KR19990067687A - 이미다졸 치환체를 갖는 메캅토알킬펩티딜 화합물 및 매트릭스금속단백질 가수분해 효소의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자로서의 용도 - Google Patents
이미다졸 치환체를 갖는 메캅토알킬펩티딜 화합물 및 매트릭스금속단백질 가수분해 효소의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자로서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
화학식(1)의 이미다졸 치환체를 갖는 펩티딜 화합물에서 R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, (C1-6알킬)아릴, 아릴, C1-6알킬헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 A가 O, NR9또는 S(O)m이고, m=0-2 및 R9이 H, C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-4알킬)아릴 또는 (C1-4알킬)헤테로아릴인 C1-6알킬-AR9기: 만약 A=NR9이면 R9은 동일하거나 다를 수 있고; R2은 수소 또는 C1-6알킬기이고; R3은 Alk가 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐기 및 n이 0 또는 1인 [Alk]nR6기이고; X는 NR9, O 또는 S이고; Y는 N 또는 CR4이고; R4및 R5은 동일하거나 다르고, R9, COR13, C1-3알킬-R13또는 C1-3-알킬COR13이고; R7은 수소 또는 R10이 C1-4알킬, C1-4알킬아릴, C1-4알킬헤테로아릴, 시클로(C3-6)알킬, C1-4알킬-시클로(C3-6)알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐아릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 R10CO이고; R8은 아릴(선택적으로 R11로 치환됨), 헤테로아릴(선택적으로 R11로 치환됨), C1-4알킬(선택적으로 R11로 치환됨) 등등이고, 상기 펩티딜 화합물은 금속단백질 분해효소 및 종양사멸 인자에 대한 억제효과에 의해 제약학적 효용을 갖는다.
Description
매트릭스 금속단백질 가수분해 효소(matrix matalloproteinases), (인간 섬유아 세포) 콜라게나제(collagenase), 젤라티나아제(gelatinase) 및 종양 괴사 인자(tumour necrosis factor)(TNF) 및 이들의 작용 방식, 및 또한 이들의 억제제 및 이들의 치료 효과가 국제특허공개 제9,611,209호에 기재되어 있고, 그 내용은 본 명세서의 참조 문헌에 포함되어 있다.
콜라게나제, 스트로멜리신(stromelysin) 및 젤라티나아제 등의 결합조직 분해에 동반하는 금속단백질 가수분해 효소의 작용을 억제하는 성질을 갖는 화합물은 시험관내 및 생체 내에서 TNF의 방출 억제를 나타낸다.
Gearing 등(1994), Nature370:555-557; McGeehan 등(1994), Nature370:558-561; 영국특허공개 제2,268,934호; 및 국제특허공개 제9,320,047호를 참조한다. 이들 보고된 억제제 모두는 국제특허공개 제9,523,790호에 기재된 이미다졸-치환 화합물이 그러하듯이 하이드록삼산(hydroxamic acid) 아연 결합 기를 함유한다.
MMP 및 TNF를 억제하는 다른 화합물이 국제특허공개 제9,513,289호 및 국제특허공개 제9,611,209호에 기재되어 있다.
화합물은 콜라게나아제를 억제하고, 본 발명의 화합물과 유사한 구조 부분을 갖고, 미국특허 제4,511,504호(1985. 4. 16); 및 미국특허 제4,568,666호(1986. 2. 4)에 기재된 화합물을 포함한다.
스트로멜리신(프로테오글리카나아제)을 억제하기 위해 청구된 관련된 구조의 화합물이 미국특허 제4,771,037호(1988. 9. 13)에 기재되어 있다.
최근의 보고는 L-셀렉틴 등의 셀렉틴과 같은 부착 분자의 발산을 또한 매개하는 MMP 계의 새로운 효소를 제안한다.
이들 가용성 부착 분자는 암, 자면역성 및 염증성 반응을 포함한 많은 질병에 관계된다. 이것은 일단 분해되고, 셀렉틴이 특별한 리간드에 결합하고, 이것이 생화학적 활동도를 가중시키고 제안되었다. 그래서, 셀렉틴에 리간드의 결합을 막거나 방해하는 의약품은 상기 질병의 다양한 치료를 위한 유용한 약물이다.
본 발명은 신규한 종류의 펩티딜 유도체 및 의학으로의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 매트릭스 금속단백질 가수분해 효소 및/또는 변성되는 질병 및 특정한 암을 포함하는 종양 괴사 인자α(TNFα)에 매개된 질병의 유용한 억제제인 신규한 메캅토알킬펩티딜의 화학식(1)을 기재한다.
본 발명에 따르는 신규한 화합물의 화학식(1)은 하기와 같다:
하기 화학식(1)의 화합물 및 이들의 염, 용매 화합물 및 수화물.
상기에서:
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, (C1-6알킬)아릴, 아릴, C1-6알킬헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 A가 O, NR9또는 S(O)m이고, 여기에서 m=0-2 이고 R9이 H인 C1-6알킬-AR9기, C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-4알킬)아릴 또는 (C1-4알킬)헤테로아릴; 단 A=NR9이면 R9기는 동일하거나 다를 수 있고;
R2은 수소 또는 C1-6알킬기이고;
R3은 Alk가 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐기 및 n이 0 또는 1인 [Alk]nR6기이고;
X는 NR9, O 또는 S이고;
Y는 N 또는 CR4이고;
R4및 R5은 동일하거나 다르고, R9, COR13, C1-3알킬-R13또는 C1-3알킬-COR13이고;
R7은 수소 또는 R10CO이며, 여기에서, R10은 C1-4알킬, C1-4알킬아릴, C1-4알킬헤테로아릴, 시클로(C3-6)알킬, C1-4알킬-시클로(C3-6)알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 아릴(선택적으로 R11로 치환됨), 헤테로아릴(선택적으로 R11로 치환됨), C1-4알킬(선택적으로 R11로 치환됨), C1-4알킬아릴(선택적으로 R11로 치환됨),C1-4알킬헤테로아릴(선택적으로 R11로 치환됨), 시클로(C3-6)알킬(선택적으로 R11로 치환됨), 시클로(C3-6)알케닐(선택적으로 R11로 치환됨) 또는 C1-4알킬-시클로(C3-6)알킬(선택적으로 R11로 치환됨),
이며, 여기에서 p=1-2인 기, 또는
이며, B 와 C가 또는 O, S, C(R9)2및 NR9로부터 독립적으로 선택된 것인 기 이고, R9은 동일하거나 다르고;
R6은 AR9, 시클로(C3-6)알킬, 시클로(C3-6)알케닐, C1-6알킬, C1-6알콕시아릴, 벤질옥시아릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬헤테로아릴, C1-3알킬아릴, C1-6알킬-COOR9, 아미딘, 구아니딘, C1-6알킬-NHR10, CONHR10, NHCO2R10, NHSO2R10또는 NHCOR10이고;
R11은 SO2R13, SR7, CO2R9, COR9, CON(R9)2(R9이 동일하거나 다름), N(R9)2(R9이 동일하거나 다름), NR9R12, OR9, 프탈이미도 또는 숙신이미도이고;
R12는 수소 또는 COR9, CO2R9(R9이 수소가 아님), CONHR9또는 SO2R9(R9이 수소가 아님)기이고; 및
R13은 N(R9)2(R9이 동일하거나 다름), C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤테로아릴이다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 식(1)에 별표로 표시한 치환된 하나 이상의 비대칭 치환 탄소 원자를 포함한다. 식(1)의 화합물에서 하나 이상의 이들 비대칭 중심의 존재는 입체이성질체를 만들며, 각각의 경우에서 본 발명은 거울상 이성질체(enantiomers) 및 부분이성질체(diastereomers)를 포함하는 입체이성질체 및 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 화합물 모두에 대해 확장해서 이해될 수 있다.
본 명세서의 식에서, ∼라인은 R - 및 S - 배열의 가능성을 나타내는 잠재적 비대칭 중심에서 사용되고, <라인 및 ......라인은 비대칭 중심에서 유일한 배열을 나타내기 위해 사용된다.
본 명세서에서 단독으로 있거나 또는 조합하여 사용된 바와 같이 "C1-6알킬"이라는 용어는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등의 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 부분으로 간주된다.
"C1-4알킬"이라는 용어는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸 등의 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 부분으로 간주된다.
"C2-6알케닐"이라는 용어는 탄소 원자 2 내지 6개를 갖고 적용 가능한 위치에 E 또는 Z 입체화학의 첨가적인 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄로 간주된다. 이런 용어는 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 1- 및 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
"씨클로(C3-6)알킬"이라는 용어는 탄소 원자 3 내지 6개를 가지는 포화 지방족 고리 부분으로 간주되고 예를 들어 씨클로프로필, 씨클로부틸, 씨클로펜틸, 씨클로핵실 등등을 포함한다.
"씨클로(C3-6)알케닐"이라는 용어는 탄소 원자 3 내지 6개의 탄소를 가지고 있고 추가적인 하나의 이중 결합을 가진 지방족고리 부분으로 간주된다. 이런 용어는 예를 들어 씨클로펜틸 또는 씨클로헥세닐을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 예를 들어 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 알콕시, 페닐 등으로 부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자 5 내지 10개 또는 적어도 하나의 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 방향족 고리로 간주되고 예를 들어 퓨라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 피리딜(pyridyl), 인도릴(indolyl), 퀴놀릴(quinolyl) 등을 포함한다.
"보호된 아미노기(protected amino)" 및 "보호된 카르복시기(protected carboxy)"라는 용어는 본 발명의 기술의 숙련가들이 잘 아는 방법으로 보호된 아미노기 및 카르복시기를 의미한다. 예를 들어, 아미노기는 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 아세틸등 등의 기 또는 프탈이미도등 등의 기의 형태로 보호될 수 있다. 카르복시기는 메틸, 에틸, 벤질 또는 3차-부틸 에스테르 등의 쉽게 분리될 수 있는 에스테르 형태로 보호될 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시등 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 간주된다.
"C0-4알킬"이라는 용어는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 탄소 원자 0 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 부분으로 간주된다.
식(1)의 화합물의 염은 예를 들면 염산염, 브롬산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 술폰산염, 과염소산염(perchlortes), 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 씨트르산염, 말론산염, 숙신산(succinates), 락트산염, 옥살산염, 타르트산염 및 벤조산염의 무기 및 유기산으로부터 유도된 산 첨가 염 등의 제약적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
염은 또한 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 이러한 염은 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘염 등의 알카리 금속 염, 및 모르포린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염 등의 유기 아민 염인 무기 또는 유기염으로 부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 "보호된 카르복시기"가 카르복시기로 에스테르화될 때, 식 CO2Z는 신진 대사적으로 불안정한 에스테르이고 여기서 Z는 에틸, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, a- 또는 b-나프틸, 2,4-디메틸페닐, 4-삼차-부틸페닐, 2,2,2,-트리플루오로에틸, 1-(벤질옥시)벤질, 1-(벤질옥시)에틸, 2-메틸-1-프로피오닐옥시프로필, 2,4,6-트리메틸벤질옥시메틸 또는 피바로일옥시메틸기이다.
화학식(1)의 화합물은 기술에 공지된 어떤 적절한 방법 및/또는 본 발명의 일부를 형성하는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 식(1)의 특별한 입체이성질체가 필요하다고 평가되면, 여기에 기재된 합성 방법은 적합한 호모키랄(homochiral) 출발 물질을 사용하고 및/또는 이성질체는 종래의 분리 기술(예를 들어 HPLC)을 사용하여 혼합물로 부터 분해될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 방법에 의해 제조된다. 하기 군에 기재된 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A, B, C, X, Y 및 Z는 따로 표시한 것을 제외하고는 상기에 정의한바와 같다. 하기에 기재된 여러 가지 화합물에 존재하고 유지되기를 원하는 아미노, 수산화 또는 카르복시기 등으로 평가되는 작용기는 어떤 반응을 시작하기 전에 보호되는 것이 필요하다. 이러한 예에서, 보호기의 제거는 특별한 반응에서 최종 단계이다. 이러한 역할을 위한 적절한 보호기는 본 기술의 숙련가들에게 명백하다. 더 자세한 설명을 위해서는 "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley Interscience, T W Greene, PGM Wutts를 참조한다.
화학식(1)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 일반식(2)의 화합물의 보호기 제거(예를 들면 가수분해)로 이루어진다.
여기에서, R7은 적절한 보호기(예를 들면 3차-부틸, 트리틸, 벤조일 또는 아세테이트 )를 나타낸다.
식(1)의 특별한 입체이성질체가 필요하다고 평가되면, 하이 퍼포먼스 액체 색층 분리법(high performance liquid chromatography) 등의 종래의 분리 기술에 의해 얻어질 수 있다. 그러나, 원하는 곳에서, 적합한 호모키랄 출발 물질이 결합 반응(coupling reaction)에서 식(1)의 특별한 입체이성질체를 얻기 위해 사용될 수 있다.
화학식(2)의 화합물은 식(3)의 산을 결합시켜 제조한다.
상기에서, R1, R7및 R8은 식(4)의 아민을 갖는 상기에서 정의 되거나 또는 그들의 활성 유도체이다.
여기에서, R2, R3, R5, X, 및 Y는 상기 정의되었다.
식(3)의 활성 유도체 산은 예를 들면 산 무수물, 산 할로겐 화합물 및 산 염화물 등을 포함한다.
결합반응은 상기 유형의 아민화 반응(amination reaction)의 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 상기 반응은 용매, 예를 들면 테트라퓨란 등의 고리 에테르 등의 에테르, 디메틸포름아미드 등의 치환된 아미드 등의 아미드 또는 디클로로메탄 등의 할로겐화된 탄화수소 등의 불활성 유기 용매에서, 낮은 온도 예를 들면 -30℃ 또는 주변 온도(ambient temperature), 예를 들면 -20° 내지 0℃에서, 선택적으로 예를 들면 트리에틸아민 또는 N-메틸모르포린 등의 고리 아민의 아민 등의 유기 염기 등이 염기로써 존재 하에서 반응이 달성된다. 식(3)의 산이 사용되는 경우에 상기 반응은 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 디이미드, 유리하게는 1-히드록시벤조트리아졸 등의 트리아졸 등의 축합제(condensing agent) 존재시 추가적으로 수행될 수 있다. 다른 방법으로는, 상기 산이 식(4)의 이민과의 반응하기에 앞서 예를 들어 에틸클로로포름산염인 클로로포름산염과 반응할 수 있다.
식(3)의 산은 국제특허공개 제9,611,209호에 기재된 어떤 하나의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(4)의 아민은 환원하는 아미노화 또는 케톤(5)으로 부터 쉽게 제조될 수 있는 상응하는 옥심(5)의 환원에 의해 케톤(5)으로 부터 제조될 수 있다.
화학식(5)의 케톤은 -78。Ｃ에서 n-부틸리튬과의 산화 리튬화에 의해서, 하기의 식 R3-COOH(7)의 산 유도체와의 반응에 의해서 적절히 보호된(예를 들면 SEM으로 보호됨) 이미다졸로 부터 제조될 수 있다. 적절한 식(7)의 산 유도체는 산 무수물, 아미드류 또는 아실 할로겐 화합물 및 산 염화물 등을 포함한다.
화학식(7)의 산은 본 기술에 있어서 숙련가에게 알려진 방법을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로 부터 손쉽게 얻을 수 있다. 그들의 몇몇 아미드는 또한 상업적으로 이용 가능하다.
본 발명의 더나아간 확장에서, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 트리아졸 등의 헤테로시클로류가 식 H2N-CHR3-CHO(8)의 적절하게 보호된 알데히드의 표준 고리화 반응에 의해 제조될 수 있고, 하기의 어떤 보호 군의 제거에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이미다졸은 암모니아 및 글리옥살과 적절하게 보호된 알데히드(Ⅷ)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식(8)의 알데히드는 적절하게 보호된 α-아미노산에 상응하는 환원에 의해 제조될 수 있다.
이러한 아미노산 및 그들의 유도체는 선택적으로 순수한 형태 또는 라세미 형태로 얻어질 수 있다. 호모키랄 형태에서 화학식(1)의 화합물의 거울상 특성 조성을 위한 비대칭 기초 단위(asymmetric buliding block)를 제공한다. 많은 이들 유도체가 본 기술의 숙련자에게 알려진 방식을 이용하여 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로 부터 쉽게 얻어진다. M.Bodanszk 등에 의한 "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, New York, (1984) 및 국제특허공개 제9,221,360호를 참조한다.
식(1)의 화합물은 식(1)의 다른 화합물의 상호전환(interconversion)에 의해 또한 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면 R1이 C1-6알킬기인 식(1)의 화합물은 R1이 C2-6알케닐기인 식(1)의 화합물의 수소화(알콜-예를 들면 에탄올 등의 적절한 용매에서 탄소에 팔라듐을 이용한다)에 의해 제조된다. 추가적인 예는 R7이 R10CO인 식(1)의 화합물이 R7이 H인 식(1)의 화합물의 아실화(acylation)(예를 들면 디클로로메탄인 염소화된 용매 등의 적절한 용매에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재시, 적절한 염화 산 R10COCl을 이용하였다)에 의해 제조될 수 있다.
얻어진 최종 생성물 또는 중간 생성물의 어떤 혼합물은 성분의 물리-화학적 차이에 기초한 공지된 방법, 예를 들면 색층분리법, 증류, 분별 결정에 의해 또는 만약 적절하거나 가능한 환경 하에 있다면 염의 생성에 의해 순수한 최종 생성물 또는 중간 생성물로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 시험관 내에서 스트로멜리신, 콜라게나아제및 젤라티나아제에 대한 활성의 억제를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 생체 내에서 TNFα의 방출을 억제한다. 화합물의 활동도 및 선택률은 예를 들면 국제특허공개 제9,611,209호에 기재된 하기 실시예 A 내지 H의 실험의 적합한 효소 억제 실험에 의해 결정될 수 있다. 또한, 형광계의 분석물이 하기에 주어진다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같이 매트릭스 금속단백질 가수분해 효소 및/또는 TNFα에 기인하는 장애 및 질병을 앓는 환자(사람 및/또는 유제품, 고기 또는 모피 산업 또는 애완용으로 양육되는 포유 동물)의 치료 방식에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 활성 성분으로써 식(1)의 매트릭스 금속단백질 분해효소 억제제의 투여를 포함하는 치료 방식에 관한 것이다.
따라서, 식(1)의 화합물은 골관절염 및 류머토이드 관절염의 치료, 및 어떤 전이 종양 세포주에서 발견되는 이러한 매트릭스 금속단백질 가수분해 효소의 과압출(over-exprssion)을 초래하는 질병 및 징후에서 다른 것들 사이에 사용될 수 있다.
상기에서, 식(1)의 화합물은 TNFα 및 MMPs의 억제제로써 활성이 있기 때문에 인간 또는 수의학에서 유용하다. 따라서 또 다른 관점에서, 본 발명은 하기와 관련된다:
포유류에 상기 식(1)의 화합물의 효과적인 양의 투여 또는 제약적으로 허용 가능한 이들 염의 투여로 이루어진, 포유류, 특히 인간에 있어서 TNFα 및/또는 MMPs에 의해 매개된 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 의미하는 치료 처리방식; 및
인간 또는 수의학에서, 특히 TNFα 및/또는 MMPs에 의해 매개된 질병 또는 증상의 처리(치료 또는 예방을 의미한다)에서 이용을 위한 식(1)의 화합물; 및
TNFα 및/또는 MMPs에 의해 매개된 질병 또는 증상의 처리(치료 또는 예방을 의미한다)를 위한 제제의 제조에서 식(1)의 화합물의 사용.
상기에 관한 질병 또는 증상은 염증성 질병, 자가면역 질병 암, 심장혈관 질병, 류머토이드 관절염, 골관절염, 골다공증, 신경변성, 알츠하이머병, 아테로마성 동맥경화증, 울혈성 심부전증, 발작, 혈관염, 크론 질병, 궤양성 대장염, 다중 경화, 치주염, 치은염 등을 포함하는 조직 파열 질병 및 골 흡수(bone resortion), 출혈, 응고, 급성 상 반응, 악액질 및 식욕부진, 급성 감염, HIV 감염, 열, 마비 상태, 이식세포 대 숙주반응, 피부병, 외과 상처 치료, 건선, 아토피성 피부염, 표피박탈 수포, 종양 성장, 맥관 형성 및 이차 변이에 의한 침입, 안과 질병, 망막증, 각막 궤양, 재융상(再融像) 손상, 편두통, 수막염, 천식, 비염, 알르레기성 결막염, 습진 및 아나팔락시 등의 상기 조직 파열과 관련된 질병을 포함한다.
류머티양 관절염, 골관절염 및 어떤 전이 종양 세포주에서 발견된 매트릭스 금속단백질 가수분해 효소의 과압출로 부터 초래된 질병 또는 징후 및 매트릭스 금속단백질 가수분해 효소 및 증가된 TNFα 생산물에 의해 매개된 다른 질병에서의 치료를 위해, 식(1)의 화합물은 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 투여되거나, 흡입 분사 또는 비독성의 제약적으로 허용 가능한 담체, 보조액 및 부형제(賦形劑)를 포함하는 투약 단위 형태로 직장으로 투여할 수 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이 비경구적 투약은 피하 주사, 정맥 주사, 근육내, 흉골내부 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 마우스, 레트, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 항온 동물의 치료를 포함해서, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 효과적이다.
활성 구성성분을 포함하는 제약학적 조성물은 예를 들면 정제, 소정제, 약용 드롭스, 수용 또는 유질 현탁, 분사 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서제(elixirs)의 형태인 경구 이용에 적절한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위한 공지된 기술의 하나의 방법에 따라서 제조될 수 있고 이러한 조성물은 제약적으로 우아하고 맛있는 조제를 위해 감미제, 조미제, 착색제 및 보존제등으로 이루어진 기로 부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제 생산에 적합한 비독성의 제약적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 구성성분을 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨 등의 불활성의 희석제; 과립제 또는 분해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산(alginic acid); 결합제(bonding agent), 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아(acasia) 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산(stearic acid) 또는 활석등 이다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있고 위장도(gastrointestinal tract)에서의 분해 및 흡수를 지연시키는 공지 기술로 코팅 될 수 있고 이것에 의해 더 긴 기간을 통해 유지 작용된다.
예를 들어, 글리세릴 모노스테아린산염 또는 글리세릴 디스테아린산염 등의 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 이들을 또한 방출을 제어하기 위한 삼투 치료 정제를 만들기 위해 미국특허 제 4,256,108; 4,166,452; 및 제 4,265,874호에 기재된 기술로 코팅하였다.
경구사용을 위한 형성은 또한 활성 구성성분 중 예를 들면 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카오린(kaolin)과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐인 불활성 고체 희석제 또는 활성 구성성분 중 물 및 유지중간 생성물, 예를 들면 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 기름과 혼합된 연질의 젤라틴 캡슐로서 존재한다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합한 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알긴산 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸스 고무(gum tragacanth) 및 아카시아 고무(gum acasia); 분산제 또는 습윤제는 예를 들면 렉시틴(lecithin)인 인지질(phosphatide), 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산염인 지방산을 갖는 알킬렌 산화물의 응축 생성물, 또는 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올인 긴 사슬의 지방족 알콜을 갖는 에틸렌 산화물의 응축 생성물 또는 지방산 및 헥시톨로 부터 유도된 부분적 에스테르를 갖는 에틸렌 산화물 및 지방산 및 헥시톨 무수화물로 부터 유도된 부분적 에스테르를 갖는 이러한 폴리옥시에틸렌의 응축 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염(polyoxyethylene sorbitan monooleata)이 자연적으로 발생한다. 현탁 수용액은 또한 예를 들면 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조산염인 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 조미제, 및 자당(sucrose) 또는 사카린(saccharin) 등의 하나 이상의 감미제를 포함한다.
유성 현탁액은 예를 들면 아라치스 기름(arachis oil), 올리브 기름, 참기름 또는 코코넛 기름인 식물성 기름 또는 액체 파라핀 등의 광물성 기름내의 활성 구성성분을 현탁하여 형성될 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들면 밀납, 경질 파라핀 및 세틸 알콜인 농후제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 상기 감미제 및 조미제가 맛있는 경구용 제제를 제조하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산 등의 반산화제(anti-oxidant)에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적절한 분산 분말 및 과립이 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제를 혼합물로써 활성 구성성분에 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 예시화되어 있고, 예를 들어 감미, 조미 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 또한 기름-중-물 유제(oil-in-water emulsions)의 형태일 수 있다. 유층(oily phase)은 예를 들면 올리브 기름, 아라치스 기름인 식물성 기름 또는 예를 들면 액체 파라핀 또는 이것의 화합물인 광물 기름일 수 있다. 적절한 유화제는 예를 들면 아카시아 고무 또는 트라가칸스 고무인 자연 발생 고무일 수 있고, 자연 발생 인지질, 예를 들면 콩, 렉시틴(lecithin), 및 지방산으로 부터 나온 에스테르 또는 부분적인 에스테르 및 헥시톨 무수화물, 예를 들면 소르비탄 모노올레산염 및 에틸렌 산화물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노옥살산염과 이들의 부분적 에스테르의 응축 생성물이 있을 수 있다. 상기 유제는 조미 및 감미제를 포함한다.
시럽 및 엘리서제는 또한 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리세롤, 소르비톨 또는 자당인 감미제를 이용하여 형성할 수 있다. 이러한 형성은 또한 보호제, 방부제 및 조미제 및 착색제를 포함한다. 제약학적 조성물은 무균의 주입 가능한 수성 또는 유성의 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 적절한 분산 또는 습윤제 및 상기의 유화제를 사용하는 공지 기술에 따라 형성될 수 있다. 무균의 주입 가능한 제조물은 또한 예를 들면 1,3-부탄 디올중의 용액으로써 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매중의 무균의 주입 가능한 용액 또는 현탁액중에 있을 수 있다. 허용 가능한 부형제 사이에서 사용 가능한 용매는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 염화 나트륨 등장용액이다. 덧붙여, 무균의 비휘발성 기름은 용매 또는 현탁 매개체로써 종래에 사용되었다. 이러한 목적을 위하여 어떤 비자극(bland) 비휘발성 기름은 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가적으로, 올레산 등의 지방산은 주입물의 제조에서 이용함을 알 수 있다.
식(1)의 화합물은 또한 약의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약을 적절한 비자극성의 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고, 이러한 부형제는 상온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 융융되어 약이 방출되도록 할 것이다. 이러한 물질은 코코넛 버터와 폴리에틸렌 글리세롤류이다.
국소 사용을 위하여, 식(1)의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등등을 사용한다.(이러한 적용의 목적을 위하여, 국소 적용은 양치질약을 포함할 것이다.)
매일 체중 킬로그램 당 약 0.05㎎ 내지 140㎎인 복용량은 상기 증상의 치료에 유용하다(매일 환자당 약 2.5㎎ 내지 7gms). 예를 들어, 염증은 매일 체중 킬로그램당 화합물 약 0.01㎎ 내지 50㎎의 투여에 의해 효과적으로 치료될 수 있다(매일 환자당 약 0.5㎎ 내지 약 3.5gms).
일회 복용 형태를 생산하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 구성성분의 양은 치료받는 숙주 및 투여되는 특별한 투여 양식에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 위한 형태는 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있다. 복용 단위 형태는 일반적으로 활성 구성성분의 약 1㎎ 내지 약 500㎎을 함유한다.
그러나, 어떤 특별한 환자에 대한 복용량은 사용된 특정한 사용된 화합물의 활동도, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 투여 약의 소화 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약의 조성 및 치료를 진행하는 동안 특정한 질병의 정도를 포함하는 여러 가지 인자들에 의존하여 이해될 수 있다.
다음의 비제한(non-limiting) 실시예는 식(1)의 화합물의 제조를 나타내기 위한 것이고, 청구항에 설명되어있는 바와 같이 본 발명은 이로 인해 제한되는 것은 아니다.
실시예에서, 다음의 약자들이 사용되었다:
RT 실온
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
TNFα 종양 괴사 인자α
LPS 리포다당류(Lipopolysaccharide)
ELISA 면역흡착제(immunosorbent) 검정에 연관된 효소
중간생성물 1(S)-N-(벤질옥시카르보닐)류우시날
건조 톨루엔(80ml)내에서 (S)-N-(벤질옥시카르보닐)류우신 메틸 에스테르(8.22g, 29.4mmol) 용액을 -78。Ｃ에서 톨루엔중의 디-이소-부틸알루미늄 수소화합물(1.0M, 74ml, 74mmol)로 적가하여 처리했다. 이 용액을 -78。Ｃ에서 30분 동안 교반한다. 미리 반을 식히기 위해 메탄올(3.5ml)을 첨가했다. 차가운 혼합물을 교반한 포타슘 수소 주석산염 수용액(200ml)에 첨가했다. 1시간 동안 좀더 교반한후에, 에스테르(3×200ml)로 혼합물을 추출했고, 소금물(400ml)로 결합된 추출물을 세척하고 황산 마그네슘(MgSO4)으로 건조했고, 진공에서 증발시켜 무색의 기름인 표제 화합물을 제조했다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
동일한 제조:
중간생성물 2(S)-N-(벤질옥시카르보닐)페닐알라니날
(S)-N-(벤질옥시카르보닐)페닐알라닌 메틸 에스테르(8.0g)로 부터 무색의 기름인 표제 화합물을 제조한다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
중간생성물 32-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸]부틸이미다졸
메탄올(150ml)내에서 중간생성물 1(29.4mmol) 및 글리옥살 트리머 이수화물(10.36g, 49.3mmol)의 용액을 -15。Ｃ에서 암모니아 가스로 처리했다. 4시간 동안 -10。Ｃ로 교반후에, 혼합물을 실온으로 유지하고 밤새 교반했다. 오렌지색 현탁물을 물(400ml)에 따랐고, 흰색 고체 결과물을 여과에 의해 제거하여 힌색 고체인 표제 화합물(3.96g, 47%)을 제조했다.
TLC Rf0.42(5% MeOH-CH2Cl2)
동일한 제조:
중간생성물 42-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-2-페닐]에틸이미다졸
중간생성물 2로 부터 힌색이 없는 고체인 표제 화합물(4.1g, 32%)을 제조했다.
TLC Rf0.38(5% MeOH-CH2Cl2)
중간생성물 5(S)-2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸]-1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-부틸이미다졸
디메틸포름아미드(80ml)내에서 디-3차-부틸디카보네이트(5.47g, 25mmol) 용액을 3。Ｃ에서 디메틸포름아미드(140ml)내에서 중간생성물 5(7.2g, 25mmol), 디-이소-프로필에틸아민(4.35ml, 25mmol) 및 디메틸아민피리딘(92mg, 0.75mmol)의 교반한 용액에 적가하여 첨가했다. 이 혼합물을 서서히 실온으로 데웠고, 밤새 교반했다. 이 갈색 혼합물을 물에 따랐고 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 결합된 오랜지색 상을 물로써 3번 및 소금물로 한 번 세척했고 황산 마그네슘으로 건조했고, 진공에서 증발시켜 갈색의 기름인 원유 생산물을 제조한다. 20%의 에틸 아세테이트-헥산으로 유출하는 실리카상의 플래시 칼럼 색층분리법(flash column chromatography on silica)에 의하여 희미한 노란색 기름인 목적 화합물을 제조했다. 이 기름을 디클로르메탄(12ml) 및 펜탄(50ml)를 첨가하여 용해했다. 상기 혼합물을 2시간 동안 냉각기에 위치한 후에, 침전물을 여과하여 제거했고 여과물을 진공에서 증발시켜 희미한 노란색 기름인 표제 화합물(7.70g, 20mmol, 79%)을 제조했다.
TLC Rf0.20(33% 에틸 아세테이트-헥산); ee 분석 97.8%
동일한 제조:
중간생성물 6(S)-2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-2-페닐]-1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-에틸이미다졸
중간생성물 4로 부터 희미한 노란색 유지(3.52g, 53%)인 표제 화합물을 제조했다.
TLC Rf0.16(33% 에틸 아세테이트-헥산); ee 분석 97.5%
중간생성물 7(S)-2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸]부틸이미다졸
디클로르메탄내에서 트리플루오르아세틱 산(15.3ml, 25mmol)을 3。Ｃ에서 중간생성물 5(7.5g, 19.3mmol)의 교반한 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 서서히 실온으로 데웠고, 밤새 교반했다. 이 혼합물을 진공에서 증발시켰고 그 다음에 디클로르메탄 및 헵탄의 혼합물로 부터 2번 농축하여 흰색 거품인 표제 화합물(5.53g, 100%)을 제조했다.
TLC Rf0.26(5% 메탄올-디클로르메탄)
동일한 제조:
중간생성물 8(S)-2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-2-페닐]에틸이미다졸
중간생성물 6으로 부터 희미한 노란색 거품(2.5g, 100%)인 표제 화합물을 제조했다.
TLC Rf0.32(5% 메탄올-디클로르메탄)
중간생성물 9(S)-2-(1-아미노-3-메틸)부틸이미다졸
중간생성물 7의 용액을 밤새도록 에탄올내에서 실온 및 대기압에서 탄소기재 10% 팔라듐(50% w/w)으로 수소화 하였다. 촉매를 하이플로(hyflo)에 통과시켜 여과하여 제거했고 여과물을 증발시켜 무색 거품인 미가공 표제 화합물을 제조했고, 이 화합물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
동일한 제조:
중간생성물 10(S)-2-[1-아미노-3-페닐)에틸이미다졸
중간생성물 8로 부터 희미한 노란색 거품인 표제 화합물을 제조했고, 이 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.
중간생성물 11에틸 5-숙신이미도펜타노에이트
디메틸포름아미드(800ml)를 숙신이미드(248g, 2.5mol), 포타슘 카보네이트(346g, 2.5mol) 및 에틸 5-브로모펜타노에이트(400g, 1.9mol)의 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하기 전에 3시간 동안 110。 내지 120。Ｃ로 가열했다. 물(2.5L)을 가했고, 이 혼합물을 메틸 3차-부틸에테르(4×1L)로 추출했다. 결합된 추출물을 물(400ml)로 세척했고 황산 마그네슘으로 건조했고, 진공에서 증발시켜 희미한 노란색 유지인 표제 화합물(310g, 71%)을 제조했다.
TLC Rf0.3(메틸 3차-부틸 에테르)
중간생성물 125-숙신이미도펜타노익 산
포타슘 디하이드로오르토포스파트 산(50nM, 650ml)내에서 중간생성물 11(130g, 572mmol)의 용액을 노보자임(Novozyme) 435(2g)으로 처리했다. 수산화나트륨(6N)을 pH 7로 유지하기 위해 첨가했다. 3시간 후에 효소를 여과하여 제거했고 소량의 물로써 세척했다. 여과물에 염산 6N을 첨가하여 pH 1로 산화 시켰고, 이 용액을 진공에서 약 100ml로 농축시키고, 그 다음에 디클로르메탄(3×250ml)으로 추출했다. 화합된 추출물을 소금물(100ml)로 세척했고 황산마그네슘으로 건조했고, 진공에서 증발시켜 흰색 고체인 표제 화합물(99g, 81%)을 제조했다.
TLC Rf0.3(50% 에틸 아세테이트/헥산)
중간생성물 13(R,S)-2-브로모-5-숙신이미도펜타노익 산
1,2-디클로르에탄(120ml)내에서 중간생성물 12(60g, 300mmol)의 용액을 80。Ｃ에서 염화티오닐(26.6ml, 370mmol)로 적가하여 첨가했다. 이 혼합물을 트리염화물 인(2.6ml, 30mmol)을 첨가하기 전에 30분 동안 교반했다. 브롬(18.6ml, 360mmol)을 20분 이상 적가하여 첨가했고 이 혼합물을 80。Ｃ에서 16시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각했고 물(200ml)을 첨가했다: 다시 50。Ｃ에서 2.5시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 모으고 진공에서 건조하여 희미한 오렌지 색 분말인 표제 화합물(82g, 98%)을 제조했다.
TLC Rf0.3(50% 에틸 아세테이트/헥산)
중간생성물 14(R,S)-2-아세틸메르캅토-5-숙신이미도펜타노익 산
테트라하이드로퓨란(100ml)내에서 중간생성물 13(20g, 72mmol)의 용액을 5。Ｃ에서 포타슘 티오아세테이트(8.21g, 72mmol)로 적가하여 첨가했다. 이 혼합물을 실온으로 데우고 4시간 동안 교반했다. 이 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 3차-부틸 에테르(400ml) 및 물(40ml)로 분획했다. 이 유기 상을 분리했고, 물(40ml)로 세척했고 황산 마그네슘으로 건조했고 진공에서 증발시켜 노란색 기름인 표제 화합물(14.4g, 78%)을 제조했다.
TLC Rf0.3(50% 에틸 아세테이트/헥산)
중간생성물 15(1S)-[(N-벤질옥시카르보닐)-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
테트라하이드오퓨란(60ml)내에서 N-벤질옥시카르보닐-L-(S-메틸)시스테인(3.50g, 14.8mmol)의 용액을 0。Ｃ에서 중간생산물 9(2.07g, 13.5mmol) 및 EDC(2.82g, 14.8mmol)로 처리했다. 이 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반했다. 이 혼합물을 진공에서 약 30ml로 농축하고 염산(20ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 디클로르메탄(5×100ml)으로 추출하고 결합된 추출물을 소금물(100ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조했고, 진공에서 증발시켜 무색의 기름인 표제 화합물(3.40g, 68%)을 제조했다.
TLC Rf0.3(5% MeOH-CH2Cl2)
동일한 제조:
중간생성물 16(1S)-[(N-벤질옥시카르보닐)-L-노르발리닐]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
N-벤질옥시카르보닐-L-노르발린(3.43g, 15mmol) 및 중간생산물 9(2.20g, 14mmol)로 부터 희미한 노란색 기름(94%)인 표제 화합물을 제조했다.
TLC Rf0.3(5% MeOH-CH2Cl2)
중간생성물 17(1S)-[L-(S-메틸)시스테인일]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
디클로르메탄(100ml)내에서 중간생성물 15(3.40g, 9.2mmol)의 용액을 0。Ｃ에서 트리플로르아세틱 산(11.4ml, 14.8mmol)으로 처리했다. 이 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반했다. 이 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 물(50ml)로 용해했다. 이 용액의 pH가 8이 될 때 까지 수산화 나트륨(1N)을 첨가했다. 이 혼합물을 디클로르메탄(3×100ml)으로 추출했고, 결합된 추출물을 소금물(100ml)로 세척했고 황산 마그네슘으로 건조했고 진공에서 증발시켜 무색의 유지인 표제 화합물(0.99g, 40%)을 제조했다.
TLC Rf0.1(5% MeOH-CH2Cl2)
중간생성물 18(1S)-(L-노르발리닐)아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
중간생성물 16(5.0g, 14mmol)로 부터 흰색 고체(50%)인 표제 화합물을 제조했다.
TLC Rf0.2(5% MeOH-CH2Cl2)
실시예 1(1S)-[[(2R, S)-아세틸메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-로이실]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
건조 테트라하이드로퓨란(30ml)내에서 (R, S)-2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일-L-류우신(국제특허공개 제 9,611,209호에 기재된 중간생성물 122; 1mmol) 및 중간생성물 9(1mmol)의 용액을 N-하이드록시벤조트리아졸(1mmol) 및 EDC(1mmol)로 처리했고, 이 혼합물을 실온에서 교반했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석했고 이 용액을 8%의 중탄산 나트륨(50ml), 염산(50ml), 물(50ml) 및 소금물(50ml)로 세척했고 황산마그네슘으로 건조했고, 진공에서 희미한 노란색 거품으로 증발시켰다. 메탄올-디클로르메탄 2 내지 3%으로 유출하는 실리카상의 플래시 칼럼 색층분리법에 의해서 정제하여 무색의 거품인 표제화합물(43%)을 제조했다.
C29H39N5O5S [569.7] ; MH+570
동일한 제조:
실시예 2(1S)-[[(2R)-아세틸메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
(S)-2-아세틸메르캅토-5-프탈이미도펜타노일-L-(S-메틸)시스테인(국제특허공개 제 9,611,209호) 및 중간생성물 9(0.65mmol)로 부터 무색의 거품인 표제화합물(46%)을 제조했다.
C27H35N5O5S2[573.7] ; MH+574
실시예 3(1S)-[[(2S)-아세틸메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-2-페닐-2-부틸이미다졸
중간생성물 2 및 중간생성물 12(0.65mmol)로 부터 무색의 거품인 표제화합물(46%)을 제조했다.
C30H33N5O5S2[607.8] ; MH+608
실시예 4(1S)-[[(2S)-아세틸메르캅토-5-숙신이미도]-펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
테트라하이드로퓨란(32ml)내에서 중간생성물 17(1.61g, 5.96mmol)의 용액을 실온에서 중간생성물 14(1.62g, 5.96mmol) 및 EDC(1.25g, 6.55mmol)로 처리했고, 이 혼합물을 밤새 교반했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)와 물(75ml)로 분획했고 유기 상을 분리하고 소금물(50ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조했고, 진공에서 노란색 기름으로 증발시켰다. 에틸 아세테이트-헥산 60%으로 유출하는 실리카상의 플래시 칼럼 색층분리법에 의해서 정제하여 흰색 거품인 표제화합물(1.60g, 51%)을 제조했다.
TLC Rf0.3(5% MeOH-CH2Cl2)
동일한 제조:
실시예 5(1S)-[[(2S)-아세틸메르캅토-5-숙신이미도]-펜타노일-L-노르발리닐]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
중간생성물 18(1.76g, 6.98mmol) 및 중간생성물 14(1.90g, 6.98mmol)로 부터 흰색 고체 유지(45%)인 표제 화합물을 제조했다.
TLC Rf0.3(5% MeOH-CH2Cl2)
실시예 6(1S)-[[(2R, S)-메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-로이실]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
암모니아 수용액(SG 0.88, 0.3ml)을 3。Ｃ의 메탄올 내에서 실시예 1의 용액(120mg, 0.21mmol)에 첨가했다. 1시간 후에 혼합물을 진공에서 농축시켜 비가공 생산물을 제조했다. 디클로르메탄내에서 메탄올 2 내지 3%로 유출하는 실리카상의 플래시 칼럼 색층분리법에 의해서 정제하여 흰색 고체인 표제화합물(76mg, 68%)을 제조했다.
C27H33N5O4S [515.7] ; MH+516
동일한 제조:
실시예 7(1S)-[[(2S)-메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-(S-메틸)시스테인일 ]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
실시예 2(4.4g, 7.67mmol)로 부터 제조했다. 디클로르메탄내에서 메탄올 2 내지 3%로 유출하는 실리카상의 플래시 칼럼 색층분리법에 의해 비가공 생산물을 정제하여 흰색 고체인 표제화합물(3.0g, 74%)을 제조했다.
C25H33N5O4S2[531.7] ; MH+532
실시예 8(1S)-[[(2S)-메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-로이실]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸
실시예 3(200mg, 0.33mmol)으로 부터 제조했다. 디클로르메탄내에서 메탄올 2%로 유출하는 실리카상의 플래시 칼럼 색층분리법에 의해 비처리 생산물을 정제하여 흰색 고체인 표제화합물(148mg, 79%)을 제조했다.
C28H31N5O4S2[565.7] ; MH+566
실시예 9(1S)-[[(2S)-메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-2-페닐-2-부틸이미다졸
실시예 3으로 부터 흰색 고체 유지(89%)인 표제화합물을 제조했다.
TLC Rf0.2(5% MeOH-CH2Cl2)
실시예 10(1S)-[[(2S)-메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-로이실]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸 염산염
에테르(1.0M, 5ml)내에서 염산용액을 테트라하이드로퓨란(4ml) 및 메탄올(1ml)의 혼합물 내에서 실시예 7(40mg)의 교반한 용액에 첨가했다. 1 시간후, 실온에서 이 혼합물을 진공에서 농축하여 희미한 노란 색 고체인 염산 염을 제조했다.
MMP 억제 활동도-형광 분석(Fluorimetric Assay)
콜라게나아제-1(MMP-1), 콜라게나아제-2(MMP-8), 젤라티나아제-A(MMP-2), 젤라티나아제-B(MMP-9) 및 스트로멜리신-1(MMP-3)의 억제제로서 작용하는 일반식(1)의 화합물의 효능이 하기 절차에 의해 결정되었다:
억제제를 0.02% b-메르캅토에탄올을 포함한 디메틸설폭시드내에서 용해하였고 일련의 희석제를 제조하였다. 활성화된 효소를 50mM 트리스, pH 7.4, 5mM 염화칼슘, 0.02% NaN3및 브리즈 35을 포함한 분석 완충 용액 중λ에서 억제제 존재하는 상태와 존재하지 않은 상태에서 배양하였다. 시료를 형광분석 기질(Mca-Pro-Leu-Dpa-Ala- Arg-NH2)을 최종 농도 10μM 까지 첨가하기 전에 37℃에서 15분 동안 전보온하였다(preincubated). 상기 분석물을 37℃에서 90분 동안 배양한 다음 λex(355nm) 및 λem(460nm)에서 플루오로스캔 Ⅱ를 읽었다.
효소 활동도를 콜라게나아제 활동도를 억제제 없는 제어에서의 활동도와 비교하였고 그 결과를 억제제의 농도가 스트로멜리신 억제를 50% 초래한 것으로서 보고했다(IC50).
Claims (16)
- 하기 화학식(1)의 화합물 및 이들의 염, 용매 화합물 및 수화물.화학식 1상기에서:R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, (C1-6알킬)아릴, 아릴, C1-6알킬헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 A가 O, NR9또는 S(O)m이고, 여기에서 m=0-2 이고 R9이 H인 C1-6알킬-AR9기, C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-4알킬)아릴 또는 (C1-4알킬)헤테로아릴; 단 A=NR9이면 R9기는 동일하거나 다를 수 있고;R2은 수소 또는 C1-6알킬기이고;R3은 Alk가 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐기 및 n이 0 또는 1인 [Alk]nR6기이고;X는 NR9, O 또는 S이고;Y는 N 또는 CR4이고;R4및 R5은 동일하거나 다르고, R9, COR13, C1-3알킬-R13또는 C1-3알킬-COR13이고;R7은 수소 또는 R10CO이며, 여기에서, R10은 C1-4알킬, C1-4알킬아릴, C1-4알킬헤테로아릴, 시클로(C3-6)알킬, C1-4알킬-시클로(C3-6)알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R8은 아릴(선택적으로 R11로 치환됨), 헤테로아릴(선택적으로 R11로 치환됨), C1-4알킬(선택적으로 R11로 치환됨), C1-4알킬아릴(선택적으로 R11로 치환됨),C1-4알킬헤테로아릴(선택적으로 R11로 치환됨), 시클로(C3-6)알킬(선택적으로 R11로 치환됨), 시클로(C3-6)알케닐(선택적으로 R11로 치환됨) 또는 C1-4알킬-시클로(C3-6)알킬(선택적으로 R11로 치환됨),이며, 여기에서 p=1-2인 기, 또는이며, B 와 C가 또는 O, S, C(R9)2및 NR9로부터 독립적으로 선택된 것인 기 이고, R9은 동일하거나 다르고;R6은 AR9, 시클로(C3-6)알킬, 시클로(C3-6)알케닐, C1-6알킬, C1-6알콕시아릴, 벤질옥시아릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬헤테로아릴, C1-3알킬아릴, C1-6알킬-COOR9, 아미딘, 구아니딘, C1-6알킬-NHR10, CONHR10, NHCO2R10, NHSO2R10또는 NHCOR10이고;R11은 SO2R13, SR7, CO2R9, COR9, CON(R9)2(R9이 동일하거나 다름), N(R9)2(R9이 동일하거나 다름), NR9R12, OR9, 프탈이미도 또는 숙신이미도이고;R12는 수소 또는 COR9, CO2R9(R9이 수소가 아님), CONHR9또는 SO2R9(R9이 수소가 아님)기이고; 및R13은 N(R9)2(R9이 동일하거나 다름), C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤테로아릴이다.
- 제 1항에 있어서, R6은 아미딘 또는 구아니딘이 아니며; R8이 아릴, 알킬 또는 알킬아릴이면 치환되고; 및 R11은 SO2R13, SR7, COR13, N(R9)2, NR9R12, OR9, 프탈이미도 또는 숙신이미도인 화합물;
- 제 1항에 있어서, (1S)-[[(2R,S)-아세틸메르캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-로이실]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸; 및(1S)-[[(2S)-아세틸메르캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸로부터 선택된 화합물.
- 제 1항에 있어서, (1S)-[[(2S)-아세틸메르캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-2-페닐-2-부틸이미다졸;(1S)-[[(2R,S)-메르캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-로이실]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸;(1S)-[[(2S)-메르캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸; 및(1S)-[[(2S)-메르캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-로이실]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸 및 이것의 염산염으로 부터 선택된 화합물.
- 제 1항에 있어서, (1S)-[[(2S)-아세틸메르캅토-5-숙신이미도]-펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸;(1S)-[[(2S)-아세틸메르캅토-5-숙신이미도]-펜타노일-L-노르발리닐]아미노-3-메틸-2-부틸이미다졸; 및(1S)-[[(2S)-메르캅토-5-프탈이미도]-펜타노일-L-(S-메틸)시스테인일]아미노-2-페닐-2-부틸이미다졸로 부터 선택된 화합물.
- 상기 항중 어느 하나의 항에 있어서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이런 이성질체의 혼합물의 형태인 화합물.
- 상기 항중 어느 하나의 항의 화합물 및 약학적으로 수용할 수 있는 희석액 또는 담체로 이루어진 치료에 사용하기 위한 제약학적 조성물.
- 매트릭스 금속단백질 분해효소에 관계되거나 TNFα 또는 L-셀렉틴 세다제에 의해 매개된 증상의 치료 또는 예방를 위한 제 1항 내지 제 6항중 어느 하나의 항의 화합물을 사용하여서 되는 의약의 제조방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 암, 염증 및 염증성 질병, 조직 변성, 치주 질환, 안과 질환, 피부병, 열병, 심장혈관 효과, 출혈, 응고 및 급성 상 반응, 악액질 및 식욕 감퇴, 급성 감염, HIV 감염, 마비 상태, 이식세포 대 숙주반응, 자면역 질병, 리퍼퓨전 손상, 수막염, 편두통으로 부터 선택하여서 된 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 종양 성장, 맥관 형성, 종양 침입 및 확장, 변이, 복수증 및 악성 흉막 삼출액으로 부터 선택하여서 된 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 류머토이드 관절염, 골 관절염, 골 다공증, 천식, 다중 경화, 신경 변성, 알츠하이머 병, 아테로마성 동맥 경화증, 발작, 혈관 염, 크론질병 및 괘양성 대장염으로 부터 선택하여서 된 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 각막 괘양, 망막증 및 외과 상처 치료로 부터 선택하여서 된 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 건선, 아토피성 피부염, 만성 괘양 또는 표피 박탈 수포로부터 선택하여서 된 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 치주 염 및 치은염으로 부터 선택하여서 된 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 위염, 알레르기성 결막염, 습진 및 아나말락시로 부터 선택하여서 된 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 증상이 리스톤오시스, 울혈성 심부전증, 자궁 내막증, 아테로나성 관절염 및 내경화증으로 부터 선택하여서 된 방법.
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