JP2000507588A - プロテアーゼインヒビターとしてのアミジノヒドラゾン - Google Patents

プロテアーゼインヒビターとしてのアミジノヒドラゾン

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Abstract

(57)【要約】 タンパク質分解酵素（例えばトロンビン）を阻害する、式（Ｉ）の化合物を含む（ここでR1-R4、R6-R9、Y、Z、nおよびmは明細書中に記載されている）、アミジノおよびべンズアミジノ化合物および水和物、溶媒和物または薬学的に受容可能なその塩が記載される。式（Ｉ）の化合物の調製方法もまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテアーゼインヒビターとしてのアミジノヒドラゾン 発明の背景 発明の分野 本発明は、酵素インヒビターとして機能する新規の化合物、および特にタンパ ク質分解酵素の非ペプチド性インヒビターの新規のクラスに関する。 関連技術 プロテアーゼは、タンパク質を単一の特異的なぺプチド結合において切断する 酵素である。プロテアーゼは４つの一般的なクラス：セリン、チオールまたはシ ステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼ、に分類され得 る(Cuypersら、J．Biol．Chem．257：7086(1982))。プロテアーゼは、種々の生 物学的活性(例えば、消化、血餅の形成および溶解、再生産および外来細胞なら びに外来組織に対する免疫反応)に必須である。異常なタンパク質分解は、ヒト および他の哺乳類における多くの疾患状態に関連する。ヒト好中球のプロテアー ゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊によって特徴づけられた疾患 状態に貢献するものとして関係づけられていた。これらの疾患状態は、気腫、慢 性関節リュウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎を含む(Barret，in Enzyme Inhib itors as Drugs，Sandler編，University Park Press，Baltimore，(1980))。さ らなるプロテアーゼ(例えば、プラスミン、C-1エステラーゼ、C-3コンバターゼ 、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン、およびカリク レイン)は、哺乳類の正常な生物学的機能において重要な役割を果たしている。 多くの例で、哺乳類を治療的に処置する場合において、１つ以上のタンパク質分 解酵素の機能を破壊することは有用である。 セリンプロテアーゼは、エラスターゼ(ヒト白血球)、カテプシンＧ、プラスミ ン、C-1エステラーゼ、C-3コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアク チベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、第Xa因子 およびカリクレインのような酵素を含む。 ヒト白血球エラスターゼは、炎症の部位の多形核白血球によって放出され、従 って、多くの疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別の好中球セリ ンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、 痛風、慢性関節リュウマチおよび他の炎症性疾患の処置、および気腫の処置に有 用な抗炎症効果を有することが期待される。キモトリプシンおよびトリプシンは 消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎の処置に有用である。ウ ロキナーゼおよびプラスミノーゲンアクチベーターのインヒビターは過剰細胞増 殖疾患状態(例えば、良性前立腺肥大、前立腺ガンおよび前立腺乾癬)の処置に有 用である。 セリンプロテアーゼトロンビンは止血および血栓症において中心的な役割を占 めており、そして多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、 白血球、心臓および神経に多くの効果を誘導する(Tapparelliら、Trends in Pha rmacological Sciences 14：366-376(1993)；LefkovitsおよびTopol、Circulati on 90(3)：1522-1536(1994)；Harker、Blood Coagulation and Fibrinolysis 5( Suppl 1)：S47-S58(1994))。内因性経路(接触活性化)または外因性経路(血漿の 非内皮表面への曝露、血管壁への損傷または組織因子放出による活性化)による 凝血因子の活性化は、トロンビンに収束する一連の生化学的事象へ導く。トロン ビンは、フィブリノーゲンを切断し、最終的に止血栓(血餅形成)に導き、細胞表 層トロンビンレセプターの独特のタンパク質分解切断(Coughlin，Seminars in H ematology 31(4)：270-277(1994))によって血小板を強力に活性化し、そしてフ ィードバックメカニズムによってそれ自身の産生を自己増殖する。従って、トロ ンビン機能のインヒビターは、心血管性および非心血管性疾患(心筋梗塞；不安 定狭心症；発作；再狭窄；深部静脈血栓；外傷、敗血症または腫瘍転移による汎 発性血管内凝固症候群；血液透析；人工心肺手術；成人呼吸促進症候群；エンド トキシンショック；慢性関節リュウマチ；潰瘍性大腸炎；硬化；転移；化学療法 中の凝固性亢進；アルツハイマー病；およびダウン症候群を含む。)の宿主に治 療的な能力を有する。 第Xa因子は、凝血経路における別のセリンプロテアーゼである。第Xa因子は、 リン脂質膜上の第Va因子およびカルシウムに関連し、それによりプロトロンビナ ーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロトロン ビンをトロンビンに変換し(Claeson，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5： 411-436(1994)；Harker，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1)：S4 7-S58(1994))。直接トロンビンインヒビターはさらに、顕著な新しいトロンビン 産生を可能にするので、第Xa因子のインヒビターは、直接的にトロンビンを阻害 する薬剤以上の利点を提供すると考えられている(LefkovitsおよびTopol、Circu lation 90(3)：1522-1536(1994)；Harker，Blood Coagulation and Fibrinolysi s 5(Suppl 1)：S47-S58(1994))。 強力でかつ選択的プロテアーゼインヒビターである非ペプチド性化合物の必要 性が存在し続け、そしてこの化合物はより大きなバイオアベイラビリティーおよ び現在入手可能なプロテアーゼインヒビターより少ない副作用を有する。従って 、強力な阻害能および低い哺乳類毒性により特徴づけられる、新しいクラスの強 力なプロテアーゼインヒビターは、多数の哺乳類タンパク質分解疾患状態の処置 を含む、種々の状態のための潜在的に価値のある治療剤である。 発明の要旨 本発明は式Ｉの構造(以下に示す)を有する新規化合物に関する。また、式Ｉの 化合物の調製プロセスも提供される。本発明の新規化合物は、強力なプロテアー ゼインヒビターであり、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ(例えば、キモト リプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Xa因子)のインヒビタ ーである。本発明の化合物は、トロンビンの直接的、選択的阻害による抗血栓活 性を示し、あるいはこのような活性を有する化合物を形成するのに有用な中間体 である。本発明の化合物は、トリプシンおよび/またはキモトリプシンを阻害す ることが期待され、従って膵炎を処置する場合に有用である。また、哺乳類にお ける異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法および哺乳類における血栓 症、虚血、発作、再狭窄または炎症を処置する方法が、有効量の式Ｉの化合物を 投与することによって提供される。さらに、式Ｉの化合物および１つ以上の薬学 的に受容可能なキャリアーまたは希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。さら に、式Ｉの化合物の合成方法が提供される。さらに、式IIIの新規アルデヒドお よびケトンの中間体が提供される。 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の化合物は、以下の式Ｉの化合物あるいはその溶媒和物、水和物または その薬学的に受容可能な塩を含む： ここで： R1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ ルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であれば任意のこれらは 置換され得； Zは、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-,-SO2O- ,-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-または-CONR10-のうちの１つであり； RyおよびRzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノア ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの１ つであり； R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル 、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、-CO2Rx、 -CH2ORxまたは-ORxのうちの１つであり、あるいは隣接炭素原子上に存在する場 合、R2およびR3はまた一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-(CH2)q-のうちの１つ を形成 し得、ここで、qは2〜6であり、そしてR4は上記のように定義され； Rxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロア ルキルのうちの１つであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要で あれば１つ以上の不飽和を有し得； Yは-O-,-NR10-、-S-,-CHR10-または共有結合のうちの１つであり； Ra、RbおよびRcは独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール オキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは-CO2Rwであ り； Rwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 であり、 ここでRdおよびReは独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニル であり、Rfは水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニルであり、Rgは 水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニルであり、およびRhはアラル キルまたはC1-6アルキルであり； R6は水素、アルキル、アラルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシアルキル、 アミノアルキル、モノアルキルアミノ(C2-10)アルキル、ジアルキルアミノ(C2-1 0 )アルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり； R7およびR8はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロ キシアルキルまたはカルボキシアルキルであり、そしてR8'は水素であり；また はR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２であ り、そしてR8'は水素であり；またはR7は水素であり、そしてR8およびR8'は一緒 になって-(CH2)t-を形成し、ここでtは２〜５であり； R9は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールの１つであり、ここで該 アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、必要であればアミノ、モノアルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール 、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換され 得； R10は、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル 、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(C2-10 )アルキル、ジアルキルアミノ(C2-10)アルキル、カルボキシアルキルまたはアル コキシカルボニルアルキルのうちの１つであり； nは０〜８であり；およびmは０〜４である。 本発明の範囲内に入る好ましいグループは式Ｉの化合物を含み、ここで： Zは、-SO2O-,-SO2NR10-、-C(RyRz)O-または-OC(RyRz)-のうちの１つであり、 ここでRyおよびRzはそれぞれ水素であり； R1はC6-10アリール、ピリジニル、チオフェニル(すなわち、チオフェン)、キ ナゾリニル、キノリニルまたはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり、こ れらの任意のものは必要であれば１個または２個のヒドロキシ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、ハロゲン、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C1- 6 アミノアルキル、C1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4)アルキルアミノ 、ジ(C1-4)アルキルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C2-6アルコキシ カルボニル、カルボキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-6ヒドロキシアルコキシ 、C2-10モノ(カルボキシアルキル)アミノ、ジ(C2-10カルボキシアルキル)アミノ 、C6-14ar(C1-6)アルコキシカルボニル、C2-6アルキニルカルボニル、C1-6アル キルスルホニル、C2-6アルケニルスルホニル、C2-6アルキニルスルホニル、C6-1 0 アリールスルホニル、C6-10ar(C1-6)アルキルスルホニル、モノ-およびジ-((C1 -4 )アルキル)アミノスルホニル、モノ-およびジ-((C6-10)アリール)アミノスル ホニル、モノ-およびジ-(C6-10ar(C1-4)アルキル)アミノスルホニル、C1-6アル キルスルフィニル、C1-6アルキルスルホンアミド、C6-10アリールスルホンアミ ド、C6-10ar(C1-6)アルキルスルホンアミド、N-モルホリノスルホニル、N-ピペ ラジニルスルホニル(必要であればC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6- 10 アリール、C6-10アリール(C1-6)アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C6-10ア リールスルホニル、C1-6アルキルカルボニルまたはC6-10アリ ールカルボニルでN’は置換される)、N-ピロリルスルホニル、N-ピペリジニルス ルホニル、N-ピロリジニルスルホニル、N-ジヒドロピリジルスルホニル、N-イン ドリルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、C1-6アルキルイミノアミノ、ホルミ ルイミノアミノ、C2-6カルボキシアルコキシ、C2-6カルボキシアルキル、カルボ キシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、およびパーフルオロエト キシで置換され； R2、R3およびR4は独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル 、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ(C1-8)アルキル、シア ノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4ア ルコキシメチルまたはC1-4アルコキシのうちの１つであり；または隣接炭素原子 上に存在する場合、代わりにR2およびR3はまた、一緒になって-CH=CH-CH=CH-ま たは-(CH2)q-のうちの１つを形成し得、ここでqは2〜6であり、そしてR4は上記 に定義したとおりであり； Yは、-O-、-S-、-NR10-、または共有結合のうちの１つであり； Ra、RbおよびRcはそれぞれ水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ 、フェノキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シ アノ、 のうちの１つであり、ここでRhはベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、se c-ブチルまたはt-ブチルであり、そしてここでRfは水素またはC1-6アルキルであ り； R6は水素、C1-6アルキル、C6-10ar(C1-6)アルキル、C6-10アリール、C2-10ヒ ドロキシアルキル、C2-10アミノアルキル、モノ(C1-4)アルキルアミノ(C2-8)ア ルキル、ジ(C1-4)アルキルアミノ(C2-8)アルキルまたはC2-10カルボキシアルキ ルのうちの１つであり； R7およびR8は独立に水素、C1-6アルキル、C2-10カルボキシアルキルまたはC2- 10 ヒドロキシアルキルのうちの１つであり、あるいはR7およびR8は一緒になって -(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２であり； R8'は水素であり； R9は水素、またはC1-10アルキルであり、必要であればアミノ、モノ(C1-4)ア ルキルアミノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、アルキル オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、C1-6アシルアミノ、シアノまたは トリフルオロメチルで置換され； R10は、それぞれの例において、独立に水素、C1-6アルキル、ベンジル、フェ ニル、C2-10ヒドロキシアルキル、C2-10アミノアルキル、C1-4モノアルキルアミ ノ(C2-8)アルキル、C1-4ジアルキルアミノ(C2-8)アルキルまたはC2-10カルボキ シアルキルであり； nは０〜８であり；そしてmは０〜４である。 化合物の特に好ましいグループは式Ｉの化合物を含み、ここで： Zは-SO2O-,-SO2NR10-、-CH2O-または-OCH2-のうちの１つであり； R1はフェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、キノリニルまたはイソキ ノリニルのうちの１つであり、必要であれば１または２個のクロロ、トリフルオ ロメチル、アミノまたはジメチルアミノで任意のこれらが置換され得； R2およびR3は、それぞれ水素であるかまたは、R2およびR3はまた一緒になって -H=CH-CH=CH-を形成し得；R4は水素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチ ルのうちの１つであり； Yは0、NR10または共有結合のうちの１つであり； Ra、RbおよびRcは水素、ヒドロキシ、 ここで、Rhはベンジルまたはt-ブチルであり、そしてここでRfは水素またはメチ ルであり； R6は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシアルキル、C2-4カルボキシアルキル 、C2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ(C2-8)アルキル、またはメチルアミノ(C2-8 )アルキルであり； R7およびR8は独立に水素、C1-6アルキル、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2- 10 カルボキシアルキルのうちの１つであり、またはR7およびR8は一緒になって-( CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２であり； R8'は水素であり； R9は水素またはC1-4アルキルであり； R10は、それぞれの例において、独立に水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシ アルキル、C2-4カルボキシアルキル、C2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ(C2- 8 )アルキル、メチルアミノ(C2-8)アルキルであり； nは０〜４であり；そして mは０、１、２または３である。 式Ｉの部分-Z-R1は、ベンゼン環にYに対してオルト-位、メタ-位またはパラ- 位で結合している。好ましい化合物は、部分-Z-R1がメタ-位またはパラ-位で結 合している式Ｉの化合物であり、最も好ましくはメタ-位で結合したものである 。 本発明の好ましい化合物は、Yが２価の酸素(-O-)、-NR10-または共有結合のう ちの１つであり、そしてZは-SO2NR10-、-SO2O-または-CH2O-のうちの１つである 式Ｉの化合物である。 本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここでR1はC1-12アルキル 、特にC3-8アルキル、C4-7シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルま たはC6-14アリール、特にC6-10アリールのうちの１つであり、必要であればこれ らの任意のものは置換される。R1部分で必要に応じて存在し得る置換基は１つ以 上、好ましくは１つまたは２つのヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハ ロゲン、アルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル 、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、モ ノ(ヒドロキシアルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシアルキル)アミノ、モノ(カルボ キシアルキ ル)アミノ、ジ(カルボキシアルキル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキ ニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスル ホニル、アルールスルホニル、アラルキルスルホニル、モノ-およびジ-(アルキ ル)アミノスルホニル、モノ-およびジ(アリール)アミノスルホニル、モノ-およ びジ-(アラルキル)アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ ンアミド、アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、N-モルホリノ スルホニル、N-ピペラジニルスルホニル(必要であれば、N’はアルキル、ヒドロ キシアルキル、アリール、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ ル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルで置換される)、Ｎ-ピロリル スルホニル、N-ピペリジニルスルホニル、N-ピロリジニルスルホニル、N-ジヒド ロピリジルスルホニル、N-インドリルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、アル キルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、トリフルオロメトキシまたはパーフ ルオロエトキシを含む。R1のアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ ルおよびアラルキル部分でのさらなる置換基は、１つ以上、好ましくは１つまた は２つのアルキル部分を含む。 R1での任意の置換基の好ましい値は、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アミノアルキル、C6-10ア リール、C1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4)アルキルアミノ、ジ(C1-4) アルキルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニル 、カルボキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C2-10モノ(カルボキシアルキル)アミ ノ、ジ(C2-10カルボキシアルキル)アミノ、Ｃ6-14ar(C1-6アルコキシカルボニル 、C2-6アルキニルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルケニルスルホ ニル、C2-6アルキニルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルス ルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、C1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイ ミノアミノ、C2-6カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、 トリフルオロメトキシ、およびパーフルオロエトキシを含む。 R1での任意の置換基のさらなる好ましい値は、C6-10アリールスルホニル、C6- 10 ar(C1-6)アルキルスルホニル、モノ-およびジ-((C1-4)アルキル)アミノスルホ ニル、 モノ-およびジ-((C6-10)アリール)アミノスルホニル、モノ-およびジ-(C6-10ar( C1-4)アルキル)アミノスルホニル、C6-10アリールスルホンアミド、C6-10ar(C1- 6 )アルキルスルホンアミド、N-モルホリノスルホニル、N-ピペラジニルスルホニ ル(必要であれば、N’はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリー ル、C6-10アリール(C1-6)アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C6-10アリールス ルホニル、C1-6アルキルカルボニルまたはC6-10アリールカルボニルで置換され る)、N-ピロリルスルホニル、N-ピペリジニルスルホニル、N-ピロリジニルスル ホニル、N-ジヒドロピリジルスルホニルおよびN-インドリルスルホニルを含む。 化合物のさらなる好ましいグループは、R1がヘテロアリールまたは置換ヘテロ アリールである式Ｉの化合物である。好ましいR1ヘテロアリール基は、ピリジル 、ピラゾリル、チオフェニル、クロメニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアジ アゾリル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニルおよびテトラヒドロキノ リニルを含み、チオフェニル、キナゾリニル、キノリニルおよびテトラヒドロキ ノリニルがより好ましく、そしてチオフェニル、イソキノリニルおよびキノリニ ルが特に好ましい。R1が置換ヘテロアリールである場合、好ましい化合物は、好 ましいとして記載されたヘテロアリール基のうちの１つを有するそれらの化合物 を含み、前述の段落に列挙された置換基を１つ以上、好ましくは１つまたは２つ 有する。R1が置換ヘテロアリールである場合、好ましい置換基は、１つ以上、好 ましくは１〜３つの置換基を含み、これらは独立してハロゲン、C1-6アルキル、 C1-6アルコキシ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコキシ、カルボキシア ルキルアミノ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノおよび/またはジ(C1-6)アルキ ルアミノから選択される。 R1の有用な値は、フェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェ ニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニ ル、ジ(トリフルオロメチル)フェニル、メチルフェニル、t-ブチルフェニル、メ トキシフェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニ ル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、n-ブチルアミノフェニル、アミジ ノフェニル、グアニジノフェニル、ホルミルイミノアミノフェニル、アセトイミ ドイルアミノフェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェ ニル、カルボキシメトキシフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、シクロへ キシル、シクロペンチル、2-プロピルブチル、8-キノリニル、5-メチル-8-キノ リニル、4-ベンゾ-2,1,3-チアジアゾリル、5-クロロ-2-チオフェニル、5-クロロ -1,3-ジメチル-4-ピラゾリル、ピリジルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。 式Ｉの基R2、R3およびR4は、-Z-R1部分の結合を可能にした後、ベンゼン環上 の任意の残りの水素原子を置換する。好ましい化合物は、R2、R3およびR4が独立 に水素、C1-4アルキル、C4-7シクロアルキル、C6-14アリール、特にC6-10アリー ル、C6-10ar(C1-4)アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアル キル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 カルボキシメチル、アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシ カルボニルである。 あるいは、R2およびR3は、ベンゼン環の隣接炭素原子に結合した場合、-CH=CH -CH=CH-または-(CH2)q-のうちの１つであり、ここでqは2〜6であり、それによっ て縮合環を形成する。R2がR3と一緒になった場合、好ましい基は-CH=CH-CH=CH- 、-CH2-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-CH2-を含む。R2がR3と一緒になって縮合環 を形成する場合、R4は好ましくは水素である。 R2、R3およびR4の有用な値は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリ フルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、カルボキサミド、ニ トロ、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニルおよびベンジルを含む。R2、R3およびR4の有用な値は 、R2およびR3が一緒になって、-CH=CH-CH=CH-または-CH2-CH2-CH2-を形成し、お よびR4が水素であるものを含む。 式ＩのRa、RbおよびRcの好ましい値は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1 -6 アルコキシ、シアノまたは-CO2Rwであり、ここでRwは、それぞれの例において 、好ましくはC1-4アルキル、C4-7シクロアルキルまたはベンジルオキシカルボニ ルのうちの１つである。R6の適切な値は、水素、メチル、エチル、プロピル、n- ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、-CO2CH3、-CO2CH2CH3およ び-CO2CH2CH2CH3を含む。最も好ましい実施態様において、Ra、RbおよびRcはそ れぞれ水素である。 またRa、RbおよびRcにおいては、-CO2Rw基が好ましく、ここでRwは、 のうちの１つであり、ここでRd-Rhは上記に定義される。Ra、RbおよびRcが-CO2Rw 基である場合、ここでRwはこれらの部分の１つであり、得られた化合物は、所 望の処方物およびバイオアベイラビリティーを有するプロドラッグである。Rd， ReおよびRgのそれぞれについてについて好ましい値は水素であり、Rfはメチルで あり、そしてRhについて好ましい値はベンジルおよびtert-ブチルを含む。 好ましい化合物は式Ｉの化合物を含み、ここでR7およびR8は独立して水素、C1 -6 アルキル、C6-10ar(C1-6)アルキル、C6-10アリール、C2-10ヒドロキシアルキ ルまたはC2-7カルボキシアルキルのうちの１つであり、そしてR8'は水素であり ；またはR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは最も好ましく は２、そしてR8'は水素である。R7およびR8の有用な値は、水素、メチル、エチ ル、プロピル、n-ブチル、ベンジル、フェニルエチル、2-ヒドロキシエチル、3- ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、2-カルボキシメチル、3-カルボキシ エチルおよび4-カルボキシプロピルを含む。 他の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物を含み、ここでR7は水素であり、そし てR8およびR8'は一緒になって-(CH2)t-を形成し、ここでｔは上記のように定義 され、そして最も好ましくは２である。この実施態様ではmおよびnは、好ましく は両方とも０である。 好ましい化合物は式Ｉの化合物であり、ここでR6は水素またはC1-6アルキルで ある。 好ましい化合物は式Ｉの化合物であり、ここでR9は水素またはC1-6アルキルで あり、必要であればこれは１つ、２つまたは３つの、好ましくは１つのアミノ、 モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルボアル コキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、ピリジル、 チエニル、フリル、ピロリルまたはイミダゾリルで置換される。 R9の適切な値は、水素、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、ベンジル、フ ェネチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、 カルボキシメチルおよびカルボキシエチルを含む。 式IのR10の好ましい値は、水素、C1-6アルキル、C6-10ar(C1-6)アルキル、C6- 10 アリール、C2-10ヒドロキシアルキル、C2-10アミノアルキル、C2-7カルボキシ アルキル、C1-4アルコキシカルボニ(C2-10)アルキル、モノ(C1-4アルキル)アミ ノ(C1-8)アルキル、およびジ(C1-4アルキル)アミノ(C1-8)アルキルを含む。R10 の適切な値は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、ベンジル、フェニルエチ ル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、2-アミ ノエチル、2-カルボキシメチル、3-カルボキシエチル、4-カルボキシプロピル、 2-エトキシカルボニルペンチルおよび2-(ジメチルアミノ)エチルを含む。 式Ｉのｎの好ましい値は、０〜６を含み、より好ましくは０〜４、そして最も 好ましくは０、１または２である。ｍの好ましい値は、０〜４を含み、より好ま しくは０、１、２、または３、そして最も好ましくは０または１である。 以下の式(式IAおよび式IB)を有する化合物あるいはその溶媒和物、水和物、そ の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグは、セリンプロテアーゼインヒビタ ーとして例外的な効力を有することが発見された： ここで、R21はフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ベ ンズチアジアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの１つであり、 これらの任意のものは必要であれば１、２、または３つの置換基で置換され、こ れは独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノからなる群より選 択され； R24は水素またはC1-4アルキルであり； Y’は０、NHまたは共有結合のうちの１つであり；そして aおよびbは０、１または２、好ましくは１である。 本発明の範囲内の特定の化合物は、以下のものを含む： 2-[2-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミド(carboximidamido)ヒドロクロリ ド； 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]エチル-1 -メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフェニル]プロピル-1 -メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド； 2-[2-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメ チルフェニルースルホニル)アミノ)フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジン カルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1 -メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(ベンゾ-2,l,3-チオジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド； 2-[2-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メチ レン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド； 2-[2-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(5-クロロ-l,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メ チレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート ； 2-アミノ-[2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジン]カルボキシイミドアミンアセテー ト； １-アミノ-2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミンアセテート ； 2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル-1-メ チレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[(3-メチル-5-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニル スルホニル))-アミノ)フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイ ミドアミドアセテート； 2-[2-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[[l-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メチ レン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドジアセテート； 2-[2-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1 -メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[[1-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル]シ クロプロピル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メ チレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジン]-1-(ヒドロキシカルボキシイミドアミジン(carboxim idamidlne))；および2-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ]フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドジア セテート。 本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物を含み、ここで２つの”R”基は一緒 になって飽和または不飽和の炭化水素架橋を形成し、それによって得られた化合 物中にさらなる環状部分を形成する。別の実施態様は、式Ｉの化合物を含み、こ こでZ、R1-R4、Y、mおよびnは上記に定義されたものと同様であり；そして： A. R7およびR9は一緒になってー(CH2)o-を形成し、ここでoは１、２または３で あり；R8は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたは カルボキシアルキルであり；R8'は水素であり；そして R6、Ra、RbおよびRcは上記と同様である；または B. R7は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカ ルボキシアルキルであり；R8’は水素であり；R8およびR9は一緒になって-CH2-C H2- (CH2)p-を形成し、ここでpは１、２または３であり；そしてR6、Ra、RbおよびRc は上記のように定義される；または C. R6およびRbは一緒になって=CH-N=CH-NH-または-CH2-(CH2)r-を形成し、ここ でrは１、２または３であり；Raは水素またはヒドロキシであり；Rcは水素、ア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシ カルバモイルオキシ、シアノまたは-CO2Rw-であり、ここでRwは上記に定義され たものと同様であり；R7およびR8はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル 、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり 、またはR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または ２であり；R8'は水素であり；そしてR9は水素、アルキル、シクロアルキルまた はアリールのうちの１つであり、ここで該アルキル、シクロアルキルまたはアリ ールは必要であればアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキ シ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ ル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シア ノまたはトリフルオロメチルで置換され得；または D. RaおよびRcは一緒になって-CH2-(CH2)s-を形成し、ここでsは１または２で あり；R6は水素、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アル コキシカルボニルオキシ、シアノまたは-CO2Rw-であり、ここでRwは上記に定義 したものと同様であり；R7およびR8はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキ ル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであ り、またはR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１また は２であり；R8'は水素であり；そしてR9は水素、アルキル、シクロアルキルま たはアリールのうちの１つであり、ここで該アルキル、シクロアルキルまたはア リールは必要であれば、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル コキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、 シアノまたはトリフルオロメチルで置換され得る。 従って、式V、VI、VIIおよびVIIIを有する化合物は以下が意図される：ここでR1-R4、Z、Y、R6-R9、Ra-Rc、n、m、o、p、rおよびsは上記のように定義 される。これらの変数それぞれに好ましい値は、式Ｉに関して上記したものと同 様である。これらの式の範囲内の特定の化合物は以下を含む： 本発明は、立体異性体および光学異性体(例えば、エナンチオマーの混合物お よび個々のエナンチオマーならびにジアステレオマー)を含むことが考慮されて いることも理解されるベきであり、このことは選択される本発明の一連の化合物 において構造的非対称性の結果として生じる。 式Ｉの化合物はまた溶媒和され得、特に水和され得る。水和は、化合物または 化合物を含む組成物の製造中に起こり得、あるいはこの水和は化合物の吸湿性に よって時間を経て生じ得る。 式Ｉの範囲内の特定の化合物はプロドラッグとして示される誘導体である。表 記「プロドラッグ」は、公知の直接作用薬剤の誘導体を示し、この誘導体は薬剤 に比ベて増強された送達特性および治療効果を有し、そして酵素的あるいは化学 的プロセスによって活性薬剤に変換される：Notari，R.E.、”Theory and Pract ice of Prodrug Kinetics,”Methods in Enzymology、112：309-323(1985)；Bod or、N.、”Novel Approaches in Prodrug Design,”DrugsoftheFuture)6(3)：16 5-182(1981)；およびBundgaard、H.、”Design of Prodrugs：Bioreversible-De rivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities,”in Desig n of Prodrugs(H．Bundgaard編)、Elsevier、New York(1985)を参照のこと。有 用なプロドラッグは、Ra、Rbおよび/またはRcは-CO2Rwである化合物であり、こ こでRwは上記で定義される。米国特許第5,466,811およびSaulnierら、Bioorg．M ed．Chem．Lett．4：1985-1990(1994)を参照のこと。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「ア リール」は、環状部に６〜12炭素原予を含み、好ましくは６〜10炭素原子を含む 単環式または二環式芳香族基を表し、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラヒ ドロナフチルである。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「ア ルキル」は、12炭素原子までの直鎖および分岐鎖ラジカルの両方を表し、例えば メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペ ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル 、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルである。 用語「アルケニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定される以外は、２-20炭素 原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味するよう本明細書中で使用され、以下を 含むがこれらに制限されない：エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチ ル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、など。好ましくは、アルケニル鎖 は、２〜10炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８炭素原子の長さであり 、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。 用語「アルキニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定される以外は、２-20炭素 原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味するよう本明細書中で使用され、ここで 鎖中の２つの炭素原子間に少なくとも１つの３重結合が存在し、以下を含むがこ れらに制限されない：アセチレン、1-プロピレン、2-プロピレン、など。好まし くはアルキニル鎖は、２〜10炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８炭素 原子の長さであり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書中の全ての 例において、不飽和結合(すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合)は好ましく は窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない。 用語「アルコキシ」は、炭素鎖の長さがそれに限定される以外は、酸素原子に 結合した１-20炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを意味するよう本明細書中 で使用され、以下を含むがこれらに制限されない：メトキシ、エトキシ、n-プロ ポキシ、イソプロポキシ、など。好ましくはアルコキシ鎖は、１〜10炭素原子の 長さであり、より好ましくは１〜８炭素原子の長さである。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「ア リール」は、環状部に６〜12炭素原子を含み、好ましくは６〜10炭素原子を含む 単環式または二環式芳香族基を表し、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラヒ ドロナフチルである。 本明細書中で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は５〜14の環上原子 ；環状アレイに共有される６、10または14π電子を有し；ならびに炭素原子およ び１、２または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基を表す(ヘテロ アリール基の例は：チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チ アントレニル(thianthrenyl)、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズ オキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル(phenoxathiiny l)、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-イ ンドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノ リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル(c innolinyl)、プテリジニル(pteridinyl)、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β -カルボニリル、フェナントリジニル(phenanthridinyl)、アクリジニル、パーイ ミジニル(perimidinyl)、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル 、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基で ある)。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「ア ラルキル」または「アリールアルキル」は、上述のようにアリール置換基を有す るC1-6アルキル基(例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは2-ナフチルメチル) を表す。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「シ クロアルキル」は、３〜９炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。代表的な 例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。 用語「アルコキシ」は、１つの酸素原子に結合した任意の上記アルキル基を表 す。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「ハ ロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表し、好ましく は塩素を有する。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「モ ノアルキルアミン」は、１〜６炭素原子を有する１つのアルキル基で置換された アミノ基を表す。 本明細書中で単独であるいは他の基の部分として使用されるように、用語「ジ アルキルアミン」は、それぞれ１〜６炭素原子を有する２つのアルキル基で置換 されたアミノ基を表す。 本明細書中で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の ヒドロキシル部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。 本明細書中で使用されるように、用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上の カルボン酸部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。 用語「ヘテロ環式」は、飽和あるいは全体的または部分的に不飽和の３〜７員 単環式、もしくは７〜10員二環式環系を意味するように本明細書中で使用され、 これは炭素原子およびO、NおよびSからなる群から独立に選択される１〜４つの ヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要であれば酸化さ れ得、窒素は必要であれば４級化され得、そして任意の上記ヘテロ環式環がベン ゼン環に縮合する任意の二環式基を含み、そしてここで得られる化合物が安定な 場合、ヘテロ環式環は炭素または窒素原子上で置換され得る。例は、ピロリジン 、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ベン ゾジアゼピンなどを含むが、これらに限定されない。 用語「ヘテロ原子」は、酸素原子(「O」)、硫黄原子(「S」)または窒素原子( 「N」)を意味するように本明細書中で使用される。ヘテロ原子が窒素の場合、NRa Rb部分を形成し得ることが理解される。ここでRaおよびRbは、相互に独立に水 素またはC1〜C8アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素と一緒にな って、飽和または不飽和の５、６または７員環を形成する。 本発明の別の局面は、式Ｉのアミジノヒドラゾン化合物を調製するプロセスで あり、以下の式のアミノグアニジン： ここでR6、Ra、RbおよびRcは上記のように定義される、を以下の式のカルボニル 含有化合物： ここでR1-R4、Z、Y、n、mおよびR7-R9は、式Ｉに関して上記のように定義される 、と反応させる工程を含む。 アミノグアニジンは、典型的には塩として、好ましくは硝酸塩として提供され る。この反応は周囲温度で、溶媒としてアルコールを用いて進行する。酸(例え ば、ジオキサン中の４N HCl)が、反応混合物中に添加される。この反応は、より 完全に本明細書中に記載される。 本発明はまた、式Ｉのブロテアーゼ阻害化合物を形成するために有用なアルデ ヒドおよびケトン中間体に関する。これら中間体は式IIIに表される。 ここで、R1-R4、Y、Z、R7-R9、nおよびmは、式Ｉに定義したものと同じである。 これらの各基に関して好ましい値は、式Ｉに関して上記されたものと同じである 。 式IIIの範囲内の好ましい化合物は、式IVに表される： ここで、Zは、-SO2O-,-SO2-NR10-または-CH2-O-であり； R31は、C6-10アリール、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、クロメニル、ベ ンズオキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、イソキ ノリニルおよびテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり； R37およびR38は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2-10 カルボキシアルキルのうちの１つであり、そしてR38'は水素であり；または R37およびR38は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２であ り、そしてR38'は水素であり；または R37は水素であり、そしてR38およびR38'は一緒になって-(CH2)t-を形成し、ここ でtは２〜５、好ましくは２であり； R39は水素またはC1-4アルキルであり；そして mは０、１または２である。 スキームＩは、本発明の化合物の調製を例示するが、これに限定されない。 スキームＩ R”’Lは、ケト基またはアルデヒド基が適切な保護基Pcで保護され、そして残り の基が上記に定義される通りであること以外、４と同じである。 フェノール１（ここで、ＰはＨである）は、適切な塩化スルホニルで処理する ことにより、モノスルホネート２に変換される。好ましい条件は、エーテルおよ びNaHCO3で飽和された水相で構成される二相系でフェノール１を塩化スルホニル で処理することを含む。あるいは、この反応は、まず、極性有機溶媒（例えば、 DMFまたはテトラヒドロフラン）中で１当量の強塩基（最も好ましくはNaH）で１ を脱プロトン化し、次いで、この脱プロトン化されたフェノールを塩化スルホニ ルで処理することにより達成され得る。さらに別に、典型的な有機溶媒（例えば 、塩化メチレン）中において、フェノール１は、アミン塩基（例えば、Ｎ-メチ ルモルホリン）の存在下で、塩化スルホニルで処理されることにより、２に変換 され得る。 フェノール１は、当該分野で公知の種々の保護基（例えば、エステル、ベンジ ルエーテル、およびシリルエーテル（Green，T.W.およびWuts，P.G.M.，Protect ive Groups in Organic Synthesis，2nd edition，John Wiley and Sons，Inc． New York(1991))）でモノ保護化（monoprotect）され得る（Ｐaが保護基である ）。ヒドロキシ基の脱保護は、当該分野で周知の反応条件を用いてルーティン的 に成し遂げられる。例えば、ベンジルエーテルの脱保護は、エタノールまたはテ トラヒドロフランのような溶媒中にて、炭素担持パラジウムを触媒として用いる 接触水素化により達成され得る。アセテートの脱保護は、塩基加水分解、最も好 ましくは、水性テトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウムを用いることにより達 成される。 フェノール２は、Mitsunobuカップリング手順（Mitsunobu，O.，Synthesis l( 1981)）を用いて３（Ｌ＝OHのために）にカップリングされる（ここで、３のＰb は、適切なアルコール保護基であり得る）。好ましいカップリング条件は、テト ラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中で、トリアルキルホス フィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およ びジアルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレー ト）を用いることを含む。典型的なＰbは当該分野で周知であり、例えば、エス テルおよびベンジルエーテルである（Green，T.W.およびWuts，P.G.M.，Protect ive Groups in Organic Synthesis，2nd edition，John Wiley and Sons，Inc． New York(1991))。あるいは、Ｌがハライドまたはスルホネートのような反応性 脱離基である場合、フェノール２は、DMFのような溶媒中にて、水素化ナトリウ ムのような塩基で処理され得、次いで、３で処理され得る。Ｐbの除去は、当該 分野に周知の反応条件を用いてルーティン的に達成され得る。例えば、ベンジ ルエーテルの脱保護は、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中に て、炭素担持パラジウムを触媒として用いる接触水素化により達成され得る。ア セテートの脱保護は、塩基加水分解、最も好ましくは、水性テトラヒドロフラン 中で水酸化ナトリウムを用いることにより達成され得る。得られたアルコールは 、次いで、アルコールの酸化についてのルーティン的な手順（例えば、CareyF.A ，Sundberg，R.J.，Advanced Organic Chemistry，Part B：Reactions and Synt hesis，3rd edition，Plenum Press，New York(1990)を参照のこと）を用いて酸 化される（例えば、Swern酸化（Mancusoら，Journal of Organic Chemistry:332 9(1976)）、ピリジニウムクロロクロメート（CoreyおよびSuggs，Tetrahedron L etters：2647(1975)）、ピリジニウムジクロメート（CoreyおよびSchmidt，Tetr ahedron Letters：399(1979)）、または三酸化硫黄ピリジン錯体/ジメチルスル ホキシド（Tetrahedron Letters 28：1603(1987)））。さらに別に、２は、４（ ここで、Ｌ＝OH）または反応性脱離基（例えば、ハライド、アルキルスルホネー ト、またはアリールスルホネート）に直接カップリングされ得る。Ｌ＝OHの場合 、Mitsunobuカップリング手順が使用され得る。Ｌが反応性脱離基（例えば、ハ ライドまたはスルホネート）である場合、フェノール２は、DMFのような溶媒中 で、水素化ナトリウムのような塩基で処理され得、次いで４で処理され得る。 あるいは、フェノール２は、４（ここで、Ｌ＝OH）を用いるMitsunobuカップ リング手順により５に変換され得、そしてアルデヒドまたはケトンは、適切な保 護基Ｐcで保護される。このような保護基は、当該分野で周知であり（Green，T. W.およひWuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd editio n，John Wiley and Sons，Inc．New York(1991)）、そして、例えば、ジメチル ケタールもしくはアセタール、1,3-ジオキサラン、または1,3-ジオキサンを含む 。あるいは、４のＬがハライドまたはスルホネートのような反応性脱離基である 場合、フェノール２は、DMFのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基 で処理され得、次いで、４で処理され得る。次いで、アルデヒドまたはケトン保 護基は、当該分野で周知の標準的条件（例えば、アセトン中のTs0H（Green，T.W .およひWuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd edition ，John Wiley and Sons，Inc．New York(1991)））を用いて除去され得て、５を 生じる。 次いで、化合物５は、必要に応じて、酸（例えば、硝酸、塩酸、または臭化水 素酸）の存在下で、アミノグアニジン６（例えば、アミノグアニジンまたは2-ヒ ドラジノイミダゾリン）で処理されて、７を生じる。有用な溶媒には、例えば、 エタノール、またはメタノールが挙げられ、この溶媒は、塩化メチレンまたはテ トラヒドロフランのような他の溶媒を含んでもよい。 ＲaおよびＲcが一緒になってイミダゾリンのような環式基を形成する化合物は 、スキーム１におけるアミノグアニジンに代えてイミダゾリンを使用して合成さ れ得る。 Ｒ7およびＲ9、またはＲ8およびＲ9が一緒になってメチレン架橋を形成する化 合物は、炭素環式環に直接または間接的に結合する反応性基Ｌを有する環式ケト ンをR”Lとして使用することにより合成され得る。R’Ｌに適した試薬の例とし て、2-ヒドロキシシクロペンタノン、3-ヒドロキシシクロペンタノン、2-ヒドロ キシシクロヘキサノン、および3-ヒドロキシシクロヘキサノンが挙げられる。 Ｒ6およびＲbがそれらが結合する窒素と一緒になって環構造を形成する化合物 VIIは、スキーム１におけるアミノグアニジン６を、ヘテロ環式アミン８（下記 ）で置き換えることにより調製される。 Ｒ8およびＲcがそれらが結合する窒素原子と一緒になってイミダゾリン部分を 形成する化合物VIIIは、スキーム１におけるアミノグアニジン６を、2-ヒドラジ ノーイミダゾリン９（上記）で置き換えることにより調製される。 医薬的使用のために、薬学的に受容可能な酸付加塩（アニオンがこの有機カチ オンの毒性または薬理学的活性にほとんど寄与しない塩）が好ましい。酸付加塩 は、式Ｉの有機塩基と有機酸または無機酸との反応（好ましくは溶液中での接触 ）、または当業者が入手可能な文献に詳述される任意の標準的方法のいずれか により得られる。有用な有機酸の例は、カルボン酸（例えば、マレイン酸、酢酸 、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸（ cyclamic acid）、ピバル酸など）である；有用な無機酸は、HCl、HBr、HIのよ うなハロゲン化水素酸；硫酸；リン酸などである。酸付加塩を形成するのに好ま しい酸は、HClおよび酢酸を含む。 本発明の化合物は、新規なクラスの、メタロプロテアーゼ、酸プロテアーゼ、 チオールプロテアーゼ、およびセリンプロテアーゼの強力なインヒビターである 。本発明の範囲内の化合物により阻害されるセリンプロテアーゼの例には、白血 球好中球エラスターゼ、肺気腫の病因に関連するタンパク質分解酵素；キモトリ プシンおよびトリプシン、消化酵素；膵エラスターゼ、およびカテプシンＧ、白 血球にも関連するキモトリプシン様プロテアーゼ；トロンビンおよび第Ｘａ因子 、血液凝固経路におけるタンパク質分解酵素が含まれる。サーモライシン（ther molysin）、メタロプロテアーゼ、およびペプシン、酸プロテアーゼの阻害もま た、本発明の化合物の意図される使用である。本発明の化合物は、好ましくは、 トリプシン様プロテアーゼを阻害するのに使用される。 キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合物の最終的な用途は、膵炎の 処置である。これらの最終用途のために、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力 および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的生化学的技術によ り容易に確認される。特定の最終用途のための実際の用量範囲は、当然ながら、 担当医により決定されるような、処置されるべき患者または動物の病状の性質お よび重篤度に依存する。有用な用量範囲は、有効な治療効果のために、１日、１ kg当たり、約0.01〜10mgであると予想される。 第Ｘａ因子またはトロンビンのいずれかを阻害する能力により区別される本発 明の化合物は、多くの治療目的において使用され得る。第Ｘａ因子またはトロン ビンインヒビターのように、本発明の化合物はトロンビン生成を阻害する。従っ て、これらの化合物は、異常な静脈血栓症または動脈血栓症（トロンビン生成ま たは作用を含む）により特徴づけられる状態の処置または予防に有用である。こ れらの状態には、深静脈血栓症；敗血症ショック、ウイルス感染、およびガンの 際に生じる汎発性血管内凝固障害；心筋梗塞；脳卒中；冠状動脈バイパス；股関 節置換；ならびに血栓溶解治療または経皮的経管的冠状動脈形成術（PCTA）のい ずれかの結果として生じる血栓形成が挙げられるが、これらに限定されない。本 発明の化合物はまた、体外血液循環における抗凝固剤としても使用される。 第Ｘａ因子およびトロンビンの両方による、平滑筋細胞、上皮細胞、および好 中球のような細胞タイプのホストへの効果の長所により、本発明の化合物は、以 下の疾患の処置または予防においてさらなる使用が見出される：成人性呼吸困難 症候群；水腫のような炎症性応答；再潅流障害；アテローム硬化症；およびバル ーン血管形成術、アテレクトミー、および動脈ステント配置のような傷害の後の 再狭窄。 本発明の化合物は、新形成および転移ならびに神経変性疾患（例えば、アルツ ハイマー病およびパーキンソン病）を処置するのに有用であり得る。 トロンビンまたは第Ｘａ因子インヒビターとして使用される場合、本発明の化 合物は、約0.1〜約500mg/kg（好ましくは、0.1〜10mg/kg体重）の投薬量範囲内 の有効量で、単回または２〜４分割された日用量のレジメンで投与され得る。 トロンビンのインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、組織プ ラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのよ うな血栓溶解剤と組合わせて使用され得る。さらに、本発明の化合物は、他の抗 トロンビン剤または抗凝固剤（例えば、フィブリノーゲンアンタゴニストおよび トロンボキサンレセプターアンタゴニストであるが、これらに限定されない）と 組合わせて使用され得る。 ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位における多形核白血球により放出され、 従って、多くの病状に寄与する原因である。従って、本発明の化合物は、痛風、 リューマチ様関節炎および他の炎症性疾患の処置、および気腫の処置に有用な抗 炎症効果を有すると期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性 は、実施例２に記載される方法により決定される。カテプシンＧもまた、関節炎 、痛風および気腫、ならびに糸球体腎炎および肺における感染により生じる肺イ ンフェステーションの病状に関連している。これらの最終用途において、式Ｉの 化合物の酵素阻害特性は、当該分野で周知の標準的な生化学的技術により容易に 確認される。 本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法により決定さ れる。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製は、Baughら，Biochemistry1 5：836(1979)の手順により得られる。白血球顆粒は、白血球エラスターゼおよび カテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製のための主要な供給源である。白 血球を溶解し、そして顆粒を単離する。白血球顆粒を、0.20Ｍ酢酸ナトリウム（ pH4.0）で抽出し、そして抽出物を、0.05Ｍ NaClを含む0.05Ｍ Tris緩衝液（pH8 .0）に対して、４℃で一晩、透析する。タンパク質画分は透析の間に沈殿し、そ して遠心分離により単離される。この画分は、白血球顆粒のキモトリプシン様活 性の大部分を含む。各酵素に対する特異的基質、すなわちＮ-Suc-Ala-Ala-Pro-V al-p-ニトロアニリドおよびSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリドを調製する 。後者は、白血球エラスターゼにより加水分解されない。0.50Ｍ NaCl、10％ジ メチルスルホキシドおよび基質として0.0020Ｍ Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロ アニリドを含む、0.10Ｍ Hepes緩衝液（pH7.5）2.00mL中で、酵素調製物をアッ セイする。p-ニトロアニリド基質の加水分解を、405nmおよび25℃でモニターす る。 本発明の化合物を、好中球エラスターゼインヒビターおよびカテプシンＧイン ヒビターとして適用するのに有用な用量範囲は、もちろん、担当医により決定さ れるような病状の性質および重篤度に依存し、１日当たり、0.01〜10mg/kg体重 の範囲が上記の病状に有用である。 ウロキナーゼまたはプラスミノーゲンアクチベーターを阻害する本発明の化合 物は、過剰な細胞増殖疾患状態を処置するのに潜在的に有用である、このように 、本発明の化合物はまた、良性の前立腺肥大および前立腺ガンの処置、乾鮮の処 置、ならびに堕胎薬としての使用に有用であり得る。これらの最終用途のために 、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当 該分野で周知の標準的生化学的技術により容易に確認される。特定の最終用途の ための実際の用量範囲は、もちろん、担当医により決定されるような、処置され るべき患者または動物の病状の性質および重篤度に依存する。一般的な最終用途 用量範囲は、有効な治療効果のために、１日、１kg当たり、約0.01〜10mg範囲で あると予想される。 本発明の化合物のさらなる用途は、市販の試薬酵素の活性部位濃度についての 分析を含む。例えば、キモトリプシンは、膵液および便の中のキモトリプシン活 性の臨床的定量において使用するための標準試薬として供給される。このような アッセイはまた、胃腸管または膵臓障害の診断である。膵エラスターゼはまた、 血漿中のα1-抗トリプシンの定量用の試薬として市販されている。血漿α1-抗ト リプシンは、数種の炎症性疾患の過程において濃度が増加する。そして、α1-抗 トリプシン欠乏症は、肺疾患の発生の増加に関連する。本発明の化合物は、試薬 として供給される市販のエラスターゼ滴定標準化によりこのアッセイの精度およ び再現性を高めるのに使用され得る。米国特許第4,499,082号を参照のこと。 特定のタンパク質の精製の間の特定のタンパク質抽出物におけるプロテアーゼ 活性は、頻発する問題であり、この問題により、タンパク質単離手順の結果を困 難にし、そして損ない得る。このような抽出物中に存在する特定のプロテアーゼ は、精製工程の間に、本発明の化合物により、種々のタンパク質溶解酵素に堅く 結合して阻害され得る。 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有利な効果を経験し得る任意の動 物に投与され得る。このような動物の中で主要なものはヒトであるが、本発明は 、そのように限定することは意図しない。 本発明の薬学的組成物は、意図される目的を達成する任意の手段により投与さ れ得る。例えば、非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、経頬的、 または接眼経路により投与され得る。あるいは、または同時に、経口経路により 投与され得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態、および体 重、同時処置の種類（もしあれば）、処置頻度、および所望される効果の性質に 依存する。 薬理学的に活性な化合物に加えて、新規な薬学的調製物は、活性化合物の、薬 学的に使用され得る調製物への加工を促進する賦形剤および補助剤を含む、適切 な薬学的受容可能なキャリア含み得る。 本発明の薬学的調製物は、それ自身、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠作 製、溶解、または凍結乾燥プロセスにより知られる方法で製造される。従って、 経口用途の薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤とを配合し、得られた混合 物を必要に応じて粉砕し、そして顆粒混合物を加工することにより得られ得、所 望または必要であれば適切な補助剤を添加した後に錠剤または糖衣錠コアが得ら れ得る。 適切な賦形剤は、特に、サッカライド（例えば、ラクトースもしくはスクロー ス、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリ ン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）の ようなフィラー、ならびに、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン 、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル七ルロース、カルボキシメチルセ ルロースナトリウムを用いて）および／またはポリビニルピロリドンのようなバ インダーである。所望であれば、崩壊剤が添加され得る（例えば、上記デンプン 、および、カルボキシメチルーデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、ま たはアルギン酸またはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）もまた）。 補助剤は、上記の全て、流動制御剤および潤滑剤である。例えば、シリカ、タル ク、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはス テアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコールである。糖衣剤 コアは、所望であれば、胃液に対して耐性である適切なコーティングが提供され る。この目的のために、濃縮糖液が用いられ得、これは、必要に応じて、アラビ アガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／ま たは二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含 み得る。胃液に対して耐性のあるコーティングを製造するために、適切なセルロ ース調製物（例えば、リン酸アセチルセルロース、またはリン酸ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース）の溶液が使用される。色素または顔料は、活性化合物用 量の同定または特徴付けのために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得 る。 経口使用され得る他の薬学的調製物は、ゼラチンから作製されるプッシュフィ ットカプセル（push-fit capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、 グリセロールまたはソルビトール）から作製される軟質密封カプセルを含む。プ ッシュフィットカプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどのバイン ダー、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、 および必要に応じて安定剤と混合され得る、顆粒形態の活性化合物を含み得る。 軟質カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪 油または液体パラフィン）に溶解されるか、または懸濁される。さらに、安定剤 が添加され得る。 非経口投与に適した処方物は、水溶性形態（例えば、水溶性塩、アルカリ溶液 、およびシクロデキストリン包接錯体）の活性化合物の水溶液を含む。特に好ま しいアルカリ塩は、例えば、Tris、コリンヒドロキシド、Bis-Trisプロパン、Ｎ -メチルグルカミン、またはアルギニンを用いて調製されたアンモニウム塩であ る。１種以上の、修飾または非修飾シクロデキストリンを用いて、本発明の化合 物を安定化させ得、そして水溶性を増加させ得る。この目的に有用なシクロデキ ストリンは、米国特許第4,727,064号、同4,764,604号、および同5,024,998号に 開示される。 さらに、適切な油性注入懸濁物としての活性化合物の懸濁液が投与され得る。 適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油、または合成脂肪 酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド））、またはポリ エチレングリコール-400（本発明の化合物は、PEG-400に可溶性である）を含む 。水性注入懸濁物は懸濁液の粘度を増大する物質である（例えば、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストラン）。必 要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含んでもよい。 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。 当業者に通常直面されるかまたは自明である種々の条件およびパラメーターの他 の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内である 実施例１ 2-[2-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミド(carboximidamide)ヒドロクロリド a) 3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物(1.42g、10mmol)および2-クロロベンゼンスルホニルク ロリド(2.43g、11mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエーテル(30 mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で２日間激しく撹拌した。反応混合物 を水50mLで希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機相をブライン (２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残 留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の２％酢酸エチ ル)により精製して、淡黄色の液体(2.15g、71％)として、表題化合物を得た。 b) 1-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-3-(3-ベンジルオキシ)プロボキシ ー5-メチルベンゼン 3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(これは、前の工 程で調製した)253mg(0.866mmol)、3-ベンジルオキシプロパノール363mg(1.24mmo l)およびトリフェニルホスフィン385mg(1.47mmol)の０℃無水ジクロロメタン(７ mL)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(230μL、1.46mmol)をゆっくりと 添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物 を水(10mL)でクエンチし、そしてジエチルエーテル(３×20mL)に抽出した。合わ せた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２： １〜100：０のジクロロメタン/石油エーテル）により精製して、無色のオイルと して、表題化合物(328.5mg、収率85％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ23Ｈ23ＣｌＯ5Ｓ：469.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：469.1。 c) 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール テトラヒドロフラン５mL中の1-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-3-(3-ベ ンジルオキシ)プロポキシ-5-メチルベンゼン(これは、前の工程で調製した)328. 5mg(0.736mmol)、炭素上10％パラジウム66mgおよび４N HCl/ジオキサン180μL(0 .72mmol)の混合物を、室温で１時間水素化した(大気圧)。反応混合物をCeliteで 濾過し、次いで、濃縮した。２〜10％ジエチルエーテル/ジクロロメタンの溶出 液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、オイルとして、 表題化合物217mg(83％収率)を得た。 d) 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオ ンアルデヒド 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノー ル(これは、前の工程で調製した)619mg(1.74mmol)、N,N-ジイソプロピルエチル アミン411μL(3.23mmol)および無水ジメチルスルホキシド230μL(3.0mmol)の無 水ジクロロメタン(10mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(847mg、5.36mmol) を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水 溶液(20mL)でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル(３×30mL)で抽出し 、乾燥し(MgSO4)、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石 油エーテル(２：１〜４：１))により精製して、無色のオイルとして、表題化合 物289mg(収率47％)を得た。 e) 2-[2-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド(これは、前の工程で調製した)289mg(0.82mmol)、アミノグアニジン ニトレート223mg(1.62mmol)および４N HCl/ジオキサン200μL(0.80mmol)のエタ ノール３mL溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水10mLで処理し、そして 15分間撹拌した。反応混合物を２N水酸化ナトリウム1.2mLで処理し、次いで、ジ クロロメタン(３×20mL)に抽出した。有機相を水(３×20mL)で洗浄し、乾燥し(K2 CO3)、そして濃縮して、遊離の塩基として、粗生成物321.4mgを得た。残留物を ジクロロメタン(１mL)に溶解し、４N HCl/ジオキサン溶液800μL(3.2mmol)で処 理した。溶媒を除去し、そして生成物を、ジクロロメタン/エーテル/ヘキサンの 混合物から粉末化して、無色の固形物として、表題化合物190mgを得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ：411.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：411.1。 実施例２ 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノール オルシノール一水和物(2.84g、20.0mmol)および2-トリフルオロメチルベンゼ ンスルホニルクロリド(4.90g、20.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(70mL)およびジ エチルエーテル(70mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌し た。反応混合物を水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×80mL)に抽出した 。有機相をブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空 中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ ン〜ジクロロメタン中の２％酢酸エチル)により精製して、白色の固形物(3.65g 、55％)として、表題化合物を得た。 b) 3-[5-メチフト3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロパノール 5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノール(こ れは、前の工程で調製した)(665mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg 、3.0mmol)および1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフ ラン(20mL)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mｇ、3.0mmol) を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加 し、沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残留 物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２：１ ヘキサン/酢酸エチ ル)により精製して、無色のオイル(745mg、94％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロピオンアルデヒド 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]プロパノール(これは、前の工程で調製した)(700mg、1.8mmol)、N,N-ジイソプ ロピルエチルアミン(0.7mL，5.5mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.4mL、 5.6mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(1.12m g、7.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエ ン酸水溶液(50mL)でクエンチした。この混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽 出し、次いで、ジクロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そし てNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムク ロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製して、無色のオイル(595mg、85％ )として、表題化合物を得た。 d) 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェ ノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ）フェノキ シ]-プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(583mg、1.5mmol)およ びアミノグアニジンニトレート(412mg、3.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室 温で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、 水(２×30mL)およびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて 乾燥して、無色のオイル(465mg、61％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓ：445.1（Ｍ＋Ｈ）、467.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値: 445.0、466.8。 実施例３ 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]エチル- １-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノール オルシノール一水和物(4.30g、30mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20mL )を、水素化ナトリウム(1.5g、60mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ｍL)懸濁 液に添加し、そして混合物を室温で30分間撹拌した。上記溶液に、N,N-ジメチル ホルムアミド(10mL)中の2-トリフルオロメチルベンジルクロリド(5.Og、25mmol) をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水(100mL)で注意深く クエンチした後、混合物を酢酸エチル(３×100mL)で抽出した。酢酸エチル溶液 をブライン(２×100mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中でエ バポレートした後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３：１ ヘ キサン/酢酸エチル)により精製して、白色の固形物(2.9g、41％)と b) 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]プロパ ノール 5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノール(これは、前の 工程で調製した)(1.41g、5.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(1.62g、8.0mmol) および1,3-プロパンジオール(1.90g、25mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL) 溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.01g、8.0mmol)を添加した。 混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(100mL)を添加し、そして 沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残留物を フラッシュカラムクロマトグラフィー(２：１ヘキサン/酢酸エチル)により精製 して、無色のオイル(1.50g、84％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]プロピ オンアルデヒド 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]プロパノ ール(これは、前の工程で調製した)(680mg、2.0mmol)、N,N-ジイソプロピルエチ ルアミン(0.7mL、5.5mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.4mL，5.6mmol)の 無水ジクロロメタン(20mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(1.3g、8.0mmol) を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液(5 0mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×50mL)に抽出し、そしてジク ロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した 。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ジクロロメタン)により精製して、白色の固形物(575mg、85％)として、表題化合 物を得た。 d) 2-[2-[5-メチフト3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]プロピオ ンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(305mg、0.9mmol)およびアミノグア ニジンニトレート(274mｇ、2.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で一晩撹 拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×30mL)および ジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色固形 物(315mg、77％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2：395.2（Ｍ＋Ｈ）、417.1（Ｍ＋Ｎａ）、433.1（Ｍ ＋Ｋ）。実測値：395.3、417.0、433.2。 実施例４ 2-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフェニル]プロピル-1 -メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド a) 3-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド 3,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド1.14g(8.26mmol)、トリフェニルホスフィ ン2.39g(9.12mmol)およびメタノール380μL(9.4mmol)の無水テトラヒドロフラン (20mL)溶液に、０℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.5mL、9.53 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、そして10％クエン酸水溶 液でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルに抽出し、乾燥し(MgSO4)、 そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/石油エーテル(２：１に 次いで100：０))により精製して、ガム状物として、表題化合物(309mｇ、25％) b) 2-[(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド 2-(2-ブロモエチル)-l,3-ジオキサン1.43g(7.33mmol)およびトリフェニルホス フィン1.92g(7.32mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液を、２日間還流した。ジエ チルエーテル/ジクロロメタンからの粉末化により、反応混合物から、表題化合 物(2.52g、収率75％)を直接単離し、そして次の反応で直接使用した。 c) 2-[3-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-プロペニル]-1,3-ジオキサン 2-[(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド(こ れは、工程ｂで調製した)2.42g(5.30mmol)の−78℃の、無水テトラヒドロフラン (10mL)溶液に、シクロヘキサン中の1.5Mリチウムジイソプロピルアミド2.4mL(3. 6mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで、無水テトラヒ ドロフラン３mL中の3-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド（これは、工程 ａで調製した)308mg(2.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した 。反応混合物を10％クエン酸水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルに抽出し、 乾燥し(MgSO4)、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油 エーテル(１：２〜１：１))により精製して、オイルとして、表題化合物(シス異 性体およびトランス異性体の混合物)143mg(収率28％)を得た。 d) 2-[3-(3-ヒドロキシ-5−メトキシフェニル)プロピル]-1,3-ジオキサン テトラヒドロフラン(２mL)中の2-[3-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3- プロペニル]-1,3-ジオキサン(これは、前の工程で調製した)(143mg、0.572mmol) および炭素上10％パラジウム66mｇの混合物を、大気圧および室温で１時間水素 化した。反応混合物をCeliteで濾過し、そして濃縮して、粗表題化合物を得、こ れを、次の反応で直接使用した。 e) 2-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフェニル]プロピ ル]1,3-ジオキサン N,N-ジイソプロピルエチルアミン500μLを含有するジクロロメタン(２mL)中の 2-[3-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)プロピル]-1,3-ジオキサン(これは、 工程dで調製した)の全てに、2-クロロベンゼンスルホニルクロリド166mg(0.79mm ol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、N,N-ジメチルアミノピリジン５mgを 添加し、そして反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸 水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルに抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そ してフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ジエチルエーテル(100：０ 〜95：５))により精製して、表題化合物180mg(2-[3-(3-ヒドロキシ-5-メトキシ フェニル)-3-プロペニル]-1,3-ジオキサンからの収率77％)を得た。マススペクトル（MALDI-TOF、ゲンチシン酸マトリックス）計算値、Ｃ20Ｈ23Ｃ ｌＯ6Ｓ：449.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：449.1。 f) 4-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフェニル]ブタナー ル 2-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフェニル]プロピル ]-1,3-ジオキサン(これは、前の工程で調製した)156mg(0.38mmol)のテトラヒド ロフラン２mL溶液を、10％塩酸水溶液4.5μLで処理した。反応混合物を60℃で１ 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンに抽出し、乾燥し(MgS O4)、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製して、 反応の少量の生成物として、表題化合物23.4mgを得た。 g) 2-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフェニル]プロピ ル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド 4-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフェニル]ブタナール( これは、前の工程で調製した)23mg(0.068mmol)およびアミノグアニジンニトレー ト40mg(0.29mmol)のメタノール(１mL)溶液を、一晩撹拌した。反応混合物を２N 水酸化ナトリウム150μLでクエンチし、水で希釈し、そしてジクロロメタンに抽 出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、そして濃縮して、表題化合物の 遊離塩基24.6mgを得た。粗生成物をジクロロメタン(１mL)で希釈し、メタノール 中の１N HCl(140μL)で処理し、そしてジエチルエーテル/ヘキサンから粉末化し て、表題化合物を得た。マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ：425.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：425.1。 実施例５ 2-[2-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメ チルフェニルスルホニル))アミノ)フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカ ルボキシイミドアミドニトレート a) 3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノール N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のオルシノール一水和物(7.10g、50mmol) を、N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中のNaH(2.4g、100mmol)に滴下した。反応 混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の 臭化ベンジル(8.55g、50mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌 した。水(100mL)を注意深く添加し、続いて、酢酸エチル(３×100mL)で抽出した 。有機相をブライン(２×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮 した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３：１ヘキサン/酢酸エチ ル)により精製して、黄色のオイル(3.40g、32％)として、表題化合物を得た。 b) 2-ブロモ-2-メチルプロパンアミド ０℃での軽石油エーテル(250mL)中の2-ブロモ-2-メチルプロパノイルブロミド (11mL)の激しく撹拌した溶液に、少しずつ、アンモニア水(50mL)を添加した。撹 拌をさらに30分間継続し、そして得られた沈殿物を集め、そして水(２×50mL)で 洗浄して、白色の固形物(14.1g、96％)として、表題化合物を得、これを、精製 することなく、次の工程で直接使用した。 c) 2-(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ-2-メチルプロパンアミド 3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノール(これは、工程aで調製した)(2.14g、1 0mmol)を、水素化ナトリウム(265mg、11mmol)と共に、無水1,4-ジオキサン(50mL )中で１時間撹拌した。2-ブロモ-2-メチルプロパンアミド(これは、本実施例の 工程bで調製した)(1.66g、10mmol)を添加し、そして反応混合物を６時間にわた って80℃まで加熱した。冷却後、沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除き、そ して濾液を真空中にてエバポレートした。残留物を、フラッシュカラムクロマト グラフィー(ジクロロメタン中の７％酢酸エチル)により精製して、淡黄色の固形 物(2.50g、83％)として、表題化合物を得た。 d) N-(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン アミド 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)(2mL)およびN ,N-ジメチルホルムアミド(18mL)中の2-(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ -2-メチルプロパンアミド(これは、前の工程で調製した)(1.50g、5.0mmol)の溶 液に、水素化ナトリウム(360mg、15mmol)を添加し、混合物を３時間にわたって1 00℃まで加熱した。溶液を水(200mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(３×100mL)で抽 出した。有機相を水(３×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃 縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の５ ％酢酸エチル)により精製し、白色の固形物(870mg、58％)として、表題化合物を 得た。 e) 3-ベンジルオキシ-5-メチルアニリン N-(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンア ミド(これは、前の工程で調製した)(600mg、2.0mmol)を、10N NaOH(25mL)お よびエタノール(10mL)と混合し、そして混合物を２日間還流した。室温まで冷却 した後、混合物を水(60mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(３×60mL)で抽出し た。ジクロロメタン溶液をブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し た。溶媒を真空中でエバポレートした後、残留物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー(ジクロロメタン)により精製して、黄色のオイル(265mg、61％)として 、表題化合物を得た。 f) 3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニル アミノ)ベンゼン 3-ベンジルオキシ-5-メチルアニリン（これは、前の工程で調製した)(426mg、 2.0mmol)およびN-メチルモルホリン(0.5mL)のジクロロメタン(10mL)溶液に、2- トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(490mg、2.0mmol)を添加した。 混合物を室温で一晩撹拌した。追加のジクロロメタン(100mL)を添加した後、ジ クロロメタン溶液を、NaHCO3飽和水溶液(２×50mL)、10％HCl(２×50mL)および ブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中でエバポ レートした後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４：１ジクロロ メタン/ヘキサン)により精製して、白色の固形物(700mg、83％)として、表題化 合物を得た。 g) エチル6-[3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニル-(2-トリフルオロメチルフェ ニル)スルホニルアミノ]ヘキサノエート 3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルア ミノ)ベンゼン(これは、前の工程で調製した)(550mg、1.3mmol)、エチル6-ブ ロモヘキサノエート(290mg、1.3mmol)およびK2CO3(1.0g)を、N,N-ジメチルホル ムアミド(10mL)中で混合した。混合物を60℃まで加熱し、そして12時間撹拌した 。固形物を濾過により除去し、そして濾液を高真空下にてエバポレートした。残 留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(２×50mL)およびブライ ン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中でエバポレート して、淡赤色のオイル(735mg、100％)として、表題化合物を得、これを、次の工 程に直接使用した。 h) [5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメチ ルフェニルスルホニル))アミノ]フェノール エチル6-[3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニル-(2-トリフルオロメチルフェニ ル)スルホニルアミノ]ヘキサノエート(これは、前の工程で調製した)(735mg、1. 3mmol)を、エタノール(20mL)中にて、炭素上パラジウム(10％、100mg)と混合し た。混合物を水素(バルーン)下にて２時間撹拌した。触媒をCeliteを介した濾過 により除去し、そして濾液を真空中にてエバポレートして、淡赤色のオイル(585 mg、95％)として、表題化合物を得、これを、次の工程に直接使用した。 i) 3-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメ チルフェニルスルホニル))アミノ)フェノキシ]プロパノール [5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメチル フェニルスルホニル))アミノ]フェノール(これは、前の工程で調製した)(520mg 、1.1mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(304mg、1.5mmol)および1,3-プロパンジ オール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1,1’-(アゾジ カルボニル)ジピペリジン(380mg、1.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹 拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加し、そして沈殿物を濾過により除去 した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残留物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー(４：１ジクロロメタン/酢酸エチル)により精製して、無色のオイ ル(505mg、86％)として、表題化合物を得た。 j) 3-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメ チルフェニルスルホニル))アミハフェノキシ]プロピオンアルデヒド 3-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメチ ルフェニルスルホニル))アミハフェノキシ]プロパノール(これは、前の工程で調 製した)(480mg、0.9mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、3.2mmol) および無水ジメチルスルホキシド(0.2mＬ、2.8mmol)のジクロロメタン(10mL)溶 液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(480mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を室 温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液(40mL)でクエンチした。混合物 をジクロロメタン(３×40mL)に抽出し、そしてジクロロメタン溶液を10％クエン 酸水溶液(30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後 、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製し て、無色のオイル(390mg、82％)として、表題化合物を得た。k) 2-[2-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)ート(2-トリフルオ ロメチルフェニルスルホニル)アミノ)フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジ ンカルボキシイミドアミドニトレート エタノール(10mL)中の3-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N -(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニル))アミハフェノキシ]プロピオンア ルデヒド(これは、前の工程で調製した)(370mｇ、0.7mmol)およびアミノグアニ ジンニトレート(275mｇ、2.0mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を 水(50mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン(３×50mL)で抽出した。ジクロロ メタン溶液をブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真 空中でエバポレートした後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジ クロロメタン中の10％メタノール)により精製して、無色の泡状物(350mg、77％) として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ26Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ：586.2（Ｍ＋Ｈ）、608.2（Ｍ＋Ｎａ）。実測値 ：586.3、608.4。 実施例６ 2-[2-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物(1.42g、10.0mmol)および2,3-ジクロロベンゼンスルホ ニルクロリド(2.46g、10.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエ ーテル(30mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。反応 混合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機相を ブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去し た後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロ ロメタン中の２％酢酸エチル)により精製して、淡黄色の固形物(l.45g、45％） として、表題化合物を得た。 b) 3-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ パノール 3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(これは、前 の工程で調製した)(642mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmo l)および1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL )溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol)を添加した 。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加し、そして 沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残留物を フラッシュカラムクロマトグラフィー(２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精 製して、無色のオイル(690mg、88％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピオンアルデヒド 3-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール(これは、前の工程で調製した)(580mg、1.5mmol)、N,N-ジイソプロピルエ チルアミン(0.7mL、5.5mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.3mL、4.2mmol) のジクロロメタン(15mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(720mg、4.5mmol)を 添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液(50m L)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽出し、そしてジクロ ロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジ クロロメタン)により精製して、無色のオイル(545mg、93％)として、表題化合物 を得た。 d) 2-[2-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピ オンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(470mg，1.2mmol)およびアミノグ アニジンニトレート(343mg、2.5mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で一晩撹 拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×30mL)および ジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色の固 形物(535mg、88％）として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓ：445.l（Ｍ＋Ｈ）、467.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測 値：444.9、466.9。 実施例７ 2-[2-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物(1.42g、10.0mmol)および2,5-ジクロロベンゼンスルホ ニルクロリド(2.46g、10.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエ ーテル(30mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。反応 混合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機相を ブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去し た後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロ ロメタン中の２％酢酸エチル)により精製して、淡黄色の固形物(1.65g、51％)と して、表題化合物を得た。 b) 3-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ パノール 3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(これは、前 の工程で調製した)(642mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmo l)および1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL )溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol)を添加した。 混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加 し、そして沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そし て残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２：１ヘキサン/酢酸エチル) により精製して、無色のオイル(700mg、90％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピオンアルデヒド 3-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール(これは、前の工程で調製した)(580mg、1.5mmol)、N,N-ジイソプロピルエ チルアミン(0.7mL、5.5mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.3mL，4.2mmol) の無水ジクロロメタン(15mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(720mg、4.5mmo l)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液 (50mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽出し、そしてジ クロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し た。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン)により精製して、無色のオイル(530mg、91％)として、表題化 合物を得た。 d) 2-[2-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート エタノール(10mL)中の3-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチ ルフェノキシ]プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(470mg、1.2 mmol)およびアミノグアニジンニトレート(343mg、2.5mmol)の混合物を、室温で 一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２ ×30mL)およびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥 して、白色の固形物(549mg、90％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓ：445.1（Ｍ＋Ｈ）、467.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測 値：444.8、466.7。 実施例８ 2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル- １-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート a) 3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール ジ-n-ブチルエーテル(53mL)およびテトラヒドロフラン(17mL)中の5-クロロ-2- メトキシベンジルスルホニルクロリド(3.83g、15.9mmol)およびオルシノール一 水和物(3.39g、23.9mmol)の溶液に、NaHCO3飽和水溶液(70mL)を添加した。二相 系溶液を、50℃で７時間、次いで、室温で一晩、激しく混合した。反応混合物を 、先の反応(これは、5-クロロ-2-メトキシベンジルスルホニルクロリド4.53ｇ[1 8.8mmol]を使用した)から得たものと合わせて、層分離し、そして水層を酢酸エ チル(２×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(250mL)で洗浄し、 Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、透明な褐色のオイル18.25 ｇを得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の １％〜４％酢酸エチル)により精製して、淡黄色のオイルとして、表題化合物(9. 86g、86％)を得、これは、放置すると、結晶化した。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ14Ｈ13ＣｌＯ5Ｓ：351.0（Ｍ＋Ｈ）。実測値：351.1。 b) 3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール 脱酸素メタノール(15mL)中の3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノール(8.82ｇ、26.8mmol、これは、前の工程で調製した)およ び炭素上10％パラジウム(2.23ｇ)の混合物に、4-メチルモルホリン(3.2mL、29.1 mmol)を添加した。混合物を、室温で３時間水素化し(大気圧)、次いで、メタノ ールを用いてCeliteで濾過した。真空中にて溶媒を除去し、そして粗生成物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の５％ 酢酸エチル)により精製して、無色のシロップ状物として、表題化合物(4.97ｇ、 63％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ14Ｈ14Ｏ5Ｓ：317.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：316.9。 c) 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール ０℃で、窒素雰囲気下にて、無水テトラヒドロフラン(75mL)中の、3-(2-メト キシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(4.97g、16.9mmol、これは 、前の工程で調製した)、1,3-プロパンジオール(12mL、170mmol)および1,1’-( アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.54ｇ、33.8mmol)に、５分間にわたって、ト リ-n-ブチルホスフィン(8.4mL、34mmol)を滴下した。トリ-n-ブチルホスフィン の添加の中途で、撹拌を助けるために、ジクロロメタン(75mL)を添加した。 スラリーを室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を０℃まで冷却し、そして追加 の1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.27ｇ、16.9mmol)およびトリ-n-ブ チルホスフィン(4.2mL、16.9mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。 ジエチルエーテル(200mL)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を真空中で 濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２個の別個のク ロマトグラフィー分離において、ヘキサン中の25％酢酸エチル〜ヘキサン中の60 ％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中の２％アセトン〜ジクロロメタン中の ７％アセトン)により精製して、金色のオイルとして、表題化合物(3.79ｇ、6マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ20Ｏ6Ｓ：375.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：375.1。 d) 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピ オンアルデヒド 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール(2.07ｇ、5.9mmol、これは、前の工程で調製した)、N,N-ジイソプロピルエ チルアミン(2.15mL、12.3mmol)、および無水ジメチルスルホキシド(1.25mL、17. 6mmol)の無水ジクロロメタン(14mL)溶液に、０℃で、窒素雰囲気下にて、15分間 にわたって、三酸化硫黄−ピリジン錯体(1.87g、11.7mmol)を少しずつ添加した 。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、反応を５％クエン酸水溶液(50mL)でクエ ンチした。層分離し、そして水層をジクロロメタン(15mL)で抽出した。合わせた 有機抽出物を５％クエン酸水溶液(50mL)、pH７緩衝液(40mL)およびブライン(50m L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。 残留した金色のオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー(３：２ジエチル エーテル/ヘキサン)により精製して、無色のオイルとして、表題化合物(1.28ｇ 、62％)を得た。 H)。マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリック ス）計算値、Ｃ17Ｈ18Ｏ6Ｓ：373.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：373.0。 e) 2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート エタノール(30mL)中のアミノグアニジンヒドロクロリド(0.811ｇ、7.33mmol) および3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピオンアルデヒド(1.28ｇ、3.66mmol、これは、前の工程で調製した)の混合物を 、室温で一晩撹拌した。混合物を、真空中でおよそ15mLまで濃縮し、次いで、ジ クロロメタン(60mL)を添加して、過剰のアミノグアニジンヒドロクロリドを沈殿 させた。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン(30m L)に溶解し、そしてNaOH水溶液(0.04N、90mL)で抽出した。水層をジクロロメタ ン(２×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)およびブライン(２×5 0mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、金色の泡状 物として、表題化合物の遊離塩基(1.38ｇ、93％)を得た。 ジクロロメタン(10mL)中の遊離塩基、2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニ ルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミ ドアミド(1.03ｇ、2.53mmol、上で調製した)に、氷酢酸(0.75mL、30mmol)を滴下 することにより、表題化合物のアセテートを製造した。溶媒を室温で真空中で除 去した。粗アセテートをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン 中の１：10：40酢酸/メタノール/ジクロロメタン20％〜100％)により精製 して、白色の泡状物として、表題化合物(0.9lg、77％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ5Ｓ：407.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：407.0。 実施例９ 2-[2-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物1.25ｇ(8.76mmol)および5-ブロモ-2-メトキシベンゼン スルホニルクロリド2.50g(8.76mmol)の25mLジエチルエーテル溶液に、NaHCO3飽 和水溶液25mLを添加し、そして二相系混合物を、室温で３日間にわたり、激しく 撹拌した。層分離し、そして水層を酢酸エチル(２×30mL)で抽出した。合わせた 有機層をブライン50mLで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、淡黄色の結 晶性固体として、所望の生成物1.92ｇ(59％)を得た。 b) 3-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロパノール 無水テトラヒドロフラン25mL中の3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニル オキシ)-5-メチルフェノール（これは、前の工程で調製した)1.39g(3.72mmol)、 1,3-プロパンジオール2.69mL(37.2mmol)およびトリフェニルホスフィン1. 95g(7.44mmol)に、15分間にわたって、ジエチルアゾジカルボキシレート1.17mL( 7.44mmol)を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を半固形物になる まで濃縮した。得られた混合物を、60％酢酸エチルーヘキサンを用いたシリカゲ ル250ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望生成物およびトリフ ェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。８％アセトンージクロロメタンを用 いたシリカゲル120g上の第二クロマトグラフィーにより、無職の樹脂状物 （ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸 マトリックス）計算値、Ｃ17Ｈ19 81ＢｒＯ6Ｓ：455.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：45 4.8。 c) 3-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロピオンアルデヒド 3-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロパノール(これは、前の工程で調製した)990mg(2.30mmol)、N,N-ジイソプロ ピルエチルアミン842μLおよび無水ジメチルスルホキシド500μLの無水ジクロロ メタン(6.0mL)冷却(０℃)撹拌溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体732mg(4.6Ommo l)を添加した。混合物を30分間にわたって室温まで暖め、そして２時間撹拌した 。追加の三酸化硫黄−ピリジン錯体368mg(2.30mmol)を添加し、17時間後、混合 物をジクロロメタン15mLに注ぎ、そして５％(w/v)クエン酸水溶液(２×25mL)で 洗浄した。各洗浄物をジクロロメタン５mLで抽出し、そして合わせた抽出物を１ M pH７緩衝液(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥して、濃縮 後、白色の半固形物を得た。この物質を、ジクロロメタンに続いて３％酢酸エチ ル−ジクロロメタンを用いたシリカゲル35ｇ上でクロマトグラフィーにかけて、 無色のシロップ状物として、表題化合物685mg(69％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、ゲンチシン酸マトリックス）計算値、Ｃ17Ｈ17 79 ＢｒＯ6Ｓ：451.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：451.4。 d) 2-[2-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 無水エタノール5.0mL中の3-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノキシ]ブロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)2 48mg(0.578mmol)に、アミノグアニジンニトレート158mg(1.16mmol)を添加し、そ して混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を水30mLでゆっくりと希釈し、 10分間撹拌し、そして濾過して、冷水５mLで洗浄した。固形物を吸引下にて空気 乾燥し、続いて、高真空で乾燥させて、白色の固形物として、表題化合物268mg( 85％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ21 81ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ：487.0（Ｍ＋Ｈ）。実測値：486.9。 実施例10 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノー ル オルシノール一水和物(1.42g、10.0mmol)および2-トリフルオロメトキシべン ゼンスルホニルクロリド(2.35g、9.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジ エチルエーテル(30mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌し た。反応混合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。 有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中 で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン 〜ジクロロメタン中の５％酢酸エチル)により精製して、黄色のオイル(1.80g、5 7％)として、表題化合物を得た。 b) 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロパノール 5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノール( これは、前の工程で調製した)(700mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607 mg、3.0mmol)および1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロ フラン(20mL)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol) を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加 し、そして沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そし て残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル) により精製して、無色のオイル(710mg、87％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロピオンアルデヒド 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ）フェノ キシ]プロパノール(これは、前の工程で調製した)(610mg、1.5mmol)、N,N-ジイ ソプロピルエチルアミン(0.6mL、4.7mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.3 mL、4.2mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(7 20mｇ、4.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％ クエン酸水溶液(50mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)で抽 出し、そしてジクロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そして Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロ マトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、無色のオイル(480mg、7 d) 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フ ェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(445mg、1.1mmol)およ びアミノグアニジンニトレート(300mg、2.2mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室 温で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×3 0mL)およびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して 、白色の固形物(525mｇ、91％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ：461.1（Ｍ＋Ｈ）、483.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値 ：461.0、482.8。 実施例11 2-[2-[3-(ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノー ル オルシノール一水和物(1.42g、10.0mmol)およびベンゾ-2,1,3-チアジアゾール -4-スルホニルクロリド(2.35g、10.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジ エチルエーテル(30mL)中で混合した。二相混合物を室温で一晩激しく撹拌した。 反応混合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機 相をブライン(２×50mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除 去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジ クロロメタン中の５％酢酸エチル)により精製して、淡黄色の固形物(2.25g、79 ％)として、表題化合物を得た。b) 3-[3-(ベンゾ-2,1,3-チアジアゾーノト4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェ ノキシ]プロパノール 3-(ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノール( これは、前の工程で調製した)(645mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン (607mg、3.0mmol)および1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒ ドロフラン(20mL)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0m mol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を 添加し、そして沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、 そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチ ル)により精製して、淡黄色のオイル(615mg、82％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[3-(ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]プロピオンアルデヒド 3-[3-(ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロパノール(これは、前の工程で調製した)(565mg、1.5mmol)、N,N-ジイソ プロピルエチルアミン(0.6mL、4.7mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.3mL 、4.2mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(720 mg、4.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエ ン酸水溶液(50mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽出し 、そしてジクロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2S O4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマト グラフィー(ジクロロメタン)により精製して、淡黄色のオイル(450mg、80％)と して、表題化合物を得た。 d) 2-[2-[3-(ベンゾ-2,1,3-チアジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフ エノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(ベンゾ-2,l,3-チアジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(374mg、1.0mmol)およ びアミノグアニジンニトレート(280mg、2.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室 温で一晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×3 0mL)およびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して 、白色の固形物(440mg、88％）として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ18Ｎ6Ｏ4Ｓ2：435.1（Ｍ＋Ｈ）、457.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：4 35.0、457.1。 実施例12 2-[2-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノール オルシノール一水和物(1.42g、10.0mmol)および3-メチルベンゼンスルホニル クロリド(1.60g、8.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエーテル (30mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物 を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×40mL)に抽出した。有機相をブライ ン(２×30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタ ン中の５％酢酸エチル)により精製して、黄色のオイル(2.lg、76％)として、表 題化合物を得た。 b) 3-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノ ール 5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノール(これは、前の工 程で調製した)(560mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmol)お よび1,3-プロパンジオール(760mg，10mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶 液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジビペリジン(757mg、3.0mmol)を添加した。混 合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加し、そして沈殿 物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残留物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル)により精製して 、無色のオイル(605mg、90％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオ ンアルデヒド 3-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノー ル(これは、前の工程で調製した)(505mg、1.5mmol)、N,N-ジイソプロピルエチル アミン(0.6mL、4.7mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.3mL、4.2mmol)の無 水ジクロロメタン(15mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(720mg、4.5mmol)を 添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液(50m L)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)で抽出し、そしてジクロ ロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマト グラフィー(ジクロロメタン)により精製して、無色のオイル(450mg、89％)とし て、表題化合物を得た。 d) 2-[2-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオン アルデヒド(これは、前の工程で調製した)(400mg、1.2mmol)およびアミノグアニ ジンニトレート(345mg、2.5mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で一晩撹拌し た。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(2×30mL)およびジエ チルエーテル(2×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色の固形物( 350mg、66％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ：391.1（Ｍ＋Ｈ）、413.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：39 1.1、413.l。 実施例13 2-[2-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド a) 3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物(1.42g、10.0mmol)および2-シアノベンゼンスルホニ ルクロリド(2.02g、10.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエー テル(30mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。反応混 合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機相をブ ライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した 後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロ メタン中の５％酢酸エチル)により精製して、白色の固形物(1.65ｇ、57％)とし て、表題化合物を得た。 b) 3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール 3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(これは、前の工 程で調製した)(580mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmol)お よび1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶 液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol)を添加した。混 合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加し、そして沈殿 物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残留物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10％酢酸エチル)により精 製して、無色のオイル(560mg、80％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオ ンアルデヒド 3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノー ル(これは、前の工程で調製した)(315mg、0.9mmol)、N,N-ジイソプロピルエチル アミン(0.5mL、3.9mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.2mL、2.8mmol)の無 水ジクロロメタン(10mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(480mg、3.0mmol)を 添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液(30m L)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×40mL)に抽出し、そしてジクロ ロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジ クロロメタン)により精製して、無色のオイル(260mg、83％)として、表題化合物 を得た。 d) 2-[2-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド 3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド(これは、前の工程で調製した)(240mg、0.7mmol)およびアミノグアニ ジンニトレート(200mg、1.5mmol)のエタノール(8mL)溶液を、室温で一晩撹拌し た。反応混合物に水(20mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×15mL)およびジエ チルエーテル(２×20mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥した。固形物を水(4 0mL)に懸濁し、2.0N水酸化ナトリウム(1.0mL)で処理し、そしてジクロロメタン( ３×50mL)に抽出した。有機相をK2CO3で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を ジクロロメタン(１mL)に溶解し、そしてジクロロメタン溶液を、0.6M含メタノー ルHCl(metanolic HCl、1.5mL)のジエチルエーテル(50mL)溶液に添加して、無色 の固形物(245mg、80％)として、表題化合物を得た。マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ4Ｓ：402.1（Ｍ＋Ｈ）、424.1（Ｍ＋Ｎａ）、440.1（Ｍ ＋Ｋ）。実測値：402.1、424.1、440.1。 実施例14 2-[2-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物1.00g(8.05mmol)および2-メトキシ-m-トルエンスルホニ ルクロリド1.63ｇ(7.38mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、NaHCO3飽和水溶 液20mLを添加し、そして二相系混合物を室温で３日間激しく撹拌した。層分離し 、そして水層を酢酸エチル(２×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン50 mLで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、オレンジ色のシロップ状物2.2g を得た。ジクロロメタンーヘキサンから結晶化(２つの収量）すると、明るいオ レンジ色の粉末として、表題化合物1.24g(54％)が得られた： b) 3-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロパノール 無水テトラヒドロフラン10mL中の3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニル オキシ)-5-メチルフェノール(これは、前の工程で調製した)458mg(1.49mmol)、1 ,3-プロパンジオール1.08mL(14.9mmol)およびトリフェニルホスフィン782mg(2.9 8mmol)に、15分間にわたって、ジエチルアゾジカルボキシレート0.470mL(2.98mm ol)を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を半固形物になるまで濃 縮した。得られた混合物を、８〜10％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いて、シ リカゲル50ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。不純な画 分を、50〜100％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、シリカゲル40ｇ上で再びクロ マトグラフィーにかけた。２回の精製から得た物質を合わせると、無色のオイル として、表題化合物530mg(収率97％)が得られた： c) 3-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロピオンアルデヒド 3-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロパノール(これは、前の工程で調製した)528mg(1.44mmol)、N,N-ジイソプロ ピルエチルアミン527μL(3.02mmol)および無水ジメチルスルホキシド307μL(4.3 2mmol)の無水ジクロロメタン6.0mL冷却(０℃)撹拌溶液に、三酸化硫黄−ピリジ ン錯体459mg(2.88mmol)を添加した。混合物を30分間にわたって室温まで暖め、 そして16時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン15mLに注ぎ、そして５％(w /v)クエン酸水溶液(２×25mL)で洗浄した。各洗浄物をジクロロメタン５mLで抽 出し、そして合わせた抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そし て濃縮した。得られた物質を、ジクロロメタンに続いて３％酢酸エチル−ジクロ ロメタンを用いて、シリカゲル35ｇ上でクロマトグラフィーにかけて、無色のシ ロップ状物として、表題化合物320mg(61％)を得た：1Ｈ-ＮＭＲ(300MHz；CDCl3) d) 2-[2-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 無水エタノール8.0mL中の3-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)3 05mg(0.837mmol)に、アミノグアニジンニトレート230mg(1.67mmol)を添加し、そ して混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水40mLでゆっくりと希釈し、10分 間撹拌し、そして濾過して、冷水５mLで洗浄した。固形物を吸引下にて空気乾燥 し、続いて、高真空で乾燥して、白色の固形物として、表題化合物290mg(72％) を得た： マススペクトル（MALDI-TOF、α−シアノ-4−ヒドロキシケイ皮酸マトリックス ） 計算値、Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ：421.2（Ｍ＋Ｈ）。実測値：421.3。 実施例15 2-[2-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メチ レン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート a) 5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノール ジエチルエーテル(120mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(120mL)中のオル シノール一水和物(4.0ｇ、28mmol)および8-キノリンスルホニルクロリド(6.1ｇ 、26.7mmol)の混合物を、室温で４日間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチ ルに抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。ジエチルエーテル/酢酸エチル/ ヘキサンから結晶化し、褐色の粉末として、表題化合物4.48g(50％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ16Ｈ13ＮＯ4Ｓ：316.1（Ｍ＋Ｈ）、338.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：316 .0、338.1。 b) 3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール 無水テトラヒドロフラン(60mL)中にて、０℃で、5-メチル-3-(キノリニル-8- スルホニルオキシ)フェノール(これは、前の工程で調製した)(3.0ｇ、9.0mmol) 、1,3-プロパンジオール(４mL、55.2mmol)および1,1’-(アゾジカルボニル)ジピ ペリジン(3.42ｇ、13.6mmol)に、トリ-n-ブチルホスフィン(3.36mL，13.5mmol) をゆっくりと添加した。冷却浴を取り除き、そして反応混合物を室温で一晩撹拌 した。TLC分析により、出発物質の存在が明らかとなった。この反応混合物に、1 ,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.9g)およびトリ-n-ブチルホスフィン(1 .7mL)を順次添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を ジエチルエーテルで希釈し、そして得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、 そしてジクロロメタン／酢酸エチル(３：１、次いで２：３)の溶出液を用いて、 フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オイルとして、表題化合物3.19 ｇを得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ19Ｈ19ＮＯ5Ｓ：374.1（Ｍ＋Ｈ）、396.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：374 .0、396.2。 c) 3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオンア ルデヒド 3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール( これは、本実施例の工程bの手順により調製した)(4.33ｇ、11.1mmol)、N,N-ジイ ソプロピルエチルアミン3.9mL(22mmol)および無水ジメチルスルホキシド1.4mL(1 8.1mmol)の０℃の無水ジクロロメタン(70mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体 2.84g(18mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で45分間撹拌し、次いで 、別の無水ジメチルスルホキシド150μLおよび三酸化硫黄−ピリジン錯体290mg を添加した。反応混合物を０℃でさらに45分間撹拌した。この反応混合物をトル エン70mLで希釈し、そして濃縮した。油状残留物をジエチルエーテル160mLおよ び酢酸エチル40mLで希釈し、水(４×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃 縮して、表題化合物のオイル3.94ｇを得、これを、次の反応で、直接使用した。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ19Ｈ17ＮＯ5Ｓ：372.1（Ｍ＋Ｈ）、394.1（Ｍ＋Ｎａ）、410.0（Ｍ＋ Ｋ）。実測値：372.1、394.1、410.0。 d) 2-[2-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート ３-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオンア ルデヒド(これは、前の工程で調製した)3.94g(10mmol)のエタノール(25mL)溶液 を、アミノグアニジンニトレート1.6ｇ(11.7mmol)で処理した。反応混合物を一 晩撹拌し、次いで、別のアミノグアニジンニトレート1.0ｇで処理した。反応混 合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２N NaOH(10mL)でクエンチした。反応混合 物を水(50mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(４×50mL)に抽出した。有機抽出 物を２N Na0H(５mL)で洗浄し、次いで、水(４×50mL)で洗浄した。有機 抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、そしてジエチルエーテル200mLで希釈した。沈 殿物、2-[2-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]エチル- 1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミド(1.60g)を、０℃で１時間放置し た後、集めた。 表題化合物の遊離塩基をメタノール/ジクロロメタン(10mL；９：１)に溶解し 、そして氷酢酸550μL(9.6mmol)で処理した。溶液をジエチルエーテルでさらに 希釈し、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をメタノール/ジエチルエーテル/ ジクロロメタン/石油エーテルから繰り返し濃縮して、泡状物として、表題化合 物1.9gを得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ4Ｓ：428.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：428.2。 実施例16 2-[2-[3-(2.5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ノト-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物1.00g(8.05mmol)および2,5-ジメトキシベンゼンスルホ ニルクロリド1.75g(7.38mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、NaHCO3飽和水 溶液20mLを添加し、そして二相系混合物を室温で３日間激しく撹拌した。層分離 し、そして水層を酢酸エチル(２×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン 50mLで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、琥珀色の固形物を得た。酢酸 エチル−ヘキサンからの再結晶により、クリーム色の粉末として、表題化合物1. 29g(54％)を得た：b) 3-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロパノール 無水テトラヒドロフラン12mL中の3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノール(これは、前の工程で調製した)500mg(1.54mmol)、1,3- プロパンジオール1.1mL(15mmol)およびトリフェニルホスフィン808mg(3.08mmol) に、15分間にわたって、ジエチルアゾジカルボキシレート485mg(3.08mmol)を滴 下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を黄色のシロップ状物になるまで 濃縮した。得られた混合物を、50〜75％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、シリカ ゲル40ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望生成物およびトリフ ェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。４％アセトン−ジクロロメタンを用 いたシリカゲル35ｇ上のクロマトグラフィーにより、無色の樹脂状物とし て、表題化合物483mg(収率82％）を得た： c) 3-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロピオンアルデヒド 3-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ パノール(これは、前の工程で調製した)360mg(0.941mmol)、N,N-ジイソプロピル エチルアミン344μL(1.98mmol)および無水ジメチルスルホキシド200μL(2.82mmo l)の無水ジクロロメタン(6.0mL)冷却(０℃)撹拌溶液に、三酸化硫黄−ピリジン 錯体300mg(1.88mmol)を添加した。混合物を30分間にわたって室温まで暖め、そ して16時間撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン15mLに注ぎ、そして ５％(w/v)クエン酸水溶液(２×25mL)で洗浄した。各洗浄物をジクロロメタン５m Lで抽出し、そして合わせた抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し 、そして濃縮した。得られた物質を、ジクロロメタンに続いて2.5％酢酸エチル −ジクロロメタンを用いて、シリカゲル35ｇ上でクロマトグラフィーにかけて、 無色の樹脂状物として、表題化合物268mg(75％)を得た： d) 2-[2-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 無水エタノール4.0mL中の3-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5 -メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)200mg( 0.526mmol)に、アミノグアニジンニトレート144mg(1.05mmol)を添加し、そして 混合物を室温で48時間撹拌した。この混合物を水20mLでゆっくりと希釈し、10分 間撹拌し、そして濾過して、冷水２mLで洗浄した。固形物を吸引下にて空気乾燥 し、続いて、高真空で乾燥して、白色の固形物として、表題化合物228mg(87％) を得た： マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ：437.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：437.7。 実施例17 2-[2-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物(1.42ｇ、10.0mmol)および2,5-ジメチルベンゼンスルホ ニルクロリド(2.05ｇ、10.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエ ーテル(30mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。反応 混合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機相を ブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去し た後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロ ロメタン中の２％酢酸エチル)により精製して、淡黄色のオイル(2.10ｇ、72％) として、表題化合物を得た。 b) 3-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ パノール 3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(これは、前 の工程で調製した)(585mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmo l)および1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフラ ン(20mL)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol)を添 加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加し、 そして沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残 留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル)によ り精製して、淡黄色のオイル(650mg、93％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピオンアルデヒド 3-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール(これは、前の工程で調製した)(600mg、1.7mmol)、N,N-ジイソプロピルエ チルアミン(0.7mL、5.5mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.4mL、5.6mmol) の無水ジクロロメタン(20mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(800mg、5.0mmo l)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液 (60mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽出し、そしてジ クロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し た。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン)により精製して、無色のオイル(530mg、89％)として、表題化 合物を得た。 d) 2-[2-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピ オンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(520mg、1.5mmol)およびアミノグ アニジンニトレート(410mg、3.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で一晩撹 拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×30mL)および ジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色の固 形物(560mg、80％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ4Ｓ：405.1（Ｍ＋Ｈ）、427.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：40 5.0、427.1。 実施例18 2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド a) 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロパノール 無水テトラヒドロフラン(80mL)中にて、０℃で、窒素雰囲気下にて、3-(5-ク ロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(5.00ｇ、15.2 mmol、これは、実施例８の工程aで調製した）、1,3-プロパンジオール(3.3mL、4 5.6mmol)および1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(7.68ｇ、30.4mmol)に、 20分間にわたって、トリ-n-ブチルホスフィン(7.6mL、30.4mmol)を滴下した。ト リ-n-ブチルホスフィンの添加の中途で、撹拌を助けるために、ジクロロメタン( 150mL)を添加した。スラリーを０℃でさらに５分間撹拌し、次いで、室温で３時 間撹拌した。ジエチルエーテル(400mL)を添加し、そして混合物を10分間撹拌し 、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、そして生成物をフラッシュカラムクロ マトグラフィー(ヘキサン中の25％〜60％酢酸エチル)により精製して、金色のオ イルとして、表題化合物(4.07ｇ、69％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ19ＣｌＯ6Ｓ：409.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：409.0。 b) 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロピオンアルデヒド 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロパノール(3.32ｇ、8.58mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.14mL、1 8.0mmol)および無水ジメチルスルホキシド(1.83mL、25.7mmol)の無水ジクロロメ タン(20mL)冷却(０℃)溶液に、窒素下にて、23分間にわたって、三酸化硫黄−ピ リジン錯体(2.73ｇ、17.1mmol)を少しずつ添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し 、次いで、５％(w/v)クエン酸水溶液(200mL、48mmol)でクエンチした。混合物を ジエチルエーテル(250mL)で抽出した。水層をジエチルエーテル(２×100mL)で抽 出し、そして合わせた有機抽出物をpH７緩衝液(100mL)およびブライン(100mL)で 洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成 物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50％ 〜70％ジエチルエーテル)により精製して、金色のオイル(2.34ｇ、71％)として 、表題化合物を得た。 （d,3H，J=0.5Hz）。マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ 皮酸マトリックス）計算値、Ｃ17Ｈ17ＣｌＯ6Ｓ：407.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値： 407.0。 c) 2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロピオンアルデヒド(1.83ｇ、4.77mmol，これは、前の工程で調製した)、アミ ノグアニジンニトレート(1.31ｇ、9.57mmol)およびエタノール(39mL)の混合物を 室温で２日間撹拌した。水(70mL)を滴下し、そして濾過により、白色の固形物(1 .74ｇ、72％)として、表題化合物のニトレート塩を単離した。ニトレート塩(0.8 92ｇ)を、ジクロロメタン(25mL)および塩基性の水(25mLの0.4N NaOH)と混合する ことにより、遊離塩基に転化した。水層をジクロロメタン(２×25mL)で抽出した 。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、そしてK2CO3で乾燥した。混合物 を濾過し、そして濾液を濃縮して、白色の泡状物として、表題化合物の遊離塩基 を得た。遊離塩基をメタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル(250mL)中の 含エタノールHCI(2.9mLのエタノール中の1.1M HCl)に滴下した。混合物を真空中 で濃縮した。残留物を温2-プロパノール(55℃で６mL)に溶解し、そして無水ジエ チルエーテル(400mL)に滴下した。濾過により、ガム状固形物として、表題化合 物を単離し、これは、高真空下にて、オフホワイト色の泡状物(0.45g)となった 。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリツクス） 計算値、Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ：441.1（Ｍ＋Ｈ）、463.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値 ：441.2、463.4。 実施例19 2-[2-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(5-クロロチオフェニフト2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノール 重炭酸ナトリウム飽和水溶液50mL、ジエチルエーテル50mLおよびテトラヒドロ フラン15mL中のオルシノール一水和物(5.0ｇ、35.2mmol)および5-クロロチオフ ェン-2-スルホニルクロリド(7.64ｇ、35.2mmol)の混合物を、60℃で２時間撹拌 し、次いで、40℃で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルに抽出し、乾 燥し(MgSO4)、そしてジクロロメタンに次いで３％ジエチルエーテル/ジクロロメ タンの溶出液を用いて、シリカゲルの厚いパッド(約500mL)に通して、淡橙色の オイルとして、表題化合物5.49ｇ(51％)を得た。マススペクトル（MALDI-TOF、ゲンチシン酸マトリックス)計算値、Ｃ11Ｈ9Ｃｌ Ｏ4Ｓ2：327.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：327.0。 b) 3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロパノール ０℃で、窒素雰囲気下にて、無水テトラヒドロフラン(45mL)中の、3-(5-クロ ロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(3.49ｇ、11.5mmol、 これは、前の工程で調製した）、1,3-プロパンジオール(2.2mL、30mmol)および1 ,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(6.16ｇ、24mmol)に、５分間にわたって 、トリ-n-ブチルホスフィン(6.1mL、24mmol)を滴下した。トリ-n-ブチルホスフ ィンの添加の中途で、撹拌を助けるために、ジクロロメタン(70mL)および追加の テトラヒドロフラン(10mL)を添加した。スラリーを室温で2.5時間撹拌し、次 いで、ジエチルエーテル(300mL)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を濃 縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25％ 〜40％酢酸エチル)により精製して、金色のオイルとして、表題化合物(3.11ｇ、 75％）を得た。 H),2.01(５重，2H，J=6.0Hz)。マススペクトル(MALDI-TOF、ゲンチシン酸マトリ ックス)計算値、Ｃ14Ｈ15ＣｌＯ5Ｓ2：385.0（Ｍ＋Ｈ）。実測値：385.1。 c) 3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロピオンアルデヒド 無水ジメチルスルホキシド(760μL、9.08mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチ ルアミン(４mL、23mmol)を含有する無水ジクロロメタン(30mL)中の3-[3-(5-クロ ロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノール(1.77 ｇ、4.88mmol、これは、前の工程で調製した)に、０℃で、三酸化硫黄−ピリジ ン錯体(1.55ｇ、9.8mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を20分間撹拌し、 過剰の５％クエン酸水溶液(pH紙まで酸性)でクエンチし、そしてジエチルエーテ ルに抽出した。有機相を、追加の５％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の ３％ジエチルエーテル)により精製して、オイルとして、表題化合物1.13ｇを得 た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ14Ｈ13ＣｌＯ5Ｓ2：383.0（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：382.9。 d) 2-[2-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート エタノール(15mL)中の3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒド(1.60ｇ、4.4mmol、これは、前の工程 で調製した)およびアミノグアニジンニトレート(0.73ｇ、0.53mmol)の混合物を 、室温で一晩撹拌した。15分間にわたって、水(25mL)を滴下した。混合物を30分 間撹拌し、次いで、濾過して、白色の固形物として、表題化合物(1.75ｇ、87％) を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ15Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ2：417.0（Ｍ＋Ｈ）。実測値：416.5。 実施例20 2-[2-[3-(5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート a) 3-(5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェ ノール ジエチルエーテル(20mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)中のオルシ ノール一水和物(650mg、4.58mmol)および5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4- スルホニルクロリド1.03ｇ(4.50mmol)の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物に テトラヒドロフラン15mLを添加し、そして反応混合物を１時間にわたって50℃ま で加熱し、そして70℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却 し、酢酸エチルに抽出し、乾燥し（MgSO4）、そしてフラッシュクロマトグラフ ィー(ジクロロメタン/ジエチルエーテル(100：０〜95：5〜93：７)）により精製 して、オイルとして、表題化合物(558mｇ、収率37％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ：316.9（Ｍ＋Ｈ）。実測値：317.0。 b) 3-[3-(5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]プロパノール 1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン360mg(1.42mmol)および1,3-プロパン ジオール150μL(2.07mmol)を含有する無水テトラヒドロフラン５mL中の3-(5-ク ロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(これ は、前の工程で調製した)318mg(0.951mmol)の溶液に、トリ-n-ブチルホスフィン 350μL(1.41mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジ エチルエーテルで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてフラッシュク ロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン(2：1))により精製して、オイル として、表題化合物227mg(収率64％)を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ15Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ：375.1（Ｍ＋Ｈ）、397.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値 ：374.9、397.1。 c) 3-[3-(5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]プロピオンアルデヒド 無水ジメチルスルホキシド61μL(0.79mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチル アミン275μL(1.58mmol)を含有するジクロロメタン(２mL)中の、3-[3-(5-クロロ -1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール(これは、前の工程で調製した)227mg(0.660mmol)に、三酸化硫黄−ピリジン 錯体124mg(0.78mmol)を添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌し、次いで、 フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに次いで20％酢酸エチル/ジクロ ロメタン)により精製して、不安定なオイルとして、表題化合物75mgを得た。TLC により、明らかに、主要な副生成物として、3-(5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾー ル-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノールが認められた。 d) 2-[2-[3-(5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート エタノール(１mL)中の3-[3-(5-クロロ−1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニ ルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製 した)の全てに、アミノグアニジンニトレート56mg(0.41mmol)を添加した。反応 混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を2.5N NaOH(250μL、0.5mmol) で処理し、ジクロロメタンに抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。残留物 を氷酢酸300μLで処理し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ ィー(ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸(95：3.5：1.5))により精製して、固形 物として、表題化合物26.9mgを得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ16Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ4Ｓ：429.1（Ｍ＋Ｈ）、451.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値 ：429.1、451.5。 実施例21 2-[2-[3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物(1.42ｇ、10.0mmol)および3-クロロベンゼンスルホニル クロリド(2.21ｇ、10.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエーテ ル(30mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。反応混合 物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機相をブラ イン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後 、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメ タン中の２％酢酸エチル)により精製して、淡黄色のオイル(2.08ｇ、69％)とし て、表題化合物を得た。 b) 3-[3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール 3-(5-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(これは、前の工 程で調製した)(450mg、1.5mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmol)お よび1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶 液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol)を添加した。混 合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(30mL)を添加し、そして沈殿 物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残 留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル)によ り精製して、無色のオイル(480mg、90％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオ ンアルデヒド 3-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール(これは、前の工程で調製した)(460mg、1.3mmol)、N,N-ジイソプロピルエ チルアミン(0.5mL、3.9mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.3mL、4.2mmol) の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(480mg、4.0mmo l)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液 (50mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽出し、そしてジ クロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し た。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン)により精製して、無色のオイル(420mg、91％)として、表題化 合物を得た。d) 2-[2-[3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド(これは、前の工程で調製した)(390mg、1.1mmol)およびアミノグアニ ジンニトレート(343mg、2.5mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で一晩撹拌し た。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×30mL)お よびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色 の固形物(370mｇ、69％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ：411.1（Ｍ＋Ｈ）、433.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値 ：410.8、433.0。 実施例22 2-[2-[5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノール オルシノール一水和物(2.84ｇ、20.0mmol)および2-メチル-5-ニトロベンゼン スルホニルクロリド(4.71ｇ、20.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(60mL)およびジエ チルエーテル(60mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した 。反応混合物を水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×60mL)に抽出した。 有機相をブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中 で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン 〜ジクロロメタン中の５％酢酸エチル)により精製して、淡黄色の固形物(4.20ｇ 、72％)として、表題化合物を得た。 b) 3-[5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロパノール 5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノール(これ は、前の工程で調製した)(1.46ｇ、5.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(1.6ｇ 、8.0mmol)および1,3-プロパンジオール(2.3ｇ、30mmol)の無水テトラヒドロフ ラン(50mL)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.0ｇ、8.0mmol)を 添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(80mL)を添加し 、そして沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル)に より精製して、黄色のオイル(920mg、48％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[5-メチノト3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]プロピオンアルデヒド 3-[5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロパノール(これは、前の工程で調製した)(760mg、2.0mmol)、N,N-ジイソプロピ ルエチルアミン(0.7mL、5.5mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.4mL、5.6m mol)の無水ジクロロメタン(20mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(960mg、6. 0mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水 溶液(70mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽出し、そし てジクロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾 燥した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー(ジクロロメタン)により精製して、無色のオイル(590mg、78％)として、表 題化合物を得た。 d) 2-[2-[5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ）フェノキ シ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)(570mg、1.5mmol)およびアミ ノグアニジンニトレート(410mg、3.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で一 晩撹拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×30mL)お よびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色 の固形物(640mg、85％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ6Ｓ：436.1（Ｍ＋Ｈ）、458.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：43 6.2、458.2。 実施例23 2-[3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 4-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]ブタノ ール 3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(177mg、0.60m mol、これは、実施例８の工程bで調製した)、1,4-ブタンジオール(0.53mL、6.0m mol)、トリフェニルホスフィン(316mg、1.2mmol)および無水テトラヒドロフラン (４mL)の溶液を０℃まで冷却し、次いで、５分間にわたって、ジエチルアゾジカ ルボキシレート(0.20mL、1.2mmol)を滴下した。溶液を０℃で15分間 撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。次の３日間にわたって、追加のトリフェ ニルホスフィン(３×320mg)およびジエチルアゾジカルボキシレート(３×0.20mL )を添加した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中 の40％酢酸エチルで粉末化し、次いで、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した 。粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（別個の クロマトグラフィー分離において、ヘキサン中の40％〜70％酢酸エチル、次いで 、ジクロロメタン中の０％〜２％アセトン）により精製して、無色のオイル(85. 4mg、39％)として、表題化合物を得た。 b) 4-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]ブチル アルデヒド 4-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]ブタノー ル(85.7mg、0.23mmol、これは、前の工程で調製した)、N,N-ジイソプロピルエチ ルアミン(86μL、0.49mmol)、無水ジメチルスルホキシド(50μL、0.70mmol)およ び無水ジクロロメタン(１mL)の溶液を、窒素下にて、０℃まで冷却した。三酸化 硫黄−ピリジン錯体を、８分間にわたって、少しずつ添加した。溶液を０℃で３ 時間撹拌し、そして室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(25mL)で希 釈し、そして５％クエン酸水溶液(10mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(10m L)で抽出した。合わせた有機層を５％クエン酸水溶液(25mL)で洗浄し、そして水 層を抽出した。合わせた有機層を、pH７緩衝液(25mL)およびブライン(25mL)で洗 浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色のオイ ル(86.0mg、100％)として、表題化合物を得た。この生成物を、精製することな く、次の工程で使用した。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ20Ｏ6Ｓ：387.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：387.0。 c) 2-[3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 4-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]ブチルア ルデヒド(84mg、0.23mmol、これは、前の工程で調製した)、アミノグアニジンニ トレート(64mg、0.47mmol)およびエタノール(１mL)の混合物を、室温で一晩撹拌 した。水(５mL)を添加し、そして溶媒をデカントした。残留物をエタノール/ジ エチルエーテル/ヘキサンに溶解し、そして溶液を濃縮して、水を除去した。残 留物を、エタノール(２mL)、ヘキサン(10mL)およびジエチルエーテル(５mL)で処 理した。生成物を、オイルから固化した。濾過により、白色固形物(78mg、70％) として、表題化合物を単離した。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ：421.2（Ｍ＋Ｈ）。実測値：421.3。 実施例24 2-[2-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物1.00ｇ(8.05mmol)および5-フルオロ-2-メチルベンゼン スルホニルクロリド1.63ｇ(7.38mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、NaHCO3 飽和水溶液20mLを添加し、そして二相系混合物を室温で３日間激しく撹拌した。 層分離し、そして水層を酢酸エチル(２×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブ ライン50mLで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、有機シロップ状物2.2 ｇを得た。ジクロロメタンーヘキサン(２つの収量)から結晶化し、明るいオレン ジ色の粉末として、表題化合物1.24g(54％)が得られた： b) 3-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロパノール 無水テトラヒドロフラン10mL中の3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニル オキシ)-5-メチルフェノール(これは、前の工程で調製した)458mg(1.49mmol)、1 ,3-プロパンジオール1.08mL(14.9mmol)およびトリフェニルホスフィン782mg(2.9 8mmol)に、15分間にわたって、ジエチルアゾジカルボキシレート0.470mL(2.98mm ol)を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を半固形物になるまで濃 縮した。得られた混合物を、８〜10％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いて、シ リカゲル50ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。不純な画分を、50〜 100％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、シリカゲル40ｇ上で再びクロマトグラフ ィーにかけた。２回の精製から得た物質を合わせると、無色のオイルとして、表 題化合物530mg(収率97％)が得られた：マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ19ＦＯ5Ｓ：377.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：377.0。 c) 3-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロピオンアルデヒド 3-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロパノール(これは、前の工程で調製した)528mg(l.44mmol)、N,N-ジイソプロ ピルエチルアミン527μL(3.02mmol)および無水ジメチルスルホキシド307μL(4.3 2mmol)の無水ジクロロメタン(6.0mL)冷却(０℃)撹拌溶液に、三酸化硫黄−ピリ ジン錯体459mg(2.88mmol)を添加した。混合物を30分間にわたって室温まで暖め 、そして16時間撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン15mLに注ぎ、そ して５％(w/v)クエン酸水溶液(2×25mL)で洗浄した。各洗浄物をジクロロメタン ５mLで抽出し、そして合わせた抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥 し、そして濃縮した。得られた物質を、ジクロロメタンに続いて３％酢酸エチル −ジクロロメタンを用いて、シリカゲル35ｇ上でクロマトグラフィーにかけて、 無色のシロップ状物として、表題化合物320mg(61％)を得た：マススペクトル（M ALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）計算値、Ｃ17Ｈ17Ｆ Ｏ5Ｓ：375.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：375.0。 d) 2-[2-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 無水エタノール8.0mL中の3-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒド(これは、前の工程で調製した)3 05mg(0.837mmol)に、アミノグアニジンニトレート230mg(1.67mmol)を添加し、そ して混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を水40mLでゆっくりと希釈し、 10分間撹拌し、そして濾過して、冷水５mLで洗浄した。固形物を吸 引下にて空気乾燥し、続いて、高真空で乾燥して、白色の固形物として、表題化 合物290mg(72％)を得た： マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ21ＦＮ4Ｏ4Ｓ：409.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：409.1。 実施例25 2-[2-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチノト1-メ チレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノール オルシノール一水和物(1.42ｇ、10.0mmol)および1-ナフタレンスルホニルクロ リド(2.27ｇ、10.0mmol)を、NaHCO3飽和水溶液(30mL)およびジエチルエーテル(3 0mL)中で混合した。二相系混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を 水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)に抽出した。有機相をブライン (２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残 留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン 中の３％酢酸エチル)により精製して、淡黄色のオイル(2.15ｇ、68％)として、 表題化合物を得た。 b) 3-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノー ル 5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノール(これは、前の工程 で調製した)(620ｇ、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmol)およ び1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液 に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol)を添加した。混合 物を室温で一晩撹拌した。この混合物にヘキサン(50mL)を添加し、そして沈殿物 を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、そして残留物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、 黄色のオイル(650mg、87％)として、表題化合物を得た。 c) 3-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオン アルデヒド 3-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール( これは、前の工程で調製した)(600mg、1.6mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルア ミン(0.7mL、5.5mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.4mL、5.6mmol)の無水 ジクロロメタン(15mL)溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(800mg、5.0mmol)を添 加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液(60mL) でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)に抽出し、そしてジクロロ メタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶 媒を真空中で除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジク ロロメタン)により精製して、無色のオイル(540mg、90％)として、表題化合物を 得た。 d) 2-[2-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1 -メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオンア ルデヒド(これは、前の工程で調製した)(520mg、1.4mmol)およびアミノグアニジ ンニトレート(410mg、3.0mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で一晩撹拌した 。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水(２×30mL)およびジエチ ルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色の固形物(6 10mg、89％)として、表題化合物を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ：427.1（Ｍ＋Ｈ）、449.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：42 7.1、449.0。 実施例２６ 2-[2-[3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)- 5-メチルフェノキシ]-エチル-1-メチレン] ヒドラジンカルボキシイミドアミド(carboximidamide)ニトレート a) 3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノール オルシノール一水和物(1.42ｇ、10.0mmol)および2-クロロ-5-トリフルオロメ チルベンゼンスルホニルクロライド(2.79ｇ、10.0mmol)を飽和NaHCO3水溶液(30m L)およびジエチルエーテル(30mL)中で混合した。二相性の混合物を室温で一晩激 しく攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×50mL)中 に抽出した。有機相をブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 溶媒を真空下で除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン〜ジクロロメタン中の３％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を淡 黄色のオイルとして得た(1.50ｇ、41％)。 b) 3-[3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチ ルフェノキシ]プロパノール 前の工程で調製された3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニル オキシ)-5-メチルフェノール(734mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607m g、3.0mmol)および1,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)の、無水テトラヒドロ フラン(20mL)中の溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0m mol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ヘキサン(30mL)を混合物に添加 し、そして沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空下でエバポレートし、そし て残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン／酢酸エチル） で精製して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た(650mｇ、76％)。 c) 3-[3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチ ルフェノキシ]プロピオンアルデヒド 三酸化硫黄−ピリジン錯体(720mg、4.5mmol)を、前の工程で調製された3-[3− (2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロパノール(600mg、1.4mmol)、N,N-ジイソプロピルエチノレアミン(0.6mL 、4.7mmol)および無水ジメチルスルホキシド(0.3mL、4.2mmol)の、無水ジクロロ メタン(20mL)中の溶液に、添加した。反応混合物を室温で一時間攪拌し、次いで 、10％クエン酸水溶液(50mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50m L)中に抽出し、そしてジクロロメタン溶液を10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、表題化合物を無色のオイ ルとして得た(410mg、69％)。 d) 2-[2-[3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メ チルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレ ート 前の工程で調製された3-[3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホ ニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒド(400mg、0.95mmol)、お よびアミノグアニジンニトレート(275mg、2.0mmol)の、エタノール(10mL)中の溶 液を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水(50mL)を添加した。沈殿物を集め、水 (２×30mL)およびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥 して表題化合物を白色固体として得た(420mg、81％)。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ18Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓ：479.1（Ｍ＋Ｈ）、501.1（Ｍ＋Ｎａ）。実 測値：479.3、501.5 実施例２７ 2-アミノ-[2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)- 5-メチルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジン] カルボキシイミドアミンアセテート a) 2-アミノ-[2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メ チルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジン]カルボキシイミドアミンアセテ ート 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロピオンアルデヒド(245mg、0.64mmol、実施例18の工程ｂで調製)、N,N’-ジ アミノグアニジンモノヒドロクロライド(827mg、6.6mmol)、エタノール(５mL)お よびメタノール(10mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、 そして残渣をジクロロメタンで粉末化した。混合物を、セライトを通して濾過し 、そして濾液を濃縮して発泡体にした。発泡体をジクロロメタンに溶解し、そし てNaOH水溶液(pH 12)で抽出した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わ せた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして エバポレートして表題化合物の遊離塩基をオレンジ色の発泡体として得た。遊離 塩基をジクロロメタン(３mL)に溶解し、そして氷酢酸(0.18mL)で処理した。溶液 を濃縮し、そして粗生成物を、シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラ フィー(0.2：２：98〜１：10：90酢酸／メタノール／ジクロロメタン)で精製し て、表題化合物を不安定な明るいブラウン色のオイルとして得た(98.7mg、3 0％)。これを静置して、1,3-ジ-[[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニル オキシ)-5-メチルフェノキシ]-3-プロピリデンアミノ]グアニジンアセテートに 転化した。表題化合物のマススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシ ケイ皮酸マトリックス）計算値、Ｃ18Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ：456.1（Ｍ＋Ｈ）。実 測値：456.5。1,3-ジ-[[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]-3-プロピリデンアミノ]グアニジンアセテートの1Ｈ-ＮＭ Ｒ： 1,3-ジ-[[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]-3-プロピリデンアミノ]グアニジンアセテートのマススペクトル（MALDI-T OF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）計算値、Ｃ35Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5 Ｏ10Ｓ2：822.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：822.9。 実施例２８ 1-アミノ-[2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)- 5-メチルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジン カルボキシイミドアミンアセテート 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロピオンアルデヒド(231mg、0.60mmol、実施例18の工程ｂで調製)、N’,N’- ジアミノグアニジンモノヒドロクロライド(758mg、6.0mmol)、エタノール(５mL) およびメタノール(10mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し 、そして残渣をジクロロメタンで粉末化した。混合物を、セライトを通して濾過 し、そして濾液を濃縮して明るいピンク色の発泡体にした。発泡体をジクロロメ タンに溶解し、そしてNaOH水溶液(pH 10)で抽出した。水層をジクロロメタンで 抽出 し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、 濾過し、そしてエバポレートして表題化合物の遊離塩基をブラウン色の発泡体と して得た。遊離塩基をジクロロメタン(３mL)に溶解し、そして氷酢酸(0.18mL)で 処理した。溶液を濃縮し、そして粗生成物を、シリカゲルを通すフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（0.2：２：98〜１：10：90酢酸／メタノール／ジクロロ メタン）で精製して、表題化合物を不安定なブラウン色のオイルとして得た(66m g、21％)。これを、1,1-ジ-[[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノキシ]-3-プロピリデンアミノ]グアニジンアセテートに転化 した。表題化合物のマススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ 皮酸マトリックス）計算値、Ｃ18Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ：456.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値 ：456.1。1,1-ジ-[[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチ ルフェノキシ]-3-プロピリデンアミノ]グアニジンアセテートの1Ｈ-ＮＭＲ：1,1-ジ-[[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]-3-プロピリデンアミノ]グアニジンアセテートのマススペクトル（MALDI-T OF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス)計算値、Ｃ35Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5 Ｏ10Ｓ2：822.1（Ｍ＋Ｈ）、844.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：822.6、844.8。 実施例２９ 2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル-1-メ チレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エタノ ール 3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(245mg、0.83m mol、実施例８の工程ｂで調製)、エチレングリコール(0.23mL、4.1mmol)、1,1’ -(アゾジカルボニル)ジピペリジン(420mg、1.66mmol)および無水テトラヒドロフ ラン(６mL)の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。トリ-n-ブチルホスフィン(0.41 mL、1.66mmol)を、2.5分かけて、滴下した。混合物を０℃で５時間攪拌し、次い で、さらなる1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(210mg)およびトリ-n-ブチ ルホスフィン(0.21mL)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、さらな る1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(420mg)およびトリ-n-ブチルホスフィ ン(0.41mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ジエチルエーテル (50mL)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル を通すフラッシュカラムクロマトグラフィー(３：２酢酸エチル／ヘキサン)で精 製して、表題化合物を無色のオイルとして得た(190mg、67％)。1Ｈ-ＮＭＲ：マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ16Ｈ18Ｏ6Ｓ：361.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：360.6。 b) 3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシアセトアル デヒド 2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エタノー ル(322mg、0.95mmol、前の工程で調製)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35 mL、2.0mmol)、無水ジメチルスルホキシド(0.20mL、2.9mmol)および無水ジクロ ロメタン(2.5mL)の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。三酸化硫黄−ピリジン錯 体（308mg，1.9mmol）を、10分かけて、少しずつ添加した。溶液を０℃で５時 間攪拌し、次いで、５％クエン酸水溶液(25mL)で反応をクエンチした。ジエチル エーテル(25mL)を添加し、そして混合物を抽出した。水層をジエチルエーテル(2 5mL)で抽出し、そして合わせた有機層を５％クエン酸水溶液(25mL)で洗浄した。 水層をジエチルエーテル(25mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、pH ７の緩 衝液（0.5M、２×40mL）およびブライン（40mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4で 乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイルとした。粗生成物を、シリカゲルを通す フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中アセトン０％〜５％） で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た(195mg、61％)。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ16Ｈ16Ｏ6Ｓ：359.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：358.8。 c) 2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル ー1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシアセトアルデ ヒド(193mg、0.57mmol、前の工程で調製）、アミノグアニジンニトレート(159mg 、1.2mmol)、エタノール(4.7mL)、およびメタノール(1.0mL)の混合物を室温で一 晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、次いで、水（24mL ）を滴下した。濾過して表題化合物を白色の固体として得た(208mg、80％)。1Ｈ -ＮＭＲ マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ5Ｓ：393.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：393.3。 実施例３０ 2-[2-[3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 2-アミノ-4-メチルベンゾニトリル 4-メチル-2-ニトロベンゾニトリル(4.9g、30mmol)および炭素上の10％パラジ ウム（500mg）の、1,4-ジオキサン(60mL)中の混合物を、水素（バルーン）下で 一晩攪拌した。セライトを通して濾過によって触媒を除去し、そして炉液を真空 下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精 製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(3.3g、83％)。 b) 2-シアノ-5-メチルベンゼンスルホニルクロライド 2-アミノ-4-メチルベンゾニトリル(2.65g、20mmol、前の工程で調製)、の30％ HCl水溶液（７mL）中の溶液に、40％亜硝酸ナトリウム水溶液（６mL）を０〜５ ℃で添加した。15分後、ジアゾ溶液に、30％HCl（15mL）、硫酸銅（100mg）、お よび40％重亜硫酸ナトリウム水溶液（15mL）を５〜10℃で添加した。混合物を30 分間攪拌し、次いで、追加の水（50mL）を添加した。混合物をジクロロメタン( ３×50mL)中に抽出し、そしてジクロロメタン溶液をブライン（50mL）で洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を、フラッシュカ ラムクロマトグラフィー（2:1ジクロロメタン／ヘキサン）で精製して、表題化 合物を白色の固体として得た(2.1g、52％)。 c) 3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物（1.42g、10.0mmol）および2-シアノ-5-メチルベンゼン スルホニルクロライド(2.0g、9.0mmol、前の工程で調製)を、飽和NaHCO3水溶液 （30mL）およびジエチルエーテル（30mL）中で混合した。二相性混合物を室温で 一晩激しく攪拌した。反応混合物を、水（50mL）で希釈し、そして酢酸エチル（ ３×50mL）中に抽出した。有機相をブライン（２×50mL）で洗浄し、そしてNa2S O4で乾燥した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を、フラッシュカラムクロマト グラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中４％酢酸エチル）で精製して、 表題化合物を淡黄色のオイルとして得た(2.1g、69％)。 d) 3-[3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロパノール 3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール（910m g、3.0mmol、前の工程で調製）、トリ-n-ブチルホスフィン(900mg、4.5mmol)、 および1,3-プロパンジオール(1.14g、15mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL) 中の溶液に1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.l4g、4.5mmol)を添加した 。混合物を室温で一晩攪拌した。ヘキサン(50mL)を混合物に添加し、そして沈殿 物を濾過して除去した。濾液を真空下でエバポレートし、残渣を、フラッシュカ ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％酢酸エチル）で精製して、表題 化合物を無色のオイルとして得た(950mg、88％)。 e) 3-[3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロピオンアルデヒド 三酸化硫黄−ピリジン錯体(1.0g、6.5mmol)を、3-[3-(2-シアノ-5-メチルフェ ニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]-プロパノール(720mg、2.0mmol、 前の工程で調製)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、5.5mmol)および無 水ジメチルスルホキシド(0.4mL、5.6mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の溶液 に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、10％クエン酸(60mL)で クエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)中に抽出し、そしてジクロロ メタン溶液を、10％クエン酸水溶液(40mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 溶媒を真空下で除去した後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た(520mg、72％ )。 f) 2-[2-[3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロピオンアルデヒド(500mg、1.4mmol、前の工程で調製)、およびアミノグアニジ ンニトレート（410mg、3.0mmol）のエタノール(10mL)中の溶液を、室温で一晩攪 拌した。水（50mL）を反応混合物に添加した。沈殿物を集め、水（２×30mL）お よびジエチルエーテル（２×30mL）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、表題 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4Ｓ：416.1（Ｍ＋Ｈ）、438.1(Ｍ＋Ｎａ）。実測値：415 .9、437.9。 実施例３１ 2-[2-[(3-メチル-5-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチル フェニルスルホニル))アミノ)フェノキシ]エチル-1-メチレン] ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート a) 1-[3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニル-(2-トリフルオロメチルフェニル) スルホニルアミノ]-4-フェニルブタン 3-フェニルブタノール（169μL、1.1mmol）および1,1,’-(アゾジカルボニル) ジピペリジン（221mg、0.877mmol）を含む無水テトラヒドロフラン（３mL）中の 3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミ ノ)ベンゼン(350mg、0.731mmol、実施例５の工程ｆで調製)に、トリ-n-ブチルホ スフィン（194μL、0.88mmol）を添加した。反応混合物を３時間攪拌した。部分 的に完了した反応混合物に、別の4-フェニルブタノール（169μL）、1,1’-(ア ゾジカルボニル)ジピペリジン(221mg)およびトリ-n-ブチルホスフィン（194μL ）を添加した。反応混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そし てフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン(1:1〜100:0)）で 精製して、表題化合物（480mg）を無色のオイル（純粋ではない）として得、こ れを直接次の反応に用いた。b) [5-メチル-3-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニルス ルホニル))アミノ]フェノール 1-[3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニル-(2-トリフルオロメチルフェニル)ス ルホニルアミノ]-4-フェニルブタン（480mg、前の工程で調製）および炭素上の １0％パラジウム（100mg）のテトラヒドロフラン（５mL）中の混合物を、常圧お よび室温で１時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして 濃縮してほとんど純粋な表題化合物（430mg）を無色のオイルとして得、これを 直接次の反応に用いた。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ24Ｈ24Ｆ3ＮＯ3Ｓ：486.3（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：486.1。 c) 3-[(5-メチル-3-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニル スルホニル))アミノ)フェノキシ]プロパノール 1,3-プロパンジオール（250μL、3.45mmol）および1,1’-(アゾジカルボニル) ジピペリジン（564mg、22.4mmol）を含む無水テトラヒドロフラン（５mL）中の[ 5-メチル-3-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニ ル))アミノ]フェノール（430mg、前の工程で調製）の溶液に、トリ-n-ブチルホ スフィン（557μl、2.24mmol）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、ジエチル エーテルで希釈し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３％〜５％ 〜10％ ジエチルエーテル／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（220mg 、3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルア ミノ)ベンゼンからの収率58％）を無色のオイルとして得た。マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ27Ｈ30Ｆ3ＮＯ4Ｓ：544.2（Ｍ＋Ｎａ)。実測値：543.6。 d) 3-[(5-メチル-3-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニル スルホニル))アミノ)フェノキシ]プロピオンアルデヒド 3-[(5-メチル-3-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニルス ルホニル))-アミノ)フェノキシ]プロパノール（221mg、0.422mmol、前の工程で 調製）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(230μL)および無水ジメチルスルホキ シド（52μL、0.67mmol）の、無水ジクロロメタン(２mL)中の溶液に、０℃にお いて三酸化硫黄−ピリジン錯体（100mg、0.63mmol）を添加した。反応混合物を ０℃で20分間攪拌した。反応混合物を５％クエン酸水溶液でクエンチし、ジクロ ロメタン中に抽出し、乾燥（MgSO4）し、そして濃縮して、表題化合物を得、こ れを直接次の反応に用いた。 マススペクトル（MALDI-TOF、ゲンチシン酸マトリックス）計算値、Ｃ27Ｈ28Ｆ3 ＮＯ4Ｓ：542.2（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：541.9。 e) 2-[2-[(3-メチル-5-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェ ニルスルホニル))アミハフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシ イミドアミドアセテート 3-[(5-メチル-3-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニルス ルホニル))アミノ)フェノキシ]プロピオンアルデヒド（前の工程で調製）、およ びアミノグアニジンニトレート（350mg、2.55mmol）のエタノール（４mL）中の 混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を２N NaOHで塩基性化し、水で希釈し、そ してジクロロメタン中に抽出した。反応混合物を乾燥（K2CO3）し、そして濃縮 した。反応混合物を、10g Waters Sep-Pakシリカゲルカラム（33:60:6:1 テトラ ヒドロフラン／ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸で溶出）を通して精製して 、表題化合物（119.6mg）をオイル状の残留物として得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリツクス） 計算値、Ｃ28Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ3Ｓ：576.2（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：576.2。 実施例３２ 2-[2-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ-5-メチルフェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート a) 5-イソキノリンスルホニルクロライド 5-イソキノリンスルホン酸（4.18g、20mmol）、および五塩化リン（6.24g、30 mmol）のリンオキシクロライド（20mL）中の混合物を120℃で２日間加熱した。 反応混合物を室温に冷却し、そして乾燥クロロホルム（60mL）で希釈した。白色 の沈殿物を集め、乾燥クロロホルムで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、表題 化合物を白色固体（4.40g、83％）として得た。これをさらなる精製なしで、次 の工程に用いた。b) 3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物（1.42g、10.0mmol）および5-イソキノリンスルホニル クロライド（2.64g、10.0mmol、前の工程で調製）を飽和NaHCO3水溶液（30mL） およびジエチルエーテル（30mL）中で混合した。二相混合物を室温で一晩激しく 攪拌した。反応混合物を水（50mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×50mL）中 に抽出した。有機相をブライン（２×50mL）で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した 。溶媒を真空下で除去して、残渣をエーテル／ヘキサンで粉末化して、表題化合 物を淡黄色の固体（1.15g、37％）として得た。 c) 3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール 3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール（630mg、2.0mmo l、前の工程で調製）、トリ-n-ブチルホスフィン（607mg、3.0mmol）および1,3- プロパンジオール（760mg、10.0mmol）の無水テトラヒドロフラン（20mL）中の 溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（757mg、3.0mmol）を添加した 。混合物を室温で一晩攪拌した。ヘキサン（30mL）を混合物に添加し、そして沈 殿物を濾過により除去した。濾液を真空下でエバポレートし、そして残渣をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（4:1酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し て、表題化合物を無色のオイル（620mg、82％）として得た。d) 3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド 三酸化硫黄−ピリジン錯体（240mg、1.5mmol）を、3-[3-(5-イソキノリニルス ルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノール（190mg、0.5mmol、前の工 程で調製）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.2mL、1.6mmol）および無水ジ メチルスルホキシド（0.1mL、1.4mmol）の無水ジクロロメタン（20mL）中の溶液 に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、10％クエン酸水溶液（ 30mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×30mL）中に抽出し、そし てジクロロメタン溶液を、10％クエン酸水溶液（30mL）で洗浄し、そしてNa2SO4 で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ フィー（3:1酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物を無色のオ イル（135mg、72％）として得た。 e) 2-[2-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド（110mg、0.3mmol、前の工程で調製）、およびアミノグアニジンニト レート（137mg、1.0mmol）のエタノール（５mL）中の溶液を、室温で一晩攪拌し た。水（20mL）を、反応混合物に添加した。沈殿物を集め、水（２×10mL）およ びジエチルエーテル（２×10mL）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、表題化 合物を白色の固体（120mg、81％）として得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ4Ｓ：428.1（Ｍ＋Ｈ）、450.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：42 7.8、449.9。 実施例３３ 2-[[1-[5-メチル-3-(キノリニフト8-スルホニルオキシ)フェノキシ] メチル]シクロプロピル-1-メチレン] ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート a) [1-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルメタノール 5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノール（250mg、0.75mmol 、実施例15の工程で調製）、1,1-ジ(ヒドロキシメチル)シクロプロパン（170mg 、1.7mmol、米国特許第5472964号のように調製）、およびトリ-n-ブチルホスフ ィン（370μＬ、1.49mmol）の無水テトラヒドロフラン（５mL）中の溶液に、1,1 ’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（378mg、1.5mmol）を添加した。反応混合 物を室温で２日間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、 そして濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン ／酢酸エチル(2:1〜1:1)）で精製して、表題化合物をガム（177mg、59％）とし て得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ21Ｈ21ＮＯ5Ｓ：400.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：399.8。 b) [1-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルカルボキシアルデヒド N,N-ジイソプロピルエチルアミン（230μL、1.32mmol）および無水ジメチルス ルホキシド（55μL、0.71mmol）を含む無水ジクロロメタン（２mL）中の[1-[5- メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シクロプロピル メタノール（177mg、0.44mmol、前の工程で調製）の溶液に、三酸化硫黄−ピリ ジン錯体（104mg、0.65mmol）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、そして 部分的に完了した反応混合物に、別のN,N-ジイソプロピルエチルアミン（100μL ）、無水ジメチルスルホキシド（25μL）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（50m g）を添加した。反応混合物を40分間攪拌し、ジクロロメタン（30mL）で希釈し 、水で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮し、そして２〜10％ジエチルエーテル ／ジクロロメタンの溶出液を用いるシリカゲルの10mLパッドを通すことにより精 製して、表題化合物をオイル（153mg、87％）として得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ21Ｈ19ＮＯ5Ｓ：398.1（Ｍ＋Ｈ）、420.1（Ｍ＋Ｎａ）。実測値：397 .6、419.7。 c) 2-[[1-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル] シクロプロピル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート [1-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シクロ プロピルカルボキシアルデヒド（153mg、0.385mmol、前の工程で調製）、および アミノグアニジンニトレート（112mg、0.82mmol）の、エタノール（３mL）中の 混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、50℃で２時間攪拌した。反応混合物を、２ N NaOHで塩基性化し、水で希釈し、そしてジクロロメタン中に抽出した。有機相 を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮し、そしてジクロロメタン、次いでジクロロメタン ／メタノール／氷酢酸（92.7：6.3：１〜89：9.5：１）の溶出液を用いるWaters Sep-Pakシリカゲルカラム（10g）で精製して、表題化合物（148.8mg）を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ22Ｈ22Ｎ5Ｏ4Ｓ：453.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：453.3。 実施例３４ 2-[2-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチフト 1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート a) 5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノール オルシノール一水和物（1.42g、0.01mol）および3-ピリジルスルホニルクロラ イドヒドロクロライド（2.13g、0.01mol、J．Am．Chem．Soc.、114:4889（1992 ）のように調製）の、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（17.5mL）およびジクロロメ タン（50mL）中の混合物を、室温で２日間、急速に攪拌した。ジクロロメタンを 分離し、そして水層を酢酸エチル（３×25mL）で抽出した。酢酸エチルおよび ジクロロメタン抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥した。残渣をエーテルおよびヘキサンか ら再結晶し、濾過により集め、そして高真空下で乾燥して、白色固体の1.54gを 得た（収率58％）。 b) 3-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール トリフェニルホスフィン（1.52g、0.0058mol）、5-メチル-3-(3-ピリジニルス ルホニルオキシ)フェノール（1.54g、0.0058mol、前の工程で調製）および1,3- プロパンジオール（0.42mL、0.0058mol）の、無水テトラヒドロフラン（50mL） 中の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.92mL、0.0058mol）で処理し 、そして室温で３日間攪拌した。テトラヒドロフランをエバポレートし、そして 固体残渣をヘキサンで処理した。溶媒をデカントし、そして固体をジクロロメタ ンで処理し、そしてヘキサンで希釈して、結晶性の固体を生成し、これを濾過に より集めた。濾液をエバポレートして乾燥し、そして水およびジエチルエーテル の間で分配した。水層を分離し、そしてジエチルエーテル（２×50mL）で抽出し た。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナト リウム上で乾燥した。ジエチルエーテル抽出物をエバポレートしてガムとし、こ れをさらに、10％酢酸エチル／90％ジクロロメタン、次いで15％酢酸エチル／85 ％ジクロロメタン、20％酢酸エチル／80％ジクロロメタン、そして最終的に25％ 酢酸エチル／75％ジクロロメタンを用いる、シリカゲルクロマトグラフィーによ り精製した。適切なフラクションを集め、そしてエバポレートしてガム（1.3g） とした。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ15Ｈ17ＮＯ5Ｓ：278.0（Ｍ−Ｃ3Ｈ7Ｏ＋Ｎａ）。実測値：278.9。 c) 3-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオンア ルデヒド ０℃において、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（450μL、2.58mmol）および 無水ジメチルスルホキシド（92μL、1.19mmol）を含む無水ジクロロメタン（２m L）中の3-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノー ル（276mg、0.855mmol、前の工程で調製）の溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体 （204mg、1.28mmol）を添加した。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、トルエン （20mL）で希釈し、そして濃縮してオイルとし、これを次の反応に直接用いた。 d) 2-[2-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドジアセテート 3-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオンアル デヒド（前の工程で調製）、およびアミノグアニジンニトレート（386mg、2.82m mol）の、エタノール（３mL）中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を 過剰の２N NaOHでクエンチし、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥（K2CO3）し、 そして濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、氷酢酸（800μL）で処 理し、そして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸（89:9.5 :1.5〜78:19:3）の溶出液を用いるWaters Sep-Pakシリカゲルカラム（10g）での クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（141mg）を得た。 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） 計算値、Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏ4Ｓ：378.1（Ｍ＋Ｈ）。実測値：379.3。 実施例３５ 2-[2-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]- エチル-1-メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート ａ） 3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール ジエチルエーテル25mL中の、オルシノール一水和物0.704ｇ（5.67mmol）およ び3-フルオロベンゼンスルホニルクロライ1.00ｇ（5.15mmol）の溶液に、飽和Na HCO3水溶液25mLを添加し、そしてこの二相混合物を室温で３日間激しく撹拌した 。これらの層を分離し、そして水層を、２×30mＬの酢酸エチルで抽出した。合 わせた有機層を、ブライン50mLで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、1.41ｇの淡琥珀色 オイルにまで濃縮した。この物質を、シリカゲル65ｇ上で３％酢酸エチル-ジク ロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフし、935mg(68％)の所望の生成物ｂ） 3-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ パノール 3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール（930mg、3.3m mol、先の工程において調製された）、1,3-プロパンジオール（0.75mL、10mmol ）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペラジン（1.76ｇ、7.0mmol）および無水テ トラヒドロフラン（20mL）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。トリ-n-ブチル ホスフィン（1.7mL、7.0mmol）を、8.5分かけて滴下した。混合物を０℃で５分 間撹拌し、次いで、室温で5.5時間撹拌した。ジエチルエーテル（100mL）を添加 し、混合物を15分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリ カゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（25％〜35％の酢酸エチル（ ヘキサン中））により精製し、表題化合物を黄色オイルとして得た（877mg、7 マススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス） 計算値Ｃ16Ｈ17ＦＯ5Ｓ：363.1（M+Na）、379.0（M+K）。実測値：362.8、378.9 。 ｃ） 3-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピオンアルデヒド 3-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール（840mg、2.5mmol、先の工程において調製された）、N,N-ジイソプロピルエ チルアミン（0.90mL、25.2mmol）、無水ジメチルスルホキシド（0.52mL、27.4mm ol）、および無水ジクロロメタン（25.9mL）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却し た。三酸化硫黄−ピリジン錯体（830mg、5.2mmol）を、分割して13分間かけて添 加した。溶液を、０℃で2.75時間撹拌し、次いで、10％クエン酸水溶液（60mL） を用いて反応物をクエンチした。ジエチルエーテル（60mL）を添加し、そして混 合物を抽出した。水層を、ジエチルエーテル（30mL）で抽出し、そして合わせた 有機層を、５％クエン酸水溶液（100mL）で洗浄した。水層を、ジエチルエーテ ル（30mL）で抽出し、合わせた有機層を、pH７緩衝液（50mL）およびブライン（ 50mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてオイルにまで濃 縮した。粗生成物を、シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（ 40％ジエチルエーテル（ヘキサン中））で精製し、表題化合物を淡黄色オイル ススペクトル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計 算値Ｃ16Ｈ15ＦＯ5Ｓ：361.1（M+Na）。実測値：361.3。 ｄ） 2-[2-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオ ンアルデヒド（458mg、1.4mmol、先の工程において調製された）、アミノグアニ ジンニトレート（372mg、2.7mmol）およびエタノール（11mL）の混合物を、室温 で６日間撹拌した。水を15分間かけて滴下し、そして混合物を、さらに30分間撹 ックス）計算値Ｃ17Ｈ19ＦＮ4Ｏ4Ｓ：395.1（M+H）。実測値：394.8。 実施例３６ 2-[2-[3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5−メチルフェノキシ]- エチル-1-メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート ａ） 3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物（1.42g、10.0mol）および3-シアノベンゼンスルホニル クロライド（2.02ｇ、10.0mol）を、飽和NaHCO3水溶液（30mL）およびジエチル エーテル（30mL）中で混合した。二相混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応 混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×50mL）。有機相を、 ブラインで洗浄し（２×50mL）、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去した後 、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから、５％酢酸 エチル（ジクロロメタン中））により精製し、表題化合物を淡黄色オイルとして 得 ｂ） 3-[3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール 3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール（2.30ｇ、8.0mm ol、先の工程において調製された）、トリ-n-ブチルホスフィン（2.4g、12.0mm ol）、および1,3-プロパンジオール（3.0ｇ、40mmol）の無水テトラヒドロフラ ン（50mL）溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（3.0ｇ、12.0mmol ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン(100mL)をこの混合物に 添加し、沈殿を濾過により除去した。濾液を真空下でエバポレートし、残渣を、 フラッシュカラムクロマトグラフィー（10％の酢酸エチル（ジクロロメタン ｃ） 3-[3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピ オンアルデヒド 三酸化硫黄−ピリジン錯体（1.10g、7.0mmol）を、3-[3-(3-シアノフェニルス ルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノール（1.05ｇ、3.0mmol、先の工 程において調製された）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.7mL、5.5mmol） 、および無水ジメチルスルホキシド（0.4mL、5.6mmol）の無水ジクロロメタン（ 20mL）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエン 酸水溶液（80mL）を用いてクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出し（ ３×60mL）、そしてジクロロメタン溶液を、10％クエン酸水溶液（50mL）で洗浄 し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を、フラッシュカラム クロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を無色オイル ｄ） 2-[2-[3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド（690mg、2.0mmol、先の工程において調製された）、およびアミノグ アニジンニトレート（550mg、4.0mmol）のエタノール（10mL）溶液を、室温で一 晩撹拌した。水（60mL）をこの反応混合物に添加した。沈殿を集め、水（２×40 mL）およびジエチルエーテル（２×40mL）で洗浄し、高真空下で乾燥し、表題化 F、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ4Ｓ：4 02.1（M+H）、424.1（M+Na）。実測値：402.2、424.1。 実施例３７ 2-[2-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]ー エチル-1-メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート ａ） 3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール オルシノール一水和物534mg（4.30mmol）および3-ブロモベンゼンスルホニル クロライド1.00ｇ（3.91mmol）のジエチルエーテル（25mL）溶液に、飽和NaHCO3 水溶液（25mL）を添加し、そして二相混合物を室温で３日間激しく撹拌した。こ れらの層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×30mL）で抽出した。合わせた 有機層を、ブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして1.4ｇの琥珀 色樹脂になるまで濃縮した。シリカゲル65ｇ上で３％酢酸エチル−ジクロロメタ ンを用いてクロマトグラフし、870mg（65％）の所望の生成物を無色シロップと し ｂ） 3-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール 3-(3-ヨロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール0.815ｇ（2.37mm ol、先の工程において調製された）、1,3-プロパンジオール0.51mL（7.12mmol） 、および1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペラジン1.20g（4.75mmol）の無水テト ラヒドロフラン（15mL）冷溶液（０℃）に、トリ-n-ブチルホスフィン1.18mL（4 .75mmol）を８分かけて滴下した。撹拌目的で、ジクロロメタン（10mL）を添加 した。室温で5.5時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル100mLで希釈し た。得られた混合物を、30分間撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色 半固体を得た。この残渣を、シリカゲル80ｇ上で25％〜50％の酢酸エチル−ヘキ サンを用いてフラッシュクロマトグラフし、表題化合物を無色樹脂として得た（ 0.91 ｃ） 3-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピ オンアルデヒド 3-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノー ル914mg（2.28mmol、先の工程において調製された）、N,N-ジイソプロピルエチ ルアミン7.95μL、および無水ジメチルスルホキシド485μLの無水ジクロロメタ ン（15mL）撹拌冷溶液（０℃）に、三酸化硫黄−ピリジン錯体732mg（4.60mmol ）を添加した。混合物を、30分間かけて室温まで加温し、そして３時間撹拌した 。混合物を15mLのジクロロメタン中に注ぎ、そして、５％(w/v)クエン酸水溶液 で洗浄した（２×25mL）。各洗液をジクロロメタン５mLで抽出し、そして合わせ た抽出物を、ブライン（25mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮後、白色半固体 を得た。この物質を、シリカゲル80ｇ上で３％酢酸エチル−ジクロロメタンを用 いてクロマトグラフし、表題化合物を無色オイルとして得た（620mg、68％）。 （MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ16Ｈ15 ＢｒＯ5Ｓ：423.0（M+2+Na，81Brイオン）。実測値：423.1。 ｄ） 2-[2-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド590mg（1.48mmol、先の工程において調製された）の無水エタノール （12mL）溶液中に、アミノグアニジンニトレート406mg（2.96mmol）を添加し、 そしてこの混合物を、室温で３日間撹拌した。この混合物を、60mLの水でゆっく りと希釈し、10分間撹拌し、５mLの冷水で洗浄しながら濾過した。固体を吸引下 で風乾し、次いで高真空下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（650mg 、トル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ17 Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ4Ｓ：457.0（M+2+H，81Brイオン）。実測値：456.9。 実施例３８ 2-[2-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]- エチル-1-メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート ａ） 5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノール オルシノール一水和物（4.27g、30.0mmol）および2-ニトロベンゼンスルホニ ルクロライド（6.65ｇ、30.0mmol）を、飽和NaHCO3水溶液（100mL）およびジエ チルエーテル（100mL）中で混合した。二相混合物を室温で一晩激しく撹拌した 。反応混合物を水（150mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×100mL）。有 機相を、ブラインで洗浄し（２×100mL）、そしてNa2SO4で乾燥した。真空下で 溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンか ら、５％酢酸エチル（ジクロロメタン中））により精製し、表題化合物を淡黄色 固体 ｂ） 3-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパ ノール 5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノール（1.1ｇ、4.0mmo l、先の工程において調製された）、トリ-n-ブチルホスフィン（1.22ｇ、6.0mmo l）、および1,3-プロパンジオール（1.52ｇ、20mmol）の無水テトラヒドロフラ ン（40mL）溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（1.51ｇ、6.0mmol ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン（60mL）をこの混合物に 添加し、沈殿を濾過により除去した。濾液を真空下でエバポレートし、残渣を、 フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル（ジクロロメタン中） ） ｃ） 3-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピ オンアルデヒド 三酸化硫黄−ピリジン錯体（1.12mg、7.0mmoｌ）を、3-[5-メチル-3-(2-ニト ロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール（920mg、2.5mmol、先の 工程において調製された）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.7mL、5.5mmol ）、および無水ジメチルスルホキシド（0.4mL、5.6mmol）の無水ジクロロメタン （20mL）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、10％クエ ン酸水溶液（50mL）を用いてクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出し （３×50mL）、そしてジクロロメタン溶液を、10％クエン酸水溶液（40mL）で洗 浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を、フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を淡黄色オイル として ｄ） 2-[2-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]-エ チル-1-メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート 3-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオン アルデヒド（730mg、2.0mmol、先の工程において調製された）、およびアミノグ アニジンニトレート（550mg、4.0mmol）のエタノール（15mL）溶液を、室温で一 晩撹拌した。水（60mL）をこの反応混合物に添加した。沈殿を集め、水（２×40 mL）およびジエチルエーテル（２×40mL）で洗浄し、高真空下で乾燥し、表題化ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ6Ｓ：422.1（M+H）、44 4.1（M+Na）。実測値：422.2、444.0。 実施例３９ 2-[[1-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]-メチル]シクロプロピル-1-メチレン]- ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート ａ） [1-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル ]-シクロプロピルメタノール 3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール（1.45ｇ、5.0mm ol、実施例13)の工程ａで調製された）、トリ-n-ブチルホスフィン（1.62ｇ、8. 0mmol）、および1,1-ジヒドロキシメチルシクロプロパン（1.52ｇ，15mmol、米 国特許第5,472,964号において調製された）の無水テトラヒドロフラン（50mL） 溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（2.02、8.0mmol）を添加した 。混合物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン（80mL）をこの混合物に添加し、沈殿 を 濾過により除去した。濾液を真空下でエバポレートし、残渣を、フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（10％の酢酸エチル（ジクロロメタン中））により精製し 、 ｂ） [1-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル ]シクロプロピルカルボキシアルデヒド 三酸化硫黄−ピリジン錯体（480mg、3.0mmol）を、[1-[3-(2-シアノフェニル スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル]-シクロプロピルメタノール（3 73mg、1.0mmol、先の工程において調製された）、N,N-ジイソプロピルエチルア ミン（0.4mL、3.lmmol）、および無水ジメチルスルホキシド（0.2mL、2.8mmol） の無水ジクロロメタン（10mL）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌 し、次いで、10％クエン酸水溶液（40mL）を用いてクエンチした。混合物を、ジ クロロメタンで抽出し（３×40mL）、そしてジクロロメタン溶液を、10％クエン 酸水溶液（30mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残 渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、表題 ｃ） 2-[[1-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]-メ チル]シクロプロピル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテー ト [1-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル]シ クロプロピルカルボキシアルデヒド（334mg、0.9mmol、先の工程において調製さ れた）、およびアミノグアニジンニトレート（247mg、1.8mmol）のエタノール（ 10mL）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（50mL）でクエンチし、２Ｎ N aOHを用いてpH 10まで塩基性化した。この塩基性化溶液を、ジクロロメタンで 抽出した（３×50mL）。ジクロロメタン溶液を、ブラインで洗浄し（2×50mL） 、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートした後、残渣を、フラッシュ カラムクロマトグラフィー（90:9:1ジクロロメタン/メタノール/酢酸）で精製し 、（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ20Ｈ21 Ｎ5Ｏ4Ｓ：428.1（M+H）、450.1（M+Na）。実測値：428.1、449.8。 実施例４０ 2-[2-[5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ)フェノキシ]- エチル-1-メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート ａ） 5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ)フェノール N,N-ジイソプロピルエチルアミン10mLを含む、オルシノール2.0ｇ（16.1mmol ）のジエチルエーテル（100mL）溶液に、１：１ジエチルエーテル/ジクロロメタ ン溶液（約30mL）中のα-トルエンスルホニルクロライド3.05ｇ（16mmol）を、 ゆっくりとした定常流で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混 合物を、10％塩酸でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し（MgSO4） 、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ジエチルエーテル（1 00:０〜95:５〜90:10））で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（848m ｂ） 3-[5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノ ール テトラヒドロフラン（３mL）中の、5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオ キシ)フェノール300mg（1.08mmol、先の工程において調製された）、２Ｎ NaOH 550μL（1.1mmol）、および3-ブロモプロパノール105μL（1.12mmol）の混合物 を、50℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ NaOHで希釈し、ジエチルエーテ ルに抽出し、乾燥し（MgSO4）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロ ロメタン/ジエチルエーテル（95:５〜90:10））で精製し、表題化合物を得た（1酸マトリックス）計算値Ｃ17Ｈ20Ｏ5Ｓ：359.1（M+Na）。実測値：358.9。 ｃ） 3-[5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオ ンアルデヒド 無水ジクロロメタン中の、3-[5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ) フェノキシ]プロパノール171mg（0.509mmol、先の工程において調製された）、N ,N-ジイソプロピルエチルアミン200μL（1.15mmol）、および無水ジメチルスル ホキシド60μL（0.77mmol）に、０℃で、三酸化硫黄−ピリジン錯体121mg（0.77 mmol）添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この一部完結した反応混 合物に、追加のN,N-ジイソプロピルエチルアミン150μL、三酸化硫黄−ピリジン 錯体60mg、および無水ジメチルスルホキシド40μLを添加した。10分後、この反 応混合物を、10％クエン酸水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルに抽出し、乾 燥し（MgSO4）、濃縮し、表題化合物を得た（124mg、収率73％）。これは、次の 反 ｄ） 2-[2-[5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート エタノール（２mL）中の、先の工程において調製された3-[5-メチル-3-(フェ ニルメチルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロピオンアルデヒドの全てと、アミ ノグアニジンニトレート120mg（0.876mmol）との混合物を、24時間撹拌した。反 応混合物を２Ｎ NaOH（３mL）でクエンチし、ジクロロメタンに抽出し、乾燥し （K2CO3）、そして濃縮した。残渣を、200μLの氷酢酸で処理し、そして濃縮し た。次いで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノ ール/氷酢酸（85:13:２〜78:19：３））で精製し、表題化合物をガムとして得た （44m ケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ：391.1（M+H）。実測値：390. 8。 実施例４１ 2-[2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジン]-1- （ヒドロキシカルボキシイミドアミジン(carboximidamidine)） ａ） 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピオンアルデヒドチオセミカルバゾン 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオ ンアルデヒド（472.5mg、1.35mmol、実施例８）の工程ｄで調製された）、チオ セミカルバジド（124.5mg、1.37mmol）、およびエタノール（4.5mL）の混合物を 、２時間還流した。溶液を室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレートによ り約３mLのエタノールを除去した。エタノール中の残留オイルを50℃に加熱し、 そして生成物を結晶化した。濾過により表題化合物を白色固体として単離した（ 49 ル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ18Ｈ2 1 Ｎ3Ｏ5Ｓ2：424.1（M+H）、446.1（M+Na）。実測値：423.9、445.9。 ｂ） 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピオンアルデヒドベンジルイソチオセミカルバゾン テトラヒドロフラン（1.5mL）およびエタノール（0.5mL）中の臭化ベンジル（ 15.5μL、0.1mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（1.5mL）およびメタノール （0.5mL）中の3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロピオンアルデヒドチオセミカルバゾン（55.3mg、0.13mmol、先の工程に おいて調製された）および重炭酸ナトリウム（28.8mg、0.34mmol）の混合物に20 分かけて滴下した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン （１mL）中の追加の臭化ベンジル（15.5μL、0.13mmol）を５分かけて滴下した 。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮して溶媒を除いた。残渣をジクロロ メタンで粉末化し、そしてセライトを通して濾過した。濃縮後、粗生成物を、シ リカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ジエチルエーテル /ヘキサン）により精製し、表題化合物をオイルとして得た（42mg、１：４異 4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｓ2：514.1（M+H） 。実測値：513.6。 ｃ） 2-[2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジン]-1-(ヒドロキシカルボキシイミドアミジン) ヒドロキシアミンヒドロクロリドの15％メタノール水溶液（２mL）溶液を、15 ％メタノール水溶液（0.3mL）およびテトラヒドロフラン（0.5mL）中の3-[3-(2- メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒ ドベンジルイソチオセミカルバゾン（43.3mg、0.08mmol、先の工程において調製 された）に添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、有機溶媒を真空下で 除去した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（３×10mL）。合わ せた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレート し、表題化合物をオフホワイト固体として得た（35.8mg、１：１異性体混合物、 実施例４２ 2-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)- フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]エチル-1-メチレン]- ヒドラジンカルボキシイミドアミドジアセテート ａ） 5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノー ル 飽和NaHCO3水溶液（25mL）およびジクロロメタン（25mL）中の、オルシノール 一水和物（1.68ｇ、12mmol）および2-メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロ ライド（3.0ｇ、11.8mmol）の混合物を、室温で１週間激しく撹拌した。この反 応混合物を、50mLの水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した（３×50mL）。有 機相を、ブラインで洗浄し（２×50mL）、そしてNa2SO4で乾燥した。真空下で溶 媒を除去した後、残渣をジクロロメタンおよびエーテルで処理すると、結晶化を ｂ） 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]プロパノール 5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノール1.0 ｇ（2.9mmol、先の工程において調製された）、1,3-プロパノール0.21mL（2.9mm ol）およびトリフェニルホスフィン760mg（2.9mmol）の無水テトラヒドロフラン （25mL）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.46mL、2.9mmol）をゆっ くりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで エバポレートした。残渣を、超音波下でヘキサンを用いて粉末化し、そして溶媒 をデカンテーションした（４回）。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、そしてヘ キサンで希釈すると、結晶性物質が生成され、この結晶性物質を廃棄した。濾液 をヘキサンで希釈してオイルを得、そして溶媒をデカンテーションした。オイル を最少量のメタノールに溶解し、水で希釈すると結晶化を開始した。この固体を トル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ17 Ｈ20Ｏ7Ｓ2：423.1（M+Na）。実測値：423.1。 ｃ） 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]プロピオンアルデヒド 3-[5-メチル-3-「2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ ]プロパノール（1.16ｇ、2.9mmol、先の工程において調製された）、無水ジメチ ルスルホキシド（0.62mL、8.7mmol）および、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （1.0mL、6.1mmol）の無水ジクロロメタン（30mL）溶液を、０℃で、三酸化硫黄 −ピリジン錯体（0.97ｇ、6.1mmol）で処理した。反応混合物を、0.75時間撹拌 し、その後10％クエン酸水溶液（40mL）でクエンチした。ジクロロメタン層を分 離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した（４×40mL）。ジクロロメタン層 を合わせ、そしてブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾燥するまでエバポレート した。その物質を精製することなく次の工程で使用した。 ｄ） 2-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ ]プロピオンアルデヒド（2.9mmol、先の工程において調製された）のエタノール （30mL）溶液を、アミノグアニジンニトレート（0.79ｇ、5.8mmol）で処理し、 そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして不溶性の沈殿を濾 過により集め、水およびエーテルで洗浄した。この固体を、シリカゲルカラム（ Waters Sep-pak 10ｇ）上で、まず10％メタノール/90％ジクロロメタン、次いで ジクロロメタン/メタノール/酢酸（100:25:25）で溶出した。所望の画分をプー ルし、そして結晶性固体までエバポレートした。この結晶性固体を酢酸エチル ル（MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸マトリックス）計算値Ｃ18Ｈ2 2 Ｎ4Ｏ6Ｓ2：455.1（M+H）。実測値：454.9。 実施例４３ 精製酵素のインビトロ阻害 試薬 緩衝塩は全て、Sigma Chemical Company（St Louis，MO）から入手し、そして これらは入手可能な最高純度であった。酵素基質（Ｎ-ベンゾイル-Phe-Val-Arg- p-ニトロアニリン（Sigma B7632）、Ｎ-ベンゾイル-Ile-Glu-Gly-Arg-p-ニトロ アニリンヒドロクロリド（Sigma B2291）、Ｎ-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロ アニリド（Sigma T6140）、Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド （Sigma S7388）、およびＮ-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロアニリド（Sigma C7271 ））はSigmaから入手した。Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニトロアニリド （BACHEMＬ-1720）およびＮ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリド（B ACHEM L-1770）はBACHEM（king of Prussia，PA）から入手した。 ヒトα-トロンビン、ヒト第Ｘａ因子、およびヒトプラスミンはEnzyme Resear ch Laboratories（South Bend，Indiana）から入手した。ウシα-キモトリプシ ン（Sigma C4129）、ウシトリプシン（Sigma T8642）、およびヒト腎細胞ウロキ ナーゼ（Sigma U5004）はSigmaから入手した。ヒト白血球エラスターゼはElasti n Products（Pacific，MO）から得た。 Ｋi決定 全てのアッセイは、試験化合物がペプチドp-ニトロアニリド基質の加水分解を 触媒する酵素を阻害する能力に基づく。代表的なＫi決定では、基質はDMSO中で 調製され、50mM HEPES、200mM NaCl自を含むアッセイ緩衝液（pH 7.5）中に希釈 された。各基質の最終濃度を以下に列挙する。一般的に、基質濃度は、実験的に 決定されたＫm値より低い。試験化合物は、DMSO中の1.0mg/ml溶液として調製さ れる。希釈物をDMSO中にて調製し、200の濃度範囲（200 fold concentration ra nge）を含む８の最終濃度を得た。酵素溶液を、アッセイ緩衝液にて以下に列挙 される濃度で調製する。 代表的なＫi決定では、96ウェルプレートの各ウェルに、280μLの基質溶液、1 0μLの試験化合物溶液をピペット注入し、そしてこのプレートを、Molecular De vices プレート読み取り機中で、＞15分間、37℃の熱的平衡に供した。酵素の10 μLアリコートの添加により反応を開始し、405nmでの吸光度の増加を15分間記録 した。全基質の加水分解の10％未満に対応するデータを計算時に使用した。試験 化合物を含まないサンプルについての速度率（時間の関数としての吸光度の変化 率）を、試験化合物を含むサンプルについての速度で除算し、そして試験化合物 濃度の関数としてプロットした。このデータを線形回帰にフィットさせ、そして その線の傾きの値を計算した。傾きの逆数が実験的に決定されたＫi値である。 トロンビン トロンビン活性を、基質Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニトロアニリドを 加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で32μM（32 μM≪Ｋm＝180μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製さ れたヒトα-トロンビンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度15nMとした。最終 試薬濃度は、[トロンビン]＝0.5nM、[基質Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニ トロアニリド]＝32μMであった。 第Ｘ因子[Fxa] Fxa活性を、基質Ｎ-ベンゾイル-Ile-Glu-Gly-Arg-p-ニトロアニリドヒドロク ロリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で51 μM（51≪Ｋm＝1.3mM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製 され活性化されたヒト第Ｘ因子を、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度300nMとし た。最終試薬濃度は、[Fxa]＝10nM、[Ｎ-ベンゾイル-Ile-Glu-Gly-Arg-p-ニトロ アニリドヒドロクロリド]＝51μMであった。 プラスミン プラスミン活性を、Ｎ-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリドを加水分解す る能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で37μM（37μM≪Ｋm＝2 43μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製されたヒトプラ スミンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度240nMとした。最終試薬濃度は、［ プラスミン］=８nM、[Ｎ-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリド]＝37μMであ った。 キモトリプシン キモトリプシン活性を、Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリドを 加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で14μM（14 μM≪Km=62μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製された ウシキモトリプシンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度81nMとした。最終試薬 濃度は、[キモトリプシン]＝2.7nM、[Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロ アニリド]＝14μMであった。 トリプシン トリプシン活性を、Ｎ-ベンゾイル-Phe-Val-Arg-p-ニトロアニリドを加水分解 する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で13μM（13μM≪Ｋm ＝291μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製されたウシ トリプシンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度120nMとした。最終試薬濃度は 、[トリプシン]＝４nM、[Ｎ-ベンゾイル-Phe-Val-Arg-p-ニトロアニリド]＝13μ Mであった。 エラスターゼ エラスターゼ活性を、Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリドを加 水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で19μM（19μM ≪Ｋm＝89μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製された ヒト白血球エラスターゼを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度750nMとした。最 終試薬濃度は、[エラスターゼ]=25nM、[Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニト ロアニリド]=19μMであった。 ウロキナーゼ ウロキナーゼ活性を、Ｎ-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロアニリドを加水分解する 能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で100μM（100μM＜Ｋm=1. 2mM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製されたヒト腎ウロ キナーゼを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度1.2μMとした。最終試薬濃度は、 [ウロキナーゼ]＝40nM、および[Ｎ-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロアニリド]＝100μ Mであった。 多くの化合物をトロンビン阻害について試験した。その結果を、表１に報告す る。 実施例１の化合物を、タンパク質分解阻害についてスクリーニングした。その 結果を、表２に挙げる。 この結果は、本発明の化合物が、トロンビンを含むセリンプロテアーゼの強力 なインヒビターであることを示す。 今回、本発明を十分に開示したが、本発明が、本発明の範囲またはその任意の 実施態様に影響を与えることなく、条件、処方、および他のパラメーターの広く かつ等価な範囲で行われ得ることは、当業者により理解される。本明細書中に引 用される全ての特許および刊行物は、その全体において本明細書中に参考として 十分に援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 31/277 31/275 ６０１ 31/433 31/41 ６０４ 31/415 31/415 ６０１ 31/4406 31/44 ６０２ 31/47 31/47 31/472 ６０４ Ｃ０７Ｃ 309/67 Ｃ０７Ｃ 309/67 309/73 309/73 309/74 309/74 309/75 309/75 309/77 309/77 311/21 311/21 Ｃ０７Ｄ 213/70 Ｃ０７Ｄ 213/70 215/36 215/36 217/02 217/02 231/14 231/14 285/14 285/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ルウ，ティアンバオ アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19341, エクストン，ヘリテージ レーン 55 (72)発明者 フェディー，シンシア エル. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 18976, ワーリントン，サスサフラス コート 211 (72)発明者 トムチャック，ブルース イー. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19426, カレッジビル，ソネット レーン 333 (72)発明者 イリグ，カール アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ジョナサン ドライブ 25

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉを有する化合物あるいはその溶媒和物、水和物またはその薬学的に受容 可能な塩： ここで： R1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ ルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であれば任意のこれらは 置換され得； Zは、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-,-SO2O- ,-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-または-CONR10-のうちの１つであり； RyおよびRzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノア ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの１ つであり； R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル 、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、-CO2Rx、 -CH2ORxまたは-ORxであり、あるいは隣接炭素原子が存在する場合、R2およびR3 はまた一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-(CH2)q-のうちの１つを形成し得、こ こで、qは2〜6であり、そしてR4は上記のように定義され； Rxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロア ルキルであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要であれば１つ以 上の不飽和を有し得； Yは-O-,-NR10-、-S-,-CHR10-または共有結合のうちの１つであり； Ra、RbおよびRcは独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール オキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは-CO2Rwであ り； Rwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、 ここでRdおよびReは独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニル であり、Rfは水素、C1-6アルキル、C2ー6アルケニルまたはフェニルであり、Rgは 水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニルであり、そしてRhはアラル キルまたはC1-6アルキルであり； R6は水素、アルキル、アラルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシアルキル、 アミノアルキル、モノアルキルアミノ(C2-10)アルキル、ジアルキルアミノ(C2-1 0 )アルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり； R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒド ロキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり、そしてR8'は水素であり；あ るいはR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０，１または２ であり、そしてR8'は水素であり；あるいはR7は水素であり、そしてR8およびR8' は一緒になって-(CH2)t-を形成し、ここでtは２〜５であり； R9は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールの１つであり、ここで該 アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、必要であればアミノ、モノアルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール 、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換され 得； R10は、それぞれの例において、独立して水素、アルキル、アラルキル、アリ ール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(C2-10)アル キル、ジアルキルアミノ(C2-10)アルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキ シカルボニルアルキルであり； nは０〜８であり；および mは０〜４である。 ２．R1はC1-12アルキル、特にC3-8アルキル、C4-7シクロアルキル、C2-8アルケ ニル、C2-8アルキニルまたはC6-14アリールのうちの１つであり、必要であれば これらのいずれかが置換される、請求項１に記載の化合物。 ３．請求項１に記載の化合物であって、R1はC6-10アリールであり、ヒドロキシ 、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、 アミノアルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキ シ、シアノ、アリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル ボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、モノ(ヒドロキシアルキ ル)アミノ、ジ(ヒドロキシアルキル)アミノ、モノ(カルボキシアルキル)アミノ 、ジ(カルボキシアルキル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカ ルボニル、アラルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボ ニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ア リールスルホニル、アラルキルスルホニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノス ルホニル、モノ-およびジ-(アリール)アミノスルホニル、モノ-およびジ-(アラ ルキル)アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミド、 アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、N-モルホリノスルホニル 、N-ピペラジニルスルホニル(必要であればアルキル、ヒドロキシアルキル、ア リール、アリールアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキ ルカルボニルまたはアリールカルボニルでN’は置換される)、N-ピロリルスルホ ニル、N-ピペリジニルスルホニル、N-ピロリジニルスルホニル、N-ジヒドロピリ ジルスルホニル、N-インドリルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、アルキルイ ミノアミ ノ、ホルミルイミノアミノ、トリフルオロメトキシおよびパーフルオロエトキシ からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基によって必要であれば置換さ れる、化合物。 ４．請求項１に記載の化合物であって、R1はヘテロアリールであり、必要であれ ば１つ以上のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1-6アルコ キシ、C1-6アルキル、アミノ、モノ(C1-6)アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルア ミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコキシ、トリフルオロメ トキシまたはパーフルオロエトキシで置換される、化合物。 ５．請求項１に記載の化合物であって、R1はピリジル、ピラゾリル、チオフェニ ル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キナゾリニル、 キノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロキノリニルであり、必要であれ ば任意のこれらはヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1-6ア ルコキシ、C1-6アルキル、アミノ、モノ(C1-6)アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキ ルアミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコキシ、トリフルオ ロメトキシおよびパーフルオロエトキシからなる群から独立に選択される１つ以 上の置換基によって置換される、化合物。 ６．Zが-SO2NR10-、-SO2O-または-CH2O-である、請求項１に記載の化合物。 ７．Yが-O-または-NR10-の一方であり、そしてそれぞれの例におけるR10が水素 、C1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2-7 カルボキシアルキルのうちの１つである、請求項１に記載の化合物。 ８．Yが-O-である、請求項７に記載の化合物。 ９．Ra、RbおよびRcが水素である、請求項１に記載の化合物。 １０．R7およびR8が独立に水素、C1-6アルキル、C6-10ar(C1-6)アルキル、C6-10 アリール、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2-7カルボキシアルキルであり、そ してR8'が水素である、請求項１に記載の化合物。 １１．R7およびR8が一緒になって-(CH2)y-を形成し、そしてyが０、１または２ であり；R8'が水素である、請求項１に記載の化合物。 １２．R7が水素であり、そしてR8およびR8'が一緒になって-(CH2)t-を形成し、 そしてtが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。 １３．ｎが０〜４である、請求項１に記載の化合物。 １４．ｍが０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。 １５．ｍおよびｎがそれぞれ０であり、かつR7、R8およびR8'がそれぞれ水素で ある、請求項１に記載の化合物。 １６．R2およびR4が水素であり、かつR3がメチルである、請求項１に記載の化合 物。 １７．請求項１に記載の化合物であって、Zは-SO2O-,-SO2NR10-、-C(RyRz)O-ま たは-OC(RyRz)-のうちの１つであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ水素であり； R1はC6-10アリール、ピリジニル、チオフェニル、キナゾリニル、キノリニル またはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり、これらの任意のものは必要 であれば１または２個のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、 C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-6アルコキシ、C1-6アミノアルキル、C1-6ア ミノアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4)アルキルアミノ、ジ(C1-4)アルキルアミノ 、C2-6アルコキシカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、 C1-6ヒドロキシアルキル、C2-6ヒドロキシアルコキシ、C2-10モノ(カルボキシア ルキル)アミノ、 ジ(C2-10カルボキシアルキル)アミノ、C6-14ar(C1-6)アルコキシカルボニル、C2 -6 アルキニルカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルケニルスルホニル 、C2-6アルキニルスルホニル、C6-10アリールスルホニル、C6-10ar(C1-6)アルキ ルスルホニル、モノ-およびジ-((C1-4)アルキル)アミノスルホニル、モノ-およ びジ-((C6-10)アリール)アミノスルホニル、モノ-およびジ-(C6-10ar(C1-4)アル キル)アミノスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホンア ミド、C6-10アリールスルホンアミド、C6-10ar(C1-6)アルキルスルホンアミド、 N-モルホリノスルホニル、N-ピペラジニルスルホニル(必要であればC1-6アルキ ル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール(C1-6)アルキル、 C1-6アルキルスルホニル、C6-10アリールスルホニル、C1-6アルキルカルボニル またはC6-10アリールカルボニルでN’は置換される)、N-ピロリルスルホニル、N -ピペリジニルスルホニル、N-ピロリジニルスルホニル、N-ジヒドロピリジルス ルホニル、N-インドリルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、C1-6アルキルイミ ノアミノ、ホルミルイミノアミノ、C2-6カルボキシアルコキシ、C2-6カルボキシ アルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、および パーフルオロエトキシで置換され； R2、R3およびR4は独立して水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニ ル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ(C1-8)アルキル、シ アノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4 アルコキシメチルまたはC1-4アルコキシ；あるいは隣接炭素上に存在する場合、 R2およびR3はまた、一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-(CH2)q-のうち１つを形 成し得、ここでqは2〜6であり、そしてR4は上記に定義したとおりであり； Yは、-O-、-S-、-NR10-、または共有結合のうちの１つであり； Ra、RbおよびRcは水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フェノ キシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シアノ、 のうちの１つであり、ここでRhはベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、se c-ブチルまたはt-ブチル、そしてここでRfは水素またはC1-6アルキルであり； R6は水素、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル、C2-10ヒドロキシアルキル、C2-10 アミノアルキル、モノ(C1-4)アルキルアミノ(C2-8)アルキル、ジ(C1-4)アル キルアミノ(C2-8)アルキルまたはC2-10カルボキシアルキルであり； R7およびR8は独立に水素、C1-6アルキル、C2-10カルボキシアルキルまたはC2- 10 ヒドロキシアルキル、あるいはR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、 ここでyは０、１または２であり； R9は水素；またはC1-10アルキルであり、必要であればアミノ、モノ(C1-4)ア ルキルアミノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、アルキル オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、C1-6アシルアミノ、シアノまたは トリフルオロメチルで置換され；R10は、それぞれの例において、独立に水素、C1-6 アルキル、ベンジル、フェニル、C2-10ヒドロキシアルキル、C2-10アミノア ルキル、C1-4モノアルキルアミノ(C2-8)アルキル、C1-4ジアルキルアミノ(C2-8) アルキルまたはC2-10カルボキシアルキルであり； nは０〜８であり；そして mは０〜４である、化合物。 １８．請求項１に記載の化合物であって、Zは-SO2O-,-SO2NR10-、-CH2O-または- OCH2-のうちの１つであり； R1はフェニルまたはナフチルであり、必要であれば１または２個のクロロ、ト リフルオロメチル、アミノまたはジメチルアミノで任意のこれらが置換され得； R2およびR3は、それぞれ水素であるかまたは、R2およびR3はまた一緒になって -H=CH-CH=CH-を形成し得；R4は水素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチ ルのうちの１つであり； Yは0、NR10または共有結合のうちの１つであり； Ra、RbおよびRcは水素、ヒドロキシ、 であり、ここで、Rhはベンジルまたはt-ブチルであり、そしてここでRfは水素ま たはメチルであり； R6は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシアルキル、C2-4カルボキシアルキル 、C2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ(C2-8)アルキル、またはメチルアミノ(C2-8 )アルキル； R7およびR8は独立に水素、C1-6アルキル、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2- 10 カルボキシアルキルの１つであるか、あるいはR7およびR8は一緒になって-(CH2 )y-を形成し、ここでyは０、１または２であり； R9は水素またはC1-4アルキルであり； R10は、それぞれの例において、独立に水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシ アルキル、C2-4カルボキシアルキル、C2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ(C2- 8 )アルキル、メチルアミノ(C2-8)アルキルであり； nは０〜４であり；そして mは０、１、２または３である、化合物。 １９．以下の式を有する化合物あるいはその溶媒和物、水和物、その薬学的に受 容可能な塩またはプロドラッグ： ここで、R21はフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ベ ンズチアジアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの１つであり、 これらのいずれかは必要であれば１、２、または３つの置換基で置換され、これ は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフル オロメチル、シアノ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノからなる群から選択 され； R24は水素またはC1-4アルキルであり； Y’は0、NHまたは共有結合のうちの１つであり；そして aは０、１または２である。 ２０．以下の式を有する化合物あるいはその溶媒和物、水和物、その薬学的に受 容可能な塩またはプロドラッグ： ここで、R21はフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ベ ンズチアジアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの１つであり、 これらの任意のものは必要であれば１、２、または３つの置換基で置換され、こ れは独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノからなる群から選 択され； R24は水素またはC1-4アルキルであり； Y’は0、NHまたは共有結合であり；そして bは０、１または２である。 ２１．請求項１に記載の化合物であって、これは： 2-[2-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド； 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メトキシフフェニル]プロピル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド； 2-[2-[3-(2,3-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2,5-ジクロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1 -メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(3-メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド； 2-[2-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2,5-ジメトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2,5-ジメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド； 2-[2-[3-(3-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-メチル-5-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] エチル-1-メチレン1ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート ； 2-アミノー[2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチ ルフェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジン]カルボキシイミドアミンアセテ ート； 2-[2-[3-(2-シアノ-5-メチルフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(3-フルオロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1 -メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(3-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(3-ブロモフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート；および 2-[2-[5-メチル-3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； である化合物。 ２２．請求項１に記載の化合物であって、これは： 2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェノキシ]エチル-1 -メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[(5-メチル-3-(N-(5-エトキシカルボニルペンチル)-N-(2-トリフルオロメ チルフェニルースルホニル)アミノ)フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジン カルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(ベンゾ-2,l,3-チオジアゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メチ レン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[3-(5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-スルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[5-メチル-3-(1-ナフタレニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メ チレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 1-アミノ-2-[2-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミンアセテート ； 2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル-1-メ チレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[2-[(3-メチル-5-(N-(4-フェニルブチル)-N-(2-トリフルオロメチルフェニル スルホニル))-アミノ)フェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイ ミドアミドアセテート； 2-[2-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート； 2-[[1-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[5-メチル-3-(3-ピリジニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メチ レン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドジアセテート； 2-[[1-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル]シ クロプロピル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[5-メチル-3-(フェニルメチルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル-1-メ チレン]-ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート； 2-[2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチ ル-1-メチレン]ヒドラジン]-1-(ヒドロキシカルボキシイミドアミジン)；および 2-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドジアセテート。 ２３．以下の式Ｉを有する化合物あるいはその溶媒和物、水和物、その薬学的に 受容可能な塩またはプロドラッグ： ここで： R1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ ルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であればこれらのいずれ かは置換され得； Zは、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-,-SO2O- ,-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-または-CONR10-のうちの１つであり； RyおよびRzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノア ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの１ つであり； R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル 、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、-CO2Rx、 -CH2ORxまたは-ORxであり、あるいは隣接炭素原子上に存在する場合、R2およびR3 はまた一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-(CH2)q-のうちの１つを形成し得、こ こで、qは2〜6であり、そしてR4は上記のように定義され； Rxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロア ルキルのうちの１つであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要で あれば１つ以上の不飽和を有し； Yは-O-,-NR10-、-S-,-CHR10-または共有結合のうちの１つであり； Rwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり、 ここでRdおよびReは独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニル であり、Rfは水素、C1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであり、Rg は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニル、およびRhはアラルキル またはC1-6アルキルであり；そして A. R7およびR9は一緒になって-(CH2)o-を形成し、ここでoは１、２または３で あり；R8は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたは カルボキシアルキルであり；R8'は水素であり； Ra、RbおよびRcは水素、ヒドロキシ、であり、ここでRhはベンジルまたはｔ-ブチルであり、そしてここでRfは水素ま た はメチルであり；R6は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシアルキル、C2-4カル ボキシアルキル、C2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ(C2-8)アルキル、または メチルアミノ(C2-8)アルキルである；あるいは B. R7は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカ ルボキシアルキルであり；R8およびR9は一緒になって-CH2-CH2-(CH2)p-を形成し 、ここでpは１、２または３であり；R8'は水素であり；そして Ra、RbおよびRcは水素、ヒドロキシ、 であり、ここでRhはベンジルまたはt-ブチルであり、そしてここでRfは水素また はメチルであり；R6は水素、C1-4アルキル、C2-4ヒドロキシアルキル、C2-4カル ボキシアルキル、C2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ(C2-8)アルキル、または メチルアミノ(C2-8)アルキルである；あるいは C. R6およびRbは一緒になって=CH-N=CH-NH-または-CH2-(CH2)r-を形成し、ここ でrは１、２または３であり；Raは水素またはヒドロキシであり；Rcは水素、ア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシ カルバモイルオキシ、シアノまたは-CO2Rw-、ここでRwは上記に定義されたもの と同様であり；R7およびR8はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリ ール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり、また はR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２であ り；R8'は水素であり；そしてR9は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリ ールのうちの１つであり、ここで該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは 必要であればアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒ ドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまた はトリフルオロメチルに置換され得る；あるいは D. RaおよびRcは一緒になって-CH2-(CH2)s-を形成し、ここでsは１または２で あり；R6は水素、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アル コキシカルボニルオキシ、シアノまたは-CO2Rw-てあり、ここでRwは上記に定義 したものと同様であり；R7およびR8は独立に水素、アルキル、アラルキル、アリ ール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２ であり；R8'は水素であり；そしてR9は水素、アルキル、シクロアルキルまたは アリールのうちの１つであり、ここで該アルキル、シクロアルキルまたはアリー ルは必要であれば、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキ シ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ ル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シア ノまたはトリフルオロメチルで置換され得る、化合物。 ２４．式IIIを有する化合物であって： ここで： R1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ ルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であればこれらのいずれ かは置換され得； Zは、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-NR10C(RyRz)-、-C(RyRz)NR10-、-OSO2-,-SO2O- ,-OC(RyRz)-、-C(RyRz)O-、-NR10CO-または-CONR10-のうちの１つであり； RyおよびRzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア ラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノア ルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの１ つであり； R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル 、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、-CO2Rx、 -CH2ORxまたは-ORxであり、あるいは隣接炭素原子上に存在する場合、R2およびR3 はまた一緒になって-CH=CH-CH=CH-または-(CH2)q-のうちの１つを形成し得、こ こで、qは2〜6であり、そしてR4は上記のように定義され； Rxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロア ルキルであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要であれば１つ以 上の不飽和を有し得； Yは-O-,-NR10-、-S-,-CHR10-または共有結合のうちの１つであり； R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒド ロキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり、そしてR8'は水素であり；ま たはR7およびR8は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２で あり、そしてR8’は水素であり；またはR7は水素であり、そしてR8およびR8’は 一緒になって-(CH2)t-を形成し、ここでtは２〜５であり； R9は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールの１つであり、ここで該 アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、必要であればアミノ、モノアルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール 、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換され 得； R10は、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル 、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(C2-10 )アルキル、ジアルキルアミノ(C2-10)アルキル、カルボキシアルキルまたはアル コキシカルボニルアルキルであり； nは０〜８であり；および mは０〜４である。 ２５．請求項２４に記載の化合物であって、ここで該化合物は式IVを有し： ここで、Zは、-SO2O-,-SO2-NR10-または-CH2-O-であり； R31は、C6-10アリール、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、クロメニル、ベ ンゾオキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キナゾリニル、キノリニル、イソキ ノリニルおよびテトラヒドロキノリニルのうちの１つであり； R37およびR38は独立に、水素、C1-6アルキル、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2-10 カルボキシアルキルのうちの１つであり、そしてR38'は水素であり；または R37およびR38は一緒になって-(CH2)y-を形成し、ここでyは０、１または２であ り、そしてR38'は水素であり；または R37は水素であり、そしてR38およびR38'は一緒になって-(CH2)t-を形成し、ここ でtは２〜５、好ましくは２であり； R39は水素またはC1-4アルキル；そして mは０、１または２である。 ２６．タンパク質分解を阻害するための請求項１の化合物の有効量を含む、哺乳 類のタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物、および薬学的に受容可能な キャリアーまたは希釈剤。 ２７．トリプシン様プロテアーゼを阻害するための請求項１の化合物の有効量を 含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。 ２８．タンパク質分解を阻害するための請求項１７の化合物の有効量を含む、哺 乳類のタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物、および薬学的に受容可能 なキャリアーまたは希釈剤。 ２９．タンパク質分解を阻害するための請求項１８の化合物の有効量を含む、哺 乳類のタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物、および薬学的に受容可能 なキャリアーまたは希釈剤。 ３０．タンパク質分解を阻害するための請求項１９の化合物の有効量を含む、哺 乳類のタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物、および薬学的に受容可能 なキャリアーまたは希釈剤。 ３１．タンパク質分解を阻害するための請求項２０の化合物の有効量を含む、哺 乳類のタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物、および薬学的に受容可能 なキャリアーまたは希釈剤。 ３２．タンパク質分解を阻害するための請求項２１の化合物の有効量を含む、哺 乳類のタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物、および薬学的に受容可能 なキャリアーまたは希釈剤。 ３３．タンパク質分解を阻害するための請求項２３の化合物の有効量を含む、哺 乳類のタンパク質分解を阻害するための薬学的組成物、および薬学的に受容可能 なキャリアーまたは希釈剤。 ３４．哺乳類に請求項２６の組成物を投与する工程を含む、哺乳類のタンパク質 分解を阻害する方法。 ３５．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項３４に記載の方法。 ３６．哺乳類に請求項２６の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎、血栓 症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ３７．哺乳類に請求項２６の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロンビン 誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ３８．哺乳類に請求項２８の組成物を投与する工程を含む、哺乳類のタンパク質 分解を阻害する方法。 ３９．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項３８に記載の方法。 ４０．哺乳類に請求項２８の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎、血栓 症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ４１．哺乳類に請求項２８の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロンビン 誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ４２．哺乳類に請求項２９の組成物を投与する工程を含む、哺乳類のタンパク質 分解を阻害する方法。 ４３．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項４２に記載の方法。 ４４．哺乳類に請求項２９の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎、血栓 症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ４５．哺乳類に請求項２９の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロンビン 誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ４６．哺乳類に請求項３０の組成物を投与する工程を含む、哺乳類のタンパク質 分解を阻害する方法。 ４７．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項４６に記載の方法。 ４８．哺乳類に請求項３０の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎、血栓 症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ４９．哺乳類に請求項３０の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロンビン 誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ５０．哺乳類に請求項３１の組成物を投与する工程を含む、哺乳類のタンパク質 分解を阻害する方法。 ５１．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項５０に記載の方法。 ５２．哺乳類に請求項３１の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎、血栓 症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ５３．哺乳類に請求項３１の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロンビン 誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ５４．哺乳類に請求項３２の組成物を投与する工程を含む、哺乳類のタンパク質 分解を阻害する方法。 ５５．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項５４に記載の方法。 ５６．哺乳類に請求項３２の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎、血栓 症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ５７．哺乳類に請求項３２の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロンビン 誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ５８．哺乳類に請求項３３の組成物を投与する工程を含む、哺乳類のタンパク質 分解を阻害する方法。 ５９．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項５８に記載の方法。 ６０．哺乳類に請求項３３の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎、血栓 症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ６１．哺乳類に請求項３３の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロンビン 誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ６２．式IIのアミノグアニジンを反応させる工程を含む、請求項１に記載のアミ ジノヒドラゾン化合物またはその塩を調製するプロセスであって： ここで、R6、Ra、RbおよびRcは請求項１に定義され、次式のカルボニル含有化合 物を有する： ここで、R1-R4、Z、Y、ｎ、ｍ、およびR6-R9は、請求項１に定義されたものと同 様である、プロセス。 ６３．式IIのアミノグアニジンが塩酸塩、酢酸塩または硝酸塩として提供される 、請求項６２に記載のプロセス。 ６４．反応が周囲温度で溶媒としてアルコールを用いて行われる、請求項６２に 記載のプロセス。 ６５．酸が反応混合物に添加される、請求項６２に記載のプロセス。 ６６．請求項６２に記載のプロセスであって、ここでR1はC6-10アリールであり 、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルキル、アリール、 アルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロ キシアルコキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カ ルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、モノ(ヒドロキシアル キル)アミノ、ジ(ヒドロキシアルキル)アミノ、モノ(カルボキシアルキル)アミ ノ、ジ(カルボキシアルキル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ カルボニル、アラルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカル ボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、 アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノ スルホニル、モノ-およびジ-(アリール)アミノスルホニル、モノ-およびジ-(ア ラルキル)アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミド 、アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、N-モルホリノスルホニ ル、N-ピペラジニルスルホニル(必要であればアルキル、ヒドロキシアルキル、 アリール、またはアリールアルキルでN’は置換される)、N-ピロリルスルホニル 、N-ピペリジニルスルホニル、N-ピロリジニルスルホニル、N-ジヒドロピリジル スルホニル、N-インドリルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、アルキルイミノ アミノ、ホルミルイミノアミノ、トリフルオロメトキシおよびパーフルオロエト キシからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基によって必要であれば置 換される、プロセス。 ６７．請求項６２に記載のプロセスであって、R1はヘテロアリールであり、必要 であれば１つ以上のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、C1-6アルキル、アミノ、モノ(C1-6)アルキルアミノ、ジ(C1-6)アル キルアミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコキシ、トリフル オロメトキシまたはパーフルオロエトキシで置換される、プロセス。 ６８．請求項６７に記載のプロセスであって、ここでR1はピリジル、ピラゾリル 、チオフェニル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キ ナゾリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロキノリニルであり 、必要であればこれらのいずれかはヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、 ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、アミノ、モノ(C1-6)アルキルアミノ 、ジ(C1-6)アルキルアミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコ キシ、トリフルオロメトキシおよびパーフルオロエトキシからなる群から独立に 選択される１つ以上の置換基によって置換される、プロセス。 ６９．Zが-SO2NR10-、-SO2O-または-CH2O-である、請求項６２に記載のプロセス 。 ７０．Yが-O-または-NR10-の一方であり、そしてそれぞれの例におけるR10が水 素、C1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2- 7 カルボキシアルキルのうちの１つである、請求項６２に記載のプロセス。 ７１．Yが-O-である、請求項７０に記載のプロセス。 ７２．Ra、RbおよびRcが水素である、請求項６２に記載のプロセス。 ７３．R7およびR8が独立に水素、C1-6アルキル、C6-10ar(C1-6)アルキル、C6-10 アリール、C2-10ヒドロキシアルキルまたはC2-7カルボキシアルキルであり、そ してR8’が水素である、請求項６２に記載のプロセス。 ７４．R7およびR8が一緒になって-(CH2)y-を形成し、そしてyが０、１または２ であり；R8'が水素である、請求項６２に記載のプロセス。 ７５．R7が水素であり、そしてR8およびR8'が一緒になって-(CH2)t-を形成し、 そしてtが０、１または２である、請求項６２に記載のプロセス。 ７６．ｎが０〜４であり、ｍが０、１、２または３である請求項６２に記載のプ ロセス。 ７７．ｍおよびｎがそれぞれ０であり、かつR7、R8およびR8'がそれぞれ水素で ある、請求項６２に記載のプロセス。 ７８．R2およびR4が水素であり、かつR3がメチルである、請求項７７に記載のプ ロセス。
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