JP2000500482A

JP2000500482A - イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ（ｍｍｐ）および／または腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）のインヒビターとしての該化合物の使用

Info

Publication number: JP2000500482A
Application number: JP9519522A
Authority: JP
Inventors: バクスター，アンドリュー・ダグラス; モンタナ，ジョン・ゲイリー
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 2000-01-18
Also published as: NZ322565A; AU7634396A; MX9804052A; EP0874842A1; DE69620639T2; CN1072667C; DE69620639D1; NO982290L; HUP9904131A2; HUP9904131A3; EP0874842B1; NO982290D0; KR19990067687A; BR9611636A; CA2229438A1; ES2172690T3; ATE215946T1; AU711907B2; CZ145598A3; IL123431A

Abstract

(57)【要約】下記の一般式(Ｉ)で表されるイミダゾール置換基を有するペプチジル化合物は金属プロティナーゼおよび腫瘍壊死因子に対して抑制効果を示すので治療上有用である: 式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、(Ｃ_1-6アルキル)アリール、アリール、Ｃ_1-6アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル−ＡＲ⁹[式中、ＡはＯ、ＮＲ⁹またはＳ(Ｏ)m(m＝０〜２)を示し、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ_1-4アルキル)アリールまたは(Ｃ_1-4アルキル)ヘテロアリールを示す(この場合、Ａ＝ＮＲ⁹のときにはＲ⁹は同一または異なっていてもよい)]を示し、Ｒ²はＨまたはＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ³は[Ａlk]nＲ⁶基(式中、ＡlkはＣ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケニルを示し、nは０または１を示す)を示し、ＸはＮＲ⁹、ＯまたはＳを示し、ＹはＮまたはＣＲ⁴を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっていてもよく、各々Ｒ⁹、ＣＯＲ¹³、Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹³またはＣ_1-3アルキル−ＣＯＲ¹³を示し、Ｒ⁷はＨまたはＲ¹⁰ＣＯ[式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、Ｃ_1-4アルキル−シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルケニルアリール、アリールまたはヘテロアリールを示す]を示し、Ｒ⁸はアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)またはＣ_1-4アルキル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)等を示す。

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)および／または腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のインヒビターとしての該化合物の使用発明の分野この発明は新規な一群のペプチジル誘導体および該誘導体の医療における使用に関する。発明の背景マトリックス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)を含む金属プロテイナーゼ、(ヒト線維芽細胞)コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよび腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、これらの作用様式、これらのインヒビター並びに該インヒビターの臨床的効果がＷＯ− Ａ−９６１１２０９号公報に記載されており、これらの記載内容も本明細書の一部を成すものである。結合組織の損傷に関連する金属プロテイナーゼ、例えばコラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼ等の作用に対して抑制能を発揮する化合物が生体外と生体内におけるＴＮＦの放出を抑制することが、例えば、次の文献に明らかにされている:ギアリングら、ネイチャー、第３７０巻、第５５５頁〜第５５７頁( １９９４年)；マクギーハンら、ネイチャー、第３７０巻、第５５８頁〜第５６１頁(１９９４年)；ＧＢ−Ａ−２２６８９３４号およびＷＯ−Ａ−９３２００４７号公報。これらの文献に報告されているインヒビターはＷＯ−Ａ−９５２３７９０号公報に記載されているイミダゾール置換化合物の場合のように、いずれもヒドロキサム酸亜鉛結合性基を有している。ＭＭＰとＴＮＦを抑制する別の化合物はＷＯ−Ａ−９５１３２８９号およびＷＯ−Ａ−９６１１２０９号各公報に記載されている。コラゲナーゼを抑制する化合物であって、本発明による化合物と類似の構造的要素を有する化合物は次の米国特許の明細書に開示されている:第４,５１１,５０４号(１９８５年４月１６日)および第４,５６８,６６６号(１９８６年２月４日)。ストロメリシン(プロテオグラカナーゼ)を抑制する同類構造を有する化合物は米国特許第４,７７１,０３７号明細書(１９８８年９月１３日)に開示されている。最近の研究報告によれば、ＭＭＰと同類の新規酵素が接着分子、例えばＬ−セレクチンのようなセレクチンの脱離を媒介することが提案されている。これらの可溶性の接着分子は多くの疾患、例えば、癌、自己免疫および炎症性反応に関係する。セレクチンはいったん開裂すると、特定のリガンドと結合し、これが生物学的活性の原因になるということが提案されている。従って、セレクチンに対するリガンドの結合性を妨害または防止する薬剤は上記のような種々の疾患を処置するための医薬として有用なものとなる。発明の概要本発明には、マトリックス金属プロテイナーゼおよび／またはＴＮＦαによって媒介される疾患(変性疾患および特定の癌を含む)のインヒビターとして有用な下記の一般式(Ｉ)で表される新規なメルカプトアルキルペプチジル化合物が包含される。即ち本発明は、下記の一般式(Ｉ)で表される新規な化合物並びにその塩、溶媒和物および水和物に関する: 式中、Ｒ₁はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、(Ｃ_1-6アルキル)アリール、アリール、Ｃ_1-6アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル−ＡＲ⁹[ 式中、ＡはＯ、ＮＲ⁹またはＳ(Ｏ)m(m=０〜２)を示し、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ_1-4アルキル)アリールまたは(Ｃ_1-4アルキル) ヘテロアリールを示す(この場合、Ａ＝ＮＲ⁹のときにはＲ⁹は同一または異なっていてもよい)]を示し、Ｒ²はＨまたはＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ³は[Ａlk]nＲ⁶基(式中、ＡlkはＣ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケニルを示し、nは０または１を示す)を示し、ＸはＮＲ⁹、ＯまたはＳを示し、ＹはＮまたはＣＲ⁴を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっていてもよく、各々Ｒ⁹、ＣＯＲ¹³、Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹³またはＣ_1-3アルキル−ＣＯＲ¹³を示し、Ｒ⁷はＨまたはＲ¹⁰ＣＯ[式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、Ｃ_1-4アルキル−シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルケニルアリール、アリールまたはヘテロアリールを示す]を示し、Ｒ⁸はアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキルアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、シクロ (Ｃ_3-6)アルケニル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキル− シクロ(Ｃ_3-6)アルキル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、次式: (式中、ｐ＝１〜２) で表される基または次式:(式中、ＢおよびＣはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ⁹)₂(Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい)およびＮＲ⁹から成る群から相互に独立して選択される) で表される基を示し、Ｒ⁶はＡＲ⁹、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシアリール、ベンジルオキシアリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-3アルキルヘテロアリール、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯＯＲ⁹、アミジン、グアニジン、Ｃ_1-6アルキル−ＮＨＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰またはＮＨＣＯＲ¹⁰を示し、Ｒ¹¹はＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＲ⁹、ＣＯＮ(Ｒ⁹)₂[Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい]、Ｎ(Ｒ⁹)₂[Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい]、ＮＲ⁹ Ｒ¹²、ＯＲ⁹、フタルイミドまたはスクシンイミドを示し、Ｒ¹²はＨ、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹[Ｒ⁹はＨを示さない]、ＣＯＮＨＲ⁹またはＳＯ₂ Ｒ⁹[Ｒ⁹はＨを示さない]を示し、Ｒ¹³はＮ(Ｒ⁹)₂[Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい]、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキルアリールまたはＣ_1-4アルキルヘテロアリールを示す。発明の説明本発明による化合物は１個または複数個の不斉炭素原子、例えば式(Ｉ)において星印で示す炭素原子を有することができる。一般式(Ｉ)で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が存在するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマーを含むこのような立体異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も包含される。化学式において、「〜」はＲ−およびＳ−立体配置をもたらす可能性のある潜在的な不斉中心を示すのに使用し、「＜」および「…」は不斉中心における特有の立体配置を示すのに使用する。本明細書において単独使用または併用される「Ｃ_1-6アルキル」は炭素原子数が１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシル等を示す。「Ｃ_1-4アルキル」は炭素原子数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt−ブチル等を示す。「Ｃ_2-6アルケニル」は炭素原子数が２〜６でＥまたはＺ立体化学の二重結合を１個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル部分、例えばビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニルおよび２−メチル−２−プロペニル等を示す。「シクロ(Ｃ_3-6)アルキル」は炭素原子数が３〜６の飽和脂環式部分、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等を示す。「シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル」は炭素原子数が３〜６で二重結合を１個有する脂環式部分、例えばシクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を示す。「アリール」は置換基、例えばハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、アルコキシおよびフェニル等を有していてもよいフェニル基またはナフチル基を示す。「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。「ヘテロアリール」は原子数が５〜１０の芳香環系であって少なくとも１個の原子がＯ、ＮまたはＳである環系、例えばフラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリルおよびキノリル等を示す。「保護アミノ」および「保護カルボキシ」は当業者には既知の方法で保護されたアミノ基およびカルボキシ基を示す。例えば、アミノ基はベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、アセチル基もしくは類似の基またはフタルイミド基等によって保護することができる。カルボキシ基はメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステルまたはt−ブチルエステル等の易開裂性エステルの形で保護することができる。「アルコキシ」は炭素原子数が６までのアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびt−ブトキシ等を示す。「Ｃ_0-4アルキル」は炭素原子数が０〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル部分、例えばメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル等を示す。式(Ｉ)で表される化合物の塩には薬学的に許容される塩、例えば、無機酸または有機酸から誘導される次の酸付加塩が含まれる:塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ− トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩。塩は塩基を用いて調製してもよい。この種の塩には次の無機塩基または有機塩基から誘導されるものが例示される:アルカリ金属塩(例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩)、有機アミン塩(例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンの塩)。本発明による化合物中の「保護カルボキシ基」がエステル化されたカルボキシル基の場合には、該基は代謝的に不安定なエステルＣＯ₂Ｚであってもよい。この場合、Ｚはエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、α−またはβ− ナフチル、２,４−ジメチルフェニル、４−t−ブチルフェニル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−(ベンジルオキシ)ベンジル、１−(ベンジルオキシ)エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２,４,６−トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルオキシメチルであってもよい。一般式(Ｉ)で表される化合物は当該分野のいずれかの適当な既知の方法および／または下記の方法によって調製してもよい。式(Ｉ)で表される特定の立体異性体が必要な場合には、適当なホモキラル出発物質を用いて本発明による合成法を実施し、および／または異性体混合物を常套の分離法(例えば、ＨＰＬＣ)によって分離してもよい。本発明による化合物は以下の方法によって調製してもよい。以下の説明と化学式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹ ² 、Ｒ¹³、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびＺは特に指摘しない限り、前記と同意義である。以下の種々の化合物に含まれる官能基(例えば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基等)を保持することが望ましい場合には、該官能基はいずれかの反応に供する前に保護してもよい。この場合、保護基の脱離は特定の反応の最終段階でおこなってもよい。この種の官能基の適当な保護基は当業者には明らかであり、詳細については例えば次の文献を参照されたい:「有機合成における保護基」、ウィリー、インターサイエンス、ＴＷ・グリーン、ＰＧＭ・ウッツ。一般式(Ｉ)で表される化合物の調製法には次の一般式(II)で表される化合物の脱保護(例えば加水分解による脱保護)が含まれる: 式中、Ｒ⁷は適当な保護基(例えば、ｔ−ブチル、トリチル、ベンゾイルまたはアセテート)を示す。式(Ｉ)で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套の分離法(例えば、ＨＰＬＣ)によって得てもよい。しかしながら、所望により、カップリング反応において適当なホモキラル出発物質を用いることによって式(Ｉ) で表される特定の立体異性体を得てもよい。これについては以下に例示する。一般式(II)で表される化合物は下記の式(III)[式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同意義である]で表される酸またはその活性誘導体を下記の式(IV)[式中、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁵、ＸおよびＹは前記と同意義である]で表されるアミンとカップリングさせることによって調製してもよい。式(III)で表される酸の活性誘導体としては酸無水物および酸ハライド(例えば、酸クロライド)が例示される。カップリング反応はこのタイプのアミノ化反応の場合の標準的条件下でおこなってもよい。即ち、この反応は溶剤、例えば、不活性有機溶剤、例えば、エーテル(例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル)、アミド(例えば、ジメチルホルムアミドのような置換アミド)またはハロゲン化炭化水素(例えば、シクロロメタン)を使用し、所望による塩基、例えば、アミンのような有機塩基(例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような環状アミン)の存在下において、低温(例えば、−３０℃)から室温の間の温度、例えば、−２０℃〜０ ℃でおこなう。式(III)で表される酸を用いる場合、この反応はさらに縮合剤、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下でおこなってもよいが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなトリアゾールの存在下でおこなうのが有利である。あるいは、式(IV)で表されるアミンとの反応の前に、該酸をクロロ蟻酸エチルのようなクロロ蟻酸塩と反応させてもよい。式(III)で表される酸はＷＯ−Ａ−９６１１２０９号公報に記載のいずれかの方法によって調製してもよい。式(IV)で表されるアミンは下記の式(Ｖ)で表されるケトンの還元的アミノ化によって調製してもよく、あるいは該ケトン(Ｖ)から容易に調製することができる対応するオキシム(VI)の還元によって調製してもよい。一般式(Ｖ)で表されるケトンは、例えば、ＳＥＭを用いて適当に保護されたイミダゾールを−７８℃においてｎ−ブチルリチウムを用いてリチウム化した後、次式(VII)で表される酸誘導体と反応させることによって調製してもよい: Ｒ³−ＣＯＯＨ (VII) 式(VII)で表される適当な酸誘導体には酸無水物、アミドおよび酸塩化物のようなハロゲン化アシルが含まれる。一般式(VII)で表される酸は市販品を出発原料として当業者には既知の方法によって容易に得ることができ、また、これらのアミドの一部も市販品として入手し得る。本発明のさらに別の態様においては、ヘテロ環化合物、例えば、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびトリアゾールは次式(VIII)で表される適当に保護されたアルデヒドを標準的な方法で環化させた後、保護基を脱離させることによって調製してもよい。Ｈ₂Ｎ−ＣＨＲ³−ＣＨＯ (VIII) 例えば、イミダゾールは適当に保護されたアルデヒド(VIII)をアンモニアとグリオキサルと反応させることによって調製してもよい。一般式(VIII)を表されるアルデヒドは対応する適当に保護されたα−アミノ酸の還元によって調製してもよい。このようなアミノ酸およびこれらの誘導体は光学的に純粋な形態またはラセミ体として得ることができる。ホモキラル体の場合、これらの化合物は、一般式( Ｉ)で表される化合物の鏡像体特異的合成に必要な基本的な不斉要素を提供する。多数のこれらの誘導体は、出発原料として市販品を使用し、当業者に既知の方法によって容易に得ることができる。これに関しては、例えば、次の文献を参照されたい:「ペプチド合成の実際」、ボダンスズク(Ｍ．Bodanszk)ら著、スプリンガー、フェアラーク(ニューヨーク)１９８４年発行;ＷＯ−Ａ−９２２１３６０。一般式(Ｉ)で表される化合物は、式(Ｉ)で表される他の化合物の相互転換によって調製してもよい。即ち、例えば、式(Ｉ)(式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル基を示す)で表される化合物は式(Ｉ)(式中、Ｒ¹はＣ_2-6アルケニル基を示す)で表される化合物を適当な溶剤、例えば、エタノールのようなアルコール中でカーボン担持パラジウム触媒を用いて水素化することによって調製してもよい。さらにまた、別の製造法として、式(Ｉ)においてＲ⁷がＲ¹⁰ＣＯを示す化合物を、式(Ｉ)においてＲ⁷がＨを示す化合物を適当な溶剤、例えば、ジクロロメタンのような塩素化溶剤中、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、適当な酸塩化物Ｒ¹⁰ＣＯＣｌを用いてアシル化することによって調製する方法が例示される。得られる最終生成物または中間体の混合物は、その構成成分の物理化学的な差異に基づいて既知の方法、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、または所定の条件下で可能であるならば塩形成等によって分離することができる。本発明による化合物は、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼに関して生体外抑制活性を示し、また、ＴＮＦαの放出に関して生体外抑制活性を示す。該化合物の活性と選択性は、例えば、ＷＯ−Ａ−９６１１２０９号公報の実施例Ａ〜Ｈに記載のような適当な酵素抑制試験によって決定してもよい。本明細書においては、さらに蛍光分析アッセイについても後述する。本発明は、前述のようにマトリックス金属プロテイナーゼおよび／またはＴＮＦαに起因する障害または疾患で患う患者(ヒトおよび／または乳製品、肉製品もしくは毛皮製品に関連する分野で問題となる哺乳動物またはペットとしての哺乳動物を含む)の処置法、特に、式(Ｉ)で表されるマトリックス金属プロテイナーゼインヒビターを投与することを含む処置法にも関する。従って、式(Ｉ)で表される化合物は特に、骨関節炎、リューマチ性関節炎、および特定の転移性腫瘍細胞系においてみられるようなマトリックス金属プロテイナーゼの過発現による適応症や疾患の処置に使用できる。前述のように、式(Ｉ)で表される化合物はＴＮＦαおよびＭＭＰのインヒビターとしての活性を示すのでヒトまたは獣医の分野において有用である。従って、別の観点によれば、本発明は、哺乳類、特にヒトにおいてＴＮＦαおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状の処置法(治療法および予防法)であって、前記の式(Ｉ)で表される化合物または薬学的に許容されるこれらの塩を哺乳類に有効処置量投与することを含む該処置法、ヒトおよび獣医の分野において、特にＴＮＦαおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状の処置 (治療または予防)に使用するための式(Ｉ)で表される化合物、およびＴＮＦαおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状を処置(治療または予防) するための製剤の製造における化合物(Ｉ)の使用法に関する。このような疾患または病状には次のものが含まれる:炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、心臓血管疾患、組織破壊を伴う疾患、例えばリウマチ様関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、神経変性症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、発作、脈管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎および組織破壊を伴うもの、例えば骨吸収、出血、凝血、急性相応答、カヘキシーおよび無食欲症、急性感染症、ＨＩＶ感染症、熱病、ショック状態、移植片−宿主反応、皮膚病、外科的創傷癒合症、乾癬、アトピー性皮膚炎、表皮水泡症、腫瘍増殖、二次転移による浸潤と血管形成疾患、眼疾患、網膜症、角膜潰瘍、再潅流損傷、偏頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およびアナフィラキシー。リューマチ性関節炎、骨関節炎、特定の転移性腫瘍細胞系等にみられるようなマトリックス金属エンドプロテイナーゼの過発現に起因する適応症や疾患、またはマトリックス金属エンドプロテイナーゼまたはＴＮＦαの生産増大によって媒介される他の疾患を処置するためには、式(Ｉ)で表される化合物のほかに非毒性の薬学的に許容されるキャリヤー、アジュバントおよび賦形剤を含有する単位投与形態の配合物を経口的、局所的、非経口的、吸入的、噴霧的または経直腸的に投与する。非経口的投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射および注入(infusion)が含まれる。本発明による化合物は温血動物、例えば、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬および猫等の処置のほかに、ヒトの処置においても有効である。前記の活性成分を含有する薬剤組成物は経口投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としてはタブレット、トローチ、ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質のカプセル、シロップおよびエリキシル等が例示される。経口投与用組成物は薬剤組成物の製造分野において既知のいずれかの方法によって調製すればよく、また、このような組成物には、薬学的に上品で風味のある製剤とするために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種または２種以上の添加剤を適宜配合してもよい。タブレットには、活性成分と共にタブレットの製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤を配合する。賦形剤としては不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチ、アルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンおよびアカシア)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)等が例示される。タブレットは被覆しなくてもよいが、既知の方法によって被覆することにより胃腸管内での崩壊と吸収を遅延させることによって活性成分を長期間にわたって徐放させてもよい。例えば、遅延剤としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを用いてもよい。タブレットは米国特許第４,２５６, １０８号、同第４,１６６,４５２号および同第４,２６５,８７４号各明細書に記載の方法によって被覆することにより、浸透性の徐放性治療錠にしてもよい。経口用組成物は硬質ゼラチンカプセル(この場合、活性成分は固体状の不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等と混合する)または軟質カプセル(この場合、活性成分は水または油性媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブ油等と混合する)の形態で提供してもよい。水性懸濁液には活性成分と共に、水性懸濁液の調製に適した賦形剤を配合する。このような賦形剤としては沈澱防止剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム )および分散剤もしくは湿潤剤が例示される。分散剤もしくは湿潤剤としてはレシチンのうな天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと脂肪族長鎖アルコールとの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)および脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとポリオキシエチレンとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート) 等が例示される。水性懸濁液には１種または２種以上の防腐剤(例えば、エチルp −ヒドロキシベンゾエート、n−プロピルp-ヒドロキシベンゾエート)、１種または２種以上の着色剤、１種または２種以上の香味剤、１種または２種以上の甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン)を配合してもよい。油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、ピーナッツオイル、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油)または鉱物油(例えば、流動パラフィン)に懸濁することによって調製してもよい。油性懸濁液には増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを配合してもよい。前記のような甘味剤および香味剤を配合することによって風味のある経口製剤を調製してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存してもよい。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒には活性成分のほかに分散剤もしくは湿潤剤、沈澱防止剤および１種または２種以上の防腐剤を配合する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤は先に例示した。甘味剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。本発明による薬剤組成物は水中油形エマルションの形態であってもよい。油性相は植物油(例えば、オリーブ油、ピーナッツオイル)、鉱物油(例えば、流動パラフィン)またはこれらの混合物であっもよい。適当な乳化剤としては天然ゴム( 例えば、アカシアゴム、トラガントゴム)、天然ホスファチド(例えば、大豆ホスファチド、レシチン)、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される完全エステルもしくは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が例示される。このエマルションには甘味剤や香味剤を配合してもよい。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製してもよい。この種の組成物には粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。薬剤組成物は注射可能な無菌の水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この種の懸濁液は前記の適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤を使用し、既知の方法によって調製すればよい。注射可能な無菌製剤は、非毒性の非経口的投与に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、１,３＝ブタンジオールを媒体とする注射可能な無菌の溶液または懸濁液であってもよい。この場合に使用してもよい賦形剤および溶剤としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液等が例示される。さらに、無菌不揮発油を溶剤または懸濁媒体として用いてもよい。この種の不揮発油としては、合成のモノグリセリドやジグリセリドを含む刺激の少ないいずれの不揮発油を用いてもよい。また、注射用組成物の調製にはオレイン酸のような脂肪酸を用いてもよい。式(Ｉ)で表される化合物は、経直腸投与用の坐剤形態で投与してもよい。この種の組成物は、常温では固体であるが直腸内の温度では液体となる適当な無刺激性賦形剤と活性成分を混合することによって調製することができ、該組成物は直腸内で融解して活性成分を放出する。適当な賦形剤としてはココア乳脂およびポリエチレングリコールが例示される。局所的用途には、式(Ｉ)で表される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液を用いればよい。このような局所的な投与態様には、含嗽剤やうがい剤としての使用が含まれる。前述の疾患や病状を処置するのに有効な１日あたりの投与量は、患者の体重１ kgあたりの約０．０５mg〜約１４０mgである(１日あたりの患者への投与量:約２ .５mg〜約７g)。例えば、炎症は、式(Ｉ)で表される化合物を患者の体重１kgあたり約０．０１mg／日〜約５０mg／日投与することによって効果的に処置することができる(１日あたりの患者への投与量:約０．５mg〜約３．５g)。単一投与形態の組成物にキャリヤーと共に配合される活性成分の量は処置される患者の個体差や投与様式の相違によって変化し、例えば、ヒトに経口投与するための組成物の場合には、全組成物の約５〜約９５％である。単位投与形態の組成物中の活性成分の量は、一般的には約１mg〜約５００mgである。しかしながら、個々の患者に対する具体的な投与量は種々の要因によって左右される。このような要因には、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身的健康状態および性別、投与のダイエット時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤の種類および治療を受ける特定の疾患の痛みの程度等が含まれる。以下の実施例は一般式(Ｉ)で表される化合物の調製法等を例示的に説明するものであって、請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例においては次の略号を使用する: ＲＴ:室温ＥＤＣ:１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドＴＮＦα:腫瘍壊死因子α ＬＰＳ:リポポリサッカライドＥＬＩＳＡ:酵素標識免疫吸着測定法中間体 (Ｓ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)ロイシナル (Ｓ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)ロイシンメチルエステル(８．２２g; ２９．４mmol)を乾燥トルエン(８０ml)に溶解させた溶液を、ジイソブチルアルミニウムヒドリドをトルエンに溶解させた１．０Ｍ溶液(７４ml;７４mmol)を− ７８℃で滴下することによって処理した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、メタノール(３．５ml)を添加して反応を停止させた。この冷混合物を酒石酸水素カリウム水溶液(２００ml)に撹拌下で添加した。撹拌をさらに１時間続行した後、反応混合物をエーテルを用いて抽出し(３×２００ml)、一緒にした抽出物をブライン(４００ml)を用いて洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状物として得た。この生成物は精製処理に付すことなく次の工程で使用した。中間体２ (Ｓ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)フェニルアラニナル中間体１の製法に準拠して、(Ｓ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)フェニルアラニンメチルエステル(８．０g)を出発原料として標記化合物を無色油状物として得た。この生成物も精製処理に付すことなく次の工程で使用した。中間体３２−[１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−メチル]ブチルイミダゾール中間体１(２９．４mmol)およびグリオキサルトリマー２水和物(１０．３６g; ４９．３mmol)をメタノール(１５０ml)に溶解させた溶液をアンモニアガスを用いて−１５℃で処理した。この処理物を−１０℃で４時間撹拌した後、ＲＴまで温めてさらに一夜撹拌した。得られたオレンジ色の懸濁液を水(４００ml)の中へ注ぎ込み、生成した白色固体を濾取することによって標記化合物を白色固体として３．９６g得た(収率:４７％)。ＴＬＣのＲf値:０．４２(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂) 中間体４２−[１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−フェニル] エチルイミダゾール中間体３の製法に準拠して、中間体２を出発原料として標記化合物を灰色がかった白色固体として４．１g得た(収率:３２％)。ＴＬＣのＲf値:０．３８(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 中間体５ (Ｓ)−２−[１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ]−３−メチル]−１−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル)−ブチルイミダゾールジ−ｔ−ブチルジカルボネート(５．４７g;２５mmol)をジメチルホルムアミド (８０ml)に溶解させた溶液を、中間体５(７．２g;２５mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(４．３５ml;２５mmol)およびジメチルアミノピリジン(９２mg;０．７５mmol)をジメチルホルムアミド(１４０ml)に溶解させた溶液に３℃で撹拌下で滴下した。この混合物をＲＴまでゆっくりと温めた後、一夜撹拌した。得られた褐色混合物を水中へ注ぎ込み、次いで酢酸エチルを用いる抽出処理を３回おこなった。一緒にした有機相を水を用いて３回洗浄した後、ブラインを用いて１回洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって褐色油状の粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶離液:２０％酢酸エチル−ヘキサン]によって精製することによって標記化合物を淡黄色油状物として得た。この油状物をジクロロメタン(１２ml)に溶解させ、この溶液にペンタン(５０ml)を添加した。この混合物を冷蔵庫内に２時間放置し、生成した沈澱物を濾別し、濾液を真空下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を淡黄色油状物として７．７０g(２０mmol)得た(収率７９％)。ＴＬＣのＲf値:０．２０(３３％酢酸エチル−ヘキサン) eeアッセイ:９７．８％中間体６ (Ｓ)−２−[１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−フェニル]−１−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル)−エチルイミダゾール中間体５の製法に準拠し、中間体４を出発原料として標記化合物を淡黄色油状物として３．５２g得た(収率５３％)。ＴＬＣのＲf値:０．１６(３３％酢酸エチル−ヘキサン) eeアッセイ:９７．５％中間体７ (Ｓ)−２−[１−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−メチル]ブチルイミダゾール中間体５(７．５g;１９．３mmol)をジクロロメタンに溶解させた溶液にトリフルオロ酢酸(１５．３ml;１９８mmol)を３℃において撹拌下で添加した。この混合物をＲtまでゆっくりと温めた後、一夜撹拌した。反応混合物を真空下での蒸発処理に付し、次いでヘプタンとジクロロメタンの混合溶剤を加えてから濃縮する処理を２回おこなうことによって標記化合物を白色泡状物として５．５３g得た(収率１００％)。ＴＬＣのＲf値:０．２６(５％メタノール−ジクロロメタン) 中間体８ (Ｓ)−２−[１−(Ｎ−ベンジルオキシガルボニルアミノ)−２−フェニル]エチルイミダゾール中間体７の製法に準拠し、中間体６を出発原料として標記化合物を淡黄色泡状物として２．５g得た(収率１００％)。ＴＬＣのＲf値:０．３２(５％メタノール−ジクロロメタン) 中間体９ (Ｓ)−２−(１−アミノ−３−メチル)ブチルイミダゾール中間体７のエタノール溶液をカーボン担持１０％パラジウム触媒(５０％w／w) を用いるＲＴで大気圧下での水素化処理に一夜付した。触媒をハイフロ(hyflo) を用いて濾去し、濾液を蒸発処理に付すことによって粗製の標記化合物を無色泡状物として得た。この粗生成物はそのまま次の過程で使用した。中間体１０ (Ｓ)−２−(１−アミノ−３−フェニル)エチルイミダゾール中間体９の製法に準拠し、中間体８を出発原料として標記化合物を淡黄色泡状物として得た。この粗生成物も精製することなく次の過程で使用した。中間体１１エチル５−コハク酸イミドペンタノエートコハク酸イミド(２４８g;２．５mol)、炭酸カリウム(３４６g;２．５mol)およびエチル５−ブロモペンタノエート(４００g；１．９mol)から成る混合物にジメチルホルムアミド(８００ml)を添加し、得られた混合物を１１０℃〜１２０℃で３時間加熱した後、ＲＴまで冷却し、次いで水(２．５Ｌ)を加えた。この混合物をメチルt−ブチルエーテルを用いて抽出した(４×１Ｌ)。一緒にした抽出物を水(４００ml)を用いて洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を淡黄色油状物として３１０g得た(収率７１％) ＴＬＣのＲf値:０．３(メチルｔ−ブチルエーテル) 中間体１２５−コハク酸イミドペンタン酸中間体１１(１３０g;５７２mmol)をジヒドロオルトリン酸カリウム５０ｎＭ溶液(６５０ml)に溶解させた溶液をノヴォザイム(Ｎovoryme)４３５(２g)を用いて処理した。ＮａＯＨ(６Ｎ)を添加してpＨを７に保持した。３時間後、該酵素を濾別し、少量の水で洗浄した。濾液を６Ｎ塩酸の添加によって酸性化し(pＨ１) 、この溶液を真空下で約１００mlまで濃縮させた後、ジクロロメタンを用いて抽出した(３×２５０ml)。一緒にした抽出物をブライン(１００ml)を用いて洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を白色固体として９９g得た(収率８１％)。ＴＬＣのＲf値:０．２(５０％酢酸エチル／ヘキサン) 中間体１３ (Ｒ,Ｓ)−２−ブロモ−５−コハク酸イミドペンタン酸中間体１２(６０g;３００mmol)を１,２−ジクロロエタン(１２０ml)に溶解させた溶液に塩化チオニル(２６．６ml;３７０mmol)を８０℃で滴下した。この混合物を３０分間撹拌した後、三塩化リン(２．６ml;３０mmol)を添加し、さらに臭素(１８．６ml;３６０mmol)を２０分間かけて滴下し、得られた混合物を８０ ℃で１６時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却し、水(２００ml)を添加した後、５０ ℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、生成した沈澱物を濾取し、真空下での乾燥処理に付すことによって標記化合物を薄いオレンジ色の粉末として８２g得た(収率９８％)。ＴＬＣのＲf値:０．３(５０％酢酸エチル／ヘキサン) 中間体１４ (Ｒ,Ｓ)−２−アセチルメルカプト−５−コハク酸イミドペンタン酸中間体１３(２０g;７２mmol)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶解させた溶液をチオ酢酸カリウム(８．２１g;７２mmol)を用いて５℃において複数回に分けて処理した。混合物をＲＴまで温めてから４時間撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をメチルｔ−ブチルエーテル(４００ml)と水(４０ml)に分配させた。有機相を分離させ、水(４０ml)を用いて洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を黄色油状物として１４．４g得た(収率７８％)。ＴＬＣのＲf値:０．３(５０％酢酸エチル／ヘキサン)中間体１５ (１Ｓ)−[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾールＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイン(３．５０g;１４．８mmol)をテトラヒドロフラン(６０ml)に溶解させた溶液を中間体９(２．０７g;１３．５mmol)およびＥＤＣ(２．８２g;１４．８mmol)を用いて０℃で処理した。この混合物ＲＴまで温めた後、一夜撹拌した。反応混合物を真空下で約３０mlまで濃縮させてから１Ｎ塩酸(２０ml)を添加し、この混合物をジクロロメタンを用いて抽出した(５×１００ml)。一緒にした抽出物をブライン(１００ml)を用いて洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状物として３．４０g得た(収率６８％)。ＴＬＣのＲf値:０．３(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂) 中間体１６ (１Ｓ)−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ノルヴァリニル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール中間体１５の製法に準拠し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルヴァリン(３．４３g;１５mmol)および中間体９(２．２０g;１４mmol)を出発原料として標記化合物を淡黄色油状物として得た(収率９４％)。ＴＬＣのＲf値:０．４(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 中間体１７ (１Ｓ)−[Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−３−メチル− ２−ブチルイミダゾール中間体１５(３．４０g;９．２mmol)をジクロロメタン(１００ml)に溶解させた溶液をトリフルオロ酢酸(１１．４ml;１４．８mmol)を用いて０℃で処理した。この混合物をＲＴまで温めてから一夜撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣を水(５０ml)に溶解させ、この溶液に１ＮＮaＯＨ溶液を添加してpＨを８に調整した後、これをジクロロメタンを用いて抽出した(３×１００ml)。一緒にした抽出物をブライン(１００ml)を用いて洗浄し、ＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって標記化合物を無色油状物として０．９９ g得た(収率４０％)。ＴＬＣのＲf値:０．１(５％ＭeＯＨ・ＣＨ₂Ｃl₂)中間体１８ (１Ｓ)−(Ｌ−ノルヴァリニル)アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール中間体１７の製法に準拠し、中間体１６(５．０g;１４mmol)を出発原料として標記化合物を白色固体として得た(収率５０％)。ＴＬＣのＲf値:０．２(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 実施例１ (１Ｓ)−[[(２Ｒ,Ｓ)−アセチルメルカプト−５−フタルイミド]− ペンタノイル−Ｌ−ロイシル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール (Ｒ,Ｓ)−２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシン[ＷＯ−Ａ−９６１１２０９に記載の中間体１２２；１mmol]および中間体９(１mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(３０ml)に溶解させた溶液をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１mmol)とＥＤＣ(１mmol)を用いて処理し、この混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)を用いて希釈した後、重炭酸ナトリウム８％溶液(５０ml)、１Ｎ塩酸(５０ml)、水(５０ml)およびブライン(５０ml)を用いて順次洗浄し、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって淡黄色泡状物を得た。この生成物をシリカを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶離液:２〜３％メタノール−ジクロロメタン]によって精製することにより標記化合物を無色泡状物として得た(収率４３％)。Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓ[５６９．７]:ＭＨ⁺５７０実施例２ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−３−メチル −２−ブチルイミダゾール実施例１の手順に準拠し、(Ｓ)−２−アセチルメルカプト−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイン(ＷＯ−Ａ−９６１１２０９参照)および中間体９(０．６５mmol)を出発原料として標記化合物を無色泡状物として得た(収率４６％)。Ｃ₂₇Ｎ₃₅Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₂[５７３．７];ＭＨ⁺５７４実施例３ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−２−フェニル−２−ブチルイミダゾール実施例１の手順に準拠し、中間体２および中間体１.２(０．６５mmol)を出発原料として標記化合物を無色泡状物として得た(収率４６％)。Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₂[６０７．８]:ＭＨ⁺６０８実施例４ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−コハク酸イミド]− ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール中間体１７(１．６１g;５．９６mmol)をテトラヒドロフラン(３２ml)に溶解させた溶液を中間体１４(１．６２g;５．９６mmol)とＥＤＣ(１．２５g;６．５５m mol)を用いてＲＴで処理し、この混合物を一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)と水(７５ml)に分配させ、有機相を分離させ、これをブライン(５０ml)を用いて洗浄、次いでＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、真空下での蒸発処理に付すことによって黄色油状物を得た。この油状物をシリカを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶離液:６０％酢酸エチル−ヘキサン]による精製処理に付すことによって標記化合物を白色泡状物として１．６０g得た(収率５１％)。ＴＬＣのＲf値:０．３(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂) 実施例５ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−コハク酸イミド]− ペンタノイル−Ｌ−ノルヴァリニル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール実施例１４の手順に準拠し、中間体１８(１．７６g;６．９８mmol)と中間体１４(１．９０g;６．９８mmol)を出発原料として標記化合物を白色固体として得た (収率４５％)。ＴＬＣのＲf値:０．３(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂) 実施例６ (１Ｓ)−[[(２Ｒ,Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル−Ｌ−ロイシル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール実施例１の生成物(１２０mg;０．２１mmol)をメタノールに溶解させた溶液にアンモニア水溶液(ＳＧ０．８８;０．３ml)を３℃において添加し、１時間後、混合物を真空下で濃縮することによって得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー[溶離液:２〜３％メタノールージクロロメタン]による精製処理に付すことによって標記化合物を白色固体として７６mg得た(収率６８％)。Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ[５１５．７];ＭＨ⁺５１６実施例７ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール実施例６の手順に準拠し、実施例２の生成物(４．４g;７．６７mmol)を出発原料として得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー[溶離液:２〜３％メタノール−ジクロロメタン]による精製処理に付すことによって標記化合物を白色固体として３．０g得た(収率７４％)。Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ₂[５３１．７]:ＭＨ⁺５３２実施例８ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル−Ｌ−ロイシル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール実施例６の手順に準拠し、実施例３の生成物(２００mg;０．３３mmol)を出発原料として得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー[溶離液:２％メタノール−ジクロロメタン]による精製処理に付すことによって標記化合物を白色固体として１４８mg得た(収率７９％)。Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ₂[５６５．７]:ＭＨ⁺５６６実施例９ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−２−フェニル−２− ブチルイミダゾール実施例６の手順に準拠し、実施例３の生成物を出発原料として標記化合物を白色固形油状物として得た(収率８９％)。ＴＬＣのＲf:０．２(５％ＭeＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂)実施例１０ (１Ｓ)−[[(２Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル−Ｌ−ロイシル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾールヒドロクロリド実施例７の生成物(４０mg)をテトラヒドロフラン(４ml)とメタノール(１ml)の混合溶剤に溶解させた溶液に塩酸のエーテル溶液(１．０Ｍ;５ml)を撹拌下で添加した。ＲＴで１時間撹拌させた後、反応混合物を真空下での蒸発処理に付すことによって標記の塩酸塩を淡黄色固体として得た。ＭＭＰ抑制活性−蛍光分析アッセイ一般式(Ｉ)で表される化合物のコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ −２(ＭＭＰ−８)、ゼラチナーゼ−Ａ(ＭＭＰ−２)、ゼラチナーゼ−Ｂ(ＭＭＰ −９)およびストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)のインヒビターとして作用する効力は以下の方法によって決定してもよい。インヒビターをジメチルスルホキシド(β−メルカプトエタノール０．０２％含有)に溶解させ、該溶液から一連の希釈液を調製する。活性化酵素をアッセイ用緩衝液[５０mＭＴris(pＨ７．４)、５mＭＣaＣl₂、０．００２％ＮaＮ₃およびＢrij３５を含有する]中においてインヒビターの存在下または不存在下で温置する。試料を３７℃で１５分間前温置した後、蛍光分析用基質(Ｍca−Ｐro− Ｌeu−Ｄpa−Ａla−Ａrg−ＮＨ₂)を添加する(最終濃度:１０μＭ)。このアッセイ用緩衝液を３７℃で９０分間温置した後、フルオロスキャン(Ｆluoroscan)II を用いてλex(３５５nm)およびλem(４６０nm)における読みを測定する。酵素活性はインヒビターを含有しない対照における活性と比較し、結果はストロメリシンを５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)として表示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者モンタナ，ジョン・ゲイリーイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (54)【発明の名称】イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ（ＭＭＰ）および／または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のインヒビターとしての該化合物の使用

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式(Ｉ)で表される化合物並びにその塩、溶媒和物および水和物：式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、（Ｃ_1-6アルキル）アリール、アリール、Ｃ_1-6アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-6アルキル−ＡＲ⁹ 基[式中、ＡはＯ、ＮＲ⁹またはＳ(Ｏ)m(m＝０〜２)を示し、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ_1-4アルキル)アリールまたは(Ｃ_1-4アルキル)ヘテロアリールを示す(この場合、Ａ＝ＮＲ⁹のときにはＲ⁹は同一または異なっていてもよい)]を示し、Ｒ²はＨまたはＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ³は[Ａlk]nＲ⁶基(式中、ＡlkはＣ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケニルを示し、nは０または１を示す）を示し、ＸはＮＲ⁹、ＯまたはＳを示し、ＹはＮまたはＣＲ⁴を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっていてもよく、各々Ｒ⁹、ＣＯＲ¹³、Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹³またはＣ_1-3アルキル−ＣＯＲ¹³を示し、Ｒ⁷はＨまたはＲ¹⁰ＣＯ[式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル、Ｃ_1-4アルキル− シクロ（Ｃ_3-6）アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルケニルアリール、アリールまたはヘテロアリールを示す]を示し、Ｒ⁸はアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキルアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、シクロ (Ｃ_3-6)アルケニル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、Ｃ_1-4アルキル− シクロ(Ｃ_3-6)アルキル(所望によりＲ¹¹で置換されていてもよい)、次式: (式中、ｐ＝１〜２) で表される基または次式: (式中、ＢおよびＣはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ⁹)₂(Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい)およびＮＲ⁹から成る群から相互に独立して選択される）で表される基を示し、Ｒ⁶はＡＲ⁹、シクロ(Ｃ_3-6)アルキル、シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシアリール、ベンジルオキシアリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-3アルキルヘテロアリール、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯＯＲ⁹、アミジン、グアニジン、Ｃ_1-6アルキル−ＮＨＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰またはＮＨＣＯＲ¹⁰を示し、Ｒ¹¹はＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＲ⁹、ＣＯＮ(Ｒ⁹)₂[Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい]、Ｎ(Ｒ⁹)₂[Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい]、ＮＲ⁹ Ｒ¹²、ＯＲ⁹、フタルイミドまたはスクシンイミドを示し、Ｒ¹²はＨ、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹[Ｒ⁹はＨを示さない]、ＣＯＮＨＲ⁹またはＳＯ₂ Ｒ⁹[Ｒ⁹はＨを示さない]を示し、Ｒ¹³はＮ(Ｒ⁹)₂[Ｒ⁹は同一または異なっていてもよい]、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキルアリールまたはＣ_1-4アルキルヘテロアリールを示す。２．Ｒ⁶がアミジンまたはグアニジンを示さず、Ｒ⁸がアリール、アルキルまたはアルキルアリールを示すときには置換されており、Ｒ¹¹がＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＲ⁷、ＣＯＲ¹³、Ｎ(Ｒ⁹)₂、ＮＲ⁹Ｒ¹²、ＯＲ⁹、フタルイミドまたはスクシンイミドを示す請求項１記載の化合物。３．(１Ｓ)−[[(２Ｒ,Ｓ)−アセチルメルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル−Ｌ−ロイシル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾールまたは(１Ｓ )−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ −メチル)システイニル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾールである請求項１記載の化合物。４．(１Ｓ)−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−２−フェニル−２−ブチルイミダゾール、(１Ｓ)−[[(２Ｒ,Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル− Ｌ−ロイシル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール、(１Ｓ)−[[(２Ｓ )−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール、(１Ｓ)−[[(２Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]ペンタノイル−Ｌ−ロイシル]アミノ−３−メチル−２ −ブチルイミダゾールおよびこれらの塩酸塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。５．(１Ｓ)−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−コハク酸イミド]−ペンタノイル−Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル］アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾール、(１Ｓ)−[[(２Ｓ)−アセチルメルカプト−５−コハク酸イミド]−ペンタノイル−Ｌ−ノルヴァリニル］アミノ−３−メチル−２−ブチルイミダゾールまたは(１Ｓ)−[[(２Ｓ)−メルカプト−５−フタルイミド]−ペンタノイル− Ｌ−(Ｓ−メチル)システイニル]アミノ−２−フェニル−２−ブチルイミダゾールである請求項１記載の化合物。６．単一の鏡像体もしくはジアステレオマーまたはこれらの異性体の混合物である請求項１から５いずれかに記載の化合物。７．請求項１から６いずれかに記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤またはキャリヤーを含有する治療用薬剤組成物。８．ヒトまたは動物のマトリックス金属プロテイナーゼに関係する疾患またはＴＮＦαもしくはＬ−セレクチンシェダーゼによって仲介される疾患の治療用または予防用薬剤を製造するための請求項１から６いずれかに記載の化合物の使用法。９．疾患が次の群から選択される疾患である請求項８記載の方法:癌、炎症、炎症性疾患、組織変質、歯周疾患、眼疾患、皮膚疾患、高熱性疾患、心臓血管疾患、出血、凝血疾患、急性相応答疾患、カヘキシー、無食欲症、急性感染症、ＨＩＶ感染症、ショック状態、移植片−宿主反応、自己免疫疾患、再潅流損傷、髄膜炎および偏頭痛。 10．疾患が次の群から選択される疾患である請求項８記載の方法:腫瘍増殖、血管形成疾患、腫瘍の浸潤と拡散、転移性疾患、悪性腹水症および悪性胸膜滲出液症。 11．疾患が次の群から選択される疾患である請求項８記載の方法:リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性症、アルツハイマー病、発作、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎。 12．疾患が角膜潰瘍、網膜症または外科的創傷癒合症である請求項８記載の方法。 13．疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍または表皮水泡症である請求項８記載の方法。 14．疾患が歯周炎または歯肉炎である請求項８記載の方法。 15．疾患が鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹またはアナフィラキシーである請求項８記載の方法。 16．疾患がリストノシス(ristonosis)、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症または内因性硬化症である請求項８記載の方法。