボキシレ
ートの使用が含まれる。アルコキシアミン４を形成するためのフタルイミド保護
基の除去（ｕｎｖｅｉｌｉｎｇ）は、当該分野で周知である標準の条件（例えば
、エタノールまたはイソプロパノールのような適切な溶媒中のメチルアミンまた
はヒドラジン）（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．，Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第
２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
（１９９１））を用いて達成される。得られたアルコキシアミン４の５へのグア
ニジニル化は、置換されたグアニジニル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルチオ尿素（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ
．およびＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：１７００（
１９８７））またはＮ−Ｒ^a，Ｎ−Ｒ^b，Ｎ−Ｒ^c−１Ｈ−ピラゾール−１−カル ボキサミジン（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ）（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．
Ｓ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ３４：３３８９（１９９３
））を使用して達成される。中間体６を得るためのアミノ保護基の脱保護は、当
該分野で周知の標準の手段（例えば、メタノールまたはエタノール中のクロロホ
ルムのような適切な溶媒中の炭素上パラジウム）（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗ
ｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ
ｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９１））を使用して達成される。幾つか
の場合、塩酸のような酸を添加することが有利である。

【０１０３】

【化３０】 ここで、Ｒ¹、Ｒ³〜Ｒ⁵、Ｒ¹²〜Ｒ¹⁵、Ｒ⁸、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎおよびｍは上記 のように定義される。

【０１０４】 スキーム２において、２−ヒドロキシ−ピリジンカルボン酸７を適切な溶媒（
例えば、ジオキサン）中で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリエ
チルアミンおよびベンジルアルコールと反応させて、保護されたアミノピリジノ
ン８を得る。これを適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、
炭酸セシウム、または水素化ナトリウム）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ
アセテートのようなグリシン等価体とアルキル化して化合物９を得る。次いで、
このｔｅｒｔ−ブチル基は当該分野で周知の標準の条件（例えば、酢酸エチル中
のＨＣｌガスまたは塩化メチレン中のトリフルオロアセテート）（Ｇｒｅｅｎｅ
，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１））を使用して除去さ
れ、酸１０を得る。この酸１０は、標準のぺプチドカップリング試薬（例えば、
Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯＰ）またはＰｙＢＯＰ）および塩基（例えば、ジイ
ソプロピルエチルアミン）を、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中
で使用して、中間体６とカップリングされ、化合物１４を生成する。Ｃｂｚ基は
、テトラヒドロフランおよびエタノールのような溶媒中で、触媒（例えば、炭素
上のパラジウム）上での水素化を介して除去される。アミン１５を適切な溶媒（
例えば、塩化メチレン）中で、塩基（例えば、４−メチルモルホリン）の存在下
で、塩化スルホニルで処理し、化合物１６を得る。

【０１０５】 あるいは、化合物９のＣｂｚ基は、標準の手順（例えば、適切な溶媒（例えば
、テトラヒドロフランまたはエタノール）中で、炭素上のパラジウムのような触
媒の存在下での水素化）を使用して脱保護される。このアミン１１を適切な溶媒
（例えば、塩化メチレン）中で、塩基（例えば、４−メチルモルホリン）の存在
下で塩化スルホニルと反応させ、１２を得る。このｔｅｒｔ−ブチル基を、当該
分野で周知の標準の手順（例えば、酢酸エチル中のＨＣｌガスまたは塩化メチレ
ン中のトリフルオロアセテート）（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ
．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９１））を使用して除去され、酸１３を得る。この酸１
３は、標準のぺプチドカップリング試薬（例えば、Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯ
Ｐ）またはＰｙＢＯＰ）および塩基（例えば、ジイソ−プロピルエチルアミン）
を適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で使用し、中間体６
とカップリングされ、化合物１６を得る。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは必要に応じて、 標準的な手順を使用して除去され得る。Ｒ^aおよびＲ^b＝ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル（Ｂｏｃ）であり、そしてＲ^c＝水素である場合、このＢｏｃ基は、適切 な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）中で、酸（例えば、トリフル
オロアセテートまたは塩酸）での処理によって除去され得、化合物１７を提供す
る。次いで、化合物１７は必要に応じて、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）
の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）中で、ハロ
ゲン化アルキルを用いてアルキル化され得、化合物１８を得る。

【０１０６】

【化３１】 ここで、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ¹²〜Ｒ¹⁵、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎおよびｍは上記のように定 義され、そしてＡｒはアリールである。

【０１０７】 スキーム３において、ジエチルエトキシメチレンマロネート１９を、塩基（
例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下、適切な溶媒（例えば、エタノール）
中でアミジン２０で処理し、置換されたピリミジン２１を得る。化合物２１を、
塩基（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド、または水素化ナトリウム）を使用し、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロ
フランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中でグリシン等価体（例えば、ブ
チルブロモアセテート）を用いてアルキル化して、エステル２２を得る。このエ
ステルを適切な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、水酸化リチ
ウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解し、酸２３を得る。次いで、この酸を塩
基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰ
ＰＡ）で処理し、アシルアジドが形成される。これは、ベンジルアルコールと共
にＣｕｒｔｉｕｓ転移反応を受け、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）で保護
された５−アミノピリミジオン２４を形成する。化合物２４のＣｂｚ基を触媒（
炭素上のパラジウム）の存在下、適切な溶媒（テトラヒドロフランおよびエタノ
ール）中で、標準の手順（例えば、水素化）を使用して脱保護する。このアミン
２５を塩基（例えば、４−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン）の存在下
、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で塩化スルホニルで処理し、２６を得
る。このｔｅｒｔ−ブチル基は当該分野で周知の標準の手順（例えば、塩化メチ
レン中のトリフルオロアセテート）（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．
Ｇ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９１））を使用して除去され、酸２７を得る。この酸
２７は、標準のぺプチドカップリング試薬（例えば、Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（Ｂ
ＯＰ）またはＰｙＢＯＰ）および塩基（例えば、ジイソ−プロピルエチルアミン
またはトリエチルアミン）を、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド）中で使用し、中間体６とカップリングされ、化合物２８を得る。Ｒ^a、Ｒ^b およびＲ^cは必要に応じて、標準の手順を使用して除去され得る。Ｒ^aおよびＲ^b ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、そしてＲ^c＝水素である場 合、このＢｏｃ基は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）中
で、酸（例えば、トリフルオロアセテートまたは塩酸）での処理によって除去さ
れ得、化合物２９を提供する。化合物２９は必要に応じて、塩基（例えば、炭酸
水素ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）中で、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化され得、化合物３０を得る。

【０１０８】

【化３２】 スキーム４は、Ｚ＝−ＯＣＯ−、−ＣＯ−または−ＮＲ²ＣＯ−である本発明 の化合物の調製を例示する。アミン１１を塩基（例えば、４−メチルモルホリン
またはトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で
、塩化アルコキシカルボニル、塩化アリールオキシカルボニル、または塩化アシ
ルで処理するか、あるいは適切な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはトルエン）
中で、イソシアネートで処理して、３１を得る。このｔｅｒｔ−ブチル基は当該
分野で周知の標準の手順（例えば、酢酸エチル中のＨＣｌガスまたは塩化メチレ
ン中のトリフルオロアセテート）（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ
．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９１））を使用して除去され、酸３２を得る。この酸３
２は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で標準のぺプチ
ドカップリング試薬（例えば、Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯＰ）またはＰｙＢＯ
Ｐ）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を使用して、中間体６
とカップリングされて、化合物３３を得る。あるいは、アミン１５を塩基（例え
ば、４−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例
えば、塩化メチレン）中で、塩化アルコキシカルボニル、塩化アリールオキシカ
ルボニル、または塩化アシルで処理するか、あるいは適切な溶媒（塩化メチレン
またはトルエン）中で、イソシアネートで処理して、化合物３３を得る。Ｒ^a、 Ｒ^bおよびＲ^cは必要に応じて、標準的な手順を使用して除去され得る。Ｒ^aおよ びＲ^b＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、そしてＲ^c＝水素であ
る場合、このＢｏｃ基は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン
）中で、酸（例えば、トリフルオロアセテートまたは塩酸）での処理によって除
去され得、化合物３４を提供する。次いで、化合物３４は必要に応じて、塩基（
例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド）中で、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化され得、化合物
３５を得る。

【０１０９】 スキーム５および６は、Ｒ¹−ＺがＲ¹−ＳＯ₂−である式ＶＩＩの化合物を提 供するためにスキーム１および２に記載された中間体および合成工程の実施例を
提供する。これらのスキームにおける変数「ｍ」は０〜８、好ましくは０または
１の値を有する。これらのスキームにおける合成工程は、本明細書中の実施例１
および２に例示される。

【０１１０】

【化３３】

【０１１１】

【化３４】 式ＶＩＩの化合物の薬学的に受容可能な塩（水または油に可溶性あるいは分散
性の生成物の形態）には、従来の非毒性の塩または４級アンモニウム塩が挙げら
れ、これらは例えば、無機または有機酸あるいは塩基から形成される。このよう
な酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショ
ウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、
フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔ
ｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基の塩として、アンモニウ
ム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよび
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩の
ような有機塩基との塩、などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は以下のよ
うな試剤を用いて４級化され得る：低級アルキルハライド（例えば、メチル、エ
チル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドならびにヨージド）；ジアルキ
ル硫酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸のよう
な）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル
クロリド、ブロミドならびにヨージド）、アラルキルハライド（ベンジルおよび
フェネチルブロミドのような）など。酸付加塩を形成するための好ましい酸には
、ＨＣｌおよび酢酸が挙げられる。

【０１１２】 本発明の化合物は、メタロ、酸、チオールおよびセリンプロテアーゼの新規な
クラスの強力なインヒビターを表す。本発明の範囲内の化合物により阻害される
セリンプロテアーゼの例として、白血球好中球エラスターゼ、肺気腫の病因に関
係しているタンパク質分解酵素；キモトリプシンおよびトリプシン、消化酵素；
膵臓エラスターゼ、およびカテプシンＧ、白血球にまた関連するキモトリプシン
様プロテアーゼ；トロンビンおよび第Ｘａ因子、血液凝固経路中のタンパク質分
解酵素が挙げられる。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、およびペプシン、酸
プロテアーゼの阻害もまた、本発明の化合物の用途を意図される。本発明の化合
物は、好ましくはトリプシン様プロテアーゼを阻害するために使用される。

【０１１３】 キモトリプシンおよびトリプシンを阻害するそれらの化合物の最終用途適用は
、膵炎の処置にある。これらの最終用途適用のための、本発明の化合物の酵素阻
害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的生化
学技術により、容易に確認される。もちろん、これらの特定の最終用途適用のた
めの実際の投薬量範囲は、担当診断医によって決定されるように処置される患者
または動物の疾患状態の性質および重篤度に依存する。有用な投薬量の範囲は、
有効な治療効果のためには約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であると予想される
。

【０１１４】 トロンビンを阻害する能力によって区別される本発明の化合物は、多数の治療
目的のために用いられ得る。トロンビンインヒビターとして、本発明の化合物は
トロンビンの産生を阻害する。それゆえ、これらの化合物は、トロンビンの産生
または作用のいずれかを含む異常な静脈あるいは動脈血栓症によって特徴付けら
れる状態の処置または予防に有用である。これらの状態には深静脈の血栓症；敗
血症性ショック、ウイルス感染およびガンの間に起こる汎発性血管内凝固障害；
心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；眼におけるフィブリン形成；股関節置換術
；ならびに血栓崩壊治療または経皮的経管冠動脈血管形成（ＰＣＴＡ）のいずれ
かによって生じる血栓形成が挙げられるが、これらに限定されない。他の用途と
して、カテーテル、血液透析機、血液採取の注射器および管ならびに血液ライン
のような、血液採取、血液循環、および血液貯蔵に使用される装置の製造におい
て使用される材料にはめ込まれるかまたは物理的に連結されるかのいずれかであ
る抗凝固剤としてのトロンビンインヒビターの使用が挙げられる。本発明の化合
物はまた、体外血液循環における抗凝固剤として使用され得る。

【０１１５】 金属ステントは、血栓形成性以外の再狭窄を減少することが示されている。ス
テントの血栓形成性を減少させるための戦略は、ステント表面にトロンビン阻害
剤をコーティング、埋込、吸着または共有結合的に付着させることである。本発
明の化合物はこの目的のために使用され得る。本発明の化合物は、可溶性および
／または生分解性ポリマーに付着されるかまたは埋め込まれ、その時およびその
後ステント物質にコーティングされ得る。このようなポリマーとして、ポリビニ
ルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で
置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン
、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピ
ラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック
共重合体が挙げられ得る。ヨーロッパ出願第７６１２５１号、ヨーロッパ出願第
６０４，０２２号、カナダ特許第２，１６４，６８４号およびＰＣＴ出願公開第
ＷＯ９６／１１６６８号、ＷＯ９６／３２１４３号およびＷＯ９６／３８１３６
号を参照のこと。

【０１１６】 平滑筋細胞、内皮細胞および好中球のような多数の細胞型でのトロンビンの効
果によって、本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群；炎症性応答；創傷治癒；
再灌流障害；アテローム性動脈硬化；ならびにバルーン式血管形成、アテレクト
ミー、および動脈ステント配置のような損傷の後の再狭窄の処置または予防にさ
らなる用途を見出す。

【０１１７】 本発明の化合物は、新形成および転移ならびに神経変性性疾患（例えば、アル
ツハイマー病およびパーキンソン病）の処置に有用であり得る。

【０１１８】 トロンビンインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、約０．１
〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内の
有効量で、単回もしくは２〜４分割した一日用量のレジメンで投与され得る。

【０１１９】 トロンビンのインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、組織プ
ラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのよう
な血栓崩壊剤と組み合わせて用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、フィブ
リノゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプターアンタゴニスト（これ
らに限定されない）のような、他の抗血栓薬または抗凝固薬と組み合わせて使用
され得る。

【０１２０】 トロンビンインヒビターはまた、標的化可能な薬物キャリアとしての可溶性ポ
リマーと結合され得る。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラ
ンコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で
置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられ得る。さらにトロンビ
ンインヒビターは、薬物の制御された放出を達成するのに有用であるクラスの生
分解性ポリマーと結合され得る（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳
酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリ
ヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、
ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合
体）。

【０１２１】 ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって放出され、それ
ゆえ、多数の疾患状態の原因に寄与している。本発明の化合物は、痛風、慢性関
節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置、ならびに気腫の処置に有用な抗炎症効
果を有すると期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以
下に記載の方法によって決定される。カテプシンＧはまた、関節炎、痛風および
気腫、さらに肺への感染によって引き起こされる糸球体腎炎および肺インフェス
テーションの疾患状態に関係している。これらの最終用途適用において、式Ｉの
化合物の酵素阻害特性は、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によって、容
易に確認される。

【０１２２】 本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法によって決定
される。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５：８３６（１９７９）の手順によって得られる。白血
球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の
調製の主な供給源である。白血球が溶解され、顆粒が単離される。白血球顆粒は
０．２０Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）で抽出され、抽出物は４℃で一晩、０
．０５Ｍ ＮａＣｌ含有０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０）で透析され
る。タンパク質画分が透析中に沈殿し、遠心分離により単離される。この画分は
、白血球顆粒のキモトリプシン様活性のほとんどを含有する。特異的な基質がそ
れぞれの酵素について（すなわち、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａ
ｌ−ｐ−ニトロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−
ニトロアニリド）調製される。後者は白血球エラスターゼによって加水分解され
ない。酵素調製物は、０．５０Ｍ ＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシドおよ
び基質として０．００２０Ｍ Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−
ニトロアニリドを含有する２．００ｍＬの０．１０Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ
７．５）中でアッセイされる。ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解は４０５ｎｍ
、２５℃でモニターされる。

【０１２３】 本発明の化合物を好中球エラスターゼインヒビターおよびカテプシンＧインヒ
ビターとして適用するための有用な投薬量範囲は、担当診断医によって決定され
る、疾患状態の性質および重篤度に依存し、これは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体
重／日の範囲であり、上述の疾患状態のために有用である。

【０１２４】 ウロキナーゼまたはプラスミノゲンアクチベーターを阻害する本発明の化合物
は、過剰な細胞増殖の疾患状態の処置に潜在的に有用である。このように本発明
の化合物はまた、良性前立腺肥大および前立腺癌の処置、乾癬の処置ならびに堕
胎薬として有用であり得る。これらの最終用途適用のために、本発明の化合物の
酵素阻害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準
的な生化学的技術によって容易に確認される。この適用のための実際の投薬量範
囲は、担当診断医によって決定される、処置される患者または動物の疾患状態の
性質および重篤度に依存する。一般的な投薬量範囲は、有効な治療効果のために
は約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であると予想される。

【０１２５】 本発明の化合物のさらなる用途には、活性部位濃度についての市販の試薬酵素
の分析が挙げられる。例えば、キモトリプシンは、膵液および糞便中のキモトリ
プシン活性の臨床定量に使用する標準試薬として供給される。このようなアッセ
イは、胃腸および膵臓の障害のための診断用である。膵臓エラスターゼはまた、
血漿中のα₁−アンチトリプシンの定量のための試薬として市販で供給される。 血漿α₁−アンチトリプシンは、いくつかの炎症性疾患の経過中に濃度が増加し 、そしてα₁−アンチトリプシン欠乏は、肺疾患の発生率の増加と関連している 。本発明の化合物は、試薬として供給される市販のエラスターゼの滴定的（ｔｉ
ｔｒａｍｅｔｒｉｃ）標準化によりこれらのアッセイの精度および再現性を高め
るために使用され得る。米国特許第４，４９９，０８２号を参照のこと。

【０１２６】 特定のタンパク質の精製の間の特定のタンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性
は、タンパク質単離手順の結果を複雑にしかつ損ない得る、繰り返し発生する問
題である。このような抽出物に存在する特定のプロテアーゼは、精製工程中に本
発明の化合物により阻害され得、これは種々のタンパク質分解酵素にしっかりと
結合する。

【０１２７】 本発明の薬学的組成物は、任意の動物に投与され得、その動物は、本発明の化
合物の有益な効果を経験し得る。このような動物の中では、第一のものはヒトで
あるが、本発明はそのように限定されるとは意図されない。

【０１２８】 本発明の薬学的組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段によ
り投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経
皮、口腔、または眼の経路によるものであり得る。同時に経口経路による投与、
あるいは経口経路による投与があり得る。投与される用量は、受容者の年齢、健
康状態および体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、および所望の効
果の性質に依存する。

【０１２９】 薬理学的に活性な化合物に加えて、新規の薬学的な調製物は、活性化合物の薬
学的に使用され得る調製物への処理を容易にする賦形剤および補助剤を含有する
、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。

【０１３０】 本発明の薬学的調製物は、それ自体が公知の様式で製造される（例えば、従来
的な混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥の手段によって）。従って
、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせるこ
とによって得られ得、所望であるかまたは必要であれば、適切な補助剤を添加し
た後、得られた混合物を必要に応じて粉砕しそして顆粒の混合物を処理すること
によって、錠剤または糖衣錠の核が得られる。

【０１３１】 適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、乳糖またはショ糖、マンニトールま
たはソルビトールのような糖類、セルロース調製物および/あるいはリン酸三カ ルシウムまたはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウム）、ならびに結
合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモ
デンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、および/またはポリビニルピロリドン）が挙げられる。所望であれば、崩壊 剤（例えば、上述のデンプン類およびまた、カルボキシメチルデンプン、架橋ポ
リビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギ
ン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、とりわけ、流動性調整剤および
滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステア
リン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および/またはポリエチ レングリコール）である。糖衣錠の核は、所望であれば胃液に耐性である適切な
コーティングで提供される。この目的のために、濃縮された糖類溶液が使用され
得、これは必要に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有 機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性のコーティングを生成するた
めに、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフ
タル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース）の溶液が用いられる。染料原料 または顔料が、例えば、識別のためあるいは活性化合物用量の組合せを特徴付け
るために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。

【０１３２】 経口的に使用され得る他の薬学的調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット
カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビ
トール）製のシールされたソフトカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプ
セルは、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および/またはタルク もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに任意で安定剤と混
合され得る顆粒の形態で活性化合物を含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化
合物は、適切な液体中（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に、好ましくは
溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。

【０１３３】 非経口投与に適切な処方物には、水溶性形態の活性化合物の水溶液（例えば、
水溶性塩、アルカリ溶液およびシクロデキストリン包接錯体）が挙げられる。特
に好ましいアルカリ塩は、例えばトリス、水酸化コリン、ビス−トリスプロパン
、Ｎ−メチルグルカミンまたはアルギニンと共に調製されるアンモニウム塩であ
る。１つ以上の修飾または非修飾シクロデキストリンが、本発明の化合物の水溶
性を安定化および増加させるために、用いられ得る。この目的に有用なシクロデ
キストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、同第４，７６４，６０４号、
および同第５，０２４，９９８号に開示される。

【０１３４】 さらに活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として投与され得る。適
切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪
酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレ
ングリコール−４００）が挙げられる（これらの化合物はＰＥＧ−４００に可溶
性である）。水溶性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキスト
ラン）を含有し得る。必要に応じて懸濁液はまた安定剤を含有し得る。

【０１３５】 式ＶＩＩの化合物は、以下の実施例３に記載の放射性ヨウ素を用いるかまたは
交換反応を使用することにより標識し得る。ホットのヨウ素とコールドのヨウ素
との交換は当該分野では周知である。あるいは、放射性ヨウ素標識化合物はトリ
ブチルスタンニル中間体を介して対応するブロモ化合物から調製し得る。本明細
書中で参考として援用される米国特許第５，１２２，３６１号を参考のこと。

【０１３６】 本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である組成物に
関し、これらの組成物は放射性原子と複合体化した式ＶＩＩの化合物からなる。

【０１３７】 式ＶＩＩの化合物のために適切な放射性元素には、Ｃｏ−５７、Ｃｕ−６７、
Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｒｕ−９７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−１
１３ｍ、Ｈｇ−１９７、Ａｕ−１９８およびＰｂ−２０３が挙げられる。特に、
テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）はその核の特性のために画像化のための
理想的な放射性原子である。それはγ放射体であり、１４０ｋｅＶの単一プロト
ンエネルギー、約６時間の半減期を有し、そしてＭｏ−９９／Ｔｃ−９９発生装
置から容易に入手できる。レニウム−１８６および１８８はまたγ放射を有し、
それらの画像化を可能とする。好ましい組成物は、この放射性原子Ｔｃ−９９ｍ
を含有する。

【０１３８】 本発明の組成物は都合のよいことに、外部からの検出に適している放射性同位
体で式ＶＩＩの化合物を仕上げることにより調製される。

【０１３９】 式ＶＩＩの化合物は、本発明の組成物を提供するために当該分野で公知である
任意の多くの技術により標識し得る。例えば、これらの化合物は、ジエチレン−
トリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）またはメタロチオネインのようなキレート剤
を通して標識され得、その両方とも式ＶＩＩの化合物に共有結合的に付着され得
る。

【０１４０】 一般に、テクネチウム−９９ｍを含有する本発明の組成物は、テクネチウム−
９９ｍおよび還元剤および水溶性リガンドの水性混合物を形成し、次いでこの混
合物を式ＶＩＩで表される本発明の化合物と接触させることにより、調製される
。例えば、本発明の画像化化合物は、テクネチウム−９９ｍ（酸化された状態に
ある）を還元剤の存在下、キレート化手段を有する本発明の化合物と反応させる
ことにより作製され、還元された状態（ＩＶまたはＶ価の状態）にあるテクネチ
ウム−９９ｍとの間に安定な複合体を形成する。

【０１４１】 本発明の組成物の一つの実施態様は、ＤＴＰＡキレート化手段を有する式ＶＩ
Ｉの化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより調製される。これは、
所定量（５μｇ〜０．５ｍｇのような）の本発明化合物をクエン酸緩衝液および
スズの還元剤を含有する水溶液と合わせ、次いで所定レベルの放射活性（１５ｍ
Ｃｉのような）を含む新しく溶出した過テクネチウム酸ナトリウムを添加するこ
とにより達成し得る。この混合物を室温でインキュベートさせた後、この反応混
合物は滅菌フィルター（０．２〜０．２２μ）を通してシールドしたシリンジに
充填され、次いで所望であれば、注射用０．９％生理食塩水に分散される。

【０１４２】 本発明の組成物の別の実施態様は、メタロチオネインキレート化手段を有する
式ＶＩＩの化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより調製される。こ
れは、水性の過テクネチウム酸ナトリウム−９９ｍを水性のグルコヘプトン酸第
一スズ（ｓｔａｎｎｏｕｓ ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）と合わせて二個の
グルコヘプトネート分子を有するテクネチウム−９９ｍ（還元状態にある）の可
溶性複合体を形成し、次いでこの溶液をそこに付着したメタロチオネインを有す
る式ＶＩＩの化合物と合わせることにより、達成され得る。この混合物を、一定
の時間およびグルコヘプトネート複合体から式ＶＩＩの化合物のメタロチオネイ
ンへのテクネチウム−９９ｍの交換を可能とする条件下で、インキュベートした
後に本発明のテクネチウム標識組成物が形成される。

【０１４３】 テクネチウム−９９ｍ供給源は好ましくは、水溶性であるべきである。好まし
い供給源はアルカリおよびアルカリ土類金属の過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ₄ ^-）
である。テクネチウム−９９ｍは最も好ましくは、滅菌したテクネチウム−９９
ｍ発生装置（従来のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生装置からのような）から新し
い過テクネチウム酸ナトリウムの形態で得られる。しかしながら、任意の他の生
理学的に受容可能なテクネチウム−９９ｍの供給源が使用され得る。

【０１４４】 この方法に使用される還元剤は生理学的に受容可能であり、これによりテクネ
チウム−９９ｍがその酸化された状態からＩＶまたはＶ価の状態へ還元されるか
、あるいはレニウムがその酸化された状態から還元される。使用され得る還元剤
は、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、グルコヘプトン酸第一スズ、酒石酸第一ス
ズおよび亜ジチオン酸ナトリウムである。好ましい試剤は、第一スズ還元剤、特
に塩化第一スズまたはグルコヘプトン酸第一スズである。例えば、塩化第一スズ
（ＳｎＣｌ₂）がこの還元剤であり、そして１〜１，０００μｇ／ｍＬの範囲で 使用され得る。特に好ましい濃度は、約３０〜５００μｇ／ｍＬである。

【０１４５】 クエン酸はテクネチウム−９９ｍと複合体を形成し、安定なテクネチウム−９
９ｍ−クエン酸複合体を速やかに形成する。式ＶＩＩの化合物と接触させると、
クエン酸複合体から式ＶＩＩの化合物のキレート化手段へのテクネチウム−９９
ｍの実質的に定量的な移動が迅速にかつ緩和な条件下で達成される。クエン酸の
量（クエン酸ナトリウムとして）は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜媒体中に最大限溶解
する量までの範囲であり得る。好ましいクエン酸の量は、１５〜３０μｇ／ｍｌ
の範囲である。

【０１４６】 キレート化手段を有する式ＶＩＩの化合物の量は、０．００１〜約３ｍｇ／ｍ
Ｌ、好ましくは約０．０１７〜約０．１５ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。最終的
に、パーテクネテートの形態におけるテクネチウム−９９ｍは、好ましくは約１
〜５０ｍＣｉの量で使用され得る。本発明の化合物のｍｇあたりのｍＣｉ量は、
好ましくは約３０〜１５０である。

【０１４７】 あるいは本発明の組成物は、Ｉｎ−１１１で標識した本発明の化合物を含有す
る。

【０１４８】 本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である本発明の
化合物の組成物を含有し、これは常磁性の原子と複合体を形成した式ＶＩＩによ
り表される化合物からなる。

【０１４９】 好ましい常磁性原子は、２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の原子番号
を有する元素の２価または３価のイオンである。適切なイオンには、クロム（Ｉ
ＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニ
ッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、
サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が挙げられる。それらの
非常に強力な磁気モーメントのため、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ
ＩＩ）、ジスプロシウム（ｄｙｓｏｐｒｏｓｉｕｍ）（ＩＩＩ）、ホルミウム（
ＩＩＩ）およびエルビウム（ＩＩＩ）が好ましい。ガドリニウム（ＩＩＩ）が常
磁性原子として特に好ましい。

【０１５０】 本発明の組成物は、式ＶＩＩの化合物を常磁性原子と組み合わせることにより
調製され得る。例えば、適切な常磁性原子の金属オキシドまたは金属塩（例えば
、硝酸塩、塩化物もしくは硫酸塩）が、水およびアルコール（例えば、メチル、
エチルもしくはイソプロピルアルコール）からなる媒体中に溶解あるいは懸濁さ
れる。この混合物が、同様の水溶性媒体中の等モル量の式ＶＩＩの化合物の溶液
に添加され、そして撹拌される。この反応混合物は、反応が終了するまで穏やか
に加熱され得る。形成された不溶性の組成物は濾過することにより単離され得、
一方、可溶性の組成物は溶媒をエバポレートすることにより単離され得る。キレ
ート化手段に酸性の基が、本発明の組成物においてさらに存在する場合、無機ま
たは有機塩基そしてさらにアミノ酸が、酸性の複合体を中性の複合体に変換する
ために添加されて均一な組成物の単離あるいは精製を容易とし得る。有機塩基ま
たは塩基性アミノ酸、ならびに無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムまたは
リチウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）が中和剤として使用され得る。

【０１５１】 本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である診断用組
成物を含み、これは薬学的に受容可能なキャリアおよび式ＶＩＩの放射性標識化
合物の診断的有効量を含有する。上記に記載されたような組成物は、これらの診
断用組成物に簡便に使用され得る。

【０１５２】 一服用量として必要とされる組成物の「診断的有効量」は、投与経路、処置さ
れる哺乳動物の種類および考慮される特定の哺乳動物の身体特性に依存する。こ
の用量を決定するこれらの因子および関係は、医学（ｍｅｄｉａｌ）の診断分野
における熟練した開業医には周知である。また、診断的有効量および投与方法は
、至適効力を達成するために合わせられ得るが、体重、食事、同時に投与する薬
物のような因子および医学分野における当業者が理解する他の因子に依存する。
任意の事項において、画像化のための投薬量は、問題となっている血栓の部位に
画像化薬剤の存在を検出するのに十分であるべきである。典型的には、放射線画
像化には、本発明の薬学的組成物の位置により提供される投薬量が約５〜２０μ
Ｃｉ、好ましくは約１０μＣｉであることが必要である。磁気共鳴像には、与え
られる投薬量が、常磁性原子と複合体を形成した式ＶＩＩの化合物の約０．００
１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇである
ことが必要がある。いずれの場合においても、実際の用量は血栓の位置に依存す
ることが当該分野で公知である。

【０１５３】 インビボでの使用のための、「薬学的に受容可能なキャリア」は薬学的分野で
は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇ
ｅｎｎａｒｏ編．１９８５）に記載される。

【０１５４】 本発明はまた、貯蔵または投与のために調製される診断用組成物を含む。これ
らはさらに、保存剤、安定化剤および色素を含有する。例えば、安息香酸ナトリ
ウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが保存剤として添加
され得る（同上、１４４９頁目（Ｉｄ．Ａｔ１４４９））。さらに、抗酸化剤お
よび懸濁剤が使用され得る。

【０１５５】 本発明のインビボ画像化方法はまた、血栓の存在、大きさ、退行または増加を
検出またはモニターするための以前の画像化技術を超えるいくつかの利点を提供
する。特に、本発明は、血栓に関連したトロンビンに非常に固く結合するよう設
計された化合物、組成物および診断用組成物を提供し、これにより非結合型の画
像化薬剤から生じる、循環する放射性または常磁性に起因する「バックグラウン
ド」を減少する。さらに、本発明の化合物、組成物または診断用組成物の冠状内
注入によるインビボ画像化は、これらの画像化薬剤が血栓に結合したトロンビン
を直ぐに飽和するので、ほとんど瞬間的であると期待される。

【０１５６】 従って、本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のための方法
を含み、この方法は以下の工程を包含する：（１）哺乳動物に本発明の化合物、
組成物または診断用組成物の診断的に受容可能な量を投与する工程、および（２
）血管中の血栓を検出する工程。

【０１５７】 この方法によるインビボでの化合物、組成物または診断用組成物の使用では、
「投与」は、非経口的に全身的または局所的に標的化した様式のいずれかで達成
される。全身性投与は、本発明の化合物、組成物または診断用組成物を、都合が
よく、利用しやすい静脈または動脈に注射することにより達成される。これには
肘前（ａｎｋｅｃｕｂｕｔａｌ）の静脈による投与が含まれるが、これに限定さ
れない。局所的に標的化した投与は、本発明の化合物、組成物または診断用組成
物を、注射部位に遠位の血栓を含むと疑われる静脈または動脈の流れの近位に注
射することにより達成される。これには、冠動脈血栓を画像化するための冠状動
脈血管系への直接注射、大脳血管系における血栓を画像化するための頚動脈への
直接注射、または脚の深静脈血栓を画像化するための足の静脈への直接注射が含
まれるが、これらに限定されない。

【０１５８】 また、本発明の組成物の血栓部位への送達の様式は、「投与」という用語の範
囲内にあると考えられる。例えば、式ＶＩＩにより表される化合物（これはそこ
に付着されたキレート化手段を有する）、続いて一定時間後に放射性原子が注射
され得、これにより血栓の部位で、放射性原子と複合体を形成した式の化合物を
含有する組成物がインビボで形成される。あるいは、放射性原子と複合体を形成
した式の化合物を含む組成物が哺乳動物に投与され得る。

【０１５９】 画像化による血栓の検出は、このような血栓に局在された放射性または常磁性
原子の存在により可能となる。

【０１６０】 本発明の組成物および診断用組成物と関連した放射性原子は好ましくは、γ放
射（例えば、γカメラなど）を検出し得る放射線検出手段を使用して画像化され
る。典型的には、放射線画像化カメラは、変換媒体（ここで、高エネルギーγ線
が吸収され、これは軌道状態へのその復帰に際して光子を放射する電子を置換す
る）、空間検出チャンバーに配置された光電検出器（放射された光子の位置を決
定する）、およびチャンバーで検出された光子を分析しそして画像を生じる回路
を使用する。

【０１６１】 本発明の組成物および診断用組成物と関連した常磁性原子は、磁気共鳴画像法
（ＭＲＩ）システムで検出される。そのようなシステムでは、強力な磁場が使用
されて患者の体内の原子の核スピンベクターを配列させる。磁場は、血栓に局在
化された常磁性原子の存在により乱され、患者の画像がそれらの平衡配列への核
復帰として読み取られる。

【０１６２】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、これを限定する
ものではない。当業者が通常遭遇しそして当業者には明らかな種々の条件および
パラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内にある
。

【０１６３】 （実施例１） （３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（３−グアニジノオキ
シプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテー
ト）

【０１６４】

【化３５】 １． ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン ジフェニルホスホリルアジド（１１．９ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサ
ン（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（
７．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加し、そして得られた溶液を加熱還流した。１６時間後、さらに
トリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（５
．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液をさらに２４時間還流した。反
応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）とブライ
ン（１００ｍＬ）との間で分配し、１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。有機
層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残
渣にメタノール（１００ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、固体を回
収し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して表題化合物を白色固体
として得た（７．２ｇ、５６％）。

【０１６５】

【数１】 ２． ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、前記の工程で調製した３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン（５．１５ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、そし
て４０℃で一晩撹拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を高真空下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶媒を真空下
でエバポレートした後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
中の２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を白色の結晶性固体として
得た（４．２ｇ、５６％）。

【０１６６】

【数２】 ３． ３−アミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル
）−２−ピリジノン エタノール（１００ｍＬ）中の、前記の工程で調製した３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−
２−ピリジノン（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ
）の混合物を、水素下（バルーン）で１．５時間水素化した。セライトを通して
濾過することによって触媒を除去し、濾液を濃縮して表題化合物をは白色固体と
して得た（２．５５ｇ、９７％）。

【０１６７】

【数３】 ４． ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−２−ピリジノン 塩化メチレン（４０ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−アミノ−６−メチル
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン（９６０ｍｇ
、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８４０μＬ、８．０ｍｍｏｌ
）の溶液に、α−トルエンスルホニルクロリド（７６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。追加の塩化メチレン（
５０ｍＬ）を添加した。得られた塩化メチレン溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃（２× ５０ｍＬ）、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶液を濃縮して固体を得、これを酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：２、６０ｍＬ）で洗浄して表題化合物を白色固体として得た
（１．４ｇ、８９％）。

【０１６８】

【数４】 ５． ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル−
２−ピリジノン 酢酸エチル（１５ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−ベンジルスルホニルア
ミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジ
ノン（１．４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で、溶液が形成される
までＨＣｌガスをバブルした。室温で２時間後、濁った懸濁液が形成された。混
合物を窒素で脱気し、そして濾過して表題化合物を白色固体として得た（１．１
ｇ、９２％）

【０１６９】

【数５】 ６． ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール 塩化メチレン（４０ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール（３．７５ｇ、
５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメ
ート（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、そしてこの混合物
を０℃で３時間撹拌した。追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）を添加し、溶液を１
０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をシリカゲルを
通して濾過する（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）ことによって精製し、表題化
合物を白色固体として得た（４．０５ｇ、９７％）。

【０１７０】

【数６】 ７． Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロポキシ］フ
タルイミド テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド（３．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス
フィン（５．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒
をエバポレートした後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン〜塩化メチレン中４％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を白色固体
として得た（６．８５ｇ、１００％）。

【０１７１】

【数７】 ８． ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロポキシアミン エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の前記の工
程で調製したＮ−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロポキシ
］フタルイミド（１．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％メチルアミン
（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒
をエバポレートし、そして残渣をシリカゲル（３：１ 酢酸エチル：ヘキサン〜
酢酸エチル）に通して表題化合物を白色固体として得た（８７０ｍｇ、９７％）
。

【０１７２】

【数８】 ９． ［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］３−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−１−プロポキシグアニジン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−（
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロポキシアミン（８６０ｍｇ、３．
４８ｍｍｏｌ）の溶液に、［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］
アミジノピラゾール（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で一晩撹拌し、溶媒を高真空下でエバポレートし、そして残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜５％酢酸エチル）によって精製して
表題化合物を無色オイルとして得た（１．６０ｇ、８９％）。

【０１７３】

【数９】 １０． ［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］３−アミノ−１
−プロポキシグアニジン エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の前記の工
程で調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］３−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−１−プロポキシグアニジン（７６０ｍｇ、１．７
ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の混合物を、水素下（バルーン）
で３０分間水素化した。セライトを通して濾過することによって触媒を除去し、
濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、
９５：５ 塩化メチレン：アンモニア飽和メタノール）によって精製して表題化
合物を無色オイルとして得た（１６０ｍｇ、２８％）。

【０１７４】

【数１０】 １１． ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［３−（グアニジノオキシプロピル）アミ
ノカルボニルメチル］｝−２−プリジノン Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の工程５で調製した３−ベン
ジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル−２−ピリジノン（
１５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、前記の工程で調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）］３−アミノ−１−プロポキシグアニジン（１５０
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．
５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯＰ）（２２１ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ
）を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（２× ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した
。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（
１０ｇ、４：１ 酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して表題化合物を無色泡
状物として得た（２７０ｍｇ、９２％）。

【０１７５】

【数１１】 １２． ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（３−グアニジ
ノオキシプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロア
セテート 塩化メチレン（５ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−ベンジルスルホニルア
ミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］
［３−（グアニジノオキシプロピル）アミノカルボニルメチル］｝−２−プリジ
ノン（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセテート（２ｍＬ）
の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣を
Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、塩化メチレン中１０％メタノール）に
よって精製して表題化合物を無色泡状物として得た（５５ｍｇ、６１％）。

【０１７６】

【数１２】 （実施例２） （３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキ
シエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート
）

【０１７７】

【化３６】 １． Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミ
ド テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル
）カルバメート（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４
．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添
加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン〜塩化メチレン中４％酢酸
エチル）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（９．３ｇ、９１％
）

【０１７８】

【数１３】 ２． ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の前記の工
程で調製したＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタル
イミド（１．３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％メチルアミン（２ｍＬ
、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバ
ポレートした後、残渣をシリカゲルに通し（３：１ 酢酸エチル：ヘキサン〜酢
酸エチル）、表題化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、９５％）。

【０１７９】

【数１４】 ３． ［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の前記の工程で調製した２−（
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン（７８０ｍｇ、３．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミジノピ
ラゾール（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌
し、溶媒を高真空下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中０〜５％酢酸エチル）によって精製して表題化合物を無
色オイルとして得た（１．５５ｇ、９３％）。

【０１８０】

【数１５】 ４． ［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキ
シグアニジン エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の前述の工
程で調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ
）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を水素下（バルーン）で３０分間
水素化した。セライトを通して濾過することによって触媒を除去し、濾液を減圧
下で濃縮した。残渣をＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ ９５：５ 塩化
メチレン：アンモニア飽和メタノール）によって精製して表題化合物を無色オイ
ルとして得た（２９０ｍｇ、６１％）。

【０１８１】

【数１６】 ５． ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエチル）アミノカ
ルボニルメチル］｝−２−ピリジノン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例１の工程５で調製した
３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル−２−ピリ
ジノン（１５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、前記の工程で調製した［Ｎ，Ｎ’−
ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジン（１４３
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯＰ）（２２１ｍｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を
添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×５０ ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶
媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０
ｇ、４：１ 酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して表題化合物を無色泡状物
として得た（２７０ｍｇ、９４％）。

【０１８２】

【数１７】 ６．３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオ
キシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテー
ト 塩化メチレン（８ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−ベンジルスルホニルア
ミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］
［２−（グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］｝−２−ピリジノ
ン（２５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセテート（４ｍＬ）の
混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をＷ
ａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、塩化メチレン中１０％メタノール）によ
って精製して表題化合物を無色泡状物として得た（１６０ｍｇ、９２％）。

【０１８３】

【数１８】 （実施例３）

【０１８４】

【化３７】 ａ．ジクロロメタン（２ｍＬ）中のアミン１（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ジエチルアミノエチルポリスチレン樹脂（Ｆｌｕｋａ、０．０
３３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（
０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で５時間振盪し、
アミノメチルポリスチレン樹脂（Ａｄｖ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．，０．１ｇ、０
．２ｍｍｏｌ）を過剰なスルホニルクロリドの捕捉剤として添加した。追加のジ
クロロメタン（２ｍＬ）を添加し、混合物を一晩振盪した。樹脂を含む反応混合
物をシリカゲルカラム（５ｇ ＳｅｐＰａｋ）に注ぎ、そしてジクロロメタン中
１０〜５０％の酢酸エチルの勾配を用いて溶出した。適切なフラクションを回収
し、そしてＳａｖａｎｔ上で乾燥するまでエバポレートした。質量スペクトル（
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）Ｃ₂₇ Ｈ₃₇Ｎ₆Ｏ₉ＳＩ−２ｔ−Ｂｏｃの計算値：５４９．１。実測値：５４９．３。

【０１８５】

【化３８】 ｂ．ジクロロメタン（２ｍＬ）中のスルホンアミド２の溶液をトリフルオロア
セテート（１ｍＬ）で周囲温度で処理し、そして４時間振盪した。ジクロロメタ
ンをＳａｖａｎｔで除去し、そして残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶
出することによりシリカゲルカラム（５ｇ ＳｅｐＰａｋ）で精製した。適切な
フラクションを合わせ、そして乾燥するまでエバポレートして３をガム状物とし
て１９．６ｍｇ得た（２工程にわたり収率６９％）。

【０１８６】

【数１９】 ｃ．［Ｉ−１２５］ｐ−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（Ａ．Ｓ．Ｋｅｓ
ｔｏｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８：１３９０（１９４６））を
この工程で冷ヨウ化化合物に置換し得、［Ｉ−１２５］３を形成する。

【０１８７】 （実施例４）

【０１８８】

【化３９】 （３−ベンジルスルホニルアミノ−１−［（２−グアニジノオキシエチル）ア
ミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート） １． ３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル）−２−ピリジノン 塩化メチレン（４０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル）−２−ピリジノン（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチ
ルモルホリン（１．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、α−トルエンスルホ
ニルクロリド（９５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を
０℃で１時間撹拌した。追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）を添加した。得られた
溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）お よびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濾液
を濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：２、６０ｍＬ）で洗浄
して表題化合物を白色固体として得た（１．８ｇ、９６％）。

【０１８９】

【数２０】 ２． ３−ベンジルスルホニルアミノ−１−カルボキシメチル−２−ピリジノ
ン 酢酸エチル（１５ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−ベンジルスルホニルア
ミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン（１．７
ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、溶液が形成されるまでＨＣｌガ
スをバブルした。室温で２時間後、濁った懸濁液が形成された。混合物を窒素で
脱気して、そして濾過して表題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ、９７％
）。

【０１９０】

【数２１】 ３． ３−ベンジルスルホニルアミノ−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル））］［２−（グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメ
チル］｝−２−ピリジノン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−ベ
ンジルスルホニルアミノ−１−カルボキシメチル−２−ピリジノン（１２９ｍｇ
、０．４ｍｍｏｌ）、実施例２の工程４で調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジン（１４３ｍｇ、０．４５
ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯＰ）（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、溶液を
飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）およびブ ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下でエ
バポレートした後、残渣をＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、４：１ 酢
酸エチル：ヘキサン）によって精製して表題化合物を無色泡状物として得た（１
７０ｍｇ、６８％）。

【０１９１】

【数２２】 ４． ３−ベンジルスルホニルアミノ−１−［（２−グアニジノオキシエチル
）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート 塩化メチレン（３ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−ベンジルスルホニルア
ミノ−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］｝−２−ピリジノン（１５５ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセテート（２ｍＬ）の混合物を室
温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をＷａｔｅｒｓ
Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、塩化メチレン中１０％メタノール）によって精製し
て表題化合物を無色泡状物として得た（１６０ｍｇ、９２％）。

【０１９２】

【数２３】 （実施例５） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０１９３】

【化４０】 １． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン 塩化メチレン（４０ｍＬ）中の実施例１の工程３で調製した３−アミノ−６−
メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン（１．
４２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２９ｍＬ、１１
．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．１２
ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
追加の塩化メチレン（６０ｍＬ）を添加した。得られた塩化メチレン溶液を飽和
ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライ ン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をエバポレートし
た後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５〜１０％
酢酸エチル）によって精製して表題化合物を白色固体として得た（２．１ｇ、９
１％）。

【０１９４】

【数２４】 ２． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−カル
ボキシメチル−２−ピリジノン 酢酸エチル（５０ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−（３−メチルフェニル
スルホニル）アミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル
）−２−ピリジノン（２．０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、
溶液が形成されるまでＨＣｌガスをバブルした。２時間かけて室温まで加温した
後、濁った懸濁液が形成された。混合物を窒素で脱気し、そして濾過して表題化
合物を白色固体として得た（１．３６ｇ、８０％）。

【０１９５】

【数２５】 ３． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛［
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエ
チル）アミノカルボニルメチル］｝−２−ピリジノン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−（
３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル−
２−ピリジノン（１．２６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、実施例２の工程４で調製し
た［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノ−１−エトキ
シグアニジンヒドロクロリド（１．３３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃａｓｔｒｏ
’ｓ試薬（ＢＯＰ）（２．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で一晩撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし
た後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン、次い
で塩化メチレン中２％メタノール）によって２回精製して表題化合物を白色固体
として得た（２．２５ｇ、９２％）。

【０１９６】

【数２６】 ４． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
３−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の前記の工程で調製した３−（３−メチルフェニ
ルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）］［３−（グアニジノオキシプロピル）アミノカルボニルメチル
］｝−２−ピリジノン（２．２４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロア
セテート（１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポ
レートした後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノ
ール）で精製して表題化合物を白色固体として得た（１．５９ｇ、８２％）。

【０１９７】

【数２７】 ５． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
３−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノンヒド
ロクロリド 前記の工程で調製した３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メ
チル−１−［（３−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−
ピリジノントリフルオロアセテート（２．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、水（１
０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で処理した。混合物のｐＨを２０％塩酸で
１に調整し、得られた混合物を生成物が結晶化するまで撹拌した。沈殿物を濾過
により回収し、氷冷水で洗浄し、減圧下で２日間４５℃でオーブン乾燥し、表題
化合物をオフホワイトの固体として得た（２．２５ｇ、９５％）。融点：１７７
〜１７９℃。

【０１９８】

【数２８】 （実施例６） （３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート）

【０１９９】

【化４１】 表題化合物は、実施例１の工程５ならびに実施例２の工程５および６の手順を
使用して、実施例１の工程２で調整した３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノンか
ら調製した。

【０２００】

【数２９】 （実施例７） （３−（ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（１−（１−グア
ニジノオキシメチル）シクロプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０２０１】

【化４２】 １． １−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンメタノール テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
シクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢ ₂ Ｈ₆ ＴＨＦ（１Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲
温度で一晩撹拌し、Ｋ₂ＣＯ₃（Ｈ₂Ｏ５ｍＬ中１．０ｇ）で処理し、そして塩化 メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、残渣をクロマトグ
ラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）にかけ表題化合物を白色固体として
得た（２００ｍｇ、４３％）。

【０２０２】

【数３０】 ２． Ｎ−［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンメトキ
シ］フタルイミド 表題化合物は、実施例２の工程１の手順を使用して、前記の工程で調製した１
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンメタノール（２００ｍｇ
、０．９ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した（２９５ｍｇ、９０％）。

【０２０３】

【数３１】 ３． ［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンメトキシ］
アミン 表題化合物は、実施例２の工程２の手順を使用して、前記の工程で調製したＮ
−［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンメトキシ］フタル
イミド（２９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から無色オイルとして調製した（１８０
ｍｇ、９５％）。

【０２０４】

【数３２】 ４． ［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［１−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）シクロプロパンメトキシ］グアニジン 表題化合物は、実施例２の工程３の手順を使用して、前記の工程で調製した［
１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンメトキシ］アミン （１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミジノピラゾール（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から無色オイ
ルとして調製した（３３０ｍｇ、９１％）。

【０２０５】

【数３３】 ５． ［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］（１−アミノシク
ロプロパンメトキシ）グアニジン 表題化合物は、実施例２の工程４の手順を使用して、前記の工程で調製した［
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［１−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）シクロプロパンメトキシ］グアニジン（３３０ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）から無色オイルとして調製した（２００ｍｇ、８４％）。

【０２０６】

【数３４】 ６． ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［１−（１−（グアニジノオキシメチル）シ
クロプロピルアミノ）カルボニルメチル］｝−２−ピリジノン 表題化合物は、実施例２の工程５の手順を使用して、前記の工程で調製した［
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］（１−アミノシクロプロパン
メトキシ）グアニジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５
で調製した３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル
−２−ピリジノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から無色泡状物として調製し
た（１２０ｍｇ、６０％）。

【０２０７】

【数３５】 ７． ３−（ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（１−（１−
グアニジノオキシメチル）シクロプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピ
リジノントリフルオロアセテート 表題化合物は、実施例２の工程６の手順を使用して、前記の工程で調製した３
−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）］［１−（１−（グアニジノオキシメチル）シクロプロピ
ルアミノ）カルボニルメチル］｝−２−ピリジノン（１１０ｍｇ、０．１６６ｍ
ｍｏｌ）から白色固体として調製した（８５ｍｇ、８９％）。

【０２０８】

【数３６】 （実施例８） （３−（ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（４−グアニジノ
オキシ）ピペリジニルカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテ
ート）

【０２０９】

【化４３】 表題化合物を、実施例１の工程６〜１０および実施例２の工程５および６の手
順を使用して、４−ヒドロキシピペリジンから無色泡状物として調製した。

【０２１０】

【数３７】 （実施例９） （３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン トリフ
ルオロアセテート）

【０２１１】

【化４４】 １． ３−クロロベンジルスルホニルクロリド メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３−クロロベンジルクロリ
ド（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびチオ硫酸ナトリウム（１．６ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。混合物を０℃まで冷却し、そして氷酢
酸（１０ｍＬ）および氷を添加した。氷／液体混合物を保つように定期的に氷を
添加しながら、得られた懸濁液に塩素ガスを４０分間バブルした。さらに１時間
後、混合物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を５％亜硫酸
ナトリウム（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（塩化メチレン）によって精製して表題化合物を白色固体として得た
（１．５ｇ、６７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３０−
７．５０（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）。

【０２１２】 ２． ３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン 表題化合物は、実施例１の工程４の手順を使用して、前記の工程で調製した３
−クロロベンジルスルホニルクロリド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および実
施例１の工程３で調製した３−アミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル）−２−ピリジノン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から白色
固体として調製した（１８０ｍｇ、８４％）。

【０２１３】

【数３８】 ３． ３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−カル
ボキシメチル−２−ピリジノン 表題化合物は、実施例１の工程５の手順を使用して、前記の工程で調製した３
−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）か
らオフホワイトの固体として調製した（１５０ｍｇ、１００％）。

【０２１４】

【数３９】 ４． ３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛［
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエ
チル）アミノカルボニルメチル］｝−２−ピリジノン 表題化合物は、実施例２の工程５の手順を使用して、前記の工程で調製した３
−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−カルボキシメチ
ル−２−ピリジノン（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および実施例２の工程４
で調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエト
キシグアニジン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から無色泡状物として調製し
た（１４０ｍｇ、５７％）。

【０２１５】

【数４０】 ５． ３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート 表題化合物は、実施例２の工程６の手順を使用して、前記の工程で調製した３
−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−
ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエチル）アミ
ノカルボニルメチル］｝−２−ピリジノン（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）か
ら白色固体として調製した（９５ｍｇ、７４％）。

【０２１６】

【数４１】 以下の化合物（実施例１０〜実施例２７）は実施例９と類似の様式で調製した
。

【０２１７】 （実施例１０） （３−（３−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０２１８】

【化４５】 （実施例１１） （３−（２−トリフルオロメチルベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０２１９】

【化４６】 （実施例１２） （３−（２−ヨードベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２２０】

【化４７】 （実施例１３） （３−（２−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２２１】

【化４８】 （実施例１４） （３−（２−ブロモベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２２２】

【化４９】 （実施例１５） （３−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０２２３】

【化５０】 （実施例１６） （３−（４−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２２４】

【化５１】 （実施例１７） （３−（（２−クロロ−６−フルオロ）ベンジルスルホニル）アミノ−６−メ
チル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−
ピリジノントリフルオロアセテート）

【０２２５】

【化５２】 （実施例１８） （３−（２−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０２２６】

【化５３】 （実施例１９） （３−（４−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０２２７】

【化５４】 （実施例２０） （３−（２，３−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２２８】

【化５５】 （実施例２１） （３−（３，４−ジフルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート）

【０２２９】

【化５６】 （実施例２２） （３−（２，４−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２３０】

【化５７】 （実施例２３） （３−（２，５−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２３１】

【化５８】 （実施例２４） （３−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２３２】

【化５９】 （実施例２５） （３−（１−ナフタレニルメチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート）

【０２３３】

【化６０】 （実施例２６） （３−（２−ナフタレニルメチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート）

【０２３４】

【化６１】 （実施例２７） （３−（２−メチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２３５】

【化６２】 （実施例２８） （３−（３−クロロベンジルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０２３６】

【化６３】 １． ３−（３−クロロベンジルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ−６−メチ
ル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミ
ノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノ
ン（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例９の工程２で調製した）、および
炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１４
２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩周囲温度で攪拌した
。この混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し
た。この有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
した。この溶媒をエバポレートし、表題化合物を無色の気泡体（１９５ｍｇ、１
００％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５１（ｓ
，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、６
．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，
２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）
。

【０２３７】 ２． ３−（３−クロロベンジルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ−６−メチ
ル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピ
リジノントリフルオロアセテート 表題化合物を、３−（３−クロロベンジルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ−
６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノンか
ら、前述の工程で調製したように、実施例１の工程５ならびに実施例２の工程５
および６の手順を使用して、白色固体として調製した。

【０２３８】

【数４２】 （実施例２９） （３−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ−６−メ
チル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−
ピリジノントリフルオロアセテート）

【０２３９】

【化６４】 表題化合物を、実施例２８と類似の様式で調製した。

【０２４０】

【数４３】 （実施例３０） （３−（２−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２４１】

【化６５】 １． ３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−メチル−１−カルボキ
シメチル−２−ピリジノン： 塩化メチレン（１２ｍＬ）中の３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル
）−２−ピリジノン（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）（実施例１の工程２において調
製した）の溶液に、トリフルオロアセテート（１２ｍＬ）を添加し、そしてこの
反応物を、周囲温度で攪拌させた。３０分後、この反応物を真空中で濃縮し、塩
化メチレンに溶解させ、そしてヘキサンで希釈した。この沈殿した生成物を、濾
過によって集め、そして真空中で乾燥し、定量収率の白色固体を得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１３．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８． ３６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５（ｍ，５
Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．７
７（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

【０２４２】 ２． ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’
−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエチル）ア
ミノカルボニル］｝−２−ピリジノン： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２
ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−メチル−１−カルボ
キシメチル−２−ピリジノン（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（前述の工程で調
製した）および［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］３−アミノ
−エトキシグアニジン（０．８６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）（実施例２の工程４で調
製した）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．
４ｍｍｏｌ）およびＣａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯＰ；１．３１ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。２時間、周囲温度で攪拌した後、この反応物を真空中で濃縮し
、そして粗生成物を３：１の酢酸エチル：ヘキサンで再結晶し、無色の固体を得
た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８
．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．１６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８７（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１
１Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ
）。

【０２４３】 ３． ３−アミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）］［２−（グアニジノオキシエチル）アミノカルボニル］｝−２−
ピリジノン： ２：１のエタノール：テトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中の３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエチル）アミノカルボニ
ル］｝−２−ピリジノン（０．８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）（前述の工程において
調製した）の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（０）（６４ｍｇ）を添加
した。窒素で脱気および充填した後、反応物を水素ガス下、大気圧で１時間攪拌
し、セライトを通して濾過し、そしてこの濾液を真空中で濃縮し、さらなる精製
なしで使用される無色の固体を得た。

【０２４４】 ４． ３−（２−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛［
Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエ
チル）アミノカルボニル］｝−２−ピリジノン： 塩化メチレン（４ｍＬ）中の
３−アミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）］［２−（グアニジノオキシエチル）アミノカルボニル］｝−２−ピリジノ
ン（前述の工程において調製した）（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に
、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
およびＮ−メチルモルホリン（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した
。周囲温度で４時間攪拌した後、この反応物を、さらなる塩化メチレンで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、１０％のクエン酸水溶液、およびブラインで洗浄し た。次いで、有機層を分離し、そして真空中でエバポレートした。そしてこの粗
生成物は、さらなる精製なしで使用した。

【０２４５】 ５． ３−（２−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート： ３−（２−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メ
チル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニル］｝−２−ピリジノン（前述の工程で調
製した）を、塩化メチレン（ｃａ．４ｍＬ）に溶解させ、そして正味のトリフル
オロアセテート（ｃａ．２ｍＬ）を、周囲温度、４時間で処理した。エバポレー
トした後、この粗生成物を塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、１ ０％のクエン酸水溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そしてエバポレートした。次いで、この粗生成物をＷａｔｅｒｓ ｓｉｌｉｃ
ａ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（勾配溶離：１０〜５０％酢酸エチル（塩化メチレン中））
で精製し、表題化合物（０．１１ｇ、８９％）を得た。

【０２４６】

【数４４】 （実施例３１） （３−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２４７】

【化６６】 表題化合物を、実施例３０において、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド
（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２４８】

【数４５】 （実施例３２） （３−（フェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノ
オキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテ
ート）

【０２４９】

【化６７】 表題化合物を、実施例３０において、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０３
０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２５０】

【数４６】 （実施例３３） （３−（３−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２５１】

【化６８】 表題化合物を、実施例３０において、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド
（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２５２】

【数４７】 （実施例３４） （３−（２−メチルスルホニルフェニル）スルホニルアミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート）

【０２５３】

【化６９】 表題化合物を、実施例３０と類似の様式で調製した。

【０２５４】

【数４８】 （実施例３５） （３−（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート）

【０２５５】

【化７０】 １． ３−（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ
，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］［２−（グアニジノオキシエチ
ル）アミノカルボニル］｝−２−ピリジノン： 塩化メチレン（２ｍＬ）中の３
−アミノ−６−メチル−１−｛［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）］［２−（グアニジノオキシエチル）アミノカルボニル］｝−２−ピリジノン
（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（実施例３０の工程３において調製した）
の溶液に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）およびジエチルアミノメチル−ポリスチレン樹脂（０．０３３ｇ、ｃａ．０
．１０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間、周囲温度で攪拌した後、アミノメチル化
されたポリスチレン樹脂（０．１０ｇ、ｃａ．０．２０ｍｍｏｌ）およびさらに
塩化メチレン（２ｍＬ）を添加し、そして反応物をさらに１６時間攪拌した。得
られた懸濁液を、Ｗａｔｅｒｓ ｓｉｌｉｃａ Ｓｅｐ−Ｐａｋに注ぎ、そして
１０〜５０％の酢酸エチル（塩化メチレン中）で溶離した。溶離生成物を真空中
で濃縮し、そして次の工程において直接使用した。

【０２５６】 ２． ３−（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート： 前述の工程の生成物を、塩化メチレン（ｃａ．２ｍＬ）に
溶解し、そして正味のトリフルオロアセテート（ｃａ．１ｍＬ）で、周囲温度、
４時間処理した。エバポレートの後、この粗生成物を、５％メタノール（塩化メ
チレン中）を用いる、Ｗａｔｅｒｓ ｓｉｌｉｃａ Ｓｅｐ−Ｐａｋで精製し、
表題化合物（０．００７ｇ、１２％）を得た。

【０２５７】

【数４９】 （実施例３６） （３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２５８】

【化７１】ｐ８０ この表題化合物を、実施例３５において、４−ブロモベンゼンスルホニルクロ
リド（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２５９】

【数５０】 （実施例３７） （３−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０２６０】

【化７２】 この表題化合物を、実施例３５において、４−フルオロベンゼンスルホニルク
ロリド（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２６１】

【数５１】 （実施例３８） （３−（４−ヨードフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２６２】

【化７３】 この表題化合物を、実施例３５において、４−ヨードベンゼンスルホニルクロ
リド（０．０３０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２６３】

【数５２】 （実施例３９） （３−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０２６４】

【化７４】 この表題化合物を、実施例３５において、４−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２６５】

【数５３】 （実施例４０） （３−（４−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２６６】

【化７５】 この表題化合物を、実施例３５において、４−メチルベンゼンスルホニルクロ
リド（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２６７】

【数５４】 （実施例４１） （３−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０２６８】

【化７６】 この表題化合物を、実施例３５において、３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンスルホニルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用
いて調製した。

【０２６９】

【数５５】 （実施例４２） （３−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２７０】

【化７７】 この表題化合物を、実施例３５において、３，４−ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製し
た。

【０２７１】

【数５６】 （実施例４３） （３−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート）

【０２７２】

【化７８】 この表題化合物を、実施例３５において、３−クロロ−４−フルオロベンゼン
スルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用い
て調製した。

【０２７３】

【数５７】 （実施例４４） （３−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２７４】

【化７９】 この表題化合物を、実施例３５において、４−イソプロピルベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製し
た。

【０２７５】

【数５８】 （実施例４５） （３−（３−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０２７６】

【化８０】 この表題化合物を、実施例３５において、３−フルオロベンゼンスルホニルク
ロリド（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２７７】

【数５９】 （実施例４６） （３−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２７８】

【化８１】 この表題化合物を、実施例３５において、３，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製し
た。

【０２７９】

【数６０】 （実施例４７） （３−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート）

【０２８０】

【化８２】 この表題化合物を、実施例３５において、３，４−ジメトキシベンゼンスルホ
ニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製
した。

【０２８１】

【数６１】 （実施例４８） （３−（２−チエニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニ
ジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロア
セテート）

【０２８２】

【化８３】 この表題化合物を、実施例３５において、２−チオフェンスルホニルクロリド
（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２８３】

【数６２】 （実施例４９） （３−（１−ナフタレニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオ
ロアセテート）

【０２８４】

【化８４】 この表題化合物を、実施例３５において、１−ナフタレンスルホニルクロリド
（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２８５】

【数６３】 （実施例５０） （３−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０２８６】

【化８５】 この表題化合物を、実施例３５において、２−メシチレンスルホニルクロリド
（０．０２１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２８７】

【数６４】 （実施例５１） （３−（２−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０２８８】

【化８６】 この表題化合物を、実施例３５において、ｏ−トルエンスルホニルクロリド（
０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２８９】

【数６５】 （実施例５２） （３−（２，５−ジメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０２９０】

【化８７】 この表題化合物を、実施例３５において、ｐ−キシレン−２−スルホニルクロ
リド（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２９１】

【数６６】 （実施例５３） （３−（２−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０２９２】

【化８８】 この表題化合物を、実施例３５において、２−フルオロベンゼンスルホニルク
ロリド（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０２９３】

【数６７】 （実施例５４） （３−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート）

【０２９４】

【化８９】 この表題化合物を、実施例３５において、２−クロロ−６−メチルベンゼンス
ルホニルクロリド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて
調製した。

【０２９５】

【数６８】 （実施例５５） （３−（３−ブロモ−６−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート）

【０２９６】

【化９０】 この表題化合物を、実施例３５において、５−ブロモ−２−メトキシベンゼン
スルホニルクロリド（０．０２９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用い
て調製した。

【０２９７】

【数６９】 （実施例５６） （３−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０２９８】

【化９１】 この表題化合物を、実施例３５において、３−クロロ−２−メチルベンゼンス
ルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて
調製した。

【０２９９】

【数７０】 （実施例５７） （３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−
６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］
−２−ピリジノントリフルオロアセテート）

【０３００】

【化９２】 この表題化合物を、実施例３５において、２−クロロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．０２７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始
物質として用いて調製した。

【０３０１】

【数７１】 （実施例５８） （３−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０３０２】

【化９３】 この表題化合物を、実施例３５において、２，４−ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製し
た。

【０３０３】

【数７２】 （実施例５９） （３−（４−ビニルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０３０４】

【化９４】 この表題化合物を、実施例３５において、ｐ−スチレンスルホニルクロリド（
０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３０５】

【数７３】 （実施例６０） （３−（２−ブトキシ−５−（１，１−ジメチルプロピル）フェニルスルホニ
ル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボ
ニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート）

【０３０６】

【化９５】 この表題化合物を、実施例３５において、２−（ｎ−ブトキシ）−５−（２’
−イソペンチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３０７】

【数７４】 （実施例６１） （３−（３−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０３０８】

【化９６】 この表題化合物を、実施例３５において、３−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３０９】

【数７５】 （実施例６２） （３−（４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０３１０】

【化９７】 この表題化合物を、実施例３５において、４−クロロ−３−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリド（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて
調製した。

【０３１１】

【数７６】 （実施例６３） （３−（４−メチルカルボニルアミノフェニルスルホニル）アミノ−６−メチ
ル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピ
リジノントリフルオロアセテート）

【０３１２】

【化９８】 この表題化合物を、実施例３５において、４−（アセチルアミノ）ベンゼンス
ルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて
調製した。

【０３１３】

【数７７】 （実施例６４） （３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート）

【０３１４】

【化９９】 この表題化合物を、実施例３５において、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン
スルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用い
て調製した。

【０３１５】

【数７８】 （実施例６５） （３−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０３１６】

【化１００】 この表題化合物を、実施例３５において、４−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンスルホニルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用
いて調製した。

【０３１７】

【数７９】 （実施例６６） （３−（３−シアノフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０３１８】

【化１０１】 この表題化合物を、実施例３５において、３−シアノベンゼンスルホニルクロ
リド（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３１９】

【数８０】 （実施例６７） （３−（４−メチルスルホニルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート）

【０３２０】

【化１０２】 この表題化合物を、実施例３５において、４−（メチルスルホニル）ベンゼン
スルホニルクロリド（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用い
て調製した。

【０３２１】

【数８１】 （実施例６８） （３−ダンシルアミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）
アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート）

【０３２２】

【化１０３】 この表題化合物を、実施例３５において、ダンシルクロリド（０．０２７ｇ、
０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３２３】

【数８２】 （実施例６９） （３−（ペンタフルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート）

【０３２４】

【化１０４】 この表題化合物を、実施例３５において、ペンタフルオロベンゼンスルホニル
クロリド（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した
。

【０３２５】

【数８３】 （実施例７０） （３−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０３２６】

【化１０５】 この表題化合物を、実施例３５において、２，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製し
た。

【０３２７】

【数８４】 （実施例７１） （３−（２−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０３２８】

【化１０６】 この表題化合物を、実施例３５において、２−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３２９】

【数８５】 （実施例７２） （３−ジ（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０３３０】

【化１０７】 この表題化合物を、実施例３５において、４−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３３１】

【数８６】 （実施例７３） （３−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート）

【０３３２】

【化１０８】 この表題化合物を、実施例３５において、２，５−ジメトキシベンゼンスルホ
ニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製
した。

【０３３３】

【数８７】 （実施例７４） （３−（４−プロピルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０３３４】

【化１０９】 この表題化合物を、実施例３５において、４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製し
た。

【０３３５】

【数８８】 （実施例７５） （３−（２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０３３６】

【化１１０】 この表題化合物を、実施例３５において、２−メチル−５−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリド（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて
調製した。

【０３３７】

【数８９】 （実施例７６） （３−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−
１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
ノントリフルオロアセテート）

【０３３８】

【化１１１】 この表題化合物を、実施例３５において、２−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンスルホニルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用
いて調製した。

【０３３９】

【数９０】 （実施例７７） （３−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０３４０】

【化１１２】 この表題化合物を、実施例３５において、２，３−ジクロロベンゼンスルホニ
ルクロリド（０．０２３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製し
た。

【０３４１】

【数９１】 （実施例７８） （３−（２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート）

【０３４２】

【化１１３】 この表題化合物を、実施例３５において、２−（トリフルオロメトキシ）ベン
ゼンスルホニルクロリド（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として
用いて調製した。

【０３４３】

【数９２】 （実施例７９） （３−（４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニルスルホニル）ア
ミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメ
チル］−２−ピリジノントリフルオロアセテート）

【０３４４】

【化１１４】 この表題化合物を、実施例３５において、４−（３−クロロ−２−シアノフェ
ノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０．０３２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開
始物質として用いて調製した。

【０３４５】

【数９３】 （実施例８０） （３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート）

【０３４６】

【化１１５】 この表題化合物を、実施例３５において、２−クロロ−４−フルオロベンゼン
スルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用い
て調製した。

【０３４７】

【数９４】 （実施例８１） （３−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート）

【０３４８】

【化１１６】 この表題化合物を、実施例３５において、５−クロロ−２−メトキシベンゼン
スルホニルクロリド（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用い
て調製した。

【０３４９】

【数９５】 （実施例８２） （３−（２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル
−１−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリ
ジノントリフルオロアセテート）

【０３５０】

【化１１７】 この表題化合物を、実施例３５において、２−メトキシ−５−メチルベンゼン
スルホニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用い
て調製した。

【０３５１】

【数９６】 （実施例８３） （３−（４−フェニルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフ
ルオロアセテート）

【０３５２】

【化１１８】 この表題化合物を、実施例３５において、４−フェニルベンゼンスルホニルク
ロリド（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３５３】

【数９７】 （実施例８４） （３−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート）

【０３５４】

【化１１９】 この表題化合物を、実施例３５において、５−クロロチオフェン−２−スルホ
ニルクロリド（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製
した。

【０３５５】

【数９８】 （実施例８５） （３−（６−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート）

【０３５６】

【化１２０】 この表題化合物を、実施例３５において、２−（６−クロロ）ナフタレンスル
ホニルクロリド（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調
製した。

【０３５７】

【数９９】 （実施例８６） （３−（６−ブロモナフタレン−２−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−
［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン
トリフルオロアセテート）

【０３５８】

【化１２１】 この表題化合物を、実施例３５において、２−（６−ブロモ）ナフタレンスル
ホニルクロリド（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調
製した。

【０３５９】

【数１００】 （実施例８７） （３−（３−ブロモフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフル
オロアセテート）

【０３６０】

【化１２２】 この表題化合物を、実施例２において、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリ
ド（０．１２８ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を開始物質として用いて調製した。

【０３６１】

【数１０１】 （実施例８８） （３−（キノリン−８−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート）

【０３６２】

【化１２３】 この表題化合物を、実施例３０に類似した様式で調製した。

【０３６３】

【数１０２】 （実施例８９） （３−（キノリン−５−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グア
ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノントリフルオロ
アセテート）

【０３６４】

【化１２４】 この表題化合物を、実施例３０に類似した様式で調製した。

【０３６５】

【数１０３】 （実施例９０） （３−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）アミノ−６−メチル−１
−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノ
ントリフルオロアセテート）

【０３６６】

【化１２５】 この表題化合物を、実施例３０に類似した様式で調製した。

【０３６７】

【数１０４】 （実施例９１） （３−（３−メチルキノリン−８−スルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノント
リフルオロアセテート）

【０３６８】

【化１２６】 この表題化合物を、実施例３０に類似した様式で調製した。

【０３６９】

【数１０５】 （実施例９２） （３−（２−ピリジニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２−グア ニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノントリフルオロ アセテート）

【０３７０】

【化１２７】 １． ３−（２−ピリジニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛[Ｎ， Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）][２−（グアニジノオキシエチル）
アミノカルボニルメチル]｝−２−ピリジノン ２−メルカプトピリジン（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＨＣｌ
（５ｍＬ）の０℃の攪拌反応混合物に対して、１時間、塩素ガス中で泡立てた。
この反応混合物を、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、そして濃縮して透明なオイルを得、これを直ちに使用した。Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の２−ピリ
ジンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および実施例３０
の工程３において調製されるような、３−アミノ−６−メチル−１−｛[Ｎ，Ｎ ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）][３−グアニジノオキシエチル）アミ
ノカルボニル]｝−２−ピリジノン（７８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の攪拌反 応混合物に添加する。反応混合物を、１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、そして
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／９６％塩化メチレン）
で精製し、この表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、３０％収率）。質
量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ）Ｃ₂₆Ｈ₃₇ＳＯ₉Ｎ₇についての計算値：６２４
．６（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６２４．１。

【０３７１】 ２． ３−（２−ピリジニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノントリフル オロアセテート 塩化メチレン（１ｍＬ）中の、３−（２−ピリジニルスルホニル）アミノ−６
−メチル−１−｛[Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）][２−（グ アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]｝−２−ピリジノン（３４ｍ ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、トリフルオロアセテート（０．
５ｍＬ）を添加した。この反応物を、２時間、周囲温度にて攪拌し、そしてＷａ
ｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（２ｇ）（１０％メタノール／８９％塩化メチレン、
１％トリフルオロアセテート）で精製し、この表題化合物を黄色固体として得た
（９ｍｇ、３９％収率）。

【０３７２】

【数１０６】 （実施例９３） （３−（３−ピリジニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２−グア ニジノオキシプロピル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノントリフルオ ロアセテート）

【０３７３】

【化１２８】 表題化合物を、実施例９２に類似した方法で調製した。

【０３７４】

【数１０７】 （実施例９４） （３−（４−エチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノントリフル オロアセテート）

【０３７５】

【化１２９】 表題化合物を、４-エチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１０２ｇ、０． ４９８ｍｍｏｌ）から出発して実施例２のように調製した。

【０３７６】

【数１０８】 （実施例９５） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− グアニジノオキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル]−２−ピリジ ノントリフルオロアセテート）

【０３７７】

【化１３０】 表題化合物を、実施例１の工程６〜１０および実施例２の工程５および６にお
ける手順を使用して２−（メチルアミノ）エタノールから調製した。

【０３７８】

【数１０９】 （実施例９６） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１−[ （２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノンヒ ドロクロリド）

【０３７９】

【化１３１】 １． ３−シアノ−６−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン：無水テトラ
ヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−シアノ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
ノン（１０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、
そしてシリンジを介してリチウムジイソプロピルアミドの溶液（１．４Ｍを４０
ｍＬおよび２．０Ｍを８５ｍＬで、総計２２６ｍｍｏｌ）とゆっくり反応させた
。０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、ヨウ化メチル（１０ｍＬ、１６０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度にて１８時間攪拌した。この
反応物を、０．６７Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）中に注ぎ、相を分離し、水層を
ジエチルエーテルで洗浄し、そして合わせた有機層を、水で抽出した。この合わ
せた水層を、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、そして塩化メチレンで抽
出し、そしてこの塩化メチレン層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
そして濾過した。この濾液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（１：１ 塩化メチレン：酢酸エチル）によって精製し、
この表題化合物を淡黄色固体として得た（２．１５ｇ、１８％）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８４（α ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３００（
セプテット，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，
３Ｈ）。カラムからは、モノメチル化された副生成物である３−シアノ−６−エ
チル−２（１Ｈ）ピリジノン（５．５０ｇ、５０％）をさらに回収し、これを使
用して、実施例９７における表題化合物を作製した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【０３８０】 ２． ３−カルボキシ−６−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン： 前述
の工程で調製されるような３−シアノ−６−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリジ
ノン（２．９２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、５０％ｖ／ｖ熱硫酸（４５ｍＬ）に
溶解し、そして３時間還流した。周囲温度まで冷却後、この反応混合物を、２０
０ｍＬの氷水中に注ぎ、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄
し、ついで風乾および真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（２．８３
ｇ、８７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１３．６７（ｓ，１
Ｈ）、１２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ）、３．０２（セプテッ
ト，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。

【０３８１】 ３． ３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−イソプロピル−２（１
Ｈ）−ピリジノン： 前述の工程で調製されるような３−カルボキシ−６−イソ
プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２．８２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（３．５０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチル
アミン（２．３０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、１６時間、１，４−ジオキサン
（１００ｍＬ）中で還流した。ベンジルアルコール（１．６５ｍＬ、１５．９ｍ
ｍｏｌ）およびさらなるトリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてこの反応物を、さらに２４時間還流した。真空下でこの反応混
合物を濃縮後、残渣を、塩化メチレンに溶解し、ｐＨ１のブライン、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃、およびｐＨ７のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した
。次いで、エバポレートした濾液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾
配溶出、塩化メチレン中１０％〜２５％酢酸エチル）によって精製し、表題化合
物を淡黄色固体として得た（１．１０ｇ、２５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（セプテット
，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）。

【０３８２】 ４． ３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−イソプロピル−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン： 前述の工程で調製
されるような３−（ベンゾイルオキシカルボニル）アミノ−６−イソプロピル−
２（１Ｈ）−ピリジノン（１．１０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒド
ロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下で０℃まで冷却した。ヘキサン（
４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの
１．０Ｍ溶液を、シリンジを介して添加し、そしてこの反応物を、１時間攪拌し
た。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．７０ｍＬ、４．３ｍｍｏ
ｌ）をシリンジを介して添加し、この反応物を、１６時間、周囲温度にて攪拌し
た。真空下で濃縮後、この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
１：１ ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を薄黄色オイルと
して得た（１．３８ｇ、９０％）。

【０３８３】

【数１１０】 ５． ３−アミノ−６−イソプロピル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル）−２−ピリジノン： 前述の工程で調製されるような３−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−６−イソプロピル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル）−２−ピリジノン（１．３５、３．３７ｍｍｏｌ）、および活性炭
（０．１２ｇ）上の１０％パラジウム（０）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解
し、脱気し、窒素で充填し、そして周囲圧および周囲温度にて２時間水素ガス下
で攪拌した。次いで、この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅによって濾過し、そして
この濾液をエバポレートし、表題化合物を金色オイルとして得、これを、さらに
精製することなく使用した。 ６． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン： 前述の工程で調
製されるような３−アミノ−６−イソプロピル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−２−ピリジノン（３．３７ｍｍｏｌであると推定される）、お
よびＮ−メチルモルホリン（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（
２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。塩化メチレン（５．０ｍＬ）中
のｍ−トルエンスルホニルクロリド（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）溶液を添加
し、そしてこの反応物を、周囲温度にて１６時間攪拌した。真空下でエバポレー
ト後、この粗生成物を、塩化メチレンに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。こ
の濾液をエバポレートし、表題化合物を黄褐色固体として得た（１．２４ｇ、８
８％）。

【０３８４】

【数１１１】 ７． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１
−（カルボキシメチル）−２−ピリジノン： 前述の工程で調製されるような３
−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−ピリジノン（１．２４ｇ、２．９５ｍｍ
ｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度にて２時間トリ
フルオロアセテート（８ｍＬ）と反応した。真空下でエバポレート後、この粗生
成物を、塩化メチレンに溶解し、ｐＨ７の緩衝液およびブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。この濾液のエバポレートにより、表題化合物 （０．７２ｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，
ＥＳＩ）Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓについての計算値：３６５．４（Ｍ＋Ｈ）；実測値：
３６５．１。

【０３８５】 ８． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１
−｛［Ｎ，Ｎ‘−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−２−（グアニジニル
オキシエチル）アミノカルボニルメチル｝−２−ピリジノン： 前述の工程で調
製されるような３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピ
ル−１−（カルボキシメチル）−２−ピリジノン（０．７１ｇ、１．９５ｍｍｏ
ｌ）、Ｃａｓｔｒｏ’ｓ試薬（ＢＯＰ、０．９０５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、お
よび実施例２の工程４で調製されるような[Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）]２−アミノエトキシグアニジン（０．７１０ｇ、２．００ｍｍｏ ｌ）を、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、周囲温度にて３日間、トリエチル
アミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）と反応させた。真空下で濃縮後、この
粗生成物を塩化メチレンに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃、 およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。このエバポレ
ートした濾液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メ
タノール）によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．７０ｇ、
５４％）。

【０３８６】

【数１１２】 ９．３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１−
[２−（グアニジニルオキシエチル）アミノカルボニルメチル｝−２−ピリジノ ンヒドロクロリド： 前述の工程で調製されるような３−（３−メチルフェニル
スルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１−｛［Ｎ，Ｎ‘−ジ（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）］−２−（グアニジニルオキシエチル）アミノカルボニルメ
チル｝−２−ピリジノン：（０．７０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン
（１０ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度にて２．５時間、トリフルオロアセテー
ト（５ｍＬ）と反応させた。このエバポレートした粗生成物を、アセトニトリル
／水から凍結乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、アンモ
ニアガスで飽和した塩化メチレン中で、１０％〜２０％メタノール）によって精
製し、そしてエタノール（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌからエバポレートし、表
題化合物を白色固体として得た（０．３６ｇ、６８％）。

【０３８７】

【数１１３】 （実施例９７） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−エチル−１−[（２− グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノントリフル オロアセテート）

【０３８８】

【化１３２】 表題化合物を、実施例９６に類似した方法で調製した。

【０３８９】

【数１１４】 （実施例９８） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−プロピル−１−｛２−
（グアニジニルオキシエチル）アミノカルボニルメチル｝−２−ピリジノントリ
フルオロアセテート）

【０３９０】

【化１３３】 表題化合物を、実施例９６に類似した方法で調製した。

【０３９１】

【数１１５】 （実施例９９） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− Ｎ’’−メチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリ ジノンヒドロクロリド

【０３９２】

【化１３４】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の実施例５の工程５で調製される
ような３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２ −グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノンヒドロ クロリド（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（０．
７８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．３２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）
で処理し、そして周囲温度にて２．５時間攪拌させた。この反応混合物を、高真
空下でエバポレートし、そしてその残渣を、ブラインで処理し、そして１Ｍ Ｈ
Ｃｌを用いてｐＨ１に調整した。この不溶解性物質を、濾過によって回収した。
この水層を、塩化メチレンを用いて抽出した（５×）。この合わせた塩化メチレ
ン抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて抽出した（２×）。この合わせた
炭酸水素水溶液抽出物を、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１に調整した。この不溶性
物質を、濾過によって回収し、そして酸性ブライン処理からの前記固体と合わせ
た。この固体を、高真空下で一晩乾燥し、次いでメタノールで処理し、そして濾
過して不溶物を除去した。濾液のエバポレートによって、表題化合物を白色固体
として得た（１５４ｍｇ、７５％）。

【０３９３】

【数１１６】 （実施例１００） （３−３（メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２−Ｎ ’’−エチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジ ノンヒドロクロリド）

【０３９４】

【化１３５】 表題化合物を、実施例９９に類似した方法で調製した。

【０３９５】

【数１１７】 （実施例１０１） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− Ｎ’’−ベンジルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピ リジノンヒドロクロリド）

【０３９６】

【化１３６】 表題化合物を、実施例９９に類似した方法で調製した。質量スペクトル（ＬＣ
ＭＳ、ＥＳＩ）Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₅Ｓについての計算値：５２７．６（Ｍ＋Ｈ）。実
測値：５２７．０。５２７．０ピークのＭＳ−ＭＳは、４８５．０（Ｍ−Ｃ（＝
ＮＨ）ＮＨ）を与えた。

【０３９７】 （実施例１０２） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− Ｎ’’−ブチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリ ジノンヒドロクロリド）

【０３９８】

【化１３７】 表題化合物を、実施例９９に類似した方法で調製した。

【０３９９】

【数１１８】 （実施例１０３） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− Ｎ−メチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノ ントリフルオロアセテート）

【０４００】

【化１３８】 １． [Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）] ２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エトキシ−Ｎ−メチルグアニジン テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、実施例２の工程３で調製されるような
[Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）] ２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エトキシグアニジン（９０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メタノール
（１２１μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７９０ｍｇ
、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５２０ｍｇ、
３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温度にて一晩攪拌した。酢酸
エチル（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃（４０ｍＬ）、ブライン（２× ４０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をエバポレート後、残
渣を、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中、０〜４％酢酸エチル）
によって精製し、表題化合物を白色固体として得た（３８５ｍｇ、４１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．３０(ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ
）、３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４８
（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【０４０１】 ２． [Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）] ２−アミノエトキ
シ−Ｎ−メチルグアニジン メタノール（２０ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）中の前述の工程で調製
されるような[Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）] ２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エトキシ−Ｎ−メチルグアニジン（７００ｍｇ、１．
５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を、水素（バルーン）下で
１時間、水素化した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって除去し、こ
の濾液を、真空下で濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（９
５：５ 塩化メチレン：アンモニアで飽和したメタノール）によって精製し、表
題化合物を無色の泡状物として得た（２５０ｍｇ、５０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．１４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９ （ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）
、１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【０４０２】 ３． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛[ Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）] [２−（Ｎ−メチルグアニジ
ノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]｝−２−ピリジノン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例５の工程２で調製され
るような３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−カル
ボキシメチル−２−ピリジノン（２５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、前述の工程
で調製されるような[Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）]２−アミ
ノエトキシ−Ｎ−メチルグアニジン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣａｓｔｒｏ’
ｓ試薬（ＢＯＰ）（３５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、
周囲温度にて一晩攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ ₃ （２×２０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍ Ｌ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。真空下で溶液をエバポレート後、
残渣を、カラムクロマトグラフィー（２：１ 酢酸エチル：ヘキサン；次いで塩
化メチレン中２％メタノール）によって２回精製し、表題化合物を白色固体とし
て得た（３８０ｍｇ、７８％）。

【０４０３】

【数１１９】 ４． ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（ ２−Ｎ−メチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリ ジノントリフルオロアセテート 塩化メチレン中（３ｍＬ）中の前述の工程で調製されるような３（３−メチル
フェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛[Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）] [２−（Ｎ−メチルグアニジノオキシプロピル）アミノ
カルボニルメチル]｝−２−ピリジノン（３７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、お よびトリフルオロアセテート（２ｍＬ）を、周囲温度にて２時間攪拌した。真空
下で溶媒をエバポレート後、この残渣を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０
ｇ、塩化メチレン中１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を無色の泡
状物として得た（３１０ｍｇ、９６％）。

【０４０４】

【数１２０】 （実施例１０４） （３−（ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２−Ｎ−メチル グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノントリフル オロアセテート）

【０４０５】

【化１３９】 表題化合物を、実施例１０３に類似した方法で調製した。

【０４０６】

【数１２１】 （実施例１０５） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− （Ｎ−メトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル
]−２−ピリジノン）

【０４０７】

【化１４０】 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、実施例５の工程５で調製されたような３−
（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２−グアニジ ノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノンヒドロクロリド（ ０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジメチルピロカーボネート（０．
０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、周囲温度にて一
晩、攪拌させた。さらなる溶媒であるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）
を得られた溶液に添加した。さらなるジメチルピロカーボネート（０．３０ｍＬ
、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、２日間攪拌した。こ
の反応混合物を高真空下で乾固するまでエバポレートし、そして残渣を、溶出溶
媒として塩化メチレン中４％メタノールを使用するシリカゲルカラム（５ｇ、Ｓ
ｅｐＰａｋ）で精製し、０．０７１ｇ（２９％収量）の所望の生成物を白色固体
として得た。

【０４０８】

【数１２２】 （実施例１０６） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリエトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノ
カルボニルメチル]−２−ピリジノン）

【０４０９】

【化１４１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例５の工程５で調製され
たような３−（３−メチルフェニル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−[（ ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノンヒド ロクロリド（２３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピル
エチルアミン（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジエチルピロカ
ーボネート（１５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温
度にて一晩攪拌した。このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、高真空下でエバポ
レートし、残渣を、塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸（２×
２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。この溶媒
をエバポレート後、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、塩化メチ
レン中３０〜４０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を白色固体として
得た（２１０ｍｇ、６５％）。

【０４１０】

【数１２３】 （実施例１０７） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２− （Ｎ，Ｎ’−ジエトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニ
ルメチル]−２−ピリジノン

【０４１１】

【化１４２】 および３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２ −Ｎ−エトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル
]−２−ピリジノン）

【０４１２】

【化１４３】 Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例５の工程５で調製さ
れたような３−（３−メチルフェニル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−[ （２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノンヒ ドロクロリド（４７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（
２２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルピロカーボネート（１５０μ
Ｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温度にて一晩攪拌した。
このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、高真空下でエバポレートし、残渣を、塩
化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸（２×２０ｍＬ）、ブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をエバポレート後、
この残渣を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、塩化メチレン中３０〜４
０％酢酸エチル、次いで、塩化メチレン中２５％メタノール）によって精製し、
３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２−Ｎ， Ｎ’−ジエトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチ
ル]−２−ピリジノンを白色固体として得た（３２０ｍｇ、５５％）。

【０４１３】

【数１２４】 ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−[（２−（Ｎ −エトキシカルボニル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル]− ２−ピリジノンを白色固体として得た（８０ｍｇ、１６％）。

【０４１４】

【数１２５】 （実施例１０８） （３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛[２− Ｎ’’−（３−フェニルプロピル）グアニジノオキシエチル]アミノカルボニル メチル｝−２−ピリジノンヒドロクロリド）

【０４１５】

【化１４４】 表題化合物を、実施例９９に類似した方法で調製した。

【０４１６】

【数１２６】 （実施例１０９） （錠剤の調製） それぞれ２５．０、５０．０、および１００．０ｍｇの以下の活性化合物を含
む錠剤を、以下に示すように調製する。

【０４１７】 ａ．３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−[（３−グアニジノオ キシプロピル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノン；および ｂ．３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−[（２−グアニジノオ キシエチル）アミノカルボニルメチル]−２−ピリジノン

【０４１８】

【表１】 全ての活性化合物、セルロース、およびコーンスターチの一部を混合し、そし
て１０％コーンスターチペーストへ顆粒化した。得られた顆粒を、篩にかけ、乾
燥し、そして残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと調合した
。次いで、得られた顆粒を、錠剤１つあたりそれぞれ２５．０、５０．０、およ
び１００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤へと圧搾した。

【０４１９】 （実施例１１０） （点滴溶液の調製） 上に示した活性化合物の点滴投与量形態を、以下のように調製した。

【０４２０】

【表２】 上記の量を使用して、この活性化合物を、注射用の水中の塩化ナトリウム、ク
エン酸、およびクエン酸ナトリウムのあらかじめ調製された溶液（ＵＳＰ、Ｕｎ
ｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ
，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９４）によって発行
された、１９９５年のＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ
／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙの１６３６頁を参照のこと）中に、周
囲温度にて溶解した。

【０４２１】 （実施例１１１） （精製された酵素のインビトロでの阻害） 試薬：全ての緩衝塩を、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓ
ｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、そして高純度に使用可能のものであった。
この酵素基質である、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリド（Ｓｉｇｍａ Ｂ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド（Ｓｉｇｍａ Ｂ２２９１）、Ｎ
−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｔ
６１４０）、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロア
ニリド（Ｓｉｇｍａ Ｓ７３８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｃ７２７１）を、Ｓｉｇｍａから入手した
。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｂ
ＡＣＨＥＭ Ｌ−１７２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−
Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ Ｌ−１７７０）を、ＢＡＣＨＥＭ
（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）から入手した。

【０４２２】 ヒトα−トロンビン、ヒトＸａ因子およびヒトプラスミンを、Ｅｎｚｙｍｅ
Ｒｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、Ｉｎｄｉ
ａｎａ）から入手した。ウシα−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｃ４１２９）、
ウシトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｔ８６４２）およびヒト腎細胞ウロキナーゼ（Ｓ
ｉｇｍａ Ｕ５００４）を、Ｓｉｇｍａから入手した。ヒト白血球エラスターゼ
を、Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ、ＭＯ）から入手した
。

【０４２３】 Ｋ_iの決定：全てのアッセイは、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の酵素触媒 加水分解の阻害における試験化合物の能力に基づいた。代表的なＫ_iの決定にお いて、基質をＤＭＳＯ中で調製し、そして５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ
ＮａＣｌからなるアッセイ緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈した。各々の基質の最終
濃度を以下に列挙する。一般に、基質濃度は、Ｋ_mについて実験的に決定された 値よりも低い。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１．０ｍｇ／ｍｌ溶液として調製す
る。希釈液をＤＭＳＯで調製し、２００倍の濃度範囲を含む８つの最終濃度を得
る。酵素溶液を、アッセイ緩衝液において以下に列挙した濃度で調製する。

【０４２４】 代表的なＫ_iの決定において、各々の９６ウェルプレートのウェルに、２８０ ｍＬの基質溶液、１０ｍＬの試験化合物溶液をピペットで加え、そして１５分間
以上Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ プレートリーダーで３７℃にてこの
プレートを熱平衡化させる。反応を、１０ｍＬアリコートの酵素の添加によって
開始し、そして４０５ｎｍでの吸光度の増加を、１５分間記録する。全基質加水
分解の１０％未満に対応するデータを、計算に使用した。試験化合物を含まない
サンプルについて速度の比（時間の関数としての吸光度の変化の割合）を、試験
化合物を含むサンプルの速度で除算し、そして試験化合物濃度の関数としてプロ
ットする。このデータを、直線回帰にフィットさせ、そして直線の勾配の値を計
算する。この勾配の逆数が、実験的に決定されるＫ_i値である。

【０４２５】 トロンビン：トロンビン活性を、基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液
を、アッセイ緩衝液中の３２ｍＭ（３２ｍＭ＜＜Ｋ_m＝１８０ｍＭ）の濃度で調 製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製されたヒトａ−トロンビ
ンを、アッセイ緩衝液に希釈し、１５ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[ト ロンビン]＝０．５ｎＭ、[基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−ｐ−ニトロアニリド]＝３２ｍＭであった。

【０４２６】 Ｘ因子[ＦＸａ]：ＦＸａ活性を、基質Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリドを加水分解する能力として評価
した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中の５１ｍＭ（５１＜＜Ｋ_m＝１．３ｍＭ） の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製した活性化ヒ
トＸ因子を、アッセイ緩衝液に希釈し、３００ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度
は：[ＦＸａ]＝１０ｎＭ、[Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ −ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド]＝５１ｍＭであった。

【０４２７】 プラスミン：プラスミン活性を、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ
緩衝中の３７ｍＭ（３７ｍＭ＜＜Ｋ_m＝２４３ｍＭ）の濃度で調製した。最終Ｄ ＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したヒトプラスミンを、アッセイ緩衝液
に希釈し、２４０ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[プラスミン]＝８ｎＭ、
[Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド]＝３７ｍＭで
あった。

【０４２８】 キモトリプシン：キモトリプシン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質
溶液を、アッセイ緩衝液中の１４ｍＭ（１４ｍＭ＜＜Ｋ_m＝６２ｍＭ）の濃度で 調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したウシキモトリプシ
ンを、アッセイ緩衝液に希釈し、８１ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[キ モトリプシン]＝２．７ｎＭ、[Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−ｐ−ニトロアニリド]＝１４ｍＭであった。

【０４２９】 トリプシン：トリプシン活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ
緩衝液中の１３ｍＭ（１３ｍＭ＜＜Ｋ_m＝２９１ｍＭ）の濃度で調製した。最終 ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したウシトリプシンを、アッセイ緩衝
液に希釈し、１２０ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[トリプシン]＝４ｎＭ
、[Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド]＝１３ｍＭ
であった。

【０４３０】 エラスターゼ：エラスターゼ活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液
を、アッセイ緩衝液中の１９ｍＭ（１９ｍＭ＜＜Ｋ_m＝８９ｍＭ）の濃度で調製 した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したヒト白血球エラスター
ゼを、アッセイ緩衝液に希釈し、７５０ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[ エラスターゼ]＝２５ｎＭ、[Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
−ｐ−ニトロアニリド]＝１９ｍＭであった。

【０４３１】 ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性を、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ
緩衝液中の１００ｍＭ（１００ｍＭ＜Ｋ_m＝１．２ｍＭ）の濃度で調製した。最 終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したヒト腎臓ウロキナーゼを、アッ
セイ緩衝液に希釈し、１．２ｍＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[ウロキナー ゼ]＝４０ｎＭ、および[Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニ
リド]＝１００ｍＭであった。

【０４３２】 本発明の化合物の結果を、以下の表に示す。

【０４３３】

【表３】 この結果は、本発明の化合物が、トロンビンの有力なおよび高い選択的インヒ
ビターであることを示す。

【０４３４】 ここで、本発明が十分に記載され、同様のことが本発明の範囲または任意のそ
の実施態様に影響を及ぼすことなしに、広範および等価な条件、処方、および他
のパラメーターの範囲内で実施され得ることが、当業者に理解されるべきである
。本明細書中で引用した全ての特許および刊行物は、それらの全体において、本
明細書中で参考として全てが援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/76 Ｃ０７Ｄ 213/76 239/47 239/47 Ｚ 239/54 401/12 401/12 409/12 409/12 239/54 Ｚ (31)優先権主張番号 ６０／０７９，１０７ (32)優先日 平成10年３月23日(1998．3．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 トムズック， ブルース イー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19426， カレッジビル， ソネット レーン 333 (72)発明者 マーコタン， トーマス ピー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19543， モーガンタウン， ウェーバー ロード 132 (72)発明者 シーデム， コリーン アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19348， ケネット スクエア， ミードウバンク ロード 705 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA04 AA13 BA02 BA03 BA05 BA06 BA42 BA47 BB15 BB17 CA01 CA02 CA52 CA53 CB15 CB16 DA01 EA01 4C063 AA01 BB07 CC14 CC15 CC25 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC30 GA04 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式ＶＩＩ： 【化１】 あるいはその溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩を有する化合物であ
   って、ここで： Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、アラルキル、へテロ環またはへテロシクロアルキルであり、
   これらのうちの任意が必要に応じて置換され得； Ｚは−ＳＯ₂−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＮＲ²ＣＯ−または共有結合であり、 ここで、Ｒ²は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ_2-10 ）アルキル、アミノ（Ｃ_2-10）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキ
   ル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｈｅｔは以下、 【化２】 からなる群から選択され、ここで、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたア
   ラルキル、必要に応じて置換されたへテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ
   ゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、
   −ＣＨ₂ＯＲ^xまたは−ＯＲ^xであり、 ここで、Ｒ^xはそれぞれの場合において独立して水素、アルキルまたはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで、該アルキルまたはシクロアルキル基は必
   要に応じて１以上の不飽和を有し得； Ｒ⁶は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シアノ（Ｃ_2-10）アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ_2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ_2-10）アルキル、モノおよび
   ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_2-4アルケニルであり； Ｒ⁸は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキ ル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミ
   ノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して水素、アルキル、アラルキル、アリー
   ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジア
   ルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり； またはＲ¹²およびＲ¹³は一緒になって、ｙが２〜７である−（ＣＨ₂）_y−を形
   成し、一方で、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は上記のように定義され； またはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は一緒になって、ｑが２〜７である−（ＣＨ₂）_q−を形
   成し、一方で、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記のように定義され； またはＲ¹²およびＲ¹⁴は一緒になって、ｒが０（単結合）または１〜７である
   −（ＣＨ₂）_r−を形成し、一方で、Ｒ¹³およびＲ¹⁵は上記のように定義され； Ｘは酸素またはＮＲ⁹であり、 ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、こ こで、該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは必要に応じて、アミノ、モ
   ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、
   アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、
   アリール、へテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで
   置換され得； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア リールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−Ｃ
   Ｏ₂Ｒ^wであり、ここで Ｒ^wはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 【化３】 であり、ここで、Ｒ^dおよびＲ^cは、独立してＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルま
   たはフェニルであり、Ｒ^fは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェ ニルであり、Ｒ^gは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェニルであ り、Ｒ^hはアラルキルまたはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；および ｍは０〜６である、化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4）ア ルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロアルキル（Ｃ_1-4）アルキル、へテロ環ま
   たはへテロシクロ（Ｃ_1-4）アルキルであり、これらのうちの任意が必要に応じ て置換され；該へテロ環またはへテロシクロ（Ｃ_1-4）アルキルの該へテロ環が 、飽和または不飽和である５〜７員の単環式複素環式環、または９〜１０員の二
   環式複素環式環であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のへテロ原子を
   包含する、化合物。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、Ｒ¹がＣ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4 ）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロアルキル（Ｃ_1-4）アルキルであり、
   これらのうちの任意が必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル
   、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノア ルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ
   、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6 アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキ
   シアルコキシ、（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_2-6）アルコキシ、モノおよびジＣ_1-4 アルキルアミノ（Ｃ_2-6）アルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミ ノ、ビス（Ｃ_2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_6-14ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキ シカルボニル、Ｃ_2-6アルキニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6 アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニ ル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ _1-6 アルキルスルホンアミド、Ｃ_6-10アリールスルホンアミド、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_{1 -6} ）アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノア ミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシア
   ルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、またはパ
   ーフルオロエトキシのうちの１〜５個によって置換される、化合物。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、Ｈｅｔが以下： 【化４】 からなる群から選択され、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立して水素、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール、特にＣ_6-10アリール、Ｃ_{6-1 0} ａｒ（Ｃ_1-4）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル
   、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カ
   ルボキシメチル、アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシカ
   ルボニルである、化合物。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が独 立して水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、カルボキシアミド、ニトロ、フェニ
   ル、シクロプロピル、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキ
   シカルボニルおよびベンジルである、化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³およびＲ⁴基が、独立して水素、Ｃ_1-12アルキル、または
   Ｃ_2-6アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³およびＲ⁴基が、水素である、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁵が水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、 Ｃ_3-5シクロアルキル、トリフルオロメチル、またはＣ_1-4アルコキシである、請
   求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物であって、Ｈｅｔが以下： 【化５】 であり、ここで、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して水素またはメチルであるように選択
   され、 Ｒ⁵が、水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、Ｒ−ｓｅｃ−ブチル、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、１−ペン
   チル、Ｒ−２−ペンチル、Ｓ−２−ペンチル、３−ペンチル、Ｓ−１−（２−メ
   チル）−ブチル、Ｒ−２−（３−メチル）−ブチル、１−（３−メチル）−ブチ
   ル、Ｒ−１−（２−メチル）−ブチル、シクロペンチル、２−ピロリル、３−ピ
   ロリル、１−ヘキシル、Ｓ−２−ヘキシル、Ｒ−２−ヘキシル、Ｒ−３−ヘキシ
   ル、およびＳ−３−ヘキシルからなる群から選択される、化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁵が、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ ピルである、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｚが−ＳＯ₂−または共有結合である、請求項１に記載の 化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁷が水素である、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｘが酸素である、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ＸがＮＲ⁹である、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ⁹が水素またはＣ_1-6 アルキルであり、必要に応じてアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
    、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
    、アラルコキシカルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、アセチルアミノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリルまたは
    イミダゾリルのうちの１、２または３個、好ましくは１個によって置換される、
    化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ⁹が水素、メチル、 エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェネチル、２−ヒドキシエチル、
    ３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカル
    ボキシエチルである、化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_6-10アリール（Ｃ_1-6 ）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ａｒ （Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルまたはＣ_2-7カ
    ルボキシアルキルのうちの１個である、化合物。
19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物であって、 Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、
    ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドキシエチル、３−ヒドロキシ
    プロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチ
    ルおよび４−カルボキシプロピルである、化合物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルコキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここで、Ｒ^wは、それぞれの場合で 、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルまたはベンジル、 【化６】 のうちの１つであり、 ここで、Ｒ^d、Ｒ^cおよびＲ^gが水素であり、 Ｒ^fがメチルであり、 Ｒ^hがベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の化合物であって、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒド ロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃およ び−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃である、化合物
22. 【請求項２２】 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cがそれぞれ水素である、請求項２１に 記載の化合物。
23. 【請求項２３】 ｎが０〜６であり、ｍが０〜４である、請求項１に記載の
    化合物。
24. 【請求項２４】 ｎが０〜４であり、ｍが０、１または２である、請求項２
    ３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ¹がＣ_6-10ａｒ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_4-7シクロアルキル （Ｃ_1-4）アルキルであり、これらのうちの任意が必要に応じて、ヒドロキシ、 ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6 アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキ
    ルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カ
    ルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ_1-6） アルコキシ（Ｃ_2-6）アルコキシ、モノおよびジＣ_1-4アルキルアミノ（Ｃ_2-6） アルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ_2-10カルボキ
    シアルキル）アミノ、Ｃ_6-14ａｒ（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキ
    ニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_{2- 6} アルキニルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アル
    キルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、
    Ｃ_6-10アリールスルホンアミド、Ｃ_6-10ａｒ（Ｃ_1-6）アルキルスルホンアミド 、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ 、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキル
    アミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、またはパーフルオロエトキシのうちの
    １〜５個によって置換され； Ｈｅｔが 【化７】 であり、ここで Ｒ³およびＲ⁴が、独立して水素またはメチルであるように選択され、 Ｒ⁵が、水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、Ｒ−ｓｅｃ−ブチル、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、１−ペン
    チル、Ｒ−２−ペンチル、Ｓ−２−ペンチル、３−ペンチル、Ｓ−１−（２−メ
    チル）−ブチル、Ｒ−２−（３−メチル）−ブチル、１−（３−メチル）−ブチ
    ル、Ｒ−１−（２−メチル）−ブチル、シクロペンチル、２−ピロリル、３−ピ
    ロリル、１−ヘキシル、Ｓ−２−ヘキシル、Ｒ−２−ヘキシル、Ｒ−３−ヘキシ
    ル、およびＳ−３−ヘキシルからなる群から選択され； Ｚが−ＳＯ₂−または共有結合であり； Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10ａｒ （Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルまたはＣ_2-7カ
    ルボキシアルキルのうちの１個であり； Ｘが酸素であり； Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_6-10アリール（Ｃ_1-6）アルキルであり； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒド ロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃およ び−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｎが０〜６であり、ｍが０〜４である、化合物。
26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｚが−ＳＯ₂−であり、 Ｒ¹が置換または非置換のアリールまたはアラルキルであり、 Ｈｅｔが 【化８】 であり、ＸがＯであり、Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_6-10アリール（Ｃ_{1- 6} ）アルキルであり、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、全て水素である、化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ¹が置換または非置換のベンジルまたはフェニルである 、請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 式ＶＩＩＩ： 【化９】 またはその溶媒和物、薬学的に受容可能な塩の水和物を有する化合物であって、
    ここで； Ｚ’が、−ＯＣＯ、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−、または共有結合で あり； Ｒ²¹が、以下： Ｒ²²（ＣＨ₂）_k、ここで、ｋが０〜４であり、（Ｒ²²）（ＯＲ²²）ＣＨ（ＣＨ ₂ ）_p、ここで、ｐは１〜４であり、 （Ｒ²²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_k、ここで、ｋは０〜４であり、Ｒ²²が同じまたは異 なるものであり得、ここで、（Ｒ²²）₂がまた、飽和または不飽和であり得るＣ_{3 -7} シクロアルキル、Ｃ_7-12二環式アルキル、または５〜７員の単環式もしくは９
    〜１０員の二環式へテロ環式環によって示されるＣＨ上の環置換基であり得、こ
    れはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子を包含し、
    そして Ｒ²²Ｏ（ＣＨ₂）_p、ここで、ｐは１〜４であり； Ｒ²²が水素；フェニル、非置換またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨ₂のうちの １個以上で置換され；ナフチル；ビフェニル；飽和または不飽和であり得る５〜
    ７員の単環式もしくは９〜１０員の二環式へテロ環式環で、これはＮ、Ｏおよび
    Ｓからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子を包含し；Ｃ_1-4アルキル； Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_7-12二環式アルキルであり； Ｒ²⁵が、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル、またはトリフルオロメ
    チルであり； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して水素、ヒドロキシ、またはシアノであり； Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ³⁴およびＲ³⁵が、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カル ボキシアルキルまたはＣ_2-10ヒドロキシアルキルのうちの一つであり、あるいは
    Ｒ³²およびＲ³³が一緒になって、ｙが２〜５である−（ＣＨ₂）_y−を形成し、一
    方で、Ｒ³⁴およびＲ³⁵が上記のように定義され；あるいはＲ³⁴およびＲ³⁵が一緒
    になって、ｑが２〜５である−（ＣＨ₂）_q−を形成し、一方で、Ｒ³²およびＲ³³ が上記のように定義され；あるいはＲ³²およびＲ³⁴が一緒になって、ｒが０（単
    結合）または１〜４である−（ＣＨ₂）_r−を形成し、一方で、Ｒ³³およびＲ³⁵が
    上記のように定義され； Ｒ²⁸が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_6-10アリール（Ｃ_1-4）アルキルであり； Ｘ’がＯであり； ｎが０〜４であり；そして ｍが０〜２である、化合物。
29. 【請求項２９】 Ｚ’が共有結合または−ＳＯ₂−である、請求項２８に記 載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ²¹がＲ²²（ＣＨ₂）_k、（Ｒ²²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_k、フェ ニル、または（フェニル）₂−ＣＨである、請求項２８に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ²⁵がＣ_1-4アルキルである、請求項２８に記載の化合物 。
32. 【請求項３２】 Ｒ²⁵がメチルである、請求項３１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ²⁸が水素、Ｃ_1-4アルキル、またはベンジルである、請 求項２８に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ¹が、フェニル、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ピ リジル、ピリジルメチル、キノリニルまたはキノリニルメチルであり、これらの
    うちの任意が必要に応じて、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、
    シアノ、ニトロ、メチルスルホニル、アミノまたはジメチルアミノのうちの１〜
    ５個によって置換される、化合物。
35. 【請求項３５】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ¹が８−キノリニル、５−メチル−８−キノリニル、８−キノリニルメチル 、５−メチル−８−キノリニルメチル、４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾリ
    ル、５−クロロ−２−チオフェニル、５−クロロ−１、３−ジメチル−４−ピラ
    ゾリル、ピリジル、イソキノリニル、ピリジルメチル、イソキノリニルメチル、
    テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルメチルである、化合物。
36. 【請求項３６】 ｍおよびｎがそれぞれ０であり、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴および
    Ｒ¹⁵がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 請求項１に記載の化合物であって、以下： ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシ
    エチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（１−（１−グアニジノ
    オキシメチル）シクロプロピル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２−ヨードベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２−ブロモベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
    グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（４−クロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２−クロロ−６−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−
    １−［（２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
    ノン； ３−（２−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
    グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（４−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
    グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２，３−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
    ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３，４−ジフルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［
    （２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２，４−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
    ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２，５−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
    ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３，４−ジクロロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
    ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（１−ナフタレニルメチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２
    −グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（２−メチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−フェニルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［（２−グアニジノオキシ
    エチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−クロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−
    グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
    ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−ブロモフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（
    ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（４−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（４−エチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−イソプロピル−１−［（
    ２−グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−エチル−１−［（２−グ
    アニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−プロピル−１−［（２−
    グアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ
    ’’−メチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
    ノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−［（２−Ｎ
    ’’−ブチルグアニジノオキシエチル）アミノカルボニルメチル］−２−ピリジ
    ノン； ３−（３−メチルフェニルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−｛［（２−
    Ｎ’’−（３−フェニルプロピル）グアニジノオキシエチル）アミノカルボニル
    メチル｝−２−ピリジノン； のうちの１つ、およびその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
38. 【請求項３８】 哺乳動物のタンパク質分解を抑制するための薬学的組成物
    であって、タンパク質分解を抑制するのに有効な請求項のうちの任意の１つの化
    合物の量および、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を包含する、組成物
    。
39. 【請求項３９】 トリプシン様プロテアーゼを抑制するための前記化合物の
    有効量を包含する、請求項３８に記載の薬学的組成物。
40. 【請求項４０】 哺乳動物に請求項３８に記載の組成物を投与する工程を包
    含する、該哺乳動物のタンパク質分解を抑制する、方法。
41. 【請求項４１】 トリプシン様プロテアーゼが抑制される、請求項３９に記
    載の方法。
42. 【請求項４２】 哺乳動物に請求項３８に記載の組成物を投与する工程を包
    含し、該哺乳動物の膵臓炎、血栓症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処
    置する、方法。
43. 【請求項４３】 哺乳動物に請求項３８に記載の組成物を投与する工程を包
    含し、トロンビン誘導血小板凝集および血漿中のフィブリノゲンの凝固を抑制す
    る、方法。
44. 【請求項４４】 請求項１の化合物を血液に添加する工程を包含し、該血液
    中のトロンビンを抑制する、方法。
45. 【請求項４５】 請求項１の化合物を血液に添加する工程を包含し、該血液
    中の血液の血小板凝集の形成を抑制する、方法。
46. 【請求項４６】 請求項１の化合物を血液に添加する工程を包含し、該血液
    中の血栓の形成を抑制する、方法。
47. 【請求項４７】 血液回収、血液循環、および血液貯蔵に使用されるデバイ
    スであって、該デバイスが、該デバイスの構造を形成する１つ以上の材料中に包
    埋されるかまたは物理的に連結されるかのどちらかである、抗凝固薬としてのト
    ロンビン抑制化合物または高分子の有効量を包含し、改良点として、該トロンビ
    ンインヒビターとして請求項１に記載の１つ以上の化合物を利用する工程を包含
    する、デバイス。
48. 【請求項４８】 前記デバイスがカテーテル、血液透析機、血液回収注射器
    、血液回収管、血液ラインまたは体外の血液循環である、請求項４６に記載のデ
    バイス。
49. 【請求項４９】 前記デバイスが哺乳動物に外科的に挿入され得るステント
    である、請求項４６に記載のデバイス。
50. 【請求項５０】 請求項１に記載のアルコキシグアニジン化合物を調製する
    ためのプロセスであって、以下： 式ＩＸの化合物： 【化１０】 またはその塩と式Ｘの化合物： 【化１１】 とを反応させる工程を包含するプロセスであって、 ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎおよびｍ
    が請求項１に記載されるようなものであり、Ｒ⁵¹が水素またはＲ¹−Ｚ−であり 、ここで、Ｒ¹およびＺが請求項１に記載されるようなものであり、ただし、Ｒ^a 、Ｒ^bおよびＲ^cが水素ではない、プロセス。