ES2273365T3 - Amidinohidrazonas utiles como inhibidores de proteasa. - Google Patents

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Bruce E. Tomczuk
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Abstract

COMPUESTOS DE AMIDINA Y BENZAMIDINA, QUE INCLUYEN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), EN DONDE R 1 - R 4 , R 6 R 9 , Y, Z, N Y M SE ESTABLECEN EN LA ESPECIFICACION, ASI COMO HIDRATOS, SOLVATOS O SALES DE ESTOS ACEPTABLES FARMACEUTICAMENTE, QUE INHIBEN LOS ENZIMAS PROTEOLITICOS COMO EL TROMBIN. TAMBIEN SE DESCRIBEN LOS PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA(I).

Description

Amidinohidrazonas útiles como inhibidores de proteasa.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de enzimas, y concretamente a una nueva clase de inhibidores no peptídicos de enzimas proteolíticas.
Técnica relacionada
Las proteasas son enzimas que escinden proteínas en enlaces peptídicos específicos, sencillos. Las proteasas pueden ser clasificadas en cuatro clases genéricas: de serina, tiol o cisteinilo, ácidas o de aspartilo, y metaloproteasas (Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)). Las proteasas son esenciales para una variedad de actividades biológicas, tales como la digestión, la formación y disolución de coágulos sanguíneos, la reproducción y la reacción inmunitaria contra células y organismos foráneos. La proteolisis aberrante está asociada con numerosos estados de enfermedad en el hombre y en otros animales. Las proteasas de neutrófilos humanos, la elastasa y la catepsina G, han sido implicadas por cuanto contribuyen a estados de enfermedad marcados por la destrucción de tejido. Entre estos estados de enfermedad se incluyen el enfisema, la artritis reumatoide, las úlceras corneales y la nefritis glomerular (Barret, en Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., University Park Press, Baltimore, (1980)). Proteasas adicionales tales como la plasmina, la esterasa C-1, la convertasa C-3, la uroquinasa, el activador del plasminógeno, la acrosina, y las calicreínas juegan papeles clave en las funciones biológicas normales. En muchos casos, es beneficioso interrumpir la función de una o más enzimas proteolíticas en el curso del tratamiento terapéutico de un mamífero.
Entre las proteasas de serina se incluyen enzimas tales como la elastasa (leucocitos humanos), la catepsina G, la plasmina, la esterasa C-1, la convertasa C-3, la uroquinasa, el activador del plasminógeno, la acrosina, la quimotripsina, la tripsina, la trombina, el factor Xa y las calicreínas.
La elastasa leucocítica humana es liberada por los leucocitos polimorfonucleares en los lugares de inflamación y por tanto es una causa que contribuye a diversos estados de enfermedad. La catepsina G es otra serina proteasa de neutrófilos humanos. Se espera que los compuestos con la capacidad para inhibir la actividad de estas enzimas tengan un efecto antiinflamatorio útil en el tratamiento de la gota, la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias, y en el tratamiento del enfisema. La quimotripsina y la tripsina son enzimas digestivas. Los inhibidores de estas enzimas son útiles en el tratamiento de la pancreatitis. Los inhibidores de la uroquinasa y el activador del plasminógeno son útiles para tratar los estados de enfermedad con crecimiento celular excesivo, tales como la hipertrofia prostática benigna, el carcinoma prostático y la psoriasis.
La serina proteasa trombina ocupa un papel central en la homeostasis y la trombosis, y como proteína multifactorial, induce diversos efectos sobre las plaquetas, las células endoteliales, las células de la musculatura lisa, los leucocitos, el corazón, y las neuronas. La activación de la cascada de la coagulación a través de la ruta intrínseca (activación por contacto) o de la ruta extrínseca (activación mediante exposición del plasma a una superficie no endotelial, daño en las paredes de los vasos o liberación de factor tisular) conduce a una serie de eventos bioquímicos que convergen en la trombina. La trombina escinde el fibrinógeno conduciendo por último a un tapón hemostático (formación de coágulo), activa potentemente las plaquetas a través de una escisión proteolítica única del receptor de trombina de la superficie celular (Coughlin, Seminars in Hematology 31 (4):270-277 (1994)), y autoamplifica su propia producción a través de un mecanismo de retroalimentación. Así, los inhibidores de la función de la trombina tienen potencial terapéutico en un huésped de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, incluyendo: el infarto de miocardio, la angina inestable; la apoplejía; la reestenosis; la trombosis venosa profunda; la coagulación intravascular diseminada ocasionada por trauma, la sepsis o metástasis tumoral: la hemodiálisis; la cirugía con bypass cardiopulmonar; el síndrome de fatiga respiratoria en adultos; el choque endotóxico; la artritis reumatoide; la colitis ulcerativa; la induración; la metástasis; la hipercoagulabilidad durante la quimioterapia, la enfermedad de Alzheimer; el síndrome de Down.
El factor Xa es otra serina proteasa en la ruta de la coagulación. El factor Xa se asocia con el factor Va y calcio sobre una membrana fosfolipídica formando de ese modo un complejo de protrombinasa. Este complejo de protrombinasa convierte después la protrombina en trombina (Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58 (1994)). Se piensa que los inhibidores del factor Xa ofrecen una ventaja sobre los agentes que inhiben directamente la trombina puesto que los inhibidores de trombina directos todavía permiten la generación significativa de nueva trombina (Lefkovits y Topol, Circulation 90(3):1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S-47-S58 (1994)).
En CA 101:54974 se describen estudios sobre agentes anti-diabéticos, en concreto, la síntesis de los metabolitos de 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)-2,4-tiazolidinona.
En CA 116: 128264 se describe la síntesis de ácidos N-[(3-fenoxi sustituido)alquil]acetohidroxámicos, que son inhibidores potenciales de la enzima 5-lipoxigenasa.
En J. Med. Chem. (1995), 38, 1608-1628, se describen Antagonistas del Receptor de Tromboxano/Inhibidores de Sintasas de acción dual, basados en la conexión de 1,3-dioxano-antagonistas del receptor de tromboxano e inhibidores de la tromboxano sintasa.
En US 4.226.885 se describen guanilhidrazonas y medicamentos que las contienen que tienen actividad antimitótica, IMAO y anti-agregante de plaquetas.
Continúa existiendo la necesidad de compuestos no peptídicos que sean inhibidores de proteasas potentes y selectivos, y que posean una gran biodisponibilidad y menos efectos secundarios que los inhibidores de proteasas disponibles en la actualidad. Por consiguiente las nuevas clases de inhibidores de proteasa potentes, caracterizados por una potente capacidad inhibidora y poca toxicidad para los mamíferos, son agentes terapéuticos potencialmente valiosos para una variedad de condiciones, incluyendo el tratamiento de diversos estados de enfermedad proteolíticos en mamíferos.
La presente invención está dirigida a compuestos novedosos que tienen la Fórmula I. Los compuestos novedosos de la presente invención son potentes inhibidores de proteasas, especialmente de serina proteasas de tipo tripsina, tales como la quimotripsina, la tripsina, la trombina, la plasmina y el factor Xa. Los compuestos de la presente invención muestran actividad antitrombótica a través de la inhibición selectiva, directa de la trombina, o son intermedios útiles para formar compuestos que tienen dicha actividad. Se espera que los compuestos de la presente invención inhiban la tripsina y/o la quimotripsina, y por consiguiente sean útiles para tratar la pancreatitis. También se proporcionan los métodos para inhibir o tratar la proteolisis aberrante en un mamífero, y para tratar la trombosis, la isquemia, la apoplejía, la reestenosis o la inflamación en un mamífero administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. Se proporcionan adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan adicionalmente los métodos para sintetizar los compuestos de Fórmula I.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Entre los compuestos de la presente invención se incluyen los compuestos de Fórmula I:
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o los solvatos, los hidratos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde:
R^{1} es uno de cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxi; nitro; trifluorometilo; halógeno; alcoxi; aminoalcoxi; aminoalquilo; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; ciano; arilo; amino; monoalquilamino; dialquilamino; carboxi; carboxialquilo; carboxialcoxi; mono(hidroxialquil)amino; di(hidroxialquil)amino; mono(carboxialquil)amino; di(carboxialquil)amino; alcoxicarbonilamino; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; alquenilcarbonilo; alquinilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquenilsulfonilo; alquinilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; mono(alquil)aminosulfonilo; di(alquil)aminosulfonilo; mono(aril)aminosulfonilo; di(aril)aminosulfonilo; mono(aralquil)aminosulfonilo; di(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonamido; arilsulfonamido; aralquilsulfonamido; N-morfolinosulfonilo; N-piperazinilsulfonilo, no sustituido o sustituido en la posición 4 con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; N-pirrolilsulfonilo; N-piperidinilsulfonilo; N-pirrolidinilsulfonilo; N-dihidropiridilsulfonilo; N-indolilsulfonilo; amidino; guanidino; alquiliminoamino; formiliminoamino; trifluorometoxi; y perfluoroetoxi;
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o -CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} o -OR^{x}, o cuando se presentan en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y R^{3} pueden ser también tomados juntos para formar uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, donde q es de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo donde dichos grupos alquilo o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o más insaturaciones;
Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o un enlace covalente;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -CO_{2}R^{w};
R^{w} es alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo,
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donde R^{d} y R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, y R^{h} es aralquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, amino, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, dialquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo o carboxialquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, y R^{8'} es hidrógeno; o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, I o 2, y R^{8'} es hidrógeno; o R^{7} es hidrógeno, y R^{8} y R^{8'} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{1}-, donde t es de 2 a 5;
R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser sustituido opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, dialquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo:
n es de cero a 8; y m es de cero a 4.
En un grupo preferido de compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención se incluyen los compuestos de Fórmula I donde:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -C(R^{y}R^{z})O- o -OC(R^{y}R^{z})-, donde R^{y} y R^{z} son cada uno hidrógeno;
R^{1} es uno de arilo C_{6}-C_{10}, piridinilo, tiofenilo (es decir, tiofeno) quinazolinilo, quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilamino, alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi C_{2}-C_{6}, C_{2}-C_{10} mono(carboxialquil)amino, di(carboxialquil C_{2}-C_{10})amino, ar(C_{6}-C_{14})alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, mono- y di-(alquil(C_{1}-C_{4}))aminosulfonilo, mono- y di(aril(C_{6}-C_{10}))aminosulfonilo, mono- y di-(ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{4}))aminosulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, aril(C_{6}-C_{10})sulfonamido, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, N-morfolinosulfonilo, N-piperazinilsulfonilo (opcionalmente N' sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o aril(C_{6}-C_{10})carbonilo), N-pirrolilsulfonilo, N-piperidinilsulfonilo, N-pirrolidinilsulfonilo, N-dihidropiridilsulfonilo, N-indolilsulfonilo, amidino, guanidino, alquil(C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi, y perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamido, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o alternativamente, R^{2} y R^{3}, cuando se presentan en átomos de carbono adyacentes, pueden ser también tomados juntos para formar uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, donde q es de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
Y es uno de -O-, -S-, -NR^{10}-, o un enlace covalente;
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cada uno de R^{a}, R^{b} y R^{c} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, C_{1-4} alquiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ciano,
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donde R^{b} es bencilo, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o t-butilo, y donde R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ar(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, monoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}- donde y es cero, 1 o 2;
R^{8'} es hidrógeno;
R^{9} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{10}, sustituido opcionalmente con amino, monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, fenilo, alquiloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acil(C_{1}-C_{6})amino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, monoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
n es de cero a 8; y
m es de cero a 4.
En un grupo especialmente preferido de compuestos se incluyen los compuestos de Fórmula I donde:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo, naftilo, piridilo, tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con uno o dos de cloro, trifluorometilo, amino o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o R^{2} y R^{3} pueden ser también tomados juntos para formar -CH=CH-CH=CH-; R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo; -
Y es uno de O, NR^{10} o un enlace covalente;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno, hidroxi,
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donde R^{h} es bencilo o t-butilo, y donde R^{f} es hidrógeno o metilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilaminoalquilo C_{2}-C_{8}, o metilaminoalquilo C_{2}-C_{8};
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10}, o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, 1 o 2;
R^{8'} es hidrógeno;
R^{9} es hidrógeno o C_{1-4} alquilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilaminoalquilo C_{2}-C_{8}, metilaminoalquilo C_{2}-C_{8};
n es de cero a 4; y
m es cero, 1, 2 o 3.
El radical -Z-R^{1} de la Fórmula I está anclado al anillo de benceno en una posición orto, meta o para a Y. Los compuestos preferidos son aquellos de Fórmula I donde el radical -Z-R^{1} está anclado en la posición meta o para, siendo la posición meta la más preferida.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos de Fórmula I donde Y es uno de oxígeno divalente (-O-), -NR^{10}- o un enlace covalente, y Z es uno de -SO_{2}NR^{10}-, -SO_{2}O- o -CH_{2}O-.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos de Fórmula I donde R^{1} es uno de alquilo C_{1}-C_{12}, especialmente alquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o arilo C_{6}-C_{14}, especialmente arilo C_{6}-C_{10}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente. Entre los sustituyentes que pueden estar presentes opcionalmente en los radicales R^{1} se incluyen uno o más, preferiblemente uno o dos, de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, aminoalcoxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, ciano, arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, mono(hidroxialquil)amino, di(hidroxialquil)amino, mono(carboxialquil)amino, di(carboxialquil)amino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, mono- y di-(alquil)aminosulfonilo, mono- y di-(aril)aminosulfonilo, mono- y di-(aralquil)aminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, aralquilsulfonamido, N-morfolinosulfonilo, N-piperazinilsulfonilo (opcionalmente N' sustituido con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo o arilcarbonilo), N-pirrolilsulfonilo, N-piperidinilsulfonilo, N-pirrolidinilsulfonilo, N-dihidropiridilsulfonilo, N-indolilsulfonilo, amidino, guanidino, alquiliminoamino, formiliminoamino, trifluorometoxi o perfluoroetoxi. Entre los sustituyentes adicionales de los radicales arilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y aralquilo de R^{1} se incluyen uno o más, preferiblemente uno o dos, radicales alquilo.
Entre los valores preferidos de los sustituyentes opcionales de R^{1} se incluyen hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilamino, alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, C_{2}-C_{10} mono(carboxialquil)amino, di(carboxialquil C_{2}-C_{10})amino, ar(C_{6}-C_{14})alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, amidino, guanidino, alquil(C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi, y perfluoroetoxi.
Entre los valores preferidos adicionales de los sustituyentes opcionales de R^{1} se incluyen aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, mono- y di-(alquil(C_{1}-C_{4}))aminosulfonilo, mono- y di(aril(C_{6}-C_{10}))aminosulfonilo, mono- y di-ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfonilo, aril(C_{6}-C_{10})sulfonamido, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, N-morfolinosulfonilo, N-piperazinilsulfonilo (opcionalmente N' sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo; alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o aril(C_{6}-C_{10})carbonilo), N-pirrolilsulfonilo, N-piperidinilsulfonilo, N-pirrolidinilsulfonilo, N-dihidropiridilsulfonilo y N-indolilsulfonilo.
Un grupo adicional preferido de compuestos son aquellos compuestos de Fórmula I donde R^{1} es heteroarilo o heteroarilo sustituido. Entre los grupos heteroarilo R^{1} preferidos se incluyen piridilo, pirazolilo, tiofenilo, cromenilo, benzoxazolilo, benzotiadiazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, siendo más preferidos tiofenilo, quinazolinilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo y especialmente preferidos tiofenilo, isoquinolinilo y quinolinilo. Los compuestos preferidos cuando R^{1} es heteroarilo sustituido se incluyen los compuestos que tienen uno de los grupos heteroarilo mencionados como preferidos que tienen uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes enumerados en el párrafo anterior. Entre los sustituyentes preferidos cuando R^{1} es heteroarilo sustituido se incluyen uno o más sustituyentes, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amidino, guanidino, carboxialcoxi, carboxialquilamino, amino, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino y/o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino.
Entre los valores útiles de R^{1} se incluyen fenilo, clorofenilo, yodofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo, metilsulfonilfenilo, di(trifluorometil)fenilo, metilfenilo, t-butilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, aminofenilo, metilaminofenilo, n-butilaminofenilo, amidinofenilo, guanidinofenilo, formiliminoaminofenilo, acetimidoilaminofenilo, metoxicarbonilfenilo, etoxicarbonilfenilo, carboximetoxifenilo, naftilo, hidroxinaftilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 2-propilbutilo, 8-quinolinilo, 5-metil-8-quinolinilo, 4-benzo-2,1,3-tiadiazolilo, 5-cloro-2-tiofenilo, 5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo, piridil y tetrahidroquinolinilo.
Los grupos R^{2}, R^{3} y R^{4} en la Fórmula I sustituyen cualquier átomo de hidrógeno restante del anillo de benceno después de permitir el anclaje del radical -Z-R^{1}. Los compuestos preferidos son aquellos donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, especialmente arilo C_{6}-C_{10}, ar(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilo, alcoxicarbonilmetilo, o cicloalquiloxicarbonilo.
Alternativamente, R^{2} y R^{3}, cuando están anclados a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno, son uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, donde q es de 2 a 6, formando de ese modo un anillo fusionado. Entre los valores preferidos cuando R^{2} es tomado junto con R^{3} se incluyen -CH=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-. Cuando R^{2} y R^{3} forman juntos un anillo fusionado, R^{4} es preferiblemente hidrógeno.
Entre los valores útiles de R^{2}, R^{3} y R^{4} se incluyen hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, carboxamida, nitro, fenilo, ciclopropilo, hidroxi, isopropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y bencilo. Entre los valores útiles de R^{2}, R^{3} y R^{4} también se incluyen R^{2} y R^{3} formando juntos -CH=CH-CH=CH o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y siendo R^{4} hidrógeno.
Los valores preferidos de R^{a}, R^{b} y R^{c} en la Fórmula I son hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o -CO_{2}R^{w}, donde R^{w}, en cada caso, es preferiblemente uno de alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{7} o benciloxicarbonilo. Entre los valores adecuados de R^{6} se incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3} y -CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}. En las realizaciones más preferidas, R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno hidrógeno.
También es preferido en R^{a}, R^{b} y R^{c} el grupo -CO_{2}R^{w}, donde R^{w} es uno de
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donde R^{d}-R^{h} se definen como antes. Cuando R^{a}, R^{b} y R^{c} son -CO_{2}R^{w}, donde R^{w} es uno de estos radicales, los compuestos resultantes son profármacos que poseen Formulación y características de biodisponibilidad deseables. Un valor preferido para cada uno de R^{d}, R^{e}, y R^{g} es hidrógeno, R^{f} es metilo y entre los valores preferidos para R^{h} se incluyen bencilo y terc-butilo.
Entre los compuestos preferidos se incluyen los compuestos de Fórmula I, donde R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ar(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{7}, y R^{8'} es hidrógeno; o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es muy preferiblemente 2, y R^{8'} es hidrógeno. Entre los valores útiles de R^{7} y R^{8} se incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-carboximetilo, 3-carboxietilo y 4-carboxipropilo.
En otra realización preferida se incluyen los compuestos de Fórmula I, donde R^{7} es hidrógeno, y R^{8} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{t}-, donde t se definen como antes, y es muy preferiblemente 2. En esta realización m y n son preferiblemente ambos cero.
Los compuestos preferidos son aquellos de Fórmula I, donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
Los compuestos preferidos son aquellos de Fórmula I, donde R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de, preferiblemente uno de, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboalcoxi, fenilo, ciano, trifluorometilo, acetilamino, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo o imidazolilo.
Entre los valores adecuados de R^{9} se incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, fenetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, carboximetilo y carboxietilo.
Entre los valores preferidos de R^{10} en la Fórmula I se incluyen hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ar(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquilo C_{2}-C_{10}, mono(alquil C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{8}, y di(alquil C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{8}. Entre los valores adecuados de R^{10} se incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-aminoetilo, 2-carboximetilo, 3-carboxietilo, 4-carboxipropilo, 2-etoxicarbonilpentilo y 2-(dimetilamino)etilo.
Entre los valores preferidos de n en la Fórmula I se incluyen de cero a 6, más preferiblemente de cero a 4, y muy preferiblemente cero, 1 o 2. Entre los valores preferidos de m se incluyen de cero a 4, más preferiblemente cero, 1, 2 o 3 y muy preferiblemente cero o 1.
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Se ha descubierto que los compuestos que tienen las siguientes Fórmulas (Fórmula IA y Fórmula IB) tienen una potencia excepcional como inhibidores de serina proteasas:
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o los solvatos, los hidratos, las sales o los profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde
R^{21} es uno de fenilo, naftilo, tiofenilo, piridilo, pirazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por fluoro, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano, nitro, amino o dimetilamino; R^{24} es hidrógeno o C_{1-4} alquilo;
Y' es uno de O, NH o un enlace covalente; y
a y b son 0, 1 o 2, preferiblemente 1.
Entre los compuestos específicos dentro del alcance de la invención se incluyen los siguientes:
hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
hidrocloruro de 2-[3-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metoxifenil]propil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[(5-metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil)amino)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,3-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,5-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
nitrate;
nitrato de 2-[2-[3-(benzo-2,1,3-tiodiazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2-metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,5-dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,5-dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
hidrocloruro de 2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[3-(5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-amino-[2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazino]carboximidamina;
acetato de 1-amino-2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidamina;
nitrato de 2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2-ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[(3-metil-5-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))-amino)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[[1-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]metil]ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
diacetato de 2-[2-[5-metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[[1-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil]ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[5-metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
2-[2-[2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazino]-1-(hidroxicarboximidamidina); y
diacetato de 2-[5-metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida.
Entre las realizaciones alternativas de la presente invención se incluyen los compuestos de Fórmula I en los que dos "R" grupos forman juntos un puente hidrocarbonado a saturado o, formando de este modo un radical cíclico adicional en los compuestos resultantes. En las realizaciones alternativas se incluyen los compuestos de Fórmula I donde Z, R^{1}-R^{4}, Y, m y n se definen como antes; y:
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A.
R^{7} y R^{9} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{o}-, donde o es 1, 2 o 3;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo; R^{8'} es hidrógeno; y R^{6}, R^{a}, R^{b} y R^{c} se definen como antes; o
B.
R^{7} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo; R^{8'} es hidrógeno;
R^{8} y R^{9} son tomados juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-, donde p es 1, 2 o 3; y R^{6}, R^{a}, R^{b} y R^{c} se definen como antes; o
C.
R^{6} y R^{b} son tomados juntos para formar =CH-N=H-NH- o -CH_{2}-(CH_{2})_{r}-, donde r es 1, 2 o 3; R^{a} es hidrógeno o hidroxi;
R^{c} es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarbamoiloxi, ciano o -CO_{2}R^{w}-, donde R^{w} se define como antes; R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, 1 o 2; R^{8'} es hidrógeno; y R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser sustituido opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo; o
D.
R^{a} y R^{c} son tomados juntos para formar -CH_{2}-(CH_{2})_{s}-, donde s es I o 2; R^{6} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -CO_{2}R^{w}-, donde R^{w} se define como antes; R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, 1 o 2; R^{8'} es hidrógeno; y R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser sustituido opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo.
Así, se contemplan los compuestos que tienen las Fórmulas V, VI, VII y VIII:
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donde R^{1}-R^{4}, Z, Y, R^{6}-R^{9}, R^{a}-R^{c}, n, m, o, p, r y s se definen como antes. Los valores preferidos para cada una de estas variables son los mismos que se han descrito antes para la Fórmula I. Entre los compuestos específicos dentro del alcance de estas Fórmulas se incluyen:
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También se debe entender que se considera que en la presente invención se incluyen los estereoisómeros así como los isómeros ópticos, v.g. las mezclas de enantiómeros así como los enantiómeros y diastereómeros individuales, que aparecen como consecuencia de la asimetría estructural en compuestos seleccionados de la presente serie.
Los compuestos de Fórmula I también pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación se puede producir durante la fabricación de los compuestos o las composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación se puede producir con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos.
Algunos compuestos en el alcance de la Fórmula I son derivados referidos como profármacos. La expresión "profármaco" denota un derivado de un fármaco de acción directa conocido, cuyo derivados tiene características de liberación y valor terapéutico aumentados en comparación con el fármaco, y es transformado en el fármaco activo mediante un procedimiento químico o enzimático; ver Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); y Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," en Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, New York (1985). Los profármacos útiles son aquellos en los que R^{a}, R^{b} y/o R^{c} son -CO_{2}R^{w}, donde R^{w} se definen como antes. Ver, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,466,811 y Saulnier et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994).
El término "arilo" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción anular, preferiblemente 6-10 carbonos en la porción anular, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "alquilo" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 12 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo.
El término "alquenilo" es utilizado aquí para significar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a no ser que la longitud de la cadena esté limitada a esto, incluyendo, pero no limitado a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo o, 2-butenilo. Preferiblemente, la cadena alquenílica es 2 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferiblemente, 2 a 8 átomos de carbono de longitud muy preferiblemente entre 2 a 4 átomos de carbono de longitud.
El término "alquinilo" es utilizado aquí para significar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a no ser que la longitud de la cadena esté limitada a esto, donde hay al menos un enlace triple entre los de los átomos de carbono de la cadena, incluyendo, pero no limitado a, acetileno, 1-propileno o, 2-propileno. Preferiblemente, la cadena alquinílica tiene de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferiblemente, de 2 a 8 átomos de carbono de longitud, muy preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono de longitud.
En todos los casos en los que hay un radical alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el enlace insaturado, es decir, el enlace vinileno o acetileno preferiblemente no están anclado directamente a un radical a nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "alcoxi" es utilizado aquí para significar un radical de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a no ser que la longitud de la cadena esté limitada a esto, unido a un átomo de oxígeno, incluyendo, pero no limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi. Preferiblemente la cadena alcoxilada es 1 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono de longitud.
El término "arilo" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción anular, preferiblemente 6-10 carbonos en la porción anular, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo" según se emplea aquí hace referencia a grupos que tienen de 5 a 14 átomos anulares; 6, 10 o 14 electrones \pi compartidos en una disposición cíclica; y que contienen átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (donde los ejemplos de los grupos heteroarilo son: los grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, \beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo).
El término "aralquilo" o "arilalquilo" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a los grupos alquilo C_{1}-C_{6} estudiados antes que tienen un sustituyente arilo, tales como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término "cicloalquilo" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a los grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "alcoxi" hace referencia a cualquiera de los grupos alquilo anteriores unido a un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" o "halo" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a cloro, bromo, flúor o yodo siendo preferido el cloro.
El término "monoalquilamina" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a un grupo amino que está sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "dialquilamina" según se emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a un grupo amino que está sustituido con dos grupos alquilo, que tienen cada uno de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo" según se emplea aquí hace referencia a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituido con uno o más radicales hidroxilo.
El término "carboxialquilo" según se emplea aquí hace referencia a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituido con uno o más radicales ácido carboxílico.
El término "heterocíclico" es utilizado aquí para significar un sistema anular monocíclico de 3-7 miembros, o bicíclico de 7-10 miembros saturado o total o parcialmente insaturado, que consta de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por O, N, y S, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre puede ser oxidados opcionalmente, el nitrógeno puede ser cuaternarizado opcionalmente, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes está fusionado a un anillo de benceno, y donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina, pirazolidina, benzodiazepinas, y similares.
El término "heteroátomo" es utilizado aquí para significar un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se advertirá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, éste puede formar un radical NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} son, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} a C_{8} alquilo, o junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6, o 7 miembros saturado o insaturado.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de amidinohidrazona de Fórmula I, que comprende hacer reaccionar una aminoguanidina de Fórmula
15
donde R^{6}, R^{8}, R^{b} y R^{c} se definen como antes, con un compuesto que contiene carbonilo de Fórmula:
16
donde R^{1}-R^{4}, Z, Y, n, m y R^{7}-R^{9} se definen como antes para la Fórmula I.
La aminoguanidina es proporcionada típicamente en forma de sal, preferiblemente la sal nitrato. La reacción prosigue a temperatura ambiente utilizando un alcohol como disolvente. Un ácido, tal como HCl 4 N en dioxano se añade a la mezcla de reacción. La reacción es descrita más completamente aquí.
Los intermedios para formar los compuestos que inhiben las proteasas de Fórmula I están representados por la Fórmula III:
17
donde R^{1}-R^{4}, Y, Z, R^{7}-R^{9}, n y m se definen como para la Fórmula I. Los valores preferidos para cada uno de estos grupos son los descritos antes para la Fórmula I.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de la Fórmula III están representados por la Fórmula IV:
18
donde
Z es -SO_{2}O-, -SO_{2}-NR^{10}- o -CH_{2}-O-; R^{31} es uno de arilo C_{6}-C_{10}, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, cromenilo, benzoxazolilo, benzotiadiazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tetrahidroquinolinilo;
R^{37} y R^{38} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10}, y R^{38'} es hidrógeno; o
R^{37} y R^{38} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, 1 o 2, y R^{38'} es hidrógeno; o
R^{37} es hidrógeno, y R^{38} y R^{38'} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{t}-, donde t es de 2 a 5, preferiblemente 2;
R^{39} es hidrógeno o C_{1-4} alquilo; y
m es 0, 1 o 2.
El Esquema I ilustra pero no está limitado a la preparación de los compuestos de la presente invención.
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19
donde
R'L es
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R''L es
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y
R'''L es el mismo que 4, excepto que el grupo ceto o aldehído está protegido con a un grupo protector adecuado, P^{c}, y los grupos restantes se definen como antes.
Los fenoles 1 (donde P es H) son convertidos en los monosulfonatos 2 mediante tratamiento con los cloruros de sulfonilo apropiados. Entre las condiciones preferidas se incluyen el tratamiento del fenol 1 con un cloruro de sulfonilo en un sistema bifásico compuesto de éter y una fase acuosa saturada con NaHCO_{3}. Alternativamente la reacción puede ser efectuada primero desprotonando 1 con un equivalente de una base fuerte, muy preferiblemente NaH, en un disolvente orgánico polar, tal como DMF o tetrahidrofurano, tratando después el fenol desprotonado con el cloruro de sulfonilo. Más alternativamente, el fenol 1, en un disolvente orgánico típico, tal como cloruro de metileno, puede ser conver-
tido en 2 tratando el fenol con cloruro de sulfonilo en presencia de una base amínica, tal como N-metilmorfolina.
Los fenoles 1 pueden ser monoprotegidos (P^{a} es un grupo protector) con una variedad de grupos protectores conocidos en la técnica, tales como ésteres, éteres bencílicos y éteres silílicos (Green, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups en Organic Synthesis, 2^{a} edición, John Wiley y Sons, Inc. New York (1991)). La desprotección de los grupos hidroxi es completada rutinariamente utilizando las condiciones las condiciones de reacción bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la desprotección de los éteres bencílicos puede ser efectuada a través de hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono como catalizador en disolventes tales como etanol o tetrahidrofurano. La desprotección de un acetato es completada mediante hidrólisis alcalina, muy preferiblemente con hidróxido de sodio en tetrahidrofurano acuoso.
Los fenoles 2 son acoplados a 3 (para L = OH) utilizando el procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis 1 (1981)), donde P^{b} de 3, puede ser un grupo protector alcohólico adecuado. Entre las condiciones de acoplamiento adecuadas se incluyen la utilización de trialquilfosfinas o triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, y un azodicarboxilato de, tal como azodicarboxilato de dietilo. Los P^{b} típicos son bien conocidos en la técnica, tales como ésteres y éteres bencílicos (Green, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{a} edición, John Wiley and Sons, Inc. New York (1991)). Alternativamente, donde L es un grupo eliminable reactivo tal como haluro o sulfonato, el fenol 2 puede ser tratado con una base, tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y después tratado con 3. La eliminación de P^{b} es completada rutinariamente utilizando las condiciones de reacción bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la desprotección de los ésteres bencílicos puede ser efectuada a través de hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono como catalizador en disolventes tales como etanol o tetrahidrofurano. La desprotección de un acetato es completada mediante hidrólisis alcalina, muy preferiblemente con hidróxido de sodio tetrahidrofurano acuoso. El alcohol resultante es oxidado después utilizando procedimientos rutinarios para la oxidación de alcoholes (ver por ejemplo Carey F.A, Sundberg, R.J., Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 3^{a} edición, Plenum Press, New York (1990)) tal como la oxidación de Swern (Mancuso et al., Journal of Organic Chemistry: 3329 (1976)), clorocromato de piridinio (Corey & Suggs, Tetrahedron Letters: 2647 (1975)), dicromato de piridinio (Corey & Schmidt, Tetrahedron Letters: 399 (1979)), o complejo de trióxido de azufre-piridina/dimetilsulfóxido (Tetrahedron Letters 28: 1603 (1987)). Más alternativamente, 2 puede ser acoplado directamente a 4 donde L = OH o un grupo eliminable reactivo tal como haluro, alquilsulfonato, o arilsulfonato. En el caso de L = OH, se puede utilizar el procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu. En los casos en los que L es un grupo eliminable reactivo tal como haluro o sulfonato, el fenol 2 puede ser tratado con una base, tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y después tratado con 4.
Alternativamente, el fenol 2 puede ser convertido en 5 mediante el procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu utilizando 4 donde L = OH y el aldehído o la cetona es protegido con un grupo protector adecuado, P^{c}. Semejantes grupos protectores son bien conocidos en la técnica (Green, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{a} edición, John Wiley and Sons, Inc. New York (1991)), y se incluyen, por ejemplo, un dimetilcetal o acetal, 1,3-dioxalano, o 1,3-dioxano. Alternativamente, cuando L de 4 es un grupo eliminable reactivo tal como haluro o sulfonato, el fenol 2 puede ser tratado con una base, tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y después tratado con 4. El grupo protector de aldehído o cetona puede ser eliminado después para proporcionar 5 utilizando condiciones normalizadas bien conocidas en la técnica, por ejemplo, TsOH en acetona (Green, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{a} edición, John Wiley y Sons, Inc. New York (1991)).
El Compuesto 5 es tratado después con una aminoguanidina 6, tal como aminoguanidina o 2-hidrazinoimidazolina, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido nítrico, cloruro de hidrógeno, o bromuro de hidrógeno, para proporcionar 7. Entre los disolventes útiles se incluyen, por ejemplo, etanol o metanol, que pueden contener otros disolventes tales como cloruro de metileno o tetrahidrofurano.
Los compuestos donde R^{a} y R^{c} forman juntos a un grupo cíclico, tal como una imidazolina, pueden ser sintetizados empleando una imidazolina en lugar de la aminoguanidina en el Esquema 1.
Los compuestos donde R^{7} y R^{9} o R^{8} y R^{9} forman juntos a una conexión metileno pueden ser sintetizados empleando como R''L una cetona cíclica que tiene un grupo reactivo L que está anclado directamente o indirectamente al anillo carbocíclico. Entre los ejemplos de los reactivos adecuados para R'L se incluyen 2-hidroxiciclopentanona, 3-hidroxiciclopentanona, 2-hidroxiciclohexanona y 3-hidroxiciclohexanona.
Los compuestos VII donde R^{6} y R^{b} son tomados junto con los nitrógenos a los que están anclados para formar una estructura anulas son preparados sustituyendo una amina heterocíclica 8 (más abajo) por la aminoguanidina 6 en el Esquema 1.
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Los compuestos VIII donde R^{8} y R^{c} son tomados junto con los átomos de nitrógeno a los que están anclados para formar un radical imidazolina son preparados sustituyendo una 2-hidrazinoimidazolina 9 (más abajo) por la aminoguanidina 6 en el Esquema 1.
Para su uso medicinal, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, son preferidas aquellas sales en las que el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o a la actividad farmacológica del catión orgánico. Las sales de adición de ácido son obtenidas mediante reacción de una base orgánica de Fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente por contacto en solución, o mediante cualquiera de los métodos normalizados detallados en la literatura disponibles para los practicantes expertos en la técnica. Los ejemplos de los ácidos orgánicos útiles son los ácidos carboxílicos tales como el ácido maleico, el ácido acético, el ácido tartárico, el ácido propiónico, el ácido fumárico, el ácido isetiónico, el ácido succínico, el ácido ciclámico, el ácido piválico y similares; los ácidos inorgánicos útiles con los ácidos hidrohalogenados tales como HCl, HBr, HI; ácido azufreico; ácido fosfórico y similares. Entre los ácidos preferidos para formar las sales de adición de ácido se incluyen HCl y ácido acético.
Los compuestos de la presente invención representan una clase novedosa de potentes inhibidores de metalo, ácido, tiol y serina proteasas. Entre los ejemplos de las serina proteasas inhibidas por los compuestos que están dentro del alcance de la invención se incluyen la elastasa de leucocito neutrófilo, una enzima proteolítica implicada en la patogénesis del enfisema; la quimotripsina y la tripsina, enzimas digestivas; la elastasa pancreática, y la catepsina G, una proteasa de tipo quimotripsina también asociada con los leucocitos; la trombina y el factor Xa, enzimas proteolíticas en la ruta de la coagulación de la sangre. La inhibición de la termolisina, una metaloproteasa, y la pepsina, una proteasa ácida, también son usos contemplados de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son empleados preferiblemente para inhibir las proteasas de tipo tripsina.
Una aplicación de uso final de los compuestos que inhiben la quimotripsina y la tripsina es en el tratamiento de la pancreatitis. Para su aplicación de uso final, la potencia y otros parámetros bioquímicos de las características inhibidoras de la enzima de los compuestos de la presente invención es determinada fácilmente mediante mecanismos bioquímicos normalizados bien conocidos en la técnica. Los intervalos de dosificación reales para su aplicación de uso final específico dependerán, por supuesto, de la naturaleza y la gravedad del estado de enfermedad del paciente o animal que vaya a ser tratado, según determine el médico que diagnostique. Se espera que un intervalo de dosificación útil sea de 0,01 a 10 mg por kg por día para un efecto terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención que son distinguidos por su capacidad para inhibir el factor Xa o la trombina pueden ser empleados con diversos fines terapéuticos. Como inhibidores del factor Xa o de la trombina, los compuestos de la presente invención inhiben la producción de trombina. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para el tratamiento o la profilaxis de estados caracterizados por la trombosis venosa o arterial anómala que implica la producción o la acción de la trombina. Entre estos estados se incluyen, pero no están limitados a la trombosis venosa profunda; la coagulopatía intravascular diseminada que se produce durante el choque séptico, las infecciones virales y el cáncer; el infarto de miocardio; la apoplejía; el bypass arterial coronario; la reposición de cadera; y la formación de trombos resultante de la terapia trombolítica o de la angioplastia coronaria trasluminal percutánea (PCTA). Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados también como anticoagulante en circuitos sanguíneos extracorporeos.
En virtud de los efectos del factor Xa y de la trombina sobre un huésped de tipos celulares; tales como las células de la musculatura lisa, las células endoteliales y los neutrófilos, los compuestos de la presente invención encuentran uso adicional en el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga respiratoria en adultos; las respuestas inflamatorias, tales como el edema; la lesión por reperfusión; la aterosclerosis; y la reestenosis siguiente a una lesión tal como angioplastia con balón, aterectomía, y colocación de stent arterial.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar la neoplasia y la metástasis así como enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosificación de 0,1 a 500 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal, en un régimen de dosificaciones diarias unitarias o divididas en 2-4.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados combinados con agentes trombolíticos tales como el activador del plasminógeno tisular, la estreptoquinasa y la uroquinasa. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados combinados con otros fármacos antitrombóticos o anticoagulantes tales como, pero no limitados a, antagonistas de fibrinógeno y antagonistas del receptor de tromboxano.
La elastasa de leucocitos humana es liberada por los leucocitos polimorfonucleares en los lugares de inflamación y de este modo es una causa que contribuye a diversos estados de enfermedad. Se espera que los compuestos de la presente invención tengan un efecto anti-inflamatorio útil en el tratamiento de la gota, la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias, y en el tratamiento del enfisema. Las propiedades inhibidoras de la elastasa de leucocitos de los compuestos de la presente invención son determinadas mediante el método descrito en el Ejemplo 2. La catepsina G también ha sido implicada en los estados de enfermedad de la artritis, la gota y el enfisema, y por añadidura, la glomerulonefritis y las infestaciones del pulmón ocasionadas por infecciones en el pulmón. En su aplicación de uso final las propiedades inhibidoras de enzimas de los compuestos de Fórmula I son determinadas fácilmente mediante mecanismos bioquímicos normalizados que son bien conocidos en la técnica.
Las propiedades inhibidoras de la catepsina G de los compuestos dentro del alcance de la presente invención son determinadas mediante el siguiente método. Se obtiene una preparación de catepsina G parcialmente purificada mediante el procedimiento de Baugh et al., Biochemistry 15: 836 (1979). Los gránulos leucocíticos son una fuente principal para la preparación de elastasa leucocítica y de catepsina G (actividad de tipo quimotripsina). Los leucocitos son lisados y los gránulos son aislados. Los gránulos leucocíticos son extraídos con acetato de sodio 0,20 M, pH 4,0, y los extractos se someten a diálisis frente a tampón Tris 0,05 M, pH 8,0 conteniendo NaCl 0,05 M a 4ºC. Una fracción proteica precipita durante la diálisis y es aislada mediante centrifugación. Esta fracción contiene la mayoría de la actividad de tipo quimotripsina de los gránulos leucocíticos. Se preparan sustratos específicos para cada enzima, esto es N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida. El último no es hidrolizado por la elastasa leucocítica. Las preparaciones de enzima se someten a ensayo en 2,00 ml de tampón Hepes 0,10 M, pH 7,5, conteniendo NaCl 0,50 M, dimetilsulfóxido al 10% y N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida 0,0020 M como sustrato. La hidrólisis del sustrato de p-nitroanilida es verificado a 405 nm y a 25ºC.
El intervalo de dosificación útil para la aplicación de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la elastasa de neutrófilos y como inhibidores de la Catepsina G dependerá por supuesto de la naturaleza y de la gravedad del estado de enfermedad, según determine el médico que diagnostique, siendo útil un intervalo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, por día, para los estados de enfermedad anteriormente mencionados.
Los compuestos de la presente invención que inhiben la uroquinasa o el activador del plasminógeno son potencialmente útiles en el tratamiento de los estados de enfermedad con crecimiento celular excesivo. Como tales los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna y del carcinoma prostático, en el tratamiento de la psoriasis, y en su uso como abortivos. Para su aplicación de uso final, la potencia y otros parámetros bioquímicos de la enzima que inhibe las características de los compuestos de la presente invención son determinados fácilmente mediante mecanismos bioquímicos normalizados bien conocidos en la técnica. Los intervalos de dosificación reales para esta aplicación dependerán, por supuesto, de la naturaleza y la gravedad del estado de enfermedad del paciente o animal que vaya a ser tratado según determine el médico que diagnostique. Se espera que un intervalo de dosificación general sea de 0,01 a 10 mg por kg por día para un efecto terapéutico
eficaz.
Entre los usos adicionales para los compuestos de la presente invención se incluye el análisis de enzimas reactivas comerciales para la concentración en el sitio activo. Por ejemplo, la quimotripsina es suministrada en forma de un reactivo normalizado para su uso en la cuantificación clínica de la actividad quimotripsina en jugos pancreáticos y heces. Semejantes ensayos son diagnósticos para trastornos gastrointestinales y pancreáticos. La elastasa pancreática también es suministrada comercialmente como reactivo para la cuantificación de antitripsina \alpha-1 en plasma. La concentración de antitripsina \alpha-1 en plasma aumenta en el curso de diversas enfermedades inflamatorias, y las carencias de antitripsina \alpha-1 están asociadas con el aumento de incidencia de enfermedades pulmonares. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para aumentar la exactitud y la reproducibilidad de estos análisis mediante estandarización titulométrica de la elastasa comercial suministrada como reactivo. Ver, la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.499.082.
La actividad proteasa en ciertos extractos proteicos durante la purificación de proteínas concretas es un problema recurrente que puede complicar y comprometer los resultados de los procedimientos de aislamiento de proteínas. Ciertas proteasas presentes en semejantes extractos pueden resultar inhibidas durante las etapas de purificación por los compuestos de la presente invención, que se unen estrechamente a diferentes enzimas proteolíticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Los principales entre tales animales son los humanos, si bien no se desea que la invención esté limitada de este modo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas por cualquier medio que logre el propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, u ocular. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser mediante la ruta oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, la salud, y el peso del receptor, la clase de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados comprendiendo excipientes y coadyuvantes que faciliten la transformación de los compuestos activos en preparaciones que puedan ser utilizadas farmacéuticamente.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención son manufacturadas de una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, granulación, fabricación de grajeas, disolución, o liofilización convencionales. Así, las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y transformando la mezcla de gránulos, tras la adición de coadyuvantes adecuados, si se deseara o fuera necesario, para obtener tabletas o núcleos de grajeas.
Los excipientes adecuados son, en concreto, cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio, así como aglutinantes, tales como, pasta de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como los almidones anteriormente mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, o ácido algínico o una sal de del mismo, tal como alginato de sodio. Los coadyuvantes son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como, estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Se proporcionan núcleos de grajeas con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de sacáridos concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de barniz y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de los mismos. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de las tabletas o grajeas, por ejemplo, para la identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Entre otras preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas oralmente se incluyen, cápsulas duras fabricadas de gelatina, así como cápsulas selladas, blandas fabricadas de gelatina y un plastificador, tal como, glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que pueden ser mezclados con cargas tales como la lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas; los compuestos activos son preferiblemente disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como, aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizadores.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración parenteral se incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de ciclodextrinas. Las sales alcalinas especialmente preferidas son las sales de amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina, Bis-Tris propano, N-metilglucamina, o arginina. Se pueden emplear una o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar e incrementar la solubilidad en agua de los compuestos de la presente invención. Las ciclodextrinas útiles para este propósito se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.727.064, 4.764.604, y 5.024.998.
Por añadidura, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos, según sea apropiado suspensiones inyectables oleosas. Entre los disolventes o vehículos lipófilos se incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores.
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Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10 mmol) y cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (2,43 g, 11 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de agua y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en diclorometano al 2%) para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo pálido (2,15 g, 71%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3 H), 5,24 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,52 (s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), y 7,96 (dd, 1 H, J = 0,6, 3,9 Hz).
b) 1-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-3-(3-benciloxi)propoxi-5-metilbenceno
Se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (230 \muL, 1,46 mmol) a una solución de 253 mg (0,866 mmol) de 3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol, según se preparó en la etapa anterior, 363 mg (1,24 mmol) de 3-benciloxipropanol, y 385 mg (1,47 mmol) de trifenilfosfina en diclorometano anhidro (7 mL) a 0ºC. Se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se sofocó con agua (10 mL) y se extrajo en éter dietílico (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/éter de petróleo 2 : 1 a 100 : 0) para proporcionar el compuesto del título (328,5 mg, 85% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,52-7,62 (m, 2 H), 7,28-7,38 (m, 6 H), 6,58 (s ancho, 1 H), 6,54 (s ancho, 1 H), 6,48 (t, 1 H, J = 1,1 Hz), 4,51 (s, 2 H), 3,95 (t, 3 H, J = 6,2 Hz), 3,62 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,24 (s, 3 H), y 2,01 (pentete, 2 H, J = 6,2 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{23}H_{23}ClO_{5}S: 469,1 (M + Na). Encontrado: 469,1.
c) 3-[3-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
Una mezcla de 328,5 mg (0,736 mmol) de 1-(2-clorofenilsulfoniloxi)-3-(3-benciloxi)propoxi-5-metilbenceno, según se preparó en la etapa anterior, 66 mg de paladio sobre carbono al 10% y 180 \muL (0,72 mmol) de HCl 4 N/dioxano en 5 mL de tetrahidrofurano se hidrogenó (presión atmosférica) a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y después se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea utilizando eluciones de éter dietílico al 2-10%/diclorometano produjo 217 mg (83% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,56-7,65 (m, 2 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 6,60 (s ancho, 1 H), 6,54 (s ancho, 1 H), 6,50 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,03 (t, 2 H, J = 4,7 Hz), 3,92 (s, 1 H), 3,82 (c, 2 H, J = 6,7 Hz), 2,24 (s, 3 H), y 1,99 (pentete, 2 H, J = 6 Hz).
d) 3-[3-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (847 mg, 5,36 mmol) a una solución de 619 mg (1,74 mmol) de 3-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, 411 \muL (3,23 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y 230 \muL (3,0 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en diclorometano anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (20 mL). La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL), se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (éter dietílico/éter de petróleo (2 : 1 a 4 : 1)) para proporcionar 289 mg (47% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,83 (t, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,97 (dd, 1 H), 7,56-7,65 (m, 2 H), 7,35-7,42 (m, 1 H), 6,60 (s ancho, 1H), 6,57 (s ancho, 1 H), 6,49 (s ancho, 1H), 4,19 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,86 (td, 2 H, J = 1,4, 6 Hz), y 2,25 (s, 3 H).
e) Hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 289 mg (0,82 mmol) de 3-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, 223 mg (1,62 mmol) de nitrato de aminoguanidina, y 200 \muL (0,80 mmol) de HCl 4 N/dioxano en 3 mL de etanol se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trató con 10 mL de agua y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se trató con 1,2 mL de hidróxido de sodio 2 N y después se extrajo en diclorometano (3 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró para dar 321,4 mg de producto bruto en forma de una base libre. El residuo se disolvió en diclorometano (1 mL), se trató con 800 \muL (3,2 mmol) de una solución de HCl 4 N/dioxano. El disolvente se eliminó y el producto se trituró en una mezcla de diclorometano/éter/hexano para dar 190 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,58 (s ancho, 1 H), 7,95 (dd, 1 H, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,80-7,90 (m, 2 H), 7,52-7,61 (m, 6 H), 6,77 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,46 (t ancho, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,14 (t, 2 H), 2,67 (c, 2 H), y 2,21 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{4}S: 411,1 (M + H). Encontrado: 411,1.
Ejemplo 2 Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(1-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (2,84 g, 20,0 mmol) y cloruro de 2-trifluorometilbencenosulfonilo (4,90 g, 20,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (70 mL) y éter dietílico (70 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 80 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 2%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,65 g, 55%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 2,23 (s, 3 H).
b) 3-[5-Metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol
A una solución de 5-metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenol (665 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol), y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 2 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (745 mg, 94%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,99 (m, 2 H), 1,61 (s, 1 H).
c) 3-[5-Metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (1,12 mg, 7,0 mmol) a una solución de 3-[5-metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenoxi]-propanol (700 mg, 1,8 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletila-
mina (0,7 mL, 5,5 mmol), y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), después la solución de diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (595 mg, 85%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H).
d) Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenoxil]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-fenoxi]propionaldehído (583 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (412 mg, 3,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (465 mg, 61%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74 (s ancho, 1 H), 7,55 (s ancho, 4 H), 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{4}O_{4}S: 445,1 (M + H), 467,1 (M+Na). Encontrado: 445,0, 466,8.
Ejemplo 3 Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenol
Se añadió monohidrato de orcinol (4,30 g, 30 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (1,5 g, 60 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución anterior se le añadió lentamente cloruro de 2-trifluorometilbencilo (5,0 g, 25 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de sofocar cuidadosamente con agua (100 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución en acetato de etilo se lavó con salmuera (2 x 100 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,9 g, 41%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,41 (t, J =7,7 Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,28 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 4,79 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H).
b) 3-[5-Metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]propanol
A una solución de 5-metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenol (1,41 g, 5,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (1,62 g, 8,0 mmol) y 1,3-propanodiol (1,90 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (2,01 g, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (100 mL) a la mezcla y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 2 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,50 g, 84%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 6 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz. 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1H), 6,37 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,02 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,76 (s, 1 H).
c) 3-[5-Metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (1,3 g, 8,0 mmol) a una solución de 3-[5-metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]propanol (680 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (575 mg, 85%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,35 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,27 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3 H).
d) Nitrato de 2-[2-[5-Metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]-propionaldehído (305 mg, 0,9 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (274 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (315 mg, 77%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,55-7,62 (m, 6 H), 6,44 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}: 395,2 (M + H), 417,1 (M + Na), 433,1 (M+K). Encontrado: 395,3, 417,0, 433,2.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 2-[3-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metoxifenil]propil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-Hidroxi-5-metoxibenzaldehído
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,5 mL, 9,53 mmol) a una solución de 1,14 g (8,26 mmol) de 3,5-dihidroxibenzaldehído, 2,39 g (9,12 mmol) de trifenilfosfina, y 380 \muL (9,4 mmol) de metanol en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min y se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla de reacción se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/éter de petróleo (2 : 1 después 100 : 0)) para dar el compuesto del título (309 mg, 25%) en forma de una goma. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82 (s, 1 H), 6,98-6,99 (m, 2 H), 6,94-6,96 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H).
b) Bromuro de 2-[(1,3-dioxan-2-il)etil](trifenil)fosfonio
Una solución de 1,43 g (7,33 mmol) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano y 1,92 g (7,32 mmol) de trifenilfosfina en 20 mL de acetonitrilo se sometió a reflujo durante 2 días. El compuesto del título (2,52 g, 75% de rendimiento) se aisló directamente de la mezcla de reacción mediante trituración en éter dietílico/diclorometano y se utilizó directamente en la siguiente reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66-7,87 (m, 15 H), 5,10 (t, 1 H, J = 5 Hz), 3,99-4,04 (m, 2 H), 3,80-3,89 (m, 4 H), 1,85-2,10 (m, 3 H), 1,32-1,37 (m, 1 H).
c) 2-[3-(3-Hidroxi-5-metoxifenil)-3-propenil]-1,3-dioxano
A una solución de 2,42 g (5,30 mmol) de bromuro de 2-[(1,3-dioxan-2-il)etil]-(trifenil)fosfonio, según se preparó en la etapa b, en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a -78ºC se le añadieron 2,4 mL (3,6 mmol) de diisopropilamiduro de litio 1,5 M en ciclohexano. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min, después se añadieron 308 mg (2,03 mmol) de 3-hidroxi-5- metoxibenzaldehído, según se preparó en la etapa a, en 3 mL de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10%, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (éter dietílico/éter de petróleo (1 : 2 a 1 : 1)) para proporcionar 143 mg (28% de rendimiento) del compuesto del título (mezcla de isómeros cis y trans) en forma de un aceite.
d) 2-[3-(3-Hidroxi-5-metoxifenil)propil]-1,3-dioxano
Una mezcla de 2-[3-(3-hidroxi-5-metoxifenil)-3-propenil]-1,3-dioxano (143 mg, 0,572 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y 66 mg de paladio sobre carbono al 10% en tetrahidrofurano (2 mL) se hidrogenó a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del título bruto que fue utilizado directamente en la siguiente reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,31 (s ancho, 1 H), 6,22-6,28 (m, 2 H), 4,52 (t, 1 H, J = 5 Hz), 4,07-4,12 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,70-3,79 (m, 2 H), 2,53 (t, 2 H, J = 5 Hz), 1,1-2,2 (m, 6 H).
e) 2-[3-[3-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-5-metoxifenil]propil]-1,3-dioxano
A todo el 2-[3-(3-hidroxi-5-metoxifenil)propil]-1,3-dioxano, según se preparó en la etapa d, en diclorometano (2 mL) conteniendo 500 \muL de N,N-diisopropiletilamina se le añadieron 166 mg (0,79 mmol) de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron 5 mg de N,N-dimetilaminopiridina y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10%, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/éter dietílico (100:0 a 95:5)) para dar 18,0 mg (77% de rendimiento a partir de 2-[3-(3-hidroxi-5-metoxifenil)-3-propenil]-1,3-dioxano) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (dd, 1 H, J = 1,5, 8 Hz), 7,53-7,63 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 6,59 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6,50 (m, 2 H), 4,48 (t, 1 H, J = 5 Hz), 4,06-4,11 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,71-3,79 (m, 2 H), 2,49 (t, 2 H, J = 5 Hz), 1,98-2,14 (m, 1 H), 1,25-1,6 (m, 5 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{20}H_{23}ClO_{6}S: 449,1 (M + Na). Encontrado: 449,1.
f) 4-[3-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-5 metoxifenil]butanal
Una solución de 156 mg (0,38 mmol) 2-[3-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metoxifenil]propil]-1,3-dioxano, según se preparó en la etapa anterior, en 2 mL de tetrahidrofurano se trató con 4,5 \muL de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano) para dar 23,4 mg del compuesto del título como producto minoritario de la reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,70 (t, 1 H, J = 2 Hz), 7,93 (dd, 1 H, J = 1,5, 8 Hz), 7,52-7,9 (m, 2 H), 6,57 (t, 1 H), 6,52 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6,49 (t, 1 H, J = 2 Hz), 3,69 (s, 3 H), 2,52 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,33 (dt, 2 H, J = 1,5, 7 Hz), 1,80 (pentete, 2 H, J = 7 Hz).
g) Hidrocloruro de 2-[3-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metoxifenil]propil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 23 mg (0,068 mmol) de 4-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metoxifenil]butanal, según se preparó en la etapa anterior, y 40 mg (0,29 mmol) de nitrato de aminoguanidina en 1 mL de metanol se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con 150 \muL de hidróxido de sodio 2 N, se diluyó con agua, y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró para dar 24,6 mg de de la base libre del compuesto del título. El producto bruto se diluyó con 1 mL de diclorometano, se trató con 140 \muL de 1 N HCl en metanol, y se trituró en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,25 (s ancho, 1 H), 7,78-7,94 (m, 3 H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,45 (t, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 6,48 (t, 1 H), 6,45 (t, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,13 (c, 2 H), 1,66 (pentete, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{21}ClN_{4}O_{4}S: 425,1 (M + H). Encontrado: 425,1.
Ejemplo 5 Nitrato de 2-[2-[(5-metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-Benciloxi-5-metilfenol
Se añadió gota a gota monohidrato de orcinol (7,10 g, 50 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a NaH (2,4 g, 100 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 min. Después se añadió bromuro de bencilo (8,55 g, 50 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (100 mL) cuidadosamente seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,40 g, 32%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (m, 5 H), 6,40 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 2,26 (s, 3 H).
b) 2-Bromo-2-metilpropanamida
A una solución agitada vigorosamente de bromuro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (11 mL) en éter de petróleo ligero (250 mL) a 0ºC se le añadió en porciones amoníaco acuoso (50 mL). Se continuó agitando durante 30 minutos adicionales, y el precipitado resultante se recogió y se lavó con agua (2 x 50 mL) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14,1 g, 96%) que fue utilizado directamente en la siguiente etapa sin purificación.
c) 2-(3-Benciloxi-5-metil)fenoxi-2-metilpropanamida
El 3-benciloxi-5-metilfenol (2,14 g, 10 mmol), según se preparó en la etapa a, se agitó en 1,4-dioxano anhidro (50 mL) con hidruro de sodio (265 mg, 11 mmol) durante 1 hora. Se añadió 2-bromo-2-metilpropanamida (1,66 g, 10 mmol), según se preparó en la etapa b de este ejemplo, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 6 h. Después de enfriar, el bromuro de sodio precipitado se separó mediante filtración, y el producto filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en diclorometano al 7%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,50 g, 83%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (m, 5 H), 6,61 (s ancho, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,38 (s, 2 H), 5,69 (s ancho, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H).
d) N-(3-Benciloxi-5-metilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
A una solución de 2-(3-benciloxi-5-metil)fenoxi-2-metilpropanamida (1,50 g, 5,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) (2 mL) y N,N-dimetilformamida (18 mL) se le añadió hidruro de sodio (360 mg, 15 mmol), la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h. La solución se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (870 mg, 58%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (s, 1 H), 7,42 (m, 5 H), 7,28 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,18 (s, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H).
e) 3-Benciloxi-5-metilanilina
La N-(3-benciloxi-5-metilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (600 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, se mezcló con NaOH 10 N (25 mL) y etanol (10 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 días. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 60 mL). La solución en diclorometano se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (265 mg, 61%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (m, 5 H), 6,24 (s, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 3,59 (s ancho, 2 H), 2,23 (s, 3 H).
f) 3-Benciloxi-5-metil-1-(2-trifluorometilfenilsulfonilamino)-benceno
Se añadió cloruro de 2-trifluorometil-bencenosulfonilo (490 mg, 2,0 mmol) a una solución de 3-benciloxi-5-metilanilina (426 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y N-metilmorfolina (0,5 mL) en diclorometano (10 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir diclorometano adicional (100 mL), la solución en diclorometano se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 50 mL), HCl al 10% (2 x 50 mL), y salmuera (2 x 50 mL), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano/hexano 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (700 mg, 83%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H).
g) 6-[3-Benciloxi-5-metilfenil-(2-trifluorometilfenil)-sulfonilamino]hexanoato de etilo
El 3-benciloxi-5-metil-1-(2-trifluorometilfenil-sulfonilamino)benceno (550 mg, 1,3 mmol), según se preparó en la etapa anterior, 6-bromohexanoato de etilo (290 mg, 1,3 mmol), y K_{2}CO_{3} (1,0 g) se mezclaron en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 12 h. El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se evaporó a alto vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo pálido (735 mg, 100%) que fue utilizado directamente para la siguiente etapa. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (m, 5 H), 6,71 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,66 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,33-1,62 (m, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
h) [5-Metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino]fenol
El 6-[3-benciloxi-5-metilfenil-(2-trifluorometil-fenil)-sulfonilamino]hexanoato de etilo (735 mg, 1,3 mmol), según se preparó en la etapa anterior, se mezcló con paladio sobre carbono (10%, 100 mg) en etanol (20 mL). La mezcla se agitó en hidrógeno (balón) durante 2 h. El catalizador se separó mediante filtración a través de Celite, y el producto filtrado se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo pálido (585 mg, 95%) que fue utilizado directamente para la siguiente etapa. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,27 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,36-1,67 (m, 6 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
i) 3-[(5-Metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino)fenoxi]propanol
A una solución de [5-metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))-amino]fenol (520 mg, 1,1 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (304 mg, 1,5 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se le añadieron 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (380 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano/acetato de etilo 4 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (505 mg, 86%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7:62 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,99 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,73 (s ancho, 1 H), 1,32-1,63 (m, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
j) 3-[(5-Metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino)fenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (480 mg, 3,0 mmol) a una solución de 3-[(5-metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))-amino)fenoxi]propanol (480 mg, 0,9 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,4 mL, 3,2 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,2 mL, 2,8 mmol) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 40 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (30 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (390 mg, 82%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 6,0.Hz, 2 H), 2,26 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,32-1,63 (m, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
k) Nitrato de 2-[2-[(5-metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil)amino)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-[(5-metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))-amino)fenoxi]propionaldehído (370 mg, 0,7 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (275 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sofocó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La solución en diclorometano se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (10% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (350 mg, 77%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,52 (s ancho, 1 H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,84 (m, 3 H), 7,56 (m, 5 H), 6,77 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,03 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (m, 2 H), 2,23 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,25-1,51 (m, 6 H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{26}H_{34}F_{3}N_{5}O_{5}S: 586,2 (M + H), 608,2 (M + Na). Encontrado: 586,3, 608,4.
Ejemplo 6 Nitrato de 2-[2-[3-(2,3-Diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(2,3-Diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo (2,46 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 2%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,45 g, 45%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H).
b) 3-[3-(2,3-Diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(2,3-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (642 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 2 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (690 mg, 88%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,82 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,99 (m, 2 H), 1,58 (s, 1 H).
c) 3-[3-(2,3-Diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (720 mg, 4,5 mmol) a una solución de 3-[3-(2,3-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (580 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,3 mL, 4,2 mmol) en diclorometano (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (545 mg, 93%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,57 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,26
(s, 3 H).
d) Nitrato de 2-[2-13-(2,3-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(2,3-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (470 mg, 1,2 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (343 mg, 2,5 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (535 mg, 88%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s ancho, 1 H), 7,52 (s ancho, 4 H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,68 (dd, J = 11,3, 6,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{4}S: 445,1 (M + H), 467,0 (M + Na). Encontrado: 444,9, 466,9.
Ejemplo 7 Nitrato de 2-[2-[3-(2,5-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(2,5-Diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo (2,46 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 2%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,65 g, 51%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 2,25 (s, 3H).
b) 3-[3-(2,5-Diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(2,5-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (642 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 2 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (700 mg. 90%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,58 (s, 1H).
c) 3-[3-(2,5-Diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (720 mg, 4,5 mmol) a una solución de 3-[3-(2,5-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (580 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,3 mL, 4,2 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (530 mg, 91%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[3-(2,5-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-[3-(2,5-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (470 mg, 1,2 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (343 mg, 2,5 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (549 mg, 90%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 3H), 7,54 (s ancho, 1H), 7,45 (s ancho, 4H), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 11,3, 6,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{4}S: 445,1 (M +H), 467,0 (M + Na). Encontrado: 444,8, 466,7.
Ejemplo 8 Acetato de 2-[2[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-(5-Cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (70 mL) a una solución de cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo (3,83 g, 15,9 mmol) y monohidrato de orcinol (3,39 g, 23,9 mmol) en éter di-n-butílico (53 mL) y tetrahidrofurano (17 mL). La solución bifásica se mezcló vigorosamente a 50ºC durante 7 h y después a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se combinó con la de una reacción anterior (en la que se utilizaron 4,53 g [18,8 mmol] de cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo), las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se evaporaron para dar 18,25 g de un aceite de color pardo claro. El producto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en diclorometano del 1% al 4%) para dar el compuesto del título (9,86 g, 86%) en forma de un aceite de color amarillo pálido que cristalizó al reposar. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,55 (dd, 1 H, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,53 (m, 2 H), 6,41 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 3,99 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{14}H_{13}ClO_{5}S: 351,0 (M + Na). Encontrado: 351,1.
b) 3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se añadió 4-metilmorfolina (3,2 mL, 29,1 mmol) a una mezcla de 3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (8,82 g, 26,8 mmol, según se preparó en la etapa anterior) y paladio sobre carbono al 10% (2,23 g) en metanol desoxigenado (15 mL). La mezcla se hidrogenó (presión atmosférica) a la temperatura ambiente durante 3 h después se filtró a través de Celite con metanol. El disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título (4,97 g, 63%) en forma de un jarabe incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,71 (s, 1H), 7,76 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,4, 8,4 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,38 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,09 (dt, 1 H, J = 1,0, 7,9 Hz), 6,48 (s ancho, 1 H), 6,33 (s ancho, 1 H), 6,26 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,00 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{14}H_{14}O_{5}S: 317,0 (M + Na). Encontrado: 316,9
c) 3-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
Se añadió gota a gota tri-n-butilfosfina (8,4 mL, 34 mmol) a lo largo de 5 min a 3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (4,97 g, 16,9 mmol, según se preparó en la etapa anterior), 1,3-propanodiol (12 mL, 170 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (8,54 g, 33,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (75 mL) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió diclorometano (75 mL) a la mitad de la adición de la tri-n-butilfosfina para ayudar a agitar. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, después la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron más 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (4,27 g, 16,9 mmol) y tri-n-butilfosfina (4,2 mL, 16,9 mmol). La reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico (200 mL) y la mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (25% acetato de etilo en hexano al 60% acetato de etilo en hexano, después acetona al 2% en diclorometano a acetona al 7% en diclorometano en dos en dos separaciones cromatográficas independientes) para dar el compuesto del título (3,79 g, 64%) en forma de un aceite de color dorado. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,61 (ddd, 1 H, J = 1,8, 7,5, 8,4 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,01 (ddd, 1 H, J = 1, 7,5, 7,9 Hz), 6,58 (s ancho, 1 H), 6,51 (s ancho, 1 H), 6,46 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,02 (s, 3 H), 4,00 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,81 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,98 (pentete, 2 H, J = 6,0 Hz), 1,72 (t, 1 H, J = 5,0 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{20}O_{6}S: 375,1 (M + Na). Encontrado: 375,1.
d) 3-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (1,87 g, 11,7 mmol) en porciones a lo largo de 15 min a una solución de 3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (2,07 g, 5,9 mmol, según se preparó en la etapa anterior), N,N-diisopropiletilamina (2,15 mL, 12,3 mmol), y dimetilsulfóxido anhidro (1,25 mL, 17,6 mmol) en diclorometano anhidro (14 mL) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h, después la reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL). Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% (50 mL), tampón de pH 7 (40 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, filtraron, y se evaporaron. El aceite residual de color dorado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (3 : 2 éter dietílico/hexano) para dar el compuesto del título (1,28 g, 62%) en forma de un aceite incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,82 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,62 (ddd, 1 H, J = 1,8, 7,4, 8,4 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 0,8, 8,4 Hz), 7,02 (m, 1 H), 6,58 (s ancho, 1 H), 6,54 (s ancho, 1 H), 6,45 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,18 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 4,02 (s, 3 H), 2,85 (td, 2 H, J = 1,5, 6,1 Hz), 2,24 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{18}O_{6}S: 373,1 (M + Na). Encontrado: 373,0.
e) Acetato de 2-[2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de hidrocloruro de aminoguanidina (0,811 g, 7,33 mmol) y 3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (1,28 g, 3,66 mmol, según se preparó en la etapa anterior) en etanol (30 mL) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío hasta aproximadamente 15 mL, después se añadió diclorometano (60 mL) para precipitar el hidrocloruro de aminoguanidina en exceso, la mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (30 mL) y se extrajo con NaOH acuoso (0,04 N, 90 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron para dar la base libre del compuesto del título (1,38 g, 93%) en forma de una espuma de color dorado.
La sal acetato del compuesto del título fue elaborada añadiendo ácido acético glacial (0,75 mL, 30 mmol) gota a gota a la base libre, 2-[2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidamida, (1,03 g, 2,53 mmol, preparada antes) en diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó a vacío a la temperatura ambiente. La sal acetato bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (ácido acético/metanol/diclorometano en diclorometano 1:10:40 del 20% al 100%) para dar el compuesto del título (0,91 g, 77%) en forma de una espuma de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,62 (ddd, 1 H, J = 1,7, 7,5, 8,4 Hz), 7,54 (t, 1 H, J = 5. Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,02 (td, 1 H, J = 0,9, 7,9 Hz), 6,57 (s ancho, 1 H), 6,50 (s ancho, 1 H), 6,46 (s ancho, 1 H), 4,05 (t, 2 H, J = 6 Hz). 4,01 (s, 3 H), 2,68 (c, 2 H, J = 6 Hz), 2,23 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF. matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{5}S: 407,1 (M + H). Encontrado: 407,0.
Ejemplo 9 Nitrato de 2-[2-[3-(5-bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxiletil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(5-Bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
A una solución de 1,25 g (8,76 mmol) de monohidrato de orcinol y 2,50 g (8,76 mmol) de cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo en 25 mL de éter dietílico se le añadieron 25 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 3 días. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron (Na_{2}SO) y se concentraron hasta 1,92 g (59%) del producto deseado en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,54 (s ancho, 1H), 6,51 (s ancho, 1H), 6,41 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 3,98 (s, 3 H) y 2,24 (s, 3 H).
b) 3-[3-(5-Bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propanol
A 1,39 g (3,72 mmol) de 3-(5-bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol, según se preparó en la etapa anterior, 2,69 mL (37,2 mmol) de 1,3-propanodiol y 1,95 g (7,44 mmol) de trifenilfosfina en 25 mL de tetrahidrofurano anhidro se les añadieron 1,17 mL (7,44 mmol) de azodicarboxilato de dietilo gota a gota a lo largo de 15 min. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró hasta un semisólido. La mezcla resultante se sometió a cromatografía instantánea sobre 250 g de gel de sílice con acetato de etilo-hexano al 60% para dar una mezcla del producto deseado y óxido de trifenilfosfina. Una segunda cromatografía sobre 120 g de gel de sílice con acetona-diclorometano al 8% proporcionaron 1,43 g (89% de rendimiento) del compuesto del título puro en forma de una resina incolora: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,62 (s ancho, 1 H), 6,52 (s ancho, 1 H), 6,46 (t, 1 H, J = 2,0 Hz), 4,03 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 4,00 (s, 3 H), 3,84 (c, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,26 (s, 3 H) y 2,00 (m, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}Br_{81}O_{6}S: 455,0 (M + Na). Encontrado: 454,8.
c) 3-[3-(5-Bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
A una solución refrigerada (0ºC), agitada de 990 mg (2,30 mmol) 3-[3-(5-bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, 842 \muL de N,N-diisopropiletilamina y 500 \muL de dimetilsulfóxido anhidro en 6,0 mL de diclorometano anhidro se le añadieron 732 mg (4,60 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla se templó a la temperatura ambiente a lo largo de 30 min y se agitó durante 2 h. Se añadieron 368 mg (2,30 mmol) adicionales de complejo de trióxido de azufre-piridina y, al cabo de 17 h, la mezcla se vertió en 15 mL de diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (p/v) (2 x 25 mL). Cada lavado se extrajo con 5 mL de diclorometano y los extractos combinados se lavaron con tampón 1 M de pH 7 (25 mL), salmuera (25 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para dar tras la concentración un semisólido de color blanco. Esta sustancia se sometió a cromatografía sobre 35 g de gel de sílice con diclorometano seguido de acetato de etilo al 3%-diclorometano para proporcionar 685 mg (69%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,84 (t, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,61 (s ancho, 1 H), 6,55 (s ancho, 1 H), 6,45 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,21 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 4,01 (s, 3 H), 2,88 (td, 2 H, J = 6,1, 1,4 Hz) y 2,27 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{17}H_{17}Br_{79}O_{6}S: 451,0 (M + Na). Encontrado: 451,4.
d) Nitrato de 2-[2-[3-(5-Bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
A 248 mg (0,578 mmol) de 3-[3-(5-bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en 5,0 mL de etanol absoluto se le añadieron 158 mg (1,16 mmol) de nitrato de aminoguanidina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante tres días. La mezcla se diluyó lentamente con 30 mL de agua, se agitó durante 10 min y se filtró lavando con 5 mL de agua fría. El sólido se secó al aire con succión seguido de alto vacío para proporcionar 268 mg (85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta 11,24 (s ancho, 1 H), 7,97 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,48 (s ancho, 3 H), 7,38 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,76 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 4,16 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 4,00 (s, 3 H), 2,69 (dd, 2 H, J = 11,4, 6,2 Hz) y 2,23 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{21}Br_{81}N_{4}O_{5}S: 487,0 (M + H). Encontrado: 486,9.
Ejemplo 10 Nitrato de 2-[2-[5-Metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenoxiletil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 2-trifluorometoxibencenosulfonilo (2,35 g, 9,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,80 g, 57%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,04 (s, 1H); 2,23 (s, 3H).
b) 3-[5-Metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol
A una solución de 5-metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)-fenol (700 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg,10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (710 mg, 87%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,64 (s, 1H).
c) 3-[5-Metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (720 mg, 4,5 mmol) a una solución de 3-[5-metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenoxi]-propanol (610 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropileti-
lamina (0,6 mL, 4,7 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,3 mL, 4,2 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (480 mg, 79%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,83 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,1, 2H), 2,26 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[5-Metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)-fenoxi]propionaldehído (445 mg, 1,1 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (300 mg, 2,2 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (525 mg, 91%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (d, J = 7,8.Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,46 (s ancho, 4H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{4}O_{5}S: 461,1 (M + H), 483,1 (M + Na). Encontrado: 461,0, 482,8.
Ejemplo 11 Nitrato de 2-[2-[3-(benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(Benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfonilo (2,35 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,55 g, 79%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
b) 3-[3-(Benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propanol
A una solución de 3-(benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenol (645 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (615 mg, 82%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (s ancho, 1H).
c) 3-[3-(Benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (720 mg, 4,5 mmol) a una solución de 3-[3-(benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (565 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 4,7 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,3 mL, 4,2 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (450 mg, 80%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1H),-4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[3-(benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (374 mg, 1,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (280 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (440 mg, 88%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,20 (s ancho, 1H), 8,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H),7,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,44 (s ancho, 4H), 6,72 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{18}N_{6}O_{4}S_{2}: 435,1 (M + H), 457,1 (M + Na). Encontrado: 435,0, 457,1.
Ejemplo 12 Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 3-metilbencenosulfonilo (1,60 g, 8,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 40 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,1 g, 76%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
b) 3-[5-Metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol
A una solución de 5-metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenol (560 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg; 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1: 1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (605 mg, 90%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 6 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,61 (s ancho, 1H).
c) 3-[5-Metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (720 mg, 4,5 mmol) a una solución de 3-[5-metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol (505 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 4,7 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,3 mL, 4,2 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (450 mg, 89%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,44 (s, 1 H), 6,35 (s, 1H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído (400 mg, 1,2 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (345 mg, 2,5 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (350 mg, 66%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,49 (s ancho, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50-7,67 (m, 8 H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para -C_{18}H_{22}N_{4}O_{4}S: 391,1 (M + H), 413,1 (M + Na). Encontrado: 391,1,413,1.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-(2-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 2-cianobencenosulfonilo (2,02 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,65 g, 57%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,69 (s ancho, 1H), 2,22 (s, 3H).
b) 3-[3-(2-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (580 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol), y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadieron 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (560 mg, 80%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (s ancho, 1H).
c) 3-[3-(2-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (480 mg, 3,0 mmol) a una solución de 3-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (315 mg, 0,9 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL, 3,9 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,2 mL, 2,8 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (30 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 40 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (30 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (260 mg, 83%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,24 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
d) Hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (240 mg, 0,7 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (200 mg, 1,5 mmol) en etanol (8 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 15 mL) y éter dietílico (2 x 20 mL), y se secaron a alto vacío. El sólido se suspendió en agua (40 mL), se trató con 2,0 N hidróxido de sodio (1,0 mL), y se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en diclorometano (1 mL), y la solución en diclorometano se añadió a la solución de 1,5 mL de HCl metanólico 0,6 M en éter dietílico (50 mL) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (245 mg, 80%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,55 (s ancho, 5 H), 6,80 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{19}N_{5}O_{4}S: 402,1 (M + H), 424,1 (M + Na), 440,1 (M + K). Encontrado: 402,1, 424,1, 440,1.
Ejemplo 14 Nitrato de 2-[2-[3-(2-metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(2-Metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
A una solución de 1,00 g (8,05 mmol) de monohidrato de orcinol y 1,63 g (7,38 mmol) de cloruro de 2-metoxi-m-toluenosulfonilo en 20 mL de éter dietílico se le añadieron 20 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 3 días. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 2,2 g de un jarabe de color naranja. La cristalización en diclorometano-hexano (dos cosechas) proporcionaron 1,24 g (54%) del compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,40 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,52 (m, 2 H), 6,42 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 5,13 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H) y 2,23 (s, 3 H).
b) 3-[3-(2-Metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propanol
A 458 mg (1,49 mmol) 3-(2-metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol, según se preparó en la etapa anterior, 1,08 mL (14,9 mmol) de 1,3-propanodiol y 782 mg (2,98 mmol) de trifenilfosfina en 10 mL de tetrahidrofurano anhidro se les añadieron 0,470 mL (2,98 mmol) de azodicarboxilato de dietilo gota a gota a lo largo de 15 min. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró hasta un semisólido. La mezcla resultante se sometió a cromatografía instantánea sobre 50 g de gel de sílice con acetato de etilo-diclorometano al 8-10%. Las fracciones impuras se volvieron a someter a cromatografía sobre 40 g de gel de sílice con 50-100% acetato de etilo-hexano al 50-100%. La sustancia de las dos purificaciones se combinó para proporcionar 530 mg (97% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,59 (s ancho, 1 H), 6,53 (s ancho, 1 H), 6,47 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,01 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,98 (s, 3 H), 3,81 (c, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,29 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H) y 1,98
(m, 2 H).
c) 3-[3-(2-Metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
A una solución refrigerada (0ºC), agitada de 528 mg (1,44 mmol) de 3-[3-(2-metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, 527 \muL (3,02 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 307 \muL, (4,32 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en 6,0 mL de diclorometano anhidro se le añadieron 459 mg (2,88 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla se templó a la temperatura ambiente a lo largo de 30 min y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió en 15 mL de diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (p/v) (2 x 25 mL). Cada lavado se extrajo con 5 mL de diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La sustancia resultante se sometió a cromatografía sobre 35 g de gel de sílice con diclorometano seguido de acetato de etilo-diclorometano al 3% para proporcionar 320 mg (61%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,83 (t, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,59 (s ancho, 1 H), 6,55 (s ancho, 1 H), 6,46 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,19 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,98 (s, 3 H), 2,85 (td, 2 H, J = 6,1, 1,4 Hz), 2,29 (s, 3 H) y 2,25 (s, 3 H).
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d) Nitrato de 2-[2-[3-(2-Metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
A 305 mg (0,837 mmol) de 3-[3-(2-metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en 8,0 mL de etanol absoluto se le añadieron 230 mg (1,67 mmol) de nitrato de aminoguanidina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante tres días. La mezcla se diluyó lentamente con 40 mL de agua, se agitó durante 10 min y se filtró lavando con 5 mL de agua fría. El sólido se secó al aire con succión seguido de alto vacío para proporcionar 290 mg (72%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta 11,20 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 3 H), 7,45 (s ancho, 3 H), 7,27 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,44 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,95 (s, 3 H), 2,68 (dd, 2 H, J =11,3, 6,2 Hz), 2,26 (s, 3 H) y 2,22 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O_{5}S: 421,2 (M + H). Encontrado: 421,3.
Ejemplo 15 Acetato de 2-[2-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenol
Una mezcla de monohidrato de orcinol (4,0 g, 28 mmol) y cloruro 8-quinolinosulfonilo (6,1 g, 26,7 mmol) en éter dietílico (120 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (120 mL) se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La cristalización en éter dietílico/acetato de etilo/hexano produjo 4,48 g (50%) del compuesto del título en forma de un polvo de color tostado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,62 (s ancho, 1 H), 9,23 (dd, 1 H, J = 2, 4 Hz), 8,63 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 8,45 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 8,36 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,74-7,83 (m, 2 H), 6,44 (s ancho, 1 H), 6,29 (s ancho, 1 H), 6,10 (t, 1 H, J = 2 Hz), 2,09 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{13}NO_{4}S: 316,1 (M + H), 338,0 (M + Na). Encontrado 316,0, 338,1.
b) 3-[5-Metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]propanol
A 5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenol (3,0 g, 9,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, 1,3-propanodiol (4 mL, 55,2 mmol), y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,42 g, 13,6 mmol) a 0ºC en tetrahidrofurano anhidro (60 mL) se le añadió lentamente tri-n-butilfosfina (3,36 mL, 13,5 mmol). Se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El análisis mediante TLC mostró sustancia de partida. A la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,9 g) y tri-n-butilfosfina (1,7 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y la suspensión resultante se filtró. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando eluciones de diclorometano/acetato de etilo (3 : 1 después 2 : 3) para dar 3,19 g del compuesto del título en forma de un aceite. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,27 (dd, 1 H, J = 2, 4 Hz), 8,41 (dd, 1 H, J = 2, 7 Hz), 8,31 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 8,14 (dd, 1 H, J = 2, 7 Hz), 7,61 = 7,65 (m, 2 H), 6,54 (s ancho, 1 H), 6,49 (s ancho, 1 H), 6,42 (t, 1 H, J = 2 Hz), 3,92 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,77 (t, 2 H), 2,17 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{19}O_{5}S: 374,1 (M + H), 396,1 (M + Na). Encontrado: 374,0, 396,2.
c) 3-[5-Metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]propionaldehído
A una solución de 3-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]-propanol (4,33 g, 11,1 mmol), según se preparó mediante el procedimiento de la etapa b de este ejemplo, 3,9 mL (22 mmol) de N,N-diisopropiletilamina; y 1,4 ml (18,1 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en diclorometano anhidro (70 mL) a 0ºC se le añadieron en porciones 2,84 g (18 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 min, después se añadieron otros 150 \muL de dimetilsulfóxido anhidro y 290 mg de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante otros 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con 70 mL de tolueno y se concentró. El residuo oleoso se diluyó con 160 mL de éter dietílico y 40 mL de acetato de etilo, se lavaron con 4 x 100 mL agua, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron para proporcionar 3,94 g del compuesto del título oil que fue utilizado directamente en la siguiente reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD; parcial) \delta 9,13-9,16 (m, 1H), 8,50 (dd, 1 H, J = 1,7, 8,4 Hz), 8,30-8,37 (m , 2 H), 7,74 (dd, 2 H, J = 4,0, 8 Hz), 7,68 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 6,56 (s, 1 H), 6,38 (t, 1 H, J = 0,7 Hz), 6,22 (t, 1 H, J = 2 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{17}NO_{5}S: 372,1 (M + H), 394,1 (M + Na), 410,0 (M+K). Encontrado: 372,1, 394,1, 410,0.
d) Acetato de 2-[2-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3,94 g (10 mmol) de 3-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en etanol (25 mL) se trató con 1,6 g (11,7 mmol) de nitrato de aminoguanidina. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se trató con otros 1,0 g de nitrato de aminoguanidina. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h y después se sofocó con 10 mL de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en diclorometano (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con 5 mL de NaOH 2 N y después agua (4 x 50 mL). El extracto orgánico se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró, y se diluyó con 200 mL de éter dietílico. El precipitado, 2-[2-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)-fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida (1,60 g), se recogió después de reposar durante 1 h a 0ºC. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,14 (dd, 1H, J = 1,7, 4,3 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 1,7, 8 Hz), 8,30-8,37 (m, 2 H), 7,73 (dd, 1 H, J = 4, 8 Hz), 7,69 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 1 H, J = 5 Hz), 6,58 (s, 1 H), 6,40 (s, 1H), 6,22 (t, 1 H, J = 2 Hz), 3,88 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,52 (c, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,13 (s, 3 H).
La base libre del compuesto del título se disolvió en metanol/diclorometano (10 mL; 9:1) y se trató con 550 \muL (9,6 mmol) de ácido acético glacial. La solución se diluyó adicionalmente con éter dietílico, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se concentró repetidamente en metanol/éter dietílico/diclorometano/-éter de petróleo para dar 1,9 g del compuesto del título en forma de espuma. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{4}OD) \delta 9,13 (dd, 1H, J = 1,8,4,3 Hz), 8,52 (dd, 1 H, J = 1,7, 8,4 Hz), 8,31-8,38 (m, 2 H), 7,73 (dd, 1H, J = 4,3, 8,4 Hz), 7,69 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,61 (s, 1 H), 6,37 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6,34 (s, 1H), 4,01 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 2,66 (c, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,11 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{20}H_{21}N_{5}O_{4}S: 428,1 (M + Na). Encontrado: 428,2.
Ejemplo 16 Nitrato 2-[2-[3-(2,5-dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(2,5-Dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
A una solución de 1,00 g (8,05 mmol) de monohidrato de orcinol y 1,75 g (7,38 mmol) de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo en 20 mL de éter dietílico se le añadieron 20 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 3 días. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un sólido de color ámbar. La recristalización en acetato de etilo-hexano proporcionó 1,29 g (54%) del compuesto del título en forma de un polvo de color crema: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,34 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 9,1, 3,1 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 6,53 (m, 2 H), 6,42 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,08 (s ancho, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), y 2,23 (s, 3 H).
b) 3-[3-(2,5-Dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A 500 mg (1,54 mmol) de 3-(2,5-dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol, según se preparó en la etapa anterior, 1,1 mL (15 mmol) de 1,3-propanodiol y 808 mg (3,08 mmol) de trifenilfosfina en 12 mL de tetrahidrofurano anhidro se les añadieron 485 mg (3,08 mmol) de azodicarboxilato de dietilo gota a gota a lo largo de 15 min. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró hasta un jarabe de color amarillo. La mezcla resultante se sometió a cromatografía instantánea sobre 40 g de gel de sílice con acetato de etilo-hexano al 50-75% para proporcionar a mezcla del producto deseado y óxido de trifenilfosfina. La cromatografía sobre 35 g de gel de sílice con acetona-diclorometano al 4% proporcionaron 483 mg (82% de rendimiento) del compuesto del título en forma de una resina incolora: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,34 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 9,1, 3,1 Hz), 7,03 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 6,59 (m, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 6,48 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,01 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,97 (s, 3 H), 3,81 (dd, 2 H, J = 11,2, 5,8 Hz), 3,76 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H) y 1,98 (pentete, 2 H; J = 6,0 Hz).
c) 3-[3-(2,5-Dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
A una solución refrigerada (0ºC), agitada de 360 mg (0,941 mmol) de 3-[3-(2,5-dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, 344 \muL (1,98 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 200 \muL (2,82 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en 6,0 mL de diclorometano anhidro se le añadió 300 mg (1,88 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla se templó a la temperatura ambiente a lo largo de 30 min y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió después en 15 mL de diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (p/v) (2 x 25 mL). Cada lavado se extrajo con 5 mL de diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La sustancia resultante se sometió a cromatografía sobre 35 g de gel de sílice con diclorometano seguido de 2,5% acetato de etilo-diclorometano para proporcionar 268 mg (75%) del compuesto del título en forma de una resina incolora: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,83 (t, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 9,1, 3,1 Hz), 7,03 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 6,59 (m, 1 H), 6,56 (m, 1 H), 6,47 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,20 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,97 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,86 (td, 2 H, J = 6,1, 1,4 Hz), y 2,25 (s, 3 H).
d) Nitrato de 2-[2-[3-(2,5-dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
A 200 mg (0,526 mmol) de 3-[3-(2,5-dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi] propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en 4,0 mL de etanol absoluto se le añadieron 144 mg (1,05 mmol) de nitrato de aminoguanidina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se diluyó lentamente con 20 mL de agua, se agitó durante 10 min y se filtró lavando con 2 mL de agua fría. El sólido se secó al aire con succión seguido de alto vacío para proporcionar 228 mg (87%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta 7,54 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,45 (s ancho, 3 H), 7,34 (m, 2 H), 7,17 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 6,73 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,45 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,15 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,93 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 2,68 (dd, 2 H, J = 11,2, 6,2 Hz) y 2,22 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O_{6}S: 437,1 (M + H). Encontrado: 437,3.
Ejemplo 17 Nitrato de 2-[2-[3-(2,5-Dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(2,5-Dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 2,5-dimetilbencenosulfonilo (2,05 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 2%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,10 g, 72%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,27 (s ancho, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
b) 3-[3-(2,5-Dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(2,5-dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (585 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (1:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (650 mg, 93%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (m, 2H),
1,63 (s, 1H).
c) 3-[3-(2,5-Dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (800 mg, 5,0 mmol) a una solución de 3-[3-(2,5-dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (600 mg, 1,7 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (60 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (530 mg, 89%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[3-(2,5-Dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(2,5-dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (520 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (410 mg, 3,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (560 mg, 80%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,21 (s ancho, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45-7,55 (m; 8 H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O_{4}S: 405,1 (M + H), 427,0 (M + Na). Encontrado: 405,0, 427,1.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-[3-(5-Cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propanol
Se añadió tri-n-butilfosfina (7,6 mL, 30,4 mmol) gota a gota a lo largo de 20 min a 3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (5,00 g, 15,2 mmol, según se preparó en la etapa a del ejemplo 8), 1,3-propanodiol (3,3 mL, 45,6 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (7,68 g, 30,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió diclorometano (150 mL) a la mitad de la adición de tri-n-butilfosfina para ayudar a agitar. La suspensión se agitó durante 5 min adicionales a 0ºC, después a la temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió éter dietílico (400 mL), y la mezcla se agitó durante 10 min, después se filtró. El producto filtrado se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en hexano del 25% al 60%) para dar el compuesto del título (4,07 g, 69%) en forma de un aceite de color dorado. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,56 (dd, 1 H, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,03 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,62 (s ancho, 1 H), 6,52 (s ancho, 1 H), 6,47 (t, 1 H, J = 2,3 Hz), 4,03 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4,01 (s, 3 H), 3,80-3,85 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,00 (pentete, 2H, J = 6 Hz), 1,64 (t, 1 H, J = 5 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}ClO_{6}S: 409,0 (M + Na). Encontrado: 409,0.
b) 3-[3-(5-Cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
A una solución agitada (0ºC) de 3-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (3,32 g, 8,58 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3,14 mL, 18,0 mmol), y dimetilsulfóxido anhidro (1,83 mL, 25,7 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) en nitrógeno se le añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (2,73 g, 17,1 mmol) en porciones a lo largo de 23 minutos. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora, después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 5% p/v (200 mL, 48 mmol). La mezcla se extrajo con éter dietílico (250 mL). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con tampón de pH 7 (100 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (éter dietílico en hexano del 50% al 70%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color dorado (2,34 g, 71%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,81 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,54 (dd, 1 H, J = 2,7, 8,9 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,54-6,60 (m, 1 H), 6,52-6,53 (m, 1 H), 6,43-6,44 (m, 1 H), 4,19 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,99 (s, 3 H), 2,85 (td, 2 H, J = 1,5, 6,1 Hz), 2,25 (d, 3 H, J = 0,5 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{17}ClO_{6}S: 407,0 (M + Na). Encontrado: 407,0.
c) Hidrocloruro de 2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno] hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-[3-(5-cloro-2-metoxifenil-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (1,83 g, 4,77 mmol, según se preparó en la etapa anterior), nitrato de aminoguanidina (1,31 g, 9,57 mmol) y etanol (39 mL) se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente. Se añadió agua (70 mL) gota a gota, y la sal nitrato del compuesto del título se aisló mediante filtración en forma de un sólido de color blanco (1,74 g, 72%). La sal nitrato (0,892 g) fue convertida en la base libre mezclando con diclorometano (25 mL) y agua alcalina (25 mL de NaOH 0,4 N). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mL) y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. La base libre se disolvió en metanol y se añadió gota a gota a HCl etanólico (2,9 ml de 1,1 M HCl en etanol) en éter dietílico (250 mL). La mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 2-propanol templado (6 mL a 55ºC) y se añadió gota a gota a éter dietílico anhidro (400 mL). El compuesto del título se aisló mediante filtración en forma de un sólido gomoso que se convirtió en una espuma de color blanquecino a alto vacío (0,45 g). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,86 (dd, 1 H, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,43 (d, H, J = 9,0 Hz), 6,76 (s ancho, 1 H), 6,50 (s ancho, 1 H). 6,46 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,16 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 4,01 (s, 3 H), 2,65-2,71 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{21}ClN_{4}O_{5}S: 441,1 (M + H), 463,1 (M + Na). Encontrado: 441,2, 463,4.
Ejemplo 19 Nitrato de 2-[2-[3-(5-clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(5-Clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenol
Una mezcla de monohidrato de orcinol (5,0 g, 35,2 mmol) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (7,64 g, 35,2 mmol) en 50 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 50 mL de éter dietílico, y 15 mL de tetrahidrofurano se agitó a 60ºC durante 2 h y después a 40ºC durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), y se hizo pasar a través de un lecho fino de gel de sílice (aproximadamente 500 mL) utilizando eluciones de diclorometano y después éter dietílico/diclorometano al 3% para proporcionar 5,49 g (51%) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, 1 H, J = 4 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 4 Hz), 6,59 (s ancho, 1 H), 6,49 (s ancho, 1 H), 6,40 (t, 1 H, J = 2 Hz), 5,38 (s, 1 H), 2,26 (3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF matriz de ácido gentísico) calculado para C_{11}H_{9}ClO_{4}S_{2}: 327,0 (M + Na). Encontrado: 327,0.
b) 3-[3-(5-Clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
Se añadió tri-n-butilfosfina (6,1 mL, 24 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min a 3-(5-clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenol (3,49 g, 11,5 mmol, según se preparó en la etapa anterior), 1,3-propanodiol (2,2 mL, 30 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (6,16 g, 24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (45 mL) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron diclorometano (70 mL) y tetrahidrofurano adicional (10 mL) a la mitad de la adición de tri-n-butilfosfina para ayudar a agitar. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 h, después se añadió éter dietílico (300 mL) y la mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en hexano del 25% al 40%) para dar el compuesto del título (3,11 g, 75%) en forma de un aceite de color dorado. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 6,66 (s ancho, 1H), 6,50 (s ancho, 1H), 6,45 (t, 1 H, J = 2,2 Hz). 4,04 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 3,83 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,28 (s, 3 H), 2,01 (pentete, 2 H, J = 6,0 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{14}H_{15}ClO_{5}S_{2}: 385,0 (M+Na). Encontrado: 385,1.
c) 3-[3-(5-Clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
A 3-[3-(5-clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (1,77 g, 4,88 mmol, según se preparó en la etapa anterior) en diclorometano anhidro (30 mL) conteniendo dimetilsulfóxido anhidro (760 \muL, 9,08 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4 mL, 23 mmol) a 0ºC se le añadió lentamente complejo de trióxido de azufre-piridina (1,55 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, se sofocó con ácido cítrico acuoso al 5% en exceso (ácido al papel de pH), y se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% adicional, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano a éter dietílico en diclorometano al 3%) para dar 1,13 g del compuesto del título en forma de un aceite. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (t, 1 H, J = 1 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,65 (s ancho, 1 H), 6,51 (s ancho, 1 H), 6,44 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,89 (td, 2 H, J = 1, 6 Hz), 2,28 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{14}H_{13}ClO_{5}S_{2}: 383,0 (M + Na). Encontrado: 382,9.
d) Nitrato de 2-[2-[3-(5-clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-[3-(5-clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (1,60 g, 4,4 mmol, según se preparó en la etapa anterior) y nitrato de aminoguanidina (0,73 g, 0,53 mmol) en etanol (15 mL) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (25 mL) gota a gota a lo largo de 15 min. La mezcla se agitó durante 30 min y después se filtró para dar el compuesto del título (1,75 g, 87%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,76 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,40 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 6,81 (s ancho, 1 H), 6,55 (s ancho, 1 H), 6,52 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,17 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,70 (m. 2 H), 2,26 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{15}H_{17}ClN_{4}O_{4}S_{2}: 417,0 (M +H). Encontrado: 416,5.
Ejemplo 20 Acetato de 2-[2-[3-(5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno}hidrazinocarboximido-amida a) 3-(5-Cloro-1,3-Dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenol
Una mezcla de monohidrato de orcinol (650 mg, 4,58 mmol) y 1,03 g (4,50 mmol) de cloruro de 5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfonilo en éter dietílico (20 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron 15 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h y a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/éter dietílico (100 : 0 a 95 : 5 a 93 : 7)) para dar el compuesto del título (558 mg, 37% de rendimiento) en forma de un aceite. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,91-6,92 (m, 1 H), 6,57-6,61 (m, 1 H), 6,41-6,50 (m, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{12}H_{13}ClN_{2}O_{4}S: 316,9 (M + H). Encontrado: 317,0.
b) 3-[3-(5-Cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 318 mg (0,951 mmol) de 3-(5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenol, según se preparó en la etapa anterior, en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro conteniendo 360 mg (1,42 mmol) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y 150 \muL (2,07 mmol) de 1,3-propanodiol se le añadieron lentamente 350 \muL (1,41 mmol) de tri-n-butilfosfina. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, y se filtró. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo diclorometano (2 : 1)) para dar 227 mg (64% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,64-6,65 (m, 1 H), 6,52-6,54 (m, 1 H), 6,46-6,47 (t, 1 H), 4,06 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,83 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,82 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,00 (pentete, 2 H, J = 6 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{15}H_{19}ClN_{2}O_{5}S: 375,1 (M + H), 397,1 (M+Na). Encontrado: 374,9,397,1.
c) 3-[3-(5-Cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
A 227 mg (0,660 mmol) de 3-[3-(5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, en diclorometano (2 mL) conteniendo 61 \muL (0,79 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro y 275 \muL (1,58 mmol) de N,N-diisopropiletilamina se les añadieron 124 mg (0,78 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 60 min y después se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano, después acetato de etilo/diclorometano al 20%) para dar 75 mg del compuesto del título en forma de un aceite inestable. TLC mostró claramente el 3-(5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenol como subproducto principal. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 6,64 (s, 1 H), 6,51-6,57 (m, 2 H), 6,46 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6,42 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,23 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,82 (s, 3 H), 2,89 (td, 2 H, J = 1, 6 Hz), 2,29 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H).
d) Acetato de 2-[2-[3-(5-Cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
A todo el 3-[3-(5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en etanol (1 mL) se le añadieron 56 mg (0,41 mmol) de nitrato de aminoguanidina. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se trató con 250 \muL (0,5 mmol) de NaOH 2,5 N, se extrajo en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se trató con 300 \muL de ácido acético glacial y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/metanol/ácido acético glacial (95 : 3,5 : 1,5)) para dar 26,9 mg del compuesto del título en forma de un sólido. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,40 (t, 1 H, J = 5 Hz), 6,79 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,44 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,10 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,80 (s, 3 H), 2,73 (c, 2 H, J = 6 Hz), 2,25 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,79 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{21}ClN_{6}O_{4}S: 429,1 (M + H), 451,1 (M + Na). Encontrado: 429,1, 451,1.
Ejemplo 21 Nitrato de 2-[2-[3-(3-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-(3-Clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (2,21 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 2%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,08 g, 69%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).
b) 3-[3-(3-Clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(3-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (450 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 1 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (480 mg, 90%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,65 (s ancho, 1H).
c) 3-[3-(3-Clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (480 mg, 4,0 mmol) a una solución de 3-[3-(2,3-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (460 mg, 1,3 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL, 3,9 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,3 mL, 4,2 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (420 mg, 91%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[3-(3-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(3-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (390 mg, 1,1 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (343 mg, 2,5 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (370 mg. 69%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,21 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 (s ancho, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{4}S: 411,1 (M + H), 433,1 (M + Na). Encontrado: 410,8, 433,0.
Ejemplo 22 Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (2,84 g,-20,0 mmol) y cloruro de 2-metil-5-nitrobencenosulfonilo (4,71 g, 20,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (60 mL) y éter dietílico (60 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,20 g, 72%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
b) 3-[5-Metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol
A una solución de 5-metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenol (1,46 g, 5,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (1,6 g, 8,0 mmol) y 1,3-propanodiol (2,3 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (2,0 g, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (80 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 1 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (920 mg, 48%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,58 (s, 1H).
c) 3-[5-Metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (960 mg, 6,0 mmol) a una solución de 3-[5-metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol (760 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (70 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (590 mg, 78%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,46 (s, 1 H), 6,39 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)-fenoxi]propionaldehído (570 mg, 1,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (410 mg, 3,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (640 mg, 85%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,46 (s ancho, 4H), 6,79 (s, 1 H), 6,52 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{21}N_{5}O_{6}S: 436,1 (M + H), 458,1 (M + Na). Encontrado: 436,2, 458,2.
Ejemplo 23 Nitrato de 2-[3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 4-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]butanol
Una solución de 3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (177 mg, 0,60 mmol, según se preparó en la etapa b del ejemplo 8), 1,4-butanodiol (0,53 mL, 6,0 mmol), trifenilfosfina (316 mg, 1,2 mmol), y tetrahidrofurano anhidro (4 mL) se enfrió a 0ºC, después se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,20 mL, 1,2 mmol) gota a gota a lo largo de 5 minutos. La solución se agitó a 0ºC durante 15 min y después a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron trifenilfosfina (3 x 320 mg) y azodicarboxilato de dietilo (3 x 0,20 mL) adicionales a lo largo de los 3 días siguientes. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo en hexano al 40%, después la mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (acetato de etilo en hexano del 40% al 70%, después acetona en diclorometano del 0% al 2% en una separación cromatográfica independiente) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (85,4 mg, 39%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,61 (ddd, 1 H, J = 1,7, 7,4, 8,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,99-7,04 (m, 1 H), 6,57 (s ancho, 1 H), 6,50 (s ancho, 1 H), 6,44 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,02 (s,
3 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,70 (c, 2 H, J = 6 Hz), 2,24 (s, 3 H), 1,65-1,87 (m, 4 H), 1,45 (t, 1 H, J = 6 Hz).
b) 4-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]butiraldehído
Una solución de 4-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]butanol (85,7 mg, 0,23 mmol, según se preparó en la etapa anterior), N,N-diisopropiletilamina (86 uL, 0,49 mmol), dimetilsulfóxido anhidro (50 uL, 0,70 mmol) y diclorometano anhidro (1 mL) se enfrió a 0ºC en nitrógeno. Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina en porciones a lo largo de 8 minutos. La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas y a la temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con diclorometano (25 mL) y se extrajo con ácido cítrico acuoso al 5% (10 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% (25 mL), y la capa acuosa se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tampón de pH 7 (25 mL) y salmuera (25 mL) y se secaron sobre Ni_{2}SO_{4}. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (86,0 mg, 100%). Este producto fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,81 (t, 1 H, J =1,3 Hz), 7,82 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,62 (ddd, 1 H, J =1,7, 7,4, 8,4 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,99-7,05 (m, 1 H), 6,55 (s ancho, 1 H), 6,51 (s ancho, 1 H), 6,42 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,02 (s, 3 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,62 (td, 2 H, J = 1,3, 7,0 Hz), 2,24 (s, 3 H), 2,01-2,15 (m, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{20}O_{6}S: 387,1 (M + Na). Encontrado: 387,0.
c) Nitrato 2-[3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 4-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-butiraldehído (84 mg, 0,23 mmol, según se preparó en la etapa anterior), nitrato de aminoguanidina (64 mg, 0,47 mmol) y etanol (1 mL) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (5 mL), y se decantó el disolvente. El residuo se disolvió en etanol/éter dietílico/hexano, y la solución se concentró para eliminar el agua. El residuo se trató con etanol (2 mL), hexano (10 mL) y éter dietílico (5 mL); el producto se solidificó a partir del aceite. El compuesto del título se aisló mediante filtración en forma de un sólido de color blanco (78 mg, 70%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,76 (ddd, 1 H, J = 1,7, 7,4, 8,4 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,53 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,07-7,12 (m, 1 H), 6,68 (s ancho, 1 H), 6,46 (s ancho, 1 H), 6,38 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 3,99 (s, 3 H), 3,90 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,34-2,41 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,91 (pentete, 2 H, 6 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O_{5}S: 421,2 (M + H). Encontrado: 421,3.
Ejemplo 24 Nitrato de 2-[2-[3-(5-fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 3-(5-Fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
A una solución de 1,00 g (8,05 mmol) de monohidrato de orcinol y 1,63 g (7,38 mmol) de cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo en 20 mL de éter dietílico se le añadieron 20 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 3 días. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 2,2 g de un jarabe de color naranja. La cristalización en diclorometano-hexano (dos cosechas) proporcionaron 1,24 g (54%) del compuesto del título en forma de un polvo de color naranja claro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,57 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,8 Hz), 7,36 (dd, 1 H, J = 8,6, 5,2 Hz), 7,22 (td, 1 H, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,52 (m, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,30 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 2,69 (s, 3 H) y 2,21 (s, 3 H).
b) 3-[3-(5-Fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A 458 mg (1,49 mmol) 3-(5-fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol, según se preparó en la etapa anterior, 1,08 mL (14,9 mmol) de 1,3-propanodiol y 782 mg (2,98 mmol) de trifenilfosfina en 10 mL de tetrahidrofurano anhidro se les añadieron 0,470 mL (2,98 mmol) de azodicarboxilato de dietilo gota a gota a lo largo de 15 min. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró hasta un semisólido. La mezcla resultante se sometió a cromatografía instantánea sobre 50 g de gel de sílice con acetato de etilo-diclorometano al 8-10%. Las fracciones impuras se volvieron a someter a cromatografía sobre 40 g de gel de sílice con acetato de etilo-hexano al 50-100%. La sustancia de las dos purificaciones se combinó para proporcionar 530 mg (97% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,59 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,8 Hz), 7,38 (dd, 1 H, J = 8,4, 5,3 Hz), 7,25 (td, 1 H, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,62 (m, 1 H), 6,1 (m, 1H), 6,37 (t, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,00 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,83 (dd, 2 H, J = 11,3, 5,8 Hz), 2,73 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H) y 1,99 (pentete, 2 H, J = 6,0 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}O_{5}S: 377,1 (M + Na). Encontrado: 377,0.
c) 3-[3-(5-Fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
A una solución agitada (0ºC), de 528 mg (1,44 mmol) de 3-[3-(5-fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, 527 \muL (3,02 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 307 \muL (4,32 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en 6,0 mL de diclorometano anhidro se le añadieron 459 mg (2,88 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla se templó a la temperatura ambiente a lo largo de 30 min y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió después en 15 mL de diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (p/v) (2 x 25 mL). Cada lavado se extrajo con 5 mL de diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La sustancia resultante se sometió a cromatografía sobre 35 g de gel de sílice con diclorometano seguido de acetato de etilo-diclorometano al 3% para proporcionar 320 mg (61%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro: Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{17}FO_{5}S: 375,1 (M + Na). Encontrado: 375,0.
d) Nitrato de 2-[2-[3-(5-fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
A 305 mg (0,837 mmol) de 3-[3-(5-fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en 8,0 mL de etanol absoluto se les añadieron 230 mg (1,67 mmol) de nitrato de aminoguanidina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante tres días. La mezcla se diluyó lentamente con 40 mL de agua, se agitó durante 10 min y se filtró lavando con 5 mL de agua fría. El sólido se secó al aire con succión seguido de alto vacío para proporcionar 290 mg (72%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta 11,21 (s ancho, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,54 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,45 (s ancho, 3 H), 6,77 (s, 1 H), 6,45 (s, 2 H), 4,15 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,68 (dd, 2 H, J = 11,7, 6,3 Hz), 2,66 (s, 3 H) y 2,21 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{21}FN_{4}O_{4}S: 409,1 (M + H). Encontrado: 409,1.
Ejemplo 25 Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 1-naftalenosulfonilo (2,27 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 3%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,15 g, 68%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,34 (s, 1H); 6,17 (s, 1H), 2,14 (s, 3H).
b) 3-[5-Metil-3-(1-naftalenilsufoniloxi)fenoxi]propanol
A una solución de 5-metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenol (620 g, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (50 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 1 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (650 mg, 87%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,59 (s, 1H).
c) 3-[5-Metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (800 mg, 5,0 mmol) a una solución de 3-[5-metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol (600 mg, 1,6 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (60 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (540 mg, 90%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,76 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído (520 mg, 1,4 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (410 mg, 3,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (610 mg, 89%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (m ancho, 5H), 6,69 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}S: 427,1 (M + H), 449,1 (M + Na). Encontrado: 427,1,449,0.
Ejemplo 26 Nitrato de 2-[2-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocaboximidoamida a) 3-(2-Cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 2-cloro-5-trifluorometilbencenosulfonilo (2,79 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 3%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,50 g, 41%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,07 (s ancho, 1H), 2,24 (s, 3H).
b) 3-[3-(2-Cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (734 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexano/acetato de etilo 1 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (650 mg, 76%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,60 (s, 1H).
c) 3-[3-(2-Cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (720 mg, 4,5 mmol) a una solución de 3-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (600 mg, 1,4 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 4,7 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,3 mL, 4,2 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (410 mg, 69%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,83 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1- metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (400 mg, 0,95
mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (275 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (420 mg, 81%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,45 (s ancho, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{18}ClF_{3}N_{4}O_{4}S: 479,1 (M + H), 501,1 (M + Na). Encontrado: 479,3, 501,5.
Ejemplo 27 Acetato de 2-amino-[2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazino]carboximidamina a) Acetato de 2-amino-[2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazino]carboximidamina
Una mezcla de 3-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (245 mg, 0,64 mmol, preparada en la etapa b del ejemplo 18), monohidrocloruro de N,N'-diaminoguanidina (827 mg, 6,6 mmol), etanol (5 mL) y metanol (10 mL) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se trituró con diclorometano. La mezcla se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se concentró hasta una espuma. La espuma se disolvió en diclorometano y se extrajo con NaOH acuoso (pH 12). La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma de color naranja. La base libre se disolvió en diclorometano (3 mL) y se trató con ácido acético glacial (0,18 mL). La solución se concentró, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (ácido acético/metanol/diclorometano 0,2 : 2 : 98 a 1 : 10 : 90) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro inestable (98,7 mg, 30%) que se convierte en acetato de 1,3-di-[[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-3-propilidenoamino]guanidina al reposar. Espectro de masas del compuesto del título (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxi-cinámico) calculado para C_{18}H_{22}ClN_{5}O_{5}S: 456,1 (M + H). Encontrado: 456,5. RMN H^{1} de acetato de 1,3-di-[[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-3-propilidenoamino]guanidina (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, 2 H, J = 2,6 Hz), 7,61 (t, 2 H, J = 5 Hz), 7,56 (dd, 2 H, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,04 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 6,60 (s ancho, 2 H), 6,52 (s ancho, 2 H), 6,47 (m, 2 H), 4,09 (t, 4 H, J = 6,3 Hz), 4,01 (s, 6 H), 2,72 (c, 4 H, J = 6 Hz), 2,26 (s, 6 H). Espectro de masas de acetato de 1,3-di-[[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-3-propilidenoamino]guanidina (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{35}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{10}S_{2}: 822,1 (M + H). Encontrado: 822,9.
Ejemplo 28 Acetato de 1-amino-2-[2-[3-(S-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidamina
Una mezcla de 3-[3-(5-cloro-2-metoxifenil-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (231 mg, 0,60 mmol, preparada en la etapa b del ejemplo 18), monohidrocloruro de N',N'-diaminoguanidina (758 mg, 6,0 mmol), etanol (5 mL) y metanol (10 mL) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se trituró con diclorometano. La mezcla se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se concentró hasta una espuma de color rosa claro. La espuma se disolvió en diclorometano y se extrajo con NaOH acuoso (pH.10). La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó para dar la base libre del compuesto del título en forma de una espuma de color pardo. La base libre se disolvió en diclorometano (3 mL) y se trató con ácido acético glacial (0,18 mL). La solución se concentró, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (ácido acético/metanol/diclorometano 0,2 : 2 : 98 a 1 : 10 : 90) para dar el compuesto del título en forma de un aceite inestable de color pardo (66 mg, 21%) que se convierte en acetato de 1,1-di-[[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-3-propilidenoamino]guanidina. Espectro de masas del compuesto del título (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{22}ClN_{5}O_{5}S: 456,1 (M+H). Encontrado: 456,1. RMN H^{1} de acetato de 1,1-di-[[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-3-propilidenoamino]guanidina (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, 2 H, J = 2,6 H), 7,60 (s ancho, 2 H), 7,56 (dd, 2 H, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,04 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 6,60 (s ancho, 2 H), 6,53 (s ancho, 2 H), 6,47 (t, 2 H, J = 2,1 Hz), 4,09 (t, 4 H, J = 6,3 Hz), 4,01 (s, 6 H), 2,72 (c, 4 H, J = 6 Hz), 2,26 (d, 6 H, J = 0,2 Hz). Espectro de masas de acetato de 1,1-di-[[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-3-propilidenoamino]guanidina (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{35}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{10}S_{2}: 822,1 (M + H), 844,1 (M+Na). Encontrado: 822,6, 844,8.
Ejemplo 29 Nitrato de 2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 2-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etanol
Una solución de 3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (245 mg, 0,83 mmol, preparada en la etapa b del ejemplo 8), etilenglicol (0,23 mL, 4,1 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (420 mg, 1,66 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (6 mL) se enfrió a 0ºC en nitrógeno. Se añadió tri-n-butilfosfina (0,41 mL, 1,66 mmol) gota a gota a lo largo de 2,5 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 horas, después se añadieron más 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (210 mg) y tri-n-butilfosfina (0,21 mL). La reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, después se añadieron más 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (420 mg) y tri-n-butilfosfina (0,41 mL). La mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, después se añadió éter dietílico (50 mL) y la mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 3 : 2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (190 mg, 67%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (dd, 1 H,:J = 1,7, 7,9 Hz), 7,62 (ddd, 1 H, J = 1,8, 7,4, 8,4 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 0,8, 8,4 Hz), 6,99-7,05 (m, 1 H), 6,60-6,61 (m, 1 H), 6,53-6,55 (m, 1 H), 6,46-6,48 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,89-4,01 (m, 4 H), 2,25 (d, 3 H, J = 0,6 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{18}O_{6}S: 361,1 (M + Na). Encontrado: 360,6.
b) 3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxiacetaldehído
Una solución de 2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etanol (322 mg, 0,95 mmol, según se preparó en la etapa anterior), N,N-diisopropiletilamina (0,35 mL, 2,0 mmol), dimetilsulfóxido anhidro (0,20 mL, 2,9 mmol) y diclorometano anhidro (2,5 mL) se enfrió a 0ºC en nitrógeno. Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (308 mg, 1,9 mmol) en porciones a lo largo de 10 minutos. La solución se agitó a 0ºC durante 5 horas, después la reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 5% (25 mL). Se añadió éter dietílico (25 mL), y la mezcla se extrajo. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (25 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% (25 mL). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (25 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con tampón de pH 7 (0,5 M, 2 x 40 mL) y salmuera (40 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (0% a 5% acetona en diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (195 mg, 61%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,76 (t, 1 H, J = 1 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,60-7,65 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,00-7,05 (m, 1 H), 6,63 (s ancho, 1 H), 6,59 (s ancho, 1 H), 6,41 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,45 (d, 2 H, J = 1 Hz), 4,03 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{16}O_{6}S: 359,1 (M + Na). Encontrado: 358,8.
c) Nitrato de 2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxiacetaldehído (193 mg, 0,57 mmol, según se preparó en la etapa anterior), nitrato de aminoguanidina (159 mg, 1,2 mmol), etanol (4,7 mL) y metanol (1,0 mL) se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el metanol, después se añadió agua (24 mL) gota a gota. El compuesto del título se aisló mediante filtración en forma de un sólido de color blanco (208 mg, 80%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,74-7,80 (m, 1 H), 7,70 (dd, 1 H, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,10 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 6,79 (s ancho, 1 H), 6,49 (s ancho, 2 H), 4,65 (d, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,99 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{20}N_{4}O_{5}S: 393,1 (M + H). Encontrado: 393,3.
Ejemplo 30 Nitrato de 2-[2-[3-(2-ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 2-Amino-4-metilbenzonitrilo
Una mezcla de 4-metil-2-nitrobenzonitrilo (4,9 g, 30 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (500 mg) en 1,4-dioxano (60 mL) se agitó en hidrógeno (balón) durante la noche. El catalizador se separó mediante filtración a través de Celite, y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,3 g, 83%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,32 (s ancho, 2H), 2,29 (s, 3H).
b) Cloruro de 2-ciano-5-metilbencenosulfonilo
A una solución de 2-amino-4-metilbenzonitrilo (2,65 g, 20 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en HCl acuoso al 30% (7 mL) se le añadió nitrito de sodio acuoso al 40% (6 mL) a 0-5ºC. Al cabo de 15 minutos, a la solución de diazo se le añadieron HCl al 30% (15 mL), sulfato de cobre (100 mg) y bisulfito de sodio acuoso al 40% (15 mL) a 5-10ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se añadió agua adicional (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con salmuera (50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano/hexano 2 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,1 g, 52%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).
c) 3-(2-Ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 2-ciano-5-metilbencenosulfonilo (2,0 g, 9,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 4%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,1 g, 69%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
d) 3-[3-(2-Ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(2-ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (910 mg, 3,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (900 mg, 4,5 mmol) y 1,3-propanodiol (1,14 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,14 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (50 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (950 mg, 88%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75 (s ancho, 1H).
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e) 3-[3-(2-Ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (1,0 g, 6,5 mmol) a una solución de 3-[3-(2-ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propanol (720 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletila-
mina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (60 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (520 mg, 72%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 6 9,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
f) Nitrato de 2-[2-[3-(2-ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(2-ciano-5-metilfenil-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (500 mg, 1,4 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (410 mg, 3,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 30 mL) y éter dietílico (2 x 30 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (580 mg, 86%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,46 (s ancho, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{19}H_{21}N_{5}O_{4}S: 416,1 (M + H), 438,1 (M + Na). Encontrado: 415,9, 437,9.
Ejemplo 31 Acetato de 2-[2-[(3-metil-5-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))-amino)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 1-[3-Benciloxi-5-metilfenil-(1-trifluorometilfenil)-sulfonilamino]-4-fenilbutano
A 350 mg (0,731 mmol) de 3-benciloxi-5-metil-1-(2-trifluorometilfenilsulfonilamino)benceno, según se preparó en la etapa f del ejemplo 5, en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) conteniendo 169 \muL (1,1 mmol) de 3-fenilbutanol y 221 mg (0,877 mmol) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina se les añadieron 194 \muL (0,88 mmol) de tri-n-butilfosfina. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. A la mezcla de reacción parcialmente completada se le añadieron otros 169 \muL de 4-fenilbutanol, 221 mg de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, y 194 \muL de tri-n-butilfosfina. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/hexano (1 : 1 a 100 : 0)) para dar 480 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (impuro) que fue utilizado directamente en la siguiente reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,59 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,46 (td, 1 H, J = 1, 8 Hz), 7,10-7,38 (m, 10 H), 6,7 (s, 1 H), 6,51-6,52 (m, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 3,69 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,57 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,22 (s, 3 H), 1,42-1,7 (m, 4 H).
b) [5-Metil-3-(N-(4 fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino]fenol
Una mezcla 480 mg de 1-[3-benciloxi-5-metilfenil-(2-trifluorometilfenil)sulfonilamino]-4-fenilbutano, según se preparó en la etapa anterior, y 100 mg de paladio sobre carbono al 10% en tetrahidrofurano (5 mL) se hidrogenó a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 430 mg del compuesto del título casi puro en forma de un aceite incoloro que fue utilizado directamente en la siguiente reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,50 (t, 1 H, J = 6 Hz), 7,12-7,28 (m, 5 H), 6,55 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,37 (t, 1H, J = 2 Hz), 3,70 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,59 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,19 (s, 3 H), 1,68 (pentete, 2 H), 1,48 (pentete, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{24}H_{24}F_{3}NO_{3}S: 486,3 (M + Na). Encontrado: 486,1.
c) 3-[(5-Metil-3-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino)fenoxi]propanol
A una solución de 430 mg de [5-metil-3-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil)) amino]fenol, según se preparó en la etapa anterior, en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) conteniendo 250 \muL (3,45 mmol) de 1,3-propanodiol y 564 mg (22,4 mmol) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina se le añadieron 557 \muL (2,24 mmol) de tri-n-butilfosfina. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con éter dietílico, se filtró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (éter dietílico/diclorometano del 3% al 5% al 10%) para dar 220 mg (58% de rendimiento a partir de 3-benciloxi-5-metil-1-(2-trifluorometilfenilsulfonilamino)benceno) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,11-7,27 (m, 5 H), 6,63 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,99 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,82 (c, 2 H, J = 6 Hz), 3,70 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,58 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,21 (s; 3 H), 1,99 (pentete, 2 H, J = 5 Hz), 1,44-1,72 (m, 4 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{27}H_{30}F_{3}NO_{4}S: 544,2 (M+Na). Encontrado: 543,6.
d) 3-[(5-Metil-3-(N(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil)) amino)fenoxi]propionaldehído
A una solución de 221 mg (0,422 mmol) de 3-[(5-metil-3-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenil-sulfonil))-amino)fenoxi]-propanol, según se preparó en la etapa anterior, 230 \muL de N,N-diisopropiletilamina, y 52 \muL (0,67 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en diclorometano anhidro (2 mL) a 0ºC se le añadieron 100 mg (0,63 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 5%, se extrajo en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar el compuesto del título que fue utilizado directamente en la siguiente reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,62 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,11-7,28 (m, 5 H), 6,62 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,45-6,47 (m, 1H), 4,17 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,70 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,85 (dd, 2 H, J = 1,5,6 Hz), 2,58 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,21 (s, 3 H), 1,4-1,7 (m, 4 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido gentísico) calculado para C_{27}H_{28}F_{3}NO_{4}S: 542,2 (M + Na). Encontrado: 541,9.
e) Acetato de 2-[2-[(3-metil-5-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-[(5-metil-3-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))amino)fenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, y 350 mg (2,55 mmol) de nitrato de aminoguanidina en 4 mL de etanol se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se alcalinizó con NaOH 2 N, se diluyó con agua, y se extrajo en diclorometano. La mezcla de reacción se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró. La mezcla de reacción se purificó a través de una columna de gel de sílice Waters Sep-Pak de 10 g utilizando una elución de tetrahidrofurano/diclorometano/metanol/ácido acético glacial 33 : 60 : 6 : 1 para dar 119,6 mg del compuesto del título en forma de un residuo oleoso. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,82 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,75 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,67 (dt, 1 H, J = 1, 8 Hz), 7,53 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7,11-7,24 (m, 5 H), 6,71 (s, 1 H), 6,53 (t, 1 H, J = 1 Hz), 6,46 (s, 1 H), 2,74 (c, 2 H, J = 5 Hz), 2,57 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2,19 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{28}H_{32}F_{3}N_{5}O_{3}S: 576,2 (M + Na). Encontrado: 576,2.
Ejemplo 32 Nitrato de 2-[2-[3-(5-isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) Cloruro de 5-Isoquinolinosulfonilo
Una mezcla de ácido 5-isoquinolinosulfónico (4,18 g, 20 mmol), y pentacloruro de fósforo (6,24 g, 30 mmol) en oxicloruro de fósforo (20 mL) se calentó a 120ºC durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo seco (60 mL). El precipitado de color blanco se recogió, se lavó con cloroformo seco y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,40 g, 83%) que fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,95 (s, 1H), 9,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
b) 3-(5-Isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo (2,64 g, 10,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se trituró en éter/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,15 g, 37%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,67 (s, 1H), 9,60 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,37 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 2,08 (s, 3H).
c) 3-[3-(5-Isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(5-isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenol (630 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (607 mg, 3,0 mmol) y 1,3-propanodiol (760 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (757 mg, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (30 mL) a la mezcla y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/diclorometano 4 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (620 mg, 82%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,41 (s, 1H), 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,89 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (s ancho, 1H).
d) 3-[3-(5-Isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (240 mg, 1,5 mmol) a una solución de 3-[3-(5-isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (190 mg, 0,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,6 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,1 mL, 1,4 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (30 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 30 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (30 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (3 : 1 acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (135 mg, 72%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 9,79 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
e) Nitrato de 2-[2-[3-(5-isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(5-isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (110 mg, 0,3 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (137 mg, 1,0 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2x10 mL) y éter dietílico (2x10 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg, 81%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,59 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,45 (s ancho, 4H), 6,71 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{20}H_{21}N_{5}O_{4}S: 428,1 (M + H), 450,1 (M + Na). Encontrado: 427,8, 449,9.
Ejemplo 33 Acetato de 2-[[1-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]metil]ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) [1-[5-Metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]metil]-ciclopropilmetanol
A 250 mg (0,75 mmol) de 5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenol, según se preparó en la etapa a del ejemplo 15, 170 mg (1,7 mmol) de 1,1-di(hidroximetil)ciclopropano (según se preparó en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5472964), y 370 \muL (1,49 mmol) de tri-n-butilfosfina en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro se les añadieron 378 mg (1,5 mmol) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se filtró, y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/acetato de etilo (2 : 1 a 1: 1)) para dar el compuesto del título en forma de una goma (177 mg. 59%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,27 (dd, 1 H, J = 2, 4 Hz), 8,42 (dd, 1 H, J = 1,5,7,5 Hz), 8,30 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,06-7,65 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,44-6,47 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,56 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,17 (s, 3 H), 1,79 (t, 1 H, J = 5,5 Hz), 0,53-0,62 (m, 4 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{21}H_{21}NO_{5}S: 400,1 (M +H). Encontrado: 399,8.
b) [1-[5-Metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]-metil]ciclopropilcarboxaldehído
A una solución de 177 mg (0,44 mmol) de [1-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxilmetil]ciclopropil-metanol, según se preparó en la etapa anterior, en diclorometano anhidro (2 mL) conteniendo 230 \muL (1,32 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 55 \muL (0,71 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro se le añadieron 104 mg (0,65 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y a la mezcla de reacción parcialmente completada se le añadieron otros 100 \muL de N,N-diisopropiletilamina, 25 \muL de dimetilsulfóxido anhidro, y 50 mg de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min, se diluyó con 30 mL de diclorometano, se lavó con agua, se secó (K_{2}CO_{3}), se concentró, y se purificó haciéndola pasar a través de un lecho de gel de sílice de 10 ml utilizando eluciones de éter dietílico/diclorometano al 2-10% para dar 153 mg (87%) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,26 (dd, 1 H, J = 2, 4 Hz), 8,96 (s, 1 H), 8,42 (dd, 1 H, J = 1,5, 7,5 Hz), 8,31 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 8,15 (dd, 1 H, J = 1,5, 8 Hz), 7,60-7,65 (m, 2 H), 6,54-6,56 (m, 1 H), 6,47-6,49 (m, 1 H), 6,43 (t, 1 H, J = 2 Hz), 3,99 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,1-1,34 (m, 4 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{21}H_{19}NO_{5}S: 398,1 (M +H), 420,1 (M + Na). Encontrado: 397,6, 419,7.
c) Acetato de 2-[[1-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]metil]-ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 153 mg (0,385 mmol) de [1-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]metil]ciclopropil-carboxaldehído, según se preparó en la etapa anterior, y 112 mg (0,82 mmol) de nitrato de aminoguanidina en etanol (3 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, después a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se alcalinizó con NaOH 2 N, se diluyó con agua, y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se concentró, y se purificó sobre una columna de gel de sílice Waters Sep-Pak (10 g) utilizando eluciones de diclorometano, después diclorometano/metanol/ácido acético glacial (92,7: 6,3 : 1 a 89 : 9,5 : 1) para dar 148,8 mg del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,14 (dd, 1 H, J = 1,7, 4Hz), 8,53 (dd, 1 H, J = 1,8, 8 Hz), 8,32-8,39 (m, 2 H), 7,64-7,7 (m, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,35-6,38 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,93 (s, 3 H), 0,87-1,1 (m, 4 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{22}H_{22}N_{5}O_{4}S: 453,1 (M +H). Encontrado: 453,3.
Ejemplo 34 Acetato de 2-[2-[5-metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(3-piridinilsulfoxi)fenol
Una mezcla de monohidrato de orcinol (1,42 g, 0,01 mol) e hidrocloruro de cloruro de 3-piridilsulfonilo (2,13 g, 0,01 mol), según se preparó en J. Am. Chem. Soc., 114:4889 (1992), en bicarbonato de sodio acuoso saturado (17,5 mL) y diclorometano (50 mL) se agitó rápidamente a la temperatura ambiente durante 2 días. El diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos en acetato de etilo y diclorometano se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se recristalizó en éter y hexano, se recogió mediante filtración, y se secó a alto vacío para dar 1,54 g de un sólido de color blanco (58% de rendimiento). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,03 (d, 1 H), 8,88 (dd, 1 H), 8,16 (dt, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,32 (t, 1 H), 2,24 (s, 3 H).
b) 3-[5-Metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]propanol
Una solución de trifenilfosfina (1,52 g, 0,0058 mol), 5-metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenol (1,54 g, 0,0058 mol), según se preparó en la etapa anterior, y 1,3-propanodiol (0,42 mL, 0,0058 mol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se trató con azodicarboxilato de dietilo (0,92 mL, 0,0058 mol) y se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 3 días. El tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo sólido se trató con hexano. Se decantó el disolvente y el sólido se trató con diclorometano y se diluyó con hexano para producir un sólido cristalino que se recogió mediante filtración. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad y se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se separó y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL). Los extractos en éter dietílico se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El extracto en éter dietílico se evaporó hasta una goma que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10%/diclorometano al 90%, seguido de acetato de etilo al 15%/diclorometano al 85%, acetato de etilo al 20%/diclorometano al 80%, y finalmente acetato de etilo al 25%/diclorometano al 75%. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron hasta una goma (1,3 g). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,03 (d, 1 H), 8,89 (dd, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,37 (t, 1 H), 4,00 (t, 2 H), 3,81 (c, 2 H), 2,25 (s, 3 H), y 1,99 (pentete, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{15}H_{17}NO_{5}S: 278,0 (M-C_{3}H_{7}O + Na). Encontrado: 278,9.
c) 3-[5-Metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]propionaldehído
A una solución a 0ºC de 276 mg (0,855 mmol) de 3-[5-metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, en diclorometano anhidro (2 mL) conteniendo 450 \muL (2,58 mmol) de N,N diisopropiletilamina y 92 \muL (1,19 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro se le añadieron 204 mg (1,28 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, se diluyó con 20 mL de tolueno, y se concentró hasta un aceite que fue utilizado directamente en la siguiente reacción.
d) Diacetato de 2-[2-[5-metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-[5-metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, y 386 mg (2,82 mmol) de nitrato de aminoguanidina en 3 mL de etanol se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con NaOH 2 N en exceso, se extrajo en diclorometano, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se trató con 800 \muL de ácido acético glacial, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice Waters Sep-Pak (10 g) utilizando eluciones de diclorometano/metanol/ácido acético glacial (89 : 9,5 : 1,5, a 78 : 19 : 3) para dar 141 mg del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,87- 8,91 (m, 2 H), 8,27 (td, 1 H, J = 1,6, 8 Hz), 7,64- 7,69 (m, 1 H), 7,52 (t, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,74 (s, 1 H), 6,44 (s, 2 H), 4,13 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,73 (c, 2 H, J = 6 Hz), 2,24 (s, 3 H), 1,93 (s, 6 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{19}N_{5}O_{4}S: 378,1 (M +H). Encontrado: 379,3.
Ejemplo 35 Nitrato de 2-[2-[3-(3-fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-(3-Fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
A una solución de 0,704 g (5,67 mmol) de monohidrato de orcinol y 1,00 g (5,15 mmol) de cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo en 25 mL de éter dietílico se le añadieron 25 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 3 días. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta 1,41 g de un aceite de color ámbar pálido. Esta sustancia se sometió a cromatografía instantánea sobre 65 g de gel de sílice con acetato de etilo-diclorometano al 3% para proporcionar 935 mg (68%) del producto deseado en forma de un jarabe incoloro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,66 (ddd, 1 H, J = 7,8, 1,7, 1,1 Hz), 7,55 (m, 2 H), 7,38 (tdd, 1H, J = 8,3, 2,6, 1,1 Hz), 6,56 (m, 1 H), 6,40 (m, 1H), 6,33 (td, 1 H, J = 2,2, 0,5 Hz), 5,29 (s, 1 H) y 2,23 (s, 3 H).
b) 3-[3-(3-Fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
Una solución de 3-(3-fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (930 mg, 3,3 mmol, según se preparó en la etapa anterior), 1,3-propanodiol (0,75 mL, 10 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,76 g, 7,0 mmol), y tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se enfrió a 0ºC en nitrógeno. Se añadió tri-n-butilfosfina (1,7 mL, 7,0 mmol) gota a gota a lo largo de 8,5 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos después a la temperatura ambiente durante 5,5 horas. Se añadió éter dietílico (100 mL), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (25% a 35% acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (877 mg, 78%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65-7,68 (m, 1 H), 7,50-7,60 (m, 2 H), 7,35-7,41 (m, 1 H), 6,63 (s ancho, 1 H), 6,41 (s ancho, 1 H), 6,38 (t ancho, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,01 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,82 (t ancho, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,25 (s, 3 H), 1,99 (pentete, 2 H, J = 6,0 Hz). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{17}FO_{5}S: 363,1 (M + Na), 379,0 (M + K). Encontrado: 362,8, 378,9.
c) 3-[3-(3-Fluoroplrenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Una solución de 3-[3-(3-fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propanol (840 mg, 2,5 mmol, según se preparó en la etapa anterior), N,N-diisopropiletilamina (0,90 mL, 25,2 mmol), dimetilsulfóxido anhidro (0,52 mL, 27,4 mmol), y diclorometano anhidro (25,9 mL) se enfrió a 0ºC en nitrógeno. Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (830 mg, 5,2 mmol) en porciones a lo largo de 13 minutos. La solución se agitó a 0ºC durante 2,75 horas, después la reacción se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (60 mL). Se añadió éter dietílico (60 mL), y la mezcla se extrajo. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (30 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% (100 mL). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (30 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con tampón de pH 7 (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (éter dietílico en hexano al 40%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (468 mg, 56%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (t, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,51-7,68 (m, 3 H), 7,35-7,42 (m, 1 H), 6,63 (s ancho, 1 H), 6,44 (s ancho, 1H), 6,37 (t ancho, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,20 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,87 (td, 2 H, J = 1,4, 6,1 Hz), 2,26 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{15}FO_{5}S: 361,1 (M + Na). Encontrado: 361,3.
d) Nitrato de 2-[2-[3-(3-fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de 3-[3-(3-fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (458 mg, 1,4 mmol, según se preparó en la etapa anterior), nitrato de aminoguanidina (372 mg, 2,7 mmol) y etanol (11 mL) se agitó durante 6 días a la temperatura ambiente. Se añadió agua gota a gota a lo largo de 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 30 min adicionales. El compuesto del título se aisló mediante filtración en forma de un sólido de color blanco (377 mg, 61%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,70-7,81 (m, 4 H), 7,54 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 6,77 (s ancho, 1 H), 6,48-6,49 (m, 2 H), 4,14 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,68 (td, 2 H, J = 5,0, 6,4 Hz), 2,22 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{4}S: 395,1 (M + H). Encontrado: 394,8.
Ejemplo 36 Nitrato de 2-[2-[3-(3-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-(3-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (1,42 g, 10,0 mmol) y cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (2,02 g, 10,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL) y éter dietílico (30 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,40 g, 83%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,30 (s, 1 H), 5,35 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
b) 3-[3-(3-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución de 3-(3-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (2,30 g, 8,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (2,4 g, 12,0 mmol) y 1,3-propanodiol (3,0 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,0 g, 12,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (100 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,2 g, 79%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,40 (s, 1 H), 6,37 (s, 1H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,67 (s ancho, 1H).
c) 3-[3-(3-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (1,10 g, 7,0 mmol) a una solución de 3-[3-(3-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol (1,05 g, 3,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (80 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 60 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (770 mg, 74%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[3-(3-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[3-(3-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (690 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (550 mg, 4,0 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (60 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 40 mL) y éter dietílico (2 x 40 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (750 mg, 81%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,21 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,45 (s ancho, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{19}N_{5}O_{4}S: 402,1 (M + H), 424,1 (M + Na). Encontrado: 402,2, 424,1.
Ejemplo 37 Nitrato de 2-[2-[3-(3-bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 3-(3-Bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol
A una solución de 534 mg (4,30 mmol) de monohidrato de orcinol y 1,00 g (3,91 mmol) de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo en 25 mL de éter dietílico se le añadieron 25 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 3 días. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con 2 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta 1,4 g de una resina de color ámbar. La cromatografía sobre 65 g de gel de sílice con 3% acetato de etilo-diclorometano proporcionaron 870 mg (65%) del producto deseado en forma de un jarabe incoloro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 8,02 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,79 (m, 2 H), 7,41 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,57 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 6,33 (t, 1 H, J = 2,2 Hz) y 2,24 (s, 3 H).
b) 3-[3-(3-Bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol
A una solución agitada (0ºC) de 0,815 g (2,37 mmol) de 3-(3-bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol, según se preparó en la etapa anterior, 0,51 mL (7,12 mmol) de 1,3-propanodiol y 1,20 g (4,75 mmol) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro se le añadieron 1,18 mL (4,75 mmol) de tri-n-butilfosfina gota a gota a lo largo de 8 min. Se añadió diclorometano (10 mL) para ayudar a agitar. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 5,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de éter dietílico. La mezcla resultante se agitó durante 30 min, se filtró y el producto filtrado se concentró para dar un semisólido de color amarillo claro. Este residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre 80 g de gel de sílice con acetato de etilo-hexano al 25-50% para proporcionar 0,914 g (96% de rendimiento) del compuesto del título en forma de una resina incolora: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 8,01 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,79 (m, 2 H), 7,42 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,64 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,37 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,01 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,83 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,26 (s, 3 H) y 2,00 (m, 2 H).
c) 3-[3-(3-Bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
A una solución agitada (0ºC), de 914 mg (2,28 mmol) de 3-[3-(3-bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, 795 \muL de N,N-diisopropiletilamina y 485 \muL de dimetilsulfóxido anhidro en 15 mL de diclorometano anhidro se le añadieron 732 mg (4,60 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla se templó a la temperatura ambiente a lo largo de 30 min y se agitó durante 3 h. La mezcla se vertió en 15 mL de diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (p/v) (2 x 25 mL). Cada lavado se extrajo con 5 mL de diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} para dar, tras la concentración, un semisólido de color blanco. Esta sustancia se sometió a cromatografía sobre 80 g de gel de sílice con acetato de etilo-diclorometano al 3% para proporcionar 620 mg (68%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1} (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,84 (t, 1 H, J = 1,4 Hz), 8,01 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,79 (m, 2 H), 7,43 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,64 (m, 1 H), 6,44 (m, 1 H), 6,37 (t, 1 H, J = 2,0 Hz), 4,20 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,87 (td, 2 H, J = 6,1, 1,4 Hz) y 2,26 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{16}H_{15}BrO_{5}S: 423,0 (M + 2 + Na, ión Br^{81}). Encontrado: 423,1.
d) Nitrato de 2-[2-[3-(3-bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
A 590 mg (1,48 mmol) de 3-[3-(3-bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en 12 mL de etanol absoluto se le añadieron 406 mg (2,96 mmol) de nitrato de aminoguanidina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante tres días. La mezcla se diluyó lentamente con 60 mL de agua, se agitó durante 10 min y se filtró lavando con 5 mL de agua fría. El sólido se secó al aire con succión seguido de alto vacío para proporcionar 650 mg (85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (300 MHz; DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (m, 2 H), 7,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,47 (s ancho, 3 H), 6,79 (s, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,15 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,69 (dd, 2 H, J=11,4, 6,3 Hz) y 2,23 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}BrN_{4}O_{4}S: 457,0 (M + 2 + H, ión Br^{81}). Encontrado: 456,9.
Ejemplo 38 Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenol
Se mezclaron monohidrato de orcinol (4,27 g, 30,0 mmol) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (6,65 g, 30,0 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (100 mL) y éter dietílico (100 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano a acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,10 g, 73%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 2,26 (s, 3H).
b) 3-[5-Metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol
A una solución de 5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenol (1,1 g, 4,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, tri-n-butilfosfina (1,22 g, 6,0 mmol) y 1,3-propanodiol (1,52 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se le añadieron 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,51 g, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (60 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo en diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,05 g, 71%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,70 (m, 1 H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,67 (s ancho, 1H).
c) 3-[5-Metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]propionaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (1,12 mg, 7,0 mmol) a una solución de 3-[5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]propanol (920 mg, 2,5 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 5,5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,4 mL, 5,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (780 mg, 85%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,22 (t. J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J =6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
d) Nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno] hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-(2-nitrofenil-sulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído (730 mg, 2,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (550 mg, 4,0 mmol) en etanol (15 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (60 mL) a la mezcla de reacción. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua (2 x 40 mL) y éter dietílico (2 x 40 mL), y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (750 mg. 77%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (d. J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,45 (s ancho, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{19}N_{5}O_{6}S: 422,1 (M + H), 444,1 (M + Na). Encontrado: 422,2, 444,0.
Ejemplo 39 Acetato de 2-[[(1-[3-(2-cianofenilsulfoniloxil)-5-metilfenoxi]-metil]ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) [1-[3-(2-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil]-ciclopropilmetanol
A una solución de 3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenol (1,45 g, 5,0 mmol), según se preparó en la etapa a del ejemplo 13), tri-n-butilfosfina (1,62 g, 8,0 mmol) y 1,1-dihidroximetilciclopropano (1,52 g, 15 mmol), según se preparó en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.472.964, en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (2,02, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hexano (80 mL) a la mezcla, y los precipitados se separaron mediante filtración. El producto filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,15, 62%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (m, 1H), 7,93 (m, 1 H), 7,80 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,85 (s ancho, 1H), 0,62 (s, 4H).
b) [1-[3-(2-Cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil]-ciclopropilcarboxaldehído
Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (480 mg, 3,0 mmol) a una solución de [1-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil]-ciclopropilmetanol (373 mg, 1,0 mmol), según se preparó en la etapa anterior, N,N-diisopropiletilamina (0,4 mL, 3,1 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (0,2 mL, 2,8 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se sofocó con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 40 mL), y la solución en diclorometano se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (30 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (345 mg, 93%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
c) Acetato de 2-[[1-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-metil]-ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de [1-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-metil]ciclopropilcarboxaldehído (334 mg, 0,9
mmol), según se preparó en la etapa anterior, y nitrato de aminoguanidina (247 mg, 1,8 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sofocó con agua (50 mL) y se alcalinizó a pH 10 utilizando NaOH 2 N. La solución alcalinizada se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La solución en diclorometano se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (diclorometano/metanol/ácido acético 90 : 9 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (340 mg, 77%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (s ancho, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1:78 (s, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,89 (m, 2H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{20}H_{21}N_{5}O_{4}S: 428,1 (M + H), 450,1 (M + Na). Encontrado: 428,1, 449,8.
Ejemplo 40 Acetato de 2-[2-[5-metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil 3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenol
A una solución de 2,0 g (16,1 mmol) de orcinol en éter dietílico (100 mL) conteniendo 10 mL de N,N-diisopropile-
tilamina se le añadieron en una corriente lenta constante 3,05 g (16 mmol) de cloruro de \alpha-toluenosulfonilo en una solución de éter dietílico/diclorometano 1 : 1 (aproximadamente 30 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se sofocó con ácido clorhídrico al 10%, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/éter dietílico (100 : 0 a 95 : 5 a 90 :10))
para dar 848 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,48 (m, 5 H), 6,56-6,57 (m, 1 H), 6,51-6,52 (m, 1 H), 6,43 (t, 1 H, J = 2 Hz), 5,21 (s, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H).
b) 3-[5-Metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxilpropanol
Una mezcla de 300 mg (1,08 mmol) de 5-metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenol, según se preparó en la etapa anterior, 550 \muL (1,1 mmol) de NaOH 2 N, y 105 \muL (1,12 mmol) de 3-bromopropanol, en 3 mL de tetrahidrofurano se agitó a 50ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 2 N, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/éter dietílico (95: 5 a 90 : 10)) para dar 171 mg (47% de rendimiento) del compuesto del título. RMN H^{1} (300 Mhz, -CDCl_{3}; parcial) \delta 7,41-7,48 (m, 5 H), 6,64-6,65 (m, 1 H), 6,53-6,54 (m, 1 H), 6,46 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,51 (s, 2 H), 4,04 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,29 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{20}O_{5}S: 359,1 (M +Na). Encontrado: 358,9.
c) 3-[5-Metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxi]propionaldehído
A 0ºC, a 171 mg (0,509 mmol) de 3-[5-metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxi]propanol, según se preparó en la etapa anterior, 200 \muL (1,15 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y 60 \muL (0,77 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en diclorometano anhidro se les añadieron 121 mg (0,77 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. A la mezcla de reacción parcialmente completada se le añadieron otros 150 \muL de N,N-diisopropiletilamina, 60 mg de complejo de trióxido de azufre-piridina, y 40 \muL de dimetilsulfóxido anhidro. Al cabo de 10 min, la mezcla de reacción se sofocó con una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, se extrajo en éter dietílico, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar 124 mg del compuesto del título (73% de rendimiento) que fue utilizado directamente en la siguiente reacción. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,83 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,39-7,59 (m, 5 H), 6,61-6,62 (m, 1 H), 6,51-6,53 (m, 1 H), 6,41-6,44 (m, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,86 (td, 1 H, J = 1,5, 6 Hz), 2,27 (s, 3 H).
d) Acetato de 2-[2-[5-metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una mezcla de todo el 3-[5-metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxi]-propionaldehído, según se preparó en la etapa anterior, en 2 mL de etanol y 120 mg (0,876 mmol) de nitrato de aminoguanidina se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se sofocó con NaOH 2 N (3 mL), se extrajo en diclorometano, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró. El residuo se trató con 200 \muL de ácido acético glacial y se concentró. El residuo se purificó después mediante cromatografía instantánea (diclorometano/metanol/ácido acético glacial (85 : 13 : 2 a 78 : 19 : 3)) para dar 44 mg del compuesto del título en forma de una goma. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,54 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7,40-7,51 (m, 5 H), 6,73 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6. 50 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,17 (t, 2 H, J = 2 Hz). 2,77 (c, 2 H, J = 6.Hz), 2,30 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{4}S: 391,1 (M +H). Encontrado: 390,8.
Ejemplo 41 2-[2-[2-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazino]-1-(hidroxicarboximidamidina) a) Tiosemicarbazona de 3-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Una mezcla de 3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (472,5 mg, 1,35 mmol, según se preparó en la etapa d del ejemplo 8), tiosemicarbazida (124,5 mg, 1,37 mmol) y etanol (4,5 mL) se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se eliminaron mediante evaporación rotatoria aproximadamente 3 mL de etanol. El aceite residual en etanol se calentó a 50ºC y el producto se cristalizó. El compuesto del título se aisló mediante filtración en forma de un sólido de color blanco (493 mg, 86%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,76 (ddd, 1 H, J = 1,8, 7,4, 8,4 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,43 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,36 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,09 (ddd, 1 H, J = 0,9, 7,4, 7,8 Hz), 6,72 (s ancho, 1 H), 6,48 (s ancho, 1 H), 6,37 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,08 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,99 (s, 3 H), 2,58 (c, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,21 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido
\alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{3}S_{2}: 424,1 (M + H), 446,1 (M + Na). Encontrado: 423,9, 445,9.
b) Bencilisotiosemicarbazona de 3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído
Una solución de bromuro de bencilo (15,5 \muL, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (0,5 mL) se añadió gota a gota a lo largo de 20 minutos a una mezcla de tiosemicarbazona de 3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-propionaldehído (55,3 mg, 0,13 mmol, según se preparó en la etapa anterior) y bicarbonato de sodio (28,8 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (0,5 mL). La reacción se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente, después se añadió bromuro de bencilo adicional (15,5 \muL, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) gota a gota a lo largo de 5 minutos. La reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, después se concentró para eliminar los disolventes. El residuo se trituró con diclorometano y se filtró a través de Celite. Tras la concentración, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea a través de gel de sílice (éter dietílico/hexano 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (42 mg, 1:4 mezcla de isómeros, 62%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80-7,85 (m, 2 H), 7,57-7,63 (m, 1 H), 7,23-7,40 (m, 5 H), 6,98 -7,12 (m, 2 H), 6,59 (s ancho, 1 H), 6,52 (s ancho, 1 H), 6,46 (t, 1 H, J = 2 Hz), 4,29 y 4,28 (s, 1 H), 4,10 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 4,01 (s, 3 H), 2,94 y 2,73 (c, 2 H, J = 6 Hz), 1,55 (s, 3 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{5}S_{2}: 514,1 (M+H). Encontrado: 513,6.
c) 2-[2-[2-[3-(2-Metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazino]-1-(hidroxicarboximidamidina)
Una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (5,9 mg, 0,08 mmol) en metanol acuoso al 15% (2 mL) se añadió a la bencilisotiosemicarbazona de 3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propionaldehído (43,3 mg, 0,08 mmol, según se preparó en la etapa anterior) en metanol acuoso al 15% (0,3 mL) y tetrahidrofurano (0,5 mL). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, después se eliminó a vacío el disolvente orgánico. El residuo se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (35,8 mg, 1:1 mezcla de isómeros, 100%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,58-7,64 (m, 1 H), 7,51 y 6,87 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,02 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 6,58 (s ancho, 1 H), 6,53 (s ancho, 1 H), 6,44-6,47 (m, 1 H), 4,02 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 4,02 (s, 3 H), 2,80 y 2,63 (c, 2 H, J = 6 Hz), 2,24 (s, 3 H).
Ejemplo 42 Diacetato de 2-[5-metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida a) 5-Metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenol
Una mezcla de monohidrato de orcinol (1,68 g, 12 mmol) y cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo (3,0 g, 11,8 mmol) en NaHCO_{3} acuoso saturado (25 mL) y diclorometano (25 mL) se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante una semana. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de agua y se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se trató con diclorometano y éter para iniciar la cristalización. La mezcla se filtró para proporcionar 1,05 g de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 5,20 (s, 1 H), 6,51 (t, 1 H), 6,54 (s, 1H), 6,61 (s, 1 H), 7,74 (td, 1 H, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,87 (td, 1 H, J = 1,3, 7,7 Hz), 8,12 (dd, 1 H, J = 0,66, 7,8 Hz), y 8,44 (dd, 1 H, J = 0,52, 7,8 Hz).
b) 3-[5-Metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenoxi]propanol
Se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (0,46 mL, 2,9 mmol) a una solución de 1,0 g (2,9 mmol) de 5-metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenol, según se preparó en la etapa anterior, 0,21 mL (2,9 mmol) de 1,3-propanodiol, y 760 mg (2,9 mmol) de trifenilfosfina en tetrahidrofurano anhidro (25 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con hexano bajo sonicación, y se decantó el disolvente (4 veces). El residuo se disolvió en diclorometano y se diluyó con hexano para producir una sustancia a cristalina se descartó. El producto filtrado se diluyó con hexano para dar un aceite, y se decantó el disolvente. El aceite se disolvió en un mínimo de metanol y se diluyó con agua para iniciar la cristalización. El sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (1,16 g, rendimiento cuantitativo). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (dd, 1 H, J = 1,3, 7,8 Hz), 8,12 (dd, 1 H, J = 1,2, 7,8 Hz ), 7,88 (td, 1 H, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,74 (td, 1 H, J = 1,3, 7,7 Hz), 6,61-6,56 (m; 3 H), 4,00 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,81 (t, 3 H, J = 5,9 Hz), 3,45 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), y 1,97 (pentete, 2 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{17}H_{20}O_{7}S_{2}: 423,1 (M + Na). Encontrado: 423,1.
c) 3-[5-Metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenoxi]-propionaldehído
Una solución de 3-[5-metil-3-[2-(metilsulfonil)-fenilsulfoniloxi]-fenoxi]propanol (1,16 g, 2,9 mmol), según se preparó en la etapa anterior, dimetilsulfóxido anhidro (0,62 mL, 8,7 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (1,0 mL, 6,1 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se trató con complejo de trióxido de azufre-piridina (0,97 g 6,1 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 0,75 h antes de sofocar con ácido cítrico acuoso al 10% (40 mL). La capa de diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 40 mL). Las capas de diclorometano se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron, y se evaporaron hasta sequedad. La sustancia fue utilizada sin purificación adicional en la siguiente etapa.
d) Acetato de 2-[5-metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida
Una solución de 3-[5-metil-3-[2-(metilsulfonil)-fenilsulfoniloxi]-fenoxi]propionaldehído (2,9 mmol), según se preparó en la etapa anterior, en etanol (30 mL) se trató con nitrato de aminoguanidina (0,79 g, 5,8 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se recogió un precipitado insoluble mediante filtración y se lavó con agua y éter. El sólido se purificó sobre una columna de gel de sílice (Waters Sep-Pak 10 g), eluyendo primero con metanol al 10%/diclorometano al 90% seguido de diclorometano/metanol/ácido acético (100:25:25). Las fracciones deseadas se reunieron y se evaporaron hasta un sólido cristalino, que se recristalizó en acetato de etilo para dar 0,268 g del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (dd, 1 H), 8,14-8,07 (2dd, 2 H), 7,95 (td, 1 H), 7,41 (t, 0,78 H), 6,78 (m, 1H), 6,61 (t, 0,16 H), 6,53-6,40 (m, 1,9 H), 6,23 y 6,05 (m ancho, 0,74 H), (4,09(t) y 4,03 (t), 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,72 (c, 0,35 H), y 2,60 (c, 1,43 H), 2,22 (s, 2,62 H) y 2,16 (s, 0,2 H), y 1,83 (s, 6 H). Espectro de masas (MALDI-TOF, matriz de ácido \alpha-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{6}S_{2}: 455,1 (M+H). Encontrado: 454,9.
Ejemplo 43 Inhibición in vitro de Enzimas Purificadas Reactivos
Todas las sales de los tampones fueron obtenidas de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), y fueron las de la mayor pureza disponible. Los sustratos enzimáticos, N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida (Sigma B7632), hidrocloruro de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida (Sigma B2291), N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida (Sigma T6140), N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida (Sigma S7388) y N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida (Sigma C_{7}271) fueron obtenidos de Sigma. La N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida (BACHEM L-1720) y la N-succinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida (BACHEM L-1770) fueron obtenidas de BACHEM (King of Prussia, PA).
\newpage
La \alpha-trombina humana, el factor Xa humano y la plasmina humana fueron obtenidos de Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana). La \alpha-quimotripsina bovina (Sigma C_{4}129), la tripsina bovina (Sigma T8642) y la uroquinasa de célula de riñón humano (Sigma U5004) fueron obtenidos de Sigma. La elastasa de leucocito humana fue obtenida de Elastin Products (Pacific, MO).
Determinaciones de la K_{i}
Todos los análisis están basados en la capacidad del compuesto de ensayo para inhibir la hidrólisis catalizada por enzimas de un sustrato de p-nitroanilida peptídico. En una determinación de K_{i} típica, el sustrato es preparado en DMSO, y diluido en un tampón de análisis que consta de HEPES 50 mM, NaCl 200 mM, pH 7,5. Las concentraciones finales para cada uno de los sustratos son enumeradas más abajo. En general, las concentraciones de sustrato son inferiores al valor determinado experimentalmente para la K_{m}. Los compuestos de ensayo son preparados como una solución de 1,0 mg/ml en DMSO. Las diluciones son preparadas en DMSO produciendo 8 concentraciones finales que abarcan un intervalo de concentración de 200 veces. Las soluciones enzimáticas son preparadas a las concentraciones enumeradas más abajo en el tampón de análisis.
En una determinación de K_{i} típica, en cada pocillo de una placa de 96 pocillos se pipetean 280 \muL de solución sustrato, 10 \muL de solución de compuesto de ensayo, y se deja que la placa se equilibre térmicamente a 37ºC en un lector de placa de Molecular Devices durante > 15 minutos. Las reacciones fueron iniciadas mediante la adición de una alícuota de 10 \muL de enzima y el incremento de absorbancia a 405 nm es registrado durante 15 minutos. En los cálculos se utilizaron los datos correspondientes a menos del 10% de la hidrólisis del sustrato total. La razón de la velocidad (tasa de cambio en la absorbancia como una función del time) para una muestra que no contiene compuesto de ensayo es dividida por la velocidad de una muestra que contiene compuesto de ensayo; y es trazada como una función de la concentración del compuesto de ensayo. Los datos son ajustados a una regresión lineal, y se calcula el valor de la pendiente de la línea. El inverso de la pendiente es el valor de K_{i} determinado experimentalmente.
Trombina
La actividad trombina fue evaluada como la capacidad para hidrolizar el sustrato N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida. Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 32 \muM (32 \muM<<Km = 180 \muM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La \alpha-trombina humana purificada se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 15 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [trombina] = 0,5 nM, [sustrato N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida] = 32 \muM.
Factor X [Fxa]
La actividad Fxa fue evaluada como la capacidad para hidrolizar el sustrato hidrocloruro de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida. Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 51 \muM (51 << K_{m} = 1,3 mM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. El Factor X humano activado purificado se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 300 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [FXa] = 10 nM, [hidrocloruro de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida] 51 \muM.
Plasmina
La actividad plasmina fue evaluada como la capacidad para hidrolizar la N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida. Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 37 \muM (37 \muM<<K_{m} = 243 \muM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La plasmina humana purificada se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 240 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [Plasmina] = 8 nM, [N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida] 37 \muM.
Quimotripsina
La actividad quimotripsina fue evaluada como la capacidad para hidrolizar la N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida. Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 14 \muM (14 \muM<< K_{m} = 62 \muM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La quimotripsina bovina purificada se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 81 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [Quimotripsina] 2,7 nM, [N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida] = 14 \muM.
Tripsina
La actividad tripsina fue evaluada como la capacidad para hidrolizar N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida. Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de concentración de 13 \muM (13 \muM<< K_{m} = 291 \muM) tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La tripsina bovina purificada se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 120 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [Tripsina] = 4 nM, [N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida] 13 \muM.
Elastasa
La actividad elastasa fue evaluada como la capacidad para hidrolizar N-succinil-Ala-Als-Pro-Val-p-nitroanilida. Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 19 \muM (19 \muM<< K_{m} = 89 \muM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La elastasa de leucocito humana purificada se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 750 nM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [Elastasa] = 25 nM, [N-succinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida] = 19 \muM.
Uroquinasa
La actividad uroquinasa fue evaluada como la capacidad para hidrolizar N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida. Las soluciones sustrato fueron preparadas a una concentración de 100 \muM (100 \muM <K_{m} = 1,2 mM) en tampón de análisis. La concentración de DMSO final fue del 4,3%. La uroquinasa de riñón humano purificada se diluyó en tampón de análisis a una concentración de 1,2 \muM. Las concentraciones de reactivo finales fueron: [Uroquinasa] 40 nM, y [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida] = 100 \muM.
Varios compuestos fueron sometidos a ensayo en cuanto a la inhibición de la trombina. Los resultados son referidos en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo Ki de la Trombina (\muM)
1 0,0013
2 0,0084
3 0,465
4 1,266
5 0,0264
6 0,0136
7 0,0149
8 0,0064
9 0,0094
10 0,0172
11 0,0296
12 0,0089
13 0,014
14 0,0475
15 0,0107
16 0,0213
17 0,0062
18 0,0047
19 0,014
20 0,0762
21 0,0036
22 0,0636
23 1,673
24 0,0135
25 0,0632
26 1,545
27 0,298
28 0,1861
30 0,0334
31 0,0692
32 0,0249
34 0,056
35 0,031
36 0,068
39 0,052
El compuesto del Ejemplo 1 fue rastreado en cuanto a la inhibición proteolítica. Los resultados se dan en la Tabla 2.
TABLA 2
Enzima K_{i} o % Inhibición a una
Concentración (\muM)
trombina K_{i} = 13 nM
quimotripsina 0% a 1,6 \muM
tripsina 0% a 1,6 \muM
elastasa 0% a 1,6 \muM
uroquinasa 0% a 1,6 \muM
plasmina 0% a 1,6 \muM
Factor Xa 0% a 1,6 \muM
Los resultados indican que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de serina proteasas, incluyendo la trombina.

Claims (47)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
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o los solvatos, los hidratos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde:
R^{1} es uno de cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxi; nitro; trifluorometilo; halógeno; alcoxi; aminoalcoxi; aminoalquilo; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; ciano; arilo; amino; monoalquilamino; dialquilamino; carboxi; carboxialquilo; carboxialcoxi; mono(hidroxialquil)amino; di(hidroxialquil)amino; mono(carboxialquil)amino; di(carboxialquil)amino; alcoxicarbonilamino; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; alquenilcarbonilo; alquinilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquenilsulfonilo; alquinilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; mono(alquil)aminosulfonilo; di(alquil)aminosulfonilo; mono(aril)aminosulfonilo; di(aril)aminosulfonilo; mono(aralquil)aminosulfonilo; di(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonamido; arilsulfonamido; aralquilsulfonamido; N-morfolinosulfonilo; N-piperazinilsulfonilo, no sustituido o sustituido en la posición 4 con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; N-pirrolilsulfonilo; N-piperidinilsulfonilo; N-pirrolidinilsulfonilo; N-dihidropiridilsulonilo; N-indolilsulfonilo; amidino; guanidino; alquiliminoamino; formiliminoamino; trifluorometoxi; y perfluoroetoxi;
Z es uno de NR^{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})NR^{10}, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-, -OC(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o -CONR^{10}-;
R^{y} y R^{z} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, -CO_{2}R^{x}, -CH_{2}OR^{x} o -OR^{x}, o cuando se presentan en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y R^{3} pueden ser también tomados juntos para formar uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})_{q}-, donde q es de 2 a 6, y R^{4} se define como antes;
R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo donde dichos alquilo o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o más insaturaciones; Y es uno de -O-,-NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o un enlace covalente;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -CO_{2}R^{w};
R^{w} es alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo,
24
donde R^{d} y R^{e} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{g} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, y R^{h} es aralquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, amino, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, dialquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo o carboxialquilo;
R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, y R^{8'} es hidrógeno; o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})y-, donde y es cero, 1 o 2, y R^{8'} es hidrógeno; o R^{7} es hidrógeno, y R^{8} y R^{8}' son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{t}-, donde t es de 2 a 5;
R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser sustituido opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, dialquilamino(C_{2}-C_{10})alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
n es de cero a 8; y
m es de cero a 4.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} es uno de C_{4-7} cicloalquilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o arilo C_{6}-C_{14}, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxi; nitro; trifluorometilo; halógeno; alcoxi; aminoalcoxi; aminoalquilo; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; ciano; arilo; amino; monoalquilamino; dialquilamino; carboxi; carboxialquilo; carboxialcoxi; mono(hidroxialquil)amino; di(hidroxialquil)amino; mono(carboxialquil)amino; di(carboxialquil)amino; alcoxicarbonilamino; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; alquenilcarbonilo; alquinilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquenilsulfonilo; alquinilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; mono(alquil)aminosulfonilo; di(alquil)aminosulfonilo; mono(aril)aminosulfonilo; di(aril)aminosulfonilo; mono(aralquil)aminosulfonilo; di(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonamido; arilsulfonamido; aralquilsulfonamido; N-morfolinosulfonilo; N-piperazinilsulfonilo, no sustituido o sustituido en la posición 4 con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; N-pirrolilsulfonilo; N-piperidinilsulfonilo; N-pirrolidinilsulfonilo; N-dihidropiridilsulfonilo; N-indolilsulfonilo; amidino; guanidino; alquiliminoamino; formiliminoamino; trifluorometoxi; y perfluoroetoxi.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} es arilo C_{6}-C_{10}, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, ciano, arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, mono(hidroxialquil)amino, di(hidroxialquil)amino, mono(carboxialquil)amino, di(carboxialquil)amino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, mono- y di-(alquil)aminosulfonilo, mono- y di-(aril)aminosulfonilo, mono- y di-(aralquil)aminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, aralquilsulfonamido, N-morfolinosulfonilo, N-piperazinilsulfonilo (opcionalmente N' sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxi; nitro; trifluorometilo; halógeno; alcoxi; aminoalcoxi; aminoalquilo; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; ciano; arilo; amino; monoalquilamino; dialquilamino; carboxi; carboxialquilo; carboxialcoxi; mono(hidroxialquil)amino; di(hidroxialquil)amino; mono(carboxialquil)amino; di(carboxialquil)amino; alcoxicarbonilamino; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; alquenilcarbonilo; alquinilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquenilsulfonilo; alquinilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; mono(alquil)aminosulfonilo; di(alquil)aminosulfonilo; mono(aril)aminosulfonilo; di(aril)aminosulfonilo; mono(aralquil)aminosulfonilo; di(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonamido; arilsulfonamido; aralquilsulfonamido; N-morfolinosulfonilo; N-piperazinilsulfonilo, no sustituido o sustituido en la posición 4 con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, N-pirrolilsulfonilo; N-piperidinilsulfonilo; N-pirrolidinilsulfonilo; N-dihidropiridilsulfonilo; N-indolilsulfonilo; amidino; guanidino; alquiliminoamino; formiliminoamino; trifluorometoxi; y perfluoroetoxi) N-pirrolilsulfonilo, N-piperidinilsulfonilo, N-pirrolidinilsulfonilo, N-dihidropiridilsulfonilo, N-indolilsulfonilo, amidino, guanidino, alquiliminoamino, formiliminoamino, trifluorometoxi y perfluoroetoxi.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} es heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, amidino, guanidino, carboxialcoxi, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} es piridilo, pirazolilo, tiofenilo, cromenilo, benzoxazolilo, benzotiadiazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, amidino, guanidino, carboxialcoxi, trifluorometoxi y perfluoroetoxi.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Z es -SO_{2}NR^{10}-, -SO_{2}O- o -CH_{2}O-.
7. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde Y es uno de -O- o -NR^{10}- y R^{10} en cada caso es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, o carboxialquilo C_{2}-C_{7}.
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8. Un compuesto de la Reivindicación 7, donde Y es -O-.
9. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{8}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno.
10. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ar(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{7}, y R es hidrógeno.
11. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, e y es 0,1 o 2; y R^{8'} es hidrógeno.
12. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{7} es hidrógeno, y R^{8} y R^{8} son tomados juntos para formar
-(CH_{2})_{t}-, y t es 2-5, preferiblemente 2.
13. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde n es de 0 a 4.
14. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde m es cero, 1, 2, o 3.
15. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde m y n son cada uno cero y R^{7}, R^{8} y R^{8'} son cada uno hidrógeno.
16. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{2} y R^{4} son hidrógeno y R^{3} es metilo.
17. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde:
Z es uno de -SO_{2}O-, SO_{2}NR^{10}-, -C(R^{y}R^{z}O- o -OC(R^{y}R^{z})-, donde R^{y} y R^{z} son cada uno hidrógeno; R^{1} es uno de arilo C_{6}-C_{10}, piridinilo, tiofenilo, quinazolinilo, quinolinilo o tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, aminoalcoxi C_{1}-C_{6}; amino, monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilamino, alcoxi(C_{2}-C_{6})carbonilo, carboxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialcoxi C_{2}-C_{6}, C_{2}-C_{10} mono(carboxialquil)amino, di(C_{2}-C_{10}carboxialquil)amino, ar(C_{6}-C_{14})alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquenil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, alquinil(C_{2}-C_{6})sulfonilo, aril(C_{6}-C_{10})sulfonilo, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, mono- y di-(alquil(C_{1}-C_{4}))aminosulfonilo, mono- y di(aril(C_{6}-C_{10}))aminosulfonilo, mono- y di-(ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{4}))amino-sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, aril(C_{6}-C_{10})sulfonamido, ar(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, N-morfolinosulfonilo, N-piperazinilsulfonilo (opcionalmente N' sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxi; nitro; trifluorometilo; halógeno; alcoxi; aminoalcoxi; aminoalquilo; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; ciano; arilo; amino; monoalquilamino; dialquilamino; carboxi; carboxialquilo; carboxialcoxi; mono(hidroxialquil)amino; di(hidroxialquil)amino; mono(carboxialquil)amino; di(carboxialquil)amino; alcoxicarbonilamino; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; alquenilcarbonilo; alquinilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquenilsulfonilo; alquinilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; mono(alquil)aminosulfonilo; di(alquil)aminosulfonilo; mono(aril)aminosulfonilo; di(aril)aminosulfonilo; mono(aralquil)aminosulfonilo; di(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonamido; arilsulfonamido; aralquilsulfonamido; N-morfolinosulfonilo; N-piperazinilsulfonilo, no sustituido o sustituido en la posición 4 con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; N-pirrolilsulfonilo; N-piperidinilsulfonilo; N-pirrolidinilsulfonilo; N-dihidropiridilsulfonilo; N-indolilsulfonilo; amidino; guanidino; alquiliminoamino; formiliminoamino; trifluorometoxi; y perfluoroetoxi) N-pirrolilsulfonilo, N-piperidinilsulfonilo, N-pirrolidinilsulfonilo, N-dihidropiridilsulfonilo, N-indolilsulfonilo, amidino, guanidino, alquil(C_{1}-C_{6})iminoamino, formiliminoamino, carboxialcoxi C_{2}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{6}, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi, o perfluoroetoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, ciano, nitro, carboxamido, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})metilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; o alternativamente, R^{2} y R^{3}, cuando se presentan en átomos de carbono adyacentes, pueden ser también tomados juntos para formar uno de-CH=CH-CH=CH- o -CH_{2})q-, donde q es de 2 a 6, y R^{4} se define como antes; Y es uno de -O-, -S-, -NR^{10-}, o un enlace covalente;
cada uno de R^{a}, R^{b} y R^{c} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, C_{1-4} alquiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ciano,
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donde R^{h} es bencilo, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o t-butilo, y donde R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{6} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, monoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{2}-C_{10} o hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, o
R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}- donde y es cero, 1 o 2; R^{9} es hidrógeno; o alquilo C_{1}-C_{10}, sustituido opcionalmente con amino, monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, fenilo, alquiloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acil(C_{1}-C_{6})amino, ciano o trifluorometilo;
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10}, aminoalquilo C_{2}-C_{10}, monoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8}, dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{2}-C_{8} o carboxialquilo C_{2}-C_{10};
n es de cero a 8; y
m es de cero a 4.
18. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde:
Z es uno de -SO_{2}O-, -SO_{2}NR^{10}-, -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
R^{1} es uno de fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o dos de cloro, trifluorometilo, amino o dimetilamino;
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o R^{2} y R^{3} pueden ser también tomados juntos para formar -CH=CH-CH=CH-;
R^{4} es uno de hidrógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo;
Y es uno de O, NR^{10}, o un enlace covalente;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno hidrógeno o hidroxi,
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donde R^{h} es bencilo o t-butilo, y donde R^{f} es hidrógeno o metilo; R^{6} es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilaminoalquilo C_{2}-C_{8}, o metilaminoalquilo C_{2}-C_{8};
R^{7} y R^{8} son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{10}, de R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, 1 o 2;
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{10}, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilaminoalquilo C_{2}-C_{8}, metilaminoalquilo C_{2}-C_{8};
n es de cero a 4; y
m es cero, 1, 2 o 3.
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19. Un compuesto según la Reivindicación 1, que tiene la Fórmula:
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o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo;
donde
R^{21} es uno de fenilo, naftilo, tiofenilo, piridilo, pirazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por fluoro, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano, nitro, amino o dimetilamino;
R^{24} es hidrógeno o C_{1-4} alquilo;
Y es uno de O, NH o un enlace covalente; y
a es 0, 1 o 2; y
donde, en el profármaco del mismo, R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno independientemente CO_{2}R^{w}, donde R^{w} es un sustituyente como se ha enumerado en la Reivindicación 1.
20. Un compuesto según la Reivindicación 1, que tiene la Fórmula:
28
o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo;
donde
R^{21} es uno de fenilo, naftilo, tiofenilo, piridilo, pirazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por fluoro, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano, nitro, amino o dimetilamino;
R^{24} es hidrógeno o C_{1-4} alquilo;
Y' es uno de O, NH o un enlace covalente; y
b es 0, 1 o 2; y
donde, en el profármaco del mismo, R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno independientemente CO_{2}R^{w}, donde R^{w} es un sustituyente como se ha enumerado en la Reivindicación 1.
21. El compuesto de la Reivindicación 1, que es:
hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometilfenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
hidrocloruro de 2-[3-[3-(2-clorofenilsulfoniloxi)-5-metoxifenil]propil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,3-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,5-diclorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-bromo-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometoxifenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(3-metilfenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
hidrocloruro de 2-[2-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2-metoxi-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidriazinecarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,5-dimetoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2,5-dimetilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
hidrocloruro de 2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-clorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-metil-5-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-fluoro-2-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-amino-[2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazino]carboximidamina;
nitrato de 2-[2-[3-(2-ciano-5-metilfenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-fluorofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(3-bromofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida nitrate; y
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-nitrofenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida.
22. El compuesto de la Reivindicación 1, que es:
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(2-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[(5-metil-3-(N-(5-etoxicarbonilpentil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil)amino)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-clorotiofenil-2-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[3-(5-cloro-1,3-dimetilpirazolo-4-sulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[3-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]propil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[5-metil-3-(1-naftalenilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 1-amino-2-[2-[3-(5-cloro-2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]-etil-1 metileno]hidrazinocarboximidamina;
nitrato de 2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[(3-metil-5-(N-(4-fenilbutil)-N-(2-trifluorometilfenilsulfonil))-amino)fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
nitrato de 2-[2-[3-(5-isoquinolinilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
2-[[1-[5-metil-3-(quinolinil-8-sulfoniloxi)fenoxi]metil]ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
diacetato de 2-[2-[5-metil-3-(3-piridinilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[[1-[3-(2-cianofenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]metil]ciclopropil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida;
acetato de 2-[2-[5-metil-3-(fenilmetilsulfoniloxi)fenoxi]etil-1-metileno]-hidrazinocarboximidoamida;
2-[2-[2-[3-(2-metoxifenilsulfoniloxi)-5-metilfenoxi]etil-1-metileno]hidrazino]-1-(hidroxicarboximidina); o
diacetato de 2-[5-metil-3-[2-(metilsulfonil)fenilsulfoniloxi]fenoxi]etil-1-metileno]hidrazinocarboximidoamida.
23. Un compuesto según la Reivindicación 1, que tiene la Fórmula I:
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o a un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde:
R^{1} es uno de cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o heretoarilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxi; nitro; trifluorometilo; halógeno; alcoxi; aminoalcoxi; aminoalquilo; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; ciano; arilo; amino; monoalquilamino; dialquilamino; carboxi; carboxialquilo; carboxialcoxi; mono(hidroxialquil)amino; di(hidroxialquil)amino; mono(carboxialquil)amino; di(carboxialquil)amino; alcoxicarbonilamino: alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; alquenilcarbonilo; alquinilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquenilsulfonilo; alquinilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; mono(alquil)aminosulfonilo; di(alquil)aminosulfonilo; mono(aril)aminosulfonilo; di(aril)aminosulfonilo; mono(aralquil)aminosulfonilo; di(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonamido; arilsulfonamido; aralquilsulfonamido; N-morfolinosulfonilo; N-piperazinilsulfonilo, no sustituido o sustituido en la posición 4 con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; N-pirrolilsulfonilo; N-piperidinilsulfonilo; N-pirrolidinilsulfonilo; N-dihidropiridilsulfonilo; N-indolilsulfonilo; amidino; guanidino; alquiliminoamino; formiliminoamino; trifluorometoxi; y perfluoroetoxi;
Z es uno de -NR^{10}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{10}-, -NR^{10}C(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})NR^{10}-, -OSO_{2}-, -SO_{2}O-,-OC(R^{y}R^{z})-, -C(R^{y}R^{z})O-, -NR^{10}CO- o -CONR^{10}-; R^{y} y R^{z} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, -CO_{2}R^{x}-, -CH_{2}OR^{x} o -OR^{x}, o cuando se presentan en átomos de carbono adyacentes, R^{2} y R^{3} pueden ser también tomados juntos para formar uno de -CH=CH-CH=CH- o -(CH_{2})^{q}-, donde q es de 2 a 6, y R^{4} se define como antes; R^{x}, en cada caso, es independientemente uno de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo donde dichos grupos alquilo o cicloalquilo pueden tener opcionalmente una o más insaturaciones; Y es uno de -O-, -NR^{10}-, -S-, -CHR^{10}- o un enlace covalente; R^{w} es alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo;
30
donde R^{d} y R^{c} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{f} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o fenilo, y R^{h} es aralquilo o alquilo C_{1}-C_{6}; y:
A.
R^{7} y R^{9} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{o}-, donde o es 1, 2 o 3; R^{8} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo; R^{8'} es hidrógeno;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno, hidroxi,
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31
donde R^{b} es bencilo o t-butilo, y donde R^{f} es hidrógeno o metilo; y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, carboxialquilo C_{2}-C_{4}, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilaminoalquilo C_{2}-C_{8}, o metilaminoalquilo C_{2}-C_{8}; o
B.
R^{7} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo; R^{8} y R^{9} son tomados juntos para formar -CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-, donde p es 1, 2 o 3; R^{8'} es hidrógeno; y R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno, hidroxi,
\vskip1.000000\baselineskip
32
donde R^{b} es bencilo o t-butilo, y donde R^{f} es hidrógeno o metilo; y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{2}-C_{4}, C_{3-4} carboxialquilo, aminoalquilo C_{2}-C_{4}, dimetilaminoalquilo C_{2}-C_{8}, o metilaminoalquilo C_{2}-C_{8}; o
C.
R^{6} y R^{b} son tomados juntos para formar =CH-N=CH-NH- o -CH_{2}-(CH_{2})_{t}-, donde r es 1, 2 o 3; R^{a} es hidrógeno o hidroxi; R^{c} es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarbamoiloxi, ciano o -CO_{2}R^{w}-, donde R^{w} se define como antes; R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, 1 o 2; R^{8} es hidrógeno; y R^{9} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser sustituido opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo; o
D.
R^{a} y R^{c} son tomados juntos para formar -CH_{2}-(CH_{2})_{s}-, donde s es 1 o 2; y R^{6} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -CO_{2}R^{w}-, donde R^{w} se define como antes; R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo o carboxialquilo, o R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, donde y es cero, 1 o 2; R^{8} es hidrógeno; y R^{2} es uno de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser sustituido opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo.
24. Una composición farmacéutica para inhibir la proteolisis en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la Reivindicación 1 efectiva para inhibir la proteolisis; y o un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 24, que comprende una cantidad de un compuesto de la Reivindicación 1 efectiva para inhibir una proteasa de tipo tripsina.
26. Una composición farmacéutica para inhibir la proteolisis en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 17-21 o 23 efectiva para inhibir la proteolisis; y o un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de una composición de la Reivindicación 24 o 26 para la fabricación de un medicamento para inhibir la proteolisis en un mamífero.
28. El uso según la Reivindicación 27, para inhibir una proteasa de tipo tripsina.
29. El uso de una composición de la Reivindicación 24 o 26 para la fabricación de un medicamento para tratar la pancreatitis, la trombosis, la isquemia, la apoplejía, la restenosis, el enfisema o la inflamación en un mamífero.
30. El uso de una composición de la Reivindicación 24 o 26 para la fabricación de un medicamento para inhibir la agregación de plaquetas inducida por trombina y la coagulación del fibrinógeno en plasma.
31. Un procedimiento para preparar un compuesto de amidinohidrazona según la Reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar una aminoguanidina de Fórmula II:
33
o una sal del mismo, donde R^{6}, R^{a}, R^{b} y R^{c} se definen en la Reivindicación 1, con un compuesto que contiene carbonilo de Fórmula
34
donde R^{1}-R^{4}, Z, Y, n, m, y R^{6}-R^{9} se definen como en la Reivindicación 1.
32. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde la aminoguanidina de Fórmula II es proporcionada como una sal hidrocloruro, acetato o nitrato.
33. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde la reacción es llevada a cabo a la temperatura ambiente utilizando un alcohol como disolvente.
34. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde se añade un ácido a la mezcla de reacción.
35. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde R^{1} es arilo C_{6}-C_{10}, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, mono(hidroxialquil)amino, di(hidroxialquil)amino, mono(carboxialquil)amino, di(carboxialquil)amino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, mono- y di-(alquil)aminosulfonilo, mono- y di-(aril)aminosulfonilo, mono- y di-(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, aralquilsulfonamido, N-morfolinosulfonilo, N-piperazinilsulfonilo, (opcionalmente N' sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxi; nitro; trifluorometilo; halógeno; alcoxi; aminoalcoxi; aminoalquilo; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; ciano; arilo; amino; monoalquilamino; dialquilamino; carboxi; carboxialquilo; carboxialcoxi; mono(hidroxialquil)amino; di(hidroxialquil)amino; mono(carboxialquil)amino; di(carboxialquil)amino; alcoxicarbonilamino: alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; alquenilcarbonilo; alquinilcarbonilo; alquilsulfonilo; alquenilsulfonilo; alquinilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquilsulfonilo; mono(alquil)aminosulfonilo; di(alquil)aminosulfonilo; mono(aril)aminosulfonilo; di(aril)aminosulfonilo; mono(aralquil)aminosulfonilo; di(aralquil)aminosulfonilo; alquilsulfinilo; alquilsulfonamido; arilsulfonamido; aralquilsulfonamido; N-morfolinosulfonilo; N-piperazinilsulfonilo, no sustituido o sustituido en la posición 4 con alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; N-pirrolilsulfonilo; N-piperidinilsulfonilo; N-pirrolidinilsulfonilo; N-dihidropiridilsulfonilo; N-indolilsulfonilo; amidino; guanidino; alquiliminoamino; formiliminoamino; trifluorometoxi; y perfluoroetoxi; N-pirrolilsulfonilo, N-piperidinilsulfonilo, N-pirrolidinilsulfonilo, N-dihidropiridilsulfonilo, N-indolilsulfonilo, amidino, guanidina, alquiliminoamino, formiliminoamino, trifluorometoxi y perfluoroetoxi.
36. Un procedimiento según la Reivindicación 31 donde R^{1} es heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, amino, mono(C_{1}-C_{6})alquilamino, di(C_{1}-C_{6})alquilamino, ciano, amidino, guanidina, carboxialcoxi, trifluorometoxi o perfluoroetoxi.
37. Un procedimiento según la Reivindicación 36, donde R^{1} piridilo, pirazolilo, tiofenilo, cromenilo, benzoxazolilo, benzotiadiazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, amidino, guanidina, carboxialcoxi, trifluorometoxi y perfluoroetoxi.
38. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde Z es -SO_{2}NR^{10}-, -SO_{2}O- o -CH_{2}O-.
39. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde Y es uno de -O- o -NR^{10}-, y R^{10} en cada caso es uno de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{7}.
40. Un procedimiento según la Reivindicación 39, donde Y es -O-.
41. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno.
42. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, ar(C_{6-}C_{10})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxialquilo C_{2}-C_{10} o carboxialquilo C_{2}-C_{7}, y R^{8'} es hidrógeno.
43. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde R^{7} y R^{8} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{y}-, e y es 0,1 o 2; y R^{8'} es hidrógeno.
44. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde R^{7} es hidrógeno y R^{8} y R^{8'} son tomados juntos para formar -(CH_{2})_{t}-, y t es 0, 1 o 2.
45. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde n es de 0 a 4 y m es cero, 1, 2 o 3.
46. Un procedimiento según la Reivindicación 31, donde m y n son cada uno cero y R^{7}, R^{8} y R^{8'} son cada uno hidrógeno.
47. Un procedimiento según la Reivindicación 46, donde R^{2} y R^{4} son hidrógeno y R^{3} es metilo.
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