CZ145598A3 - Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNF alfa a farmaceutický přípravek ji obsahující - Google Patents
Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNF alfa a farmaceutický přípravek ji obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ145598A3 CZ145598A3 CZ981455A CZ145598A CZ145598A3 CZ 145598 A3 CZ145598 A3 CZ 145598A3 CZ 981455 A CZ981455 A CZ 981455A CZ 145598 A CZ145598 A CZ 145598A CZ 145598 A3 CZ145598 A3 CZ 145598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- methyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 title abstract description 4
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- -1 benzyloxyaryl Chemical group 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 15
- XYKRTPDDILXVSU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-methylimidazol-4-amine Chemical compound CCCCC1=NC=C(N)N1C XYKRTPDDILXVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 14
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 14
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- OOEDMRXPYLHGTI-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1(CCCC)N=CC(N)=N1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CCCC)N=CC(N)=N1 OOEDMRXPYLHGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 claims description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- HGGLDADJQQPKKC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-methylimidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1C HGGLDADJQQPKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 claims 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 claims 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 claims 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 claims 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 abstract 1
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 3
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1 SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BDSPTFQIOAEIII-UHFFFAOYSA-N 2,3,4a,6,7,8a-hexahydro-[1,4]dioxino[2,3-b][1,4]dioxine-2,3,6,7-tetrol Chemical compound O1C(O)C(O)OC2OC(O)C(O)OC21 BDSPTFQIOAEIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUIQIXFZVXZTF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(ethyliminomethylidene)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NC(=O)CCN(C)C XMUIQIXFZVXZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVHVEDBGWJYSI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCN1C(=O)CCC1=O YSVHVEDBGWJYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTATXYKYCYEMI-QSZVZPBDSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=O GOTATXYKYCYEMI-QSZVZPBDSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBONTBFBPDYXOC-UHFFFAOYSA-N Cl.NC=1N(C(=NC1)CCCC)C Chemical compound Cl.NC=1N(C(=NC1)CCCC)C OBONTBFBPDYXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LYQGOEDRAMXNDU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(N=C1)(CCCC)C Chemical compound NC1=NC(N=C1)(CCCC)C LYQGOEDRAMXNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SEWLQRPKYMZHDM-ZDUSSCGKSA-N benzyl n-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SEWLQRPKYMZHDM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IYVRCRLTSLAISF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCN1C(=O)CCC1=O IYVRCRLTSLAISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- BBACSHIJBOGXKL-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BBACSHIJBOGXKL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové skupiny merkaptoalkylpeptidylových sloučenin, jejich použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s matrix metalloproteinázou nebo TNFa a farmaceutického přípravku, který ji obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Metalloproteinázy, zahrnující matrix metalloproteinázu (MMP), (lidskou fibroblastovou) kolagenázu, želatinázu a nádorový nekrotický faktor (TNF), jejich způsoby působení a také jejich inhibitory a jejich klinické účinky jsou popsány ve spisu WO A 9 611 209, jehož obsah je zde zahrnut jako odkaz.
Bylo ukázáno, že sloučeniny, které mají vlastnost spočívající v inhibování působení metalloproteináz obsažených v rozbité pojivové tkáni, jako je kolagenáza, stromelysin a želatináza, inhibuji uvolňování TNF jak in vitro tak in vivo. Viz Gearing a spol.: Nátuře 1994, 370, 555, McGeehan a spol.: Nátuře, 1994, 370, 558, britská patentová přihláška 2 268 934 a spis WO A 9 320 047. Všechny tyto popsané inhibitory obsahují zinečnatou vazebnou skupinu kyseliny hydroxamové jako imidazolem substituované sloučeniny popsané ve spisu WO A 9 523 790. Další sloučeniny, které inhibuji MMP a TNF, jsou popsány ve spisech WO A 9 513 289 a WO A 9 611 209.
Sloučeniny, které inhibuji kolagenázu, která má strukturní části podobné skupinám podle tohoto vynálezu, zahrnují ty sloučeniny, které jsou obsaženy v USA patentu č. 4 511 504, vydaném
16. dubna 1985, a USA patentu č. 4 568 666, vydaném 4. února
1986.
99 • 9 9 9
9 99
9 • · • 999
Sloučeniny podobných struktur, které jsou nárokovány pro inhibování stromelysinu (proteoglykanázy), jsou zahrnuty v USA patentu č. 4 771 037, vydaném 13. září 1988.
Nedávné zprávy ukazují, že nové enzymy skupiny MMP také zprostředkují ubývání adhezních molekul, jako jsou selektiny, jako je L-selektin. Tyto rozpustné adhezní molekuly jsou zahrnuty v četných onemocněních zahrnujících rakovinu, autoimunitní a zánětlivé odpovědi. Bylo navrženo, že jakmile je jednou rozštěpen, selektin se váže na příslušné ligandy a to je důvodem jejich biologické aktivity. Léčiva, která interferují s navázáním nebo která brání navázání ligandů na selektiny, budou užitečná jako léčiva pro léčení různých shora popsaných onemocnění .
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje nové merkaptoalkylpeptidylové sloučeniny obecného vzorce I, které jsou užitečnými inhibitory onemocnění vyvolaných matrix metalloproteinázami a/nebo TNFa včetně degenerativních onemocnění a některých rakovin.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R (I), v němž
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) arylovou skupinu, arylovou skupinu, alkyl (s 1 až 6 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkyl (s 1 až 6 atomy uhlíku)-AR9 skupinu, v níž A znamená atom kyslíku, skupinu NR9 nebo skupinu S(0)m, kde m znamená číslo 0 až 2, R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy
• ♦ • · ·· • · ♦ • · ·· ♦*· uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)arylovou skupinu nebo alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku) heteroarylovou skupinu a jestliže A znamená skupinu NR9, skupiny R9 mohou být stejné nebo různé,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu [Alk]nR6,v níž Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a n znamená číslo 0 nebo 1,
X znamená skupinu NR9, atom kyslíku nebo atom síry,
Y znamená atom dusíku nebo skupinu CR4,
R4 a R5 znamenají stejnou nebo různou skupinu, při čemž znamenají R9, COR13, skupinu alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)-R13 nebo skupinu alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)-COR13,
R7 znamená atom vodíku nebo skupinu R10CO,v níž R10znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku) arylovou skupinu, alkyl (s 1 až 4 atomy uhlíku) heteroarylovou skupinu, cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)ovou skupinu, alkyl (s 1 až 4 atomy uhlíku) cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku) ovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyl(se 2 až 6 atomy uhlíku)arylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
R® znamená arylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11) , heteroarylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11),alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou R11) ,alkyl (s 1 až 4 atomy uhlíku)arylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11) ,alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11),cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou R11) , cykloalkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou R11),alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)-cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku) ovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11) , skupinu obecného vzorce
nebo v nichž p znamená číslo 1 až 2, nebo skupinu obecného vzorce
v němž B a C jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny C(R9)2a skupiny NR9,
R6 znamená skupinu AR9, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)arylovou, benzyloxyarylovou, arylovou, heteroarylovou, alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)heteroarylovou, alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)arylovou, skupinu alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-COOR9, amidinovou skupinu, quanidinovou skupinu, skupinu alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) -NHR10, CONHR10, NHCO2R10 ,NHS02R10nebo NHCOR10,
R11znamená skupinu SO2R13,SR7, CO2R9,COR9, CON(R9)2(kde R9 znamenají stejné nebo rázné skupiny), N(R9)2(kde R9 znamenají stejné nebo rázné skupiny), NR9R12,OR9, ftalimidovou nebo sukcinimidovou skupinu,
R^·2 znamená atom vodíku nebo skupinu COR9, CO2R9 (kde R9 neznamená atom vodíku), CONHR9 nebo SO2R9 (kde R9 neznamená atom vodíku) a
R33znamená skupinu N(R9)2(v níž R9 znamenají stejnou nebo ráznou skupinu) , alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou, heteroarylovou, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)arylovou nebo alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu, a jejich soli, solváty a hydráty.
Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku, například těch, které jsou v obecném vzorci I označeny ·· 9999 • · • 9 9 9
999· • « · · • · ·· « 99 9999 ·
9 · · 9999
999 999 99 ♦·· ·♦·· hvězdičkou. Přítomnost jendoho nebo více těchto asymetrických center ve sloučenině obecného vzorce I poskytuje stereoisomery.
V každém případě je tento vynález chápán tak, že se týká všech těchto stereoisomerů, včetně enantiomerů a diastereomerů, a jejich směsí včetně jejich racemických směsí.
V obecných vzorcích se vlnovka ~ používá k označení potenciálního asymetrického centra, které představuje možnost R- a
S-konfigurací, označení < a tečkovaná čára .... znamenají jedinou konfiguraci na asymetrickém centru.
Pojem alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku samotný nebo v kombinaci, jak se používá v tomto spisu, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl a podobné skupiny.
Pojem alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl a podobné skupiny.
Pojem alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku a s jednou dvojnou vazbou se stereochemií E nebo Z. Tento pojem zahrnuje například vinyl, 1-propenyl, 1- a 2-butenyl, 2-methyl-2-propeny1 atd.
Pojem cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku) znamená nasycenou alicyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné skupiny.
Pojem cykloalkenyl(se 3 až 6 atomy uhlíku) znamená alicyklickou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a s jednou dvojnou vazbou. Tento pojem zahrnuje například cyklopentenyl nebo cyklohexenyl.
9 «· ···· ·· ·· « · * · · · · • ···« · · ·♦ « · < 9 9 999 9 9
9 · · · ·
999 99 99
Pojem aryl znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu se substituentem (substituenty) vybraným (i) například z atomu halogenu, trifluormethylu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, fenylu apod.
Pojem atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem heteroaryl znamená aromatické kruhové systémy s pěti až deseti atomy uhlíku, z nichž alespoň jeden je vybrán ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, dusíku nebo síry a zahrnuje například furanyl, thiofenyl, pyridyl, indolyl, chinolyl apod.
Pojmy chráněná aminová skupina a chráněná karboxyskupina znamenají aminovou a karboxyskupinu, které jsou chráněny způsobem, který je známý odborníkům z oblasti techniky. Například aminová skupina může být chráněna benzylozykarbonylovou, terč.butoxykarbonylovou, acetylovou nebo podobnými skupinami, nebo ve formě ftalimidové nebo podobných skupin. Karboxyskupina může být chráněna ve formě snadno odštěpitelného esteru, jako je methyl, ethyl, benzyl nebo terc.butylester.
Pojem alkoxyskupina znamená alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s maximálně šesti atomy uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terc.butoxy a podobná skupina.
Pojem alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se žádným až čtyřmi atomy uhlíku, která zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl a podobné skupiny.
Mezi soli sloučenin obecného vzorce I patří farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami odvozené od anorganických a organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, p-toluensulfonáty, fosfonáty, sulfáty, chlo• · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··♦ ♦ · · · • φ · · · · · · · ·· • · · · · ·«*····
9 · · · · · · ··· *·· ·· ··· ·· ·* ristany, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, vínany a benzoáty.
Soli mohou být tvořeny také bázemi. Mezi tyto soli patří soli odvozené od anorganických a organických bází, například soli alkalických kovů, jako jsou horečnaté nebo vápenaté soli, a soli organických aminů, jako jsou soli morfolinu, piperidinu, dimethylaminu nebo diethylaminu.
Jestliže chráněná karboxyskupina ve sloučeninách podle vynálezu znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, může znamenat metabolicky labilní ester obecného vzorce CO2Z,v němž Z může znamenat ethylovou, benzylovou, fenethylovou, fenylpropylovou, Á- nebo β-naftylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 4-terc. butylfenylovou, 2,2,2-trifluorethylovou,1-(benzyloxy)benzylovou, l-(benzyloxy)ethylovou, 2-methyl-l-propionyloxypropylovou, 2,4,6-trimethylbenzyloxymethylovou nebo pivaloyloxymethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat jakýmkoliv vhodným způsobem známým z oblasti techniky a/nebo následujícími postupy. Je třeba si uvědomit, že v případě, kdy je vyžadován příslušný stereoisomer obecného vzorce I, může být použit zde popsaný syntetický postup s příslušným homochirálním výchozím materiálem a/nebo může být směs isomerů rozštěpena konvenčními způsoby dělení (např. HPLC).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou výrábět následujícím způsobem. Při popisu a v dále uvedených vzorcích skupiny R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , A, B, C, X, Y a Z znamenají jak shora uvedeno až na ty případy, kdy je uvedeno jinak. Je třeba vzít v úvahu, že může být potřeba, aby funkční skupiny, jako je aminová, hydroxylová nebo karboxylová skupina, které jsou přítomny v různých níže popsaných sloučeninách a které je žádoucí zachovat, byly před počátkem jakékoliv reakce v chráněné formě. V těchto případech může být odstranění chránící skupiny posledním stupněm příslušné reakce. Vhodné chrání8 cí skupiny pro tyto funkce budou zřejmé odborníkům z oblasti techniky. Pro specifické podrobnosti viz Protective Groups in
Organic Synthesis”, Wiley Interscience, T.W.Greene, PGM Wuts.
• · ·· ···· ·« »· «··· ··· »··» • · · ·*·· · ···.
• · « « · · * ···· · • « · · · · · · ... ··* ·· ··· ·· ··
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I zahrnuje odstranění chránících skupin (například hydrolýzou) ze sloučeniny obecného vzorce II
(II), v němž R7 znamená vhodnou chránící skupinu (např. terč.butyl, trityl, benzoyl nebo acetát).
Je třeba vzít v úvahu, že v případě, kdy je vyžadován příslušný stereoisomer obecného vzorce I, lze ho získat konvenčními zpsůoby štěpení, jako je vysokoúčinná kapalinová chromatografie. Jestliže je to žádoucí, mohou se však v kondenzační reakci pro získání příslušného steroisomeru obecného vzorce I použít homochirální výchozí materiály. Příkladem je následující příprava.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět kondenzací kyseliny obecného vzorce III
v němž R1, R7 a R8 znamenají jak shora uvedeno, (III), nebo jejího aktivního derivátu, s aminem obecného vzorce IV
(IV), e* ·· φ φ · · • · ·· ··· · · φ · · ·· φ· • · v němž R2, R3, R5, X a Υ znamenají jak shora uvedeno.
Mezi aktivní deriváty kyselin obecného vzorce III patří například anhydridy kyselin nebo halogenidy kyselin, jako jsou chloridy kyselin.
Kondenzační reakce se mohou provádět použitím standardních podmínek pro aminační reakce tohoto typu. Reakce může tedy probíhat v rozpouštědle, například inertním organickém rozpouštědle, jako je ether, například cyklický ether, jako je tetrahydrofuran, amidu, například substituovaném amidu, jako je dimethylformamid, nebo halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, za nízké teploty, např. při -30 °C, až za teploty místnosti, jako je -20 °C až 0 °C, popřípadě v přítomnosti báze, např. organické báze, jako je amin, např. triethylamin nebo cyklický amin, jako je N-methylmorfolin. Jestliže se použije kyselina obecného vzorce III, reakce se maže dále provádět v přítomnosti kondenzačního činidla, například diimidu, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, s výhodou v přítomnosti triazolu, jako je 1-hydroxybenzotriazol. Kyselina maže být zreagována také s chlormravenčanem, například ethylesterem chlormravenčí kyseliny, před reakcí s aminem obecného vzorce IV.
Kyselina obecného vzorce III se maže vyrábět jakýmkoliv zpasobem popsaným ve spisu WO A 9 611 209.
Aminy obecného vzorce IV se mohou vyrábět z ketonu obecného vzorce V reduktivní aminací nebo redukcí odpovídajícího oximu obecného vzorce VI, který se maže snadno připravit ze sloučeniny obecného vzorce V.
R3
Z = 0 (V)
Z = NOH (VI) V' Z=0
VI, Z-NOH • · ······ · · ·· ·· · · ·· • · ······ • · · · · ······· • · ·· ···· ··· ··· ·· ····· ··
Ketony obecného vzorce V se mohou vyrábět z vhodně chráněného (například SEM) imidazolu lithiací při -78 °C butyllithiem následovanou reakcí s derivátem kyseliny obecného vzorce VII
R3 - COOH (VII).
Mezi vhodné deriváty kyselin obecného vzorce VII patří anhydridy kyselin, amidy kyselin nebo halogenidy kyselin, jako jsou chloridy kyselin.
Kyseliny obecného vzorce VII se mohou snadno získávat z komerčně dostupných výchozích materiálů použitím způsobů známých odborníkům z oblasti techniky. Některé jejich amidy jsou také dostupné komerčně.
Tento vynález zahrnuje také heterocykly, jako jsou imidazoly, oxazoly, thiazoly a triazoly, které se mohou vyrábět standardními cyklizačními reakcemi vhodně chráněného aldehydu obecného vzorce VIII
H2N - CHR3 - CHO (VIII) s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin. Například imidazoly se mohou vyrábět reakcí vhodně chráněného aldehydu obecného vzorce VIII s amoniakem a glyoxalem. Aldehydy obecného vzorce VIII se mohou vyrábět redukcí odpovídajících vhodně chráněných Á-aminokyselin.
Tyto aminokyseliny a jejich deriváty se mohou získávat v opticky čisté nebo v racemické formě. V homochirální formě poskytují asymetrické stavební bloky pro enantiospecifické syntézy sloučenin obecného vzorce I. Mnohé z těchto derivátů lze snadno získat z komerčně dostupných výchozích materiálů způsoby známými odborníkům z oblasti techniky. Viz The Practice of Peptide Synthesis M. Bodanszka a spol., Springer Verlag, New York 1984, a spis WO A 9 221 360.
• · ····· · · • · ·· · · · ··· · • · · · · · · ··· ··· ·· · · · ··
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět také vzájemnou přeměnou jiných sloučenin obecného vzorce I. Tak například sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se může vyrábět hydrogenací (použitím paladia na uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, např. ethanol) sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku. V dalším příkladu se sloučenina obecného vzorce I, v němž R7 znamená skupinu R10CO, může vyrábět acylací (vhodným chloridem kyseliny obecného vzorce R10COC1 v přítomnosti báze, jako je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, např. dichlormethan) sloučeniny obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku.
Jakékoliv směsi konečných produktů nebo meziproduktů lze rozdělit, na základě fyzikálně-chemických rozdílů jednotlivých složek, známým způsobem na čisté konečné produkty nebo meziprodukty, například chromatografií, destilací, frakční krystalizací nebo tvorbou soli, jestliže je to za daných okolností vhodné nebo možné.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují in vitro aktivity inhibující stromelysin, kolagenázu a želatinázu. Sloučeniny podle vynálezu vykazují také in vitro inhibici uvolňování TNFa. Aktivita a selektiva těchto sloučenin může být stanovována testem inhibice příslušného enyzmu, například tak, jak je to popsáno v příkladech A až H spisu WO A 9 611 209. Níže je uveden flurometrický test.
Tento vynález se také týká způsobu léčení pacientů (včetně člověka a/nebo zvířat savců z mlékárenského, masného nebo kožedělného průmyslu nebo chovaných jako domácí zvířata), kteří trpí poruchami nebo onemocněními, které lze připsat matrix metalloproteinázám a/nebo TNFa, jak shora popsáno, a podrobněji, způsobu léčení, který zahrnuje podávání inhibitorů matrix metalloproteináz obecného vzorce I jako účinných složek.
• ···· · ··· ·· · ·· · · · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se tedy mohou používat, mimo jiné, při léčení osteoartritidy a revmatické artritidy a při onemocněních a indikacích jako důsledku nadexprese těchto matrix metalloproteináz, jak k tomu dochází v některých metastázových nádorových buněčných liniích.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné v humánní nebo veterinární medicíně, jelikož jsou účinné jako inhibitory TNFa a MMP. V jiném aspektu se tedy tento vynález týká:
- způsobu ovlivnění (čímž se rozumí léčení nebo předcházení) onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNFa a/nebo MMP u savců, zvláště u lidí, vyznačujícího se tím, že se savci podává účinné množství sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli,
- sloučeniny obecného vzorce I pro použití v humánní nebo veterinární medicíně, zvláště pro ovlivnění (čímž se rozumí léčení nebo předcházení) onemocnění nebo stavů vyvolaných TNFa a/nebo MMP, a
- použití sloučeniny obecného vzorce I při přípravě činidla pro ovlivnění (čímž se rozumí léčení nebo předcházení) onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNFa a/nebo MMP.
Mezi onemocnění nebo stavy, na které je shora odkazováno, patří zánětlivá onemocnění, autoimunitní onemocnění rakovinou, kardiovaskulární choroby, onemocnění zahrnující destrukci tkání, jako je revmatická artritida, orsteoartritida, osteoporóza, neurodegenerace, Alzheimerova choroba, atheroskleróza, městnavé selhání srdce, mrtvice, vaskulitida, Crohnova nemoc, vředovitá kolitida, skleróza multiplex, periodontitida, zánět dásní a ta onemocnění a stavy, mezi něž patří destrukce tkání, jako je resoprce kostí, hemoragie, koagulace, akutní fázová odpověď, kachexie a anorexie, akutní infekce, HIV infekce, horečka, šokové stavy, reakce mezi štěpem a hostitelem, dermatologické stavy, hojení chirurgických ran, psoriáza, atopická dermatitida, epidermolytická bulóza, růst nádorů, angiogeneze a invaze sekundárních metastáz , oftalmologická onemocnění, retinopatie, ulce• φ ·· ·Φ·Φ ·· φφ • · · φφφφ • φφφφ · φφφ φφ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφ φφ race rohovky, reperfůzní poranění, migréna, meningitida, astma, rhinitida, alergická konjunktivitida, ekzém a anafylaxie.
U léčení revmatické artritidy, osteoartritidy a u onemocnění a indikací pocházejících z nadexprese matrix metalloendoproteináz, jak se nacházejí v některých metastatických nádorových buněčných liniích, nebo u jiných onemocnění zprostředkovaných matrix metalloproteinázami nebo zvýšenou produkcí TNFa, se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat orálně, místně, parenterálně, inhalačním sprejem nebo rektálně v prostředcích s dávkovými jednotkami obsahujícími netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a ředidla. Pojem parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární a intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Vedle léčení teplokrevných zvířat, jako jsou myši, krysy, koně, dobytek, ovce, psi, kočky atd., jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčení lidí.
Farmaceutický prostředek obsahující účinnou složku může existovat ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké tobolky, sirupy nebo elixíry. Prostředky pro orální použití se mohou připravovat podle kteréhokoliv způsobu známého v oblasti techniky pro výrobu farmaceutických prostředků a tyto prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny sestávající ze sladících činidel, ochucovacích činidel, barvících činidel a ochranných činidel, aby se získaly farmaceuticky elegantní a chutné přípravky. Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito excipienty mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a dezintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, vazebná činidla, například škrob, želatina nebo arabská guma, a mazací činidla, například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být ne• » * *·»· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · ·· • · · · · ···* · • · · » · · • ·· ··· ·· ·· potažené nebo mohou být potaženy známými způsoby, aby se zpozdila dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a tak se dosáhlo trvalého účinku po delší dobu. Například pro časové zpoždění se může používat takový materiál, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tablety mohou být potaženy také způsoby popsanými v USA patentech 4 256 108, 4 166 452 a 4 265 874 za vzniku osmotických terapeutických tablet pro kontrolované uvolňování.
Prostředky pro orální použití mohou být přítomny také jako tobolky z tvrdé želatiny, v nichž je účinná složka smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako tobolky z měkké želatiny, v nichž je účinná složka smíchána s vodným nebo olejovým prostředím, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují účinné materiály ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito excipienty jsou suspendační činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová a arabská guma, dispergačními nebo smáčecími činidly mohou být přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecithin, kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylen s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například monooleát polyoxyethylensorbitanu. Vodné suspenze mohou obsahovat také jedno nebo více ochranných činidel, například ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více ochucovacích činidel a jedno nebo více sladících činidel, jako je sacharosa nebo sacharin.
9 ·* 9999 • 9 9 9999 9 999
9 99 9 99 9999 9
9 99 9 999 999 999 99 999 99 99
Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním účinné složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro získání příjemné chuti orálního přípravku se mohou přidávat sladící činidla, jako jsou shora uvedená činidla, a ochucovací činidla. Tyto prostředky mohou být chráněny přidáním anti-oxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují účinnou složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více ochrannými činidly. Mohou být přítomna také vhodná dispergační nebo smáčecí a suspendační činidla, například sladící, ochucovací a barvící činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou existovat také ve formě emulzí oleje ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin, nebo jejich směsi. Vhodnými emulgačními činidly mohou být přirozeně se vyskytující gumy, například arabská nebo tragantová guma, přirozeně se vyskytující fosfatidy, například sojová zrna, lecithin, a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například monooleát sorbitanu a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například monooleát polyoxyethylensorbitanu. Emulze mohou obsahovat také sladící a ochucovací činidla.
Sirupy a elixíry se mohou připravovat spolu se sladícími činidly, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharosou. Tyto prostředky mohou obsahovat také uklidňující činidlo, ochranné, ochucovací a barvící činidlo. Farmaceutické prostředky mohou existovat ve formě sterilních vodných nebo olejovitých suspenzí pro injekční podávání. Tato suspenze se mů• · • · · • · že připravovat podle známých postupů z oblasti techniky použitím těch vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních činidel, která byla shora uvedena. Sterilní injektovatelný přípravek může existovat také jako sterilní roztok nebo suspenze pro injekci v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která se mohou používat, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo jako suspendační prostředí se konvenčně používají také sterilní netuhnoucí oleje. Pro tento účel se může použít jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej zahrnující syntetické mono- nebo di-glyceridy. Při přípravě prostředků ve formě injekcí se používají také mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat také ve formě čípků pro rektální podávání léčivé látky. Tyto prostředky se mohou vyrábět smícháním léčivé látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je za obvyklých teplot pevný, ale který je kapalný za rektální teploty a bude tedy v konečníku tát a tak uvolňovat léčivou látku. Takovým materiálem je kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro místní použití se používají krémy, masti, želé, roztoky nebo suspenze atd. obsahující sloučeniny obecného vzorce I (Pro účely této přihlášky místní aplikace zahrnuje také ústní vody a kloktadla.).
Pro léčení shora uvedených stavů jsou užitečné dávky v rozmezí řádově od 0,05 do 140 mg na kg tělesné hmotnosti za den (2,5 mg až 7 g na pacienta za den). Například zánět lze účinně léčit podáním od 0,01 do 50 mg sloučeniny na kg tělesné hmotnosti za den (0,5 až 3,5 g na pacienta za den).
Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosnými materiály při výrobě jednotlivé dávkové formy, bude záviset na léčeném hostiteli a na příslušném způsobu podávání. Například ·· « · • · · ···· · ··· • · · · · ·· ···· · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· přípravek pro orální podávání lidem může obsahovat od 5 do 95 % hmotn. účinné složky z celkové hmotnosti prostředku. Jednotkové dávkové formy budou obvykle obsahovat od 1 do 500 mg účinné složky.
Tomu je však třeba rozumět tak, že specifické dávkové množství pro příslušného pacienta bude záviset na různých faktorech, včetně účinnosti specifické použité sloučeniny, na věku, na tělesné hmotnosti, na obecném zdraví, na pohlaví, na době podávání vzhledem ke stravě, na způsobu podávání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na intenzitě příslušného onemocnění, které se léčí.
Následující neomezující příklady jsou zamýšleny jako ilustrace přípravy sloučenin obecného vzorce I a jako takové nejsou zmaýšleny jako omezení tohoto vynálezu, jak je zde dále uvedeno v připojených nárocích.
V příkladech jsou používány následující zkratky:
RT znamená teplota místnosti,
EDC znamená hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropoyl)-3ethy1-karbodi imidu,
TNFÁ znamená nádorový nekrotický faktor Á,
LPS znamená lipopolysacharid a
ELISA znamená test enzymem navázaným na imunosorbent.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 (S)-N-(Benzyloxykarbonyl)leucinal
Roztok methylesteru (S) -N-(benzyloxykarbonylleucinu (8,22 g, 29,4 mmolu) v suchém toluenu (80 ml) se nechá po kapkách zreagovat při -78 °C s roztokem di-isobutylaluminiumhydridu (1,0 M, 74 ml, 74 mmolů) v toluenu. Roztok se míchá 30 minut při -78 °C před tím, než se přidá methanol (3,5 ml), aby se • ·
• · · · • · · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ··· · · reakce zastavila. Studená směs se pak přidá k míchanému vodnému roztoku hydrogenvínanu draselného (200 ml) . Po další 1 h míchání se směs extrahuje etherem (3 x 200 ml), spojené etrakty se promyjí solným roztokem (400 ml) , vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý olej. Tento materiál se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni .
Podobně byl připraven meziprodukt 2.
Meziprodukt 2 (S)-N-(Benzyloxykarbonyl)fenylalaninal (S)-N-(Benzyloxykarbonyl)fenylalaninal byl připraven z methylesteru (S)-N-(benzyloxykarbonyl)fenylalaninu (8,0 g) jako bezbarvý olej, který byl v dalším stupni použit bez čištění.
Meziprodukt 3
2-[l-(N-Benzyloxykarbonylamino)-3-methyl]butylimidazol
Roztok meziproduktu 1 (29,4 mmolu) a dihydrátu trimeru glyoxalu (10,36 g, 49,3 mmolu) v methanolu (150 ml) se nechá zreagovat s plynným amoniakem při -15 °C. Po 4 h míchání při -10 °C se směs nechá ohřát na RT a míchá se přes noc. Oranžová suspenze se vlije do vody (400 ml) a výsledná bílá pevná látka se odstraní filtrací. Získá se tak titulní sloučenina (3,96 g, 47 %) jako bílá pevná látka. TLC: Rf 0,42 (5 % MeOH-CH2Cl2).
Meziprodukt 4
2-[l-(N-Benzyloxykarbonylamino)--fenyl]ethylimidazol
Meziprodukt 4 se vyrobí podobným způsobem z meziproduktu jako téměř bílá pevná látka (4,1 g, 32 %) . TLC: Rf 0,38 (5 %
MeOH-CH2Cl2).
• · · · 9 9 9 9 · · 9 ·
9 · · 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 • · · · · ·· 9 9 9 9· • · 99 9999
999 «99 99 99999 99
Meziprodukt 5 (S) -2 - [ 1- (N-Benzyloxykarbonylamino) -3-methyl] -1- (1,1-dimethylethoxykarbonyl)butylimidazol
Roztok di-terc.butyldikarbonátu (5,47 g, 25 mmolů) v dimethyl formám i du (80 ml) se přikape k míchanému roztoku meziproduktu 5 (7,2 g, 25 mmolů), diisopropylethylaminu (4,35 ml, 25 mmolů) a dimethylaminopyridinu (92 mg, 0,75 mmolu) v dimethylformamidu (140 ml) při 3 °C. Směs se pomalu nechá ohřát na RT a míchá se přes noc. Hnědá směs se vlije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se třikrát promyjí vodou a jednou solným roztokem, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se tak surový produkt jako hnědý olej. Vyčištěním bleskovou chromatografii na koloně silikagelu, eluce 20 % ethylacetátu v hexanu se získá žádaný produkt jako světle žlutý olej. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu (12 ml) a přidá se pentan (50 ml). Směs se na 2 h umístí do vymrazovače, potom se sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (7,70 g, 20 mmolů, 79 % hmotn.) jako světle žlutý olej. TLC Rf 0,20 (33 % ethylacetátu v hexanu), ee test: 97,8 %.
Meziprodukt 6 (S)-2-[l-(N-Benzyloxykarbonylamino)-2-fenyl]-l-(l,1-dimethylethoxykarbonyl)ethylimidazol
Podobným způsobem se z meziproduktu 4 připraví titulní sloučenina jako světle žlutý olej (3,52 g, 53 % hmotn.). TLC Rf 0,16 (33 % ethylacetátu v hexanu), ee test: 97,5 %.
Meziprodukt 7 (S)-2-[l-(N-Benzyloxykarbonylamino)-3-methyl]butylimidazol
K míchanému rozotku meziproduktu 5 (7,5 g, 19,3 mmolu) v • · • · • · · · · · · · « · · • · · · · ·· · · · · · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ·· dichlormethanu se při 3 °C přidá kyselina trilfuoroctová (15,3 ml, 198 mmolů) . Směs se pamalu nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se odpaří ve vakuu dosucha a potom se dvakrát zahustí ze směsi heptanu s dichlormethanem. Získá se titulní sloučenina (5,53 g, 100 % hmotn.) jako bílá pěna.
TLC Rf 0,26 (5 % methanolu v dichlormethanu).
Meziprodukt 8 (S) -2-[1-(N-Benzyloxykarbonylamino)-2-fenyl]ethylimidazol
Podobným způsobem se z meziproduktu 6 připraví titulní sloučenina jako světle žlutá pěna (2,5 g, 100 % hmotn.). TLC Rf 0,32 (5 % methanolu v dichlormethanu).
Meziprodukt 9 (S)-2-(l-Amino-3-methyl)butylimidazol
Roztok meziproduktu 7 se hydrogenuje za teploty místnosti a atmosferického tlaku nad 10% (hmotn.) paladiem na uhlí (50% hmotn.) v ethanolu přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se surová titulní sloučenina jako bezbarvá pěna, která se přímo použije v následujícím stupni.
Meziprodukt 10 (S)-2-[l-Amino-3-fenyl)ethylimidazol
Podobným způsobem se z meziproduktu 8 připraví titulní sloučenina jako světle žlutá pěna, která se použije přímo v následujícím stupni bez dalšího čištění.
• * · · · · • to ·· ·· · · ····<·· • · · ····· ··· • · «· · ·· ···· · • · ·· ···· ··· «·· ·· ·»· ·· ··
Meziprodukt 11
Ethylester 5-sukcinimidopentanové kyseliny
Ke směsi sukcinimidu (248 g, 2,5 molu) , uhličitanu draselného (346 g, 2,5 mmolu) a ethylesteru 5-brompentanové kyseliny (400 g, 1,9 molu) se přidá dimethylformid (800 ml). Směs se zahřívá 3 h na 110 až 120 °C před tím než se ochladí na RT. Přidá se voda (2,5 1) a směs se extrahuje methyl-terc.butyl-etherem (4x11). Spojené extrakty se promyjí vodou (400 ml), vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (310 g, 71 % hmotn.) jako světle žlutý olej. TLC Rf 0,3 (methyl-terc.butylether).
Meziprodukt 12
5-Sukcinimidopentanová kyselina
Roztok meziproduktu 11 (130 mg, 572 mmolu) v dihydrogenorthofosforečnanu draselném (50 nM, 650 ml) se nechá zreagovat s Novozymem 435 (2 g). Přidá se NaOH (6N), aby se pH udrželo na hodnotě 7. Po 3 h se enzym odstraní filtrací a promyje se malým množstvím vody. Filtrát se okyselí na pH 1 přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové, roztok se zahustí ve vakuu na 100 ml a potom se extrahuje dichlormethanem (3 x 250 ml) . Spojené extrakty se promyjí solným roztokem (100 ml), vysuší (MgSO4) a odpaří ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (99 g, 81 % hmotn.) jako bílá pevná látka. TLC Rf 0,2 (50 % ethylacetátu s hexanem).
Meziprodukt 13 (R,S)-2-Brom-5-sukcinimidopentanová kyselina
Roztok meziproduktu 12 (60 g, 300 mmolfl) v 1,2-dichlorethanu (120 ml) se nechá při 80 °C po kapkách zreagovat s thionylchloridem (26,6 ml, 370 mmolů) . Tato směs se míchá 30 minut ·· · · φ φ · φ φφφ φ φ · · • · φ · ··· · * φφ • · ♦ · φ ·· · φ φ φ · • · · · · φφφ φφφ ··· ·· ··· φφ φ* před tím než se přidá chlorid fosforitý (2,6 ml, 30 mmolů) . Potom se během 20 minut přidá po kapkách brom (18,6 ml, 360 mmolů) a směs se míchá 16 h při 80 °C. Směs se ochladí na RT a přidá se voda (200 ml). V míchání se pak pokračuje 2,5 h při 50 °C. Směs se ochladí na RT, sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (82 g, 98 % hmotn.) jako světle oranžový prášek. TLC Rf 0,3 (50 % ethylacetátu v hexanu).
Meziprodukt 14 (R,S)-2-Acetylmerkapto-5-sukcinimidopentanová kyselina
Roztok meziproduktu 13 (20 g, 72 mmolů) v tetrahydrofuranu (100 ml) se nechá po částech zreagovat při 5 °C s thiooctanem draselným (8,21 g, 72 mmolů). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 h. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a zbytek se roztřepe mezi methyl-terc.butylether (400 ml) a vodu (40 ml) . Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (40 ml), vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (14,4 g, 78 % hmotn.) jako žlutý olej. TLC Rf 0,3 (50 % ethylacetátu v hexanu).
Meziprodukt 15 (1S) - [ (N-Benzoyloxykarbonyl) -L- (-S-methyl) cysteinyl]amino-3-methyl-2-butylimidazol
Roztok N-benzoyloxykarbonyl-L-(S-methyl)cysteinu (3,50 g, 14,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (60 ml) se nechá zreagovat při 0 °C s meziproduktem 9 (2,07 g, 13,5 mmolu) a EDC (2,82 g, 14,8 mmolu) . Směs se pak nechá ohřát na RT a míchá se přes noc. Směs se zahustí ve vakuu na 30 ml a přidá se IN kyselina chlorovodíková (20 ml) . Směs se pak extrahuje dichlormethanem (5 x 100 ml) a spojené extrakty se promyjí solným roztokem (100 ml) , vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (3,40 g, 68 %) jako bezbarvý olej. TLC Rf 0,3 (5 % metha• · nolu v dichlormethanu).
Meziprodukt 16 (IS) -[ (N-Benzoyloxykarbonyl) -L-norvalinyl]amino-3-methy 1-2-butylimidazol
Podobným způsobem se z N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinu (3,43 g, 15 mmolů) a meziproduktu 9 (2,20 g, 14 mmolů) připraví titulní sloučenina jako světle Žlutý olej (94 % hmotn.). TLC Rf 0,4 (5 % methanolu s dichlormethanem).
Meziproduktt 17 (1S) -[L-(S-Methy1)cysteiny1]amino-3-methy1-2-butylimidazol
Roztok meziproduktu 15 (3,40 g, 9,2 mmolu) v dichlormethanu (100 ml) se nechá zreagovat při 0 °C s trif luoroctovou kyselinou (11,4 ml, 14,8 mmolu). Směs se zahřeje ne RT a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve vodě (50 ml) . Přidává se IN NaOH, dokud pH roztoku nedosáhne
8. Směs se pak extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml), spojené extrakty se promyjí solným roztokem (100 ml), vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (0,99 g, 40 % hmotn.) jako bezbarvý olej. TLC Rf 0,1 (5 % methanolu v dichlormethanu).
Meziprodukt 18 (IS)-(L-Norvalinyl)amino-3-methyl-2-butylimidazol
Podobným způsobem se z meziproduktu 16 (5,0 g, 14 mmolů) připraví titulní sloučenina jako bílá pevná látka (50 % hmotn.). TLC Rf 0,2 (5 % methanolu s dichlormethanem).
« · ·· ··· · ·· ♦· ♦ · 9 9 99 • ··♦ · 999
99 9999· • · 9 9 9 9 99
999 999 99 999 9999
Příklad 1 (IS) - [ [ (2R, S) -Acetylmerkapto-5-ftalimido] -pentanoyl-L-leucyl]amino-3-methyl-2-butylimidazol
Roztok(R,S)-2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl-L-leucinu (meziprodukt 122 ze spisu WO A 9 611 209, 1 mmol) a meziproduktu 9 (1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se nechá zreagovat s N-hydroxybenzotriazolem (1 mmol) a EDC (1 mmol) a směs se míchá přes noc za RT. Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a roztok se promyje 8% (hmotn.) hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) , IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) , vodou (50 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se světle žlutá pěna. Vyčištěním bleskovou chromatografii na koloně silikagelu, eluce 2 až 3 % methanolu v dichlormethanu, se získá titulní sloučenina (43 % hmotn.) jako bezbarvá pěna. Hmotnostní spektrum: MH+ 570; C29H39N5O5^569,7).
Příklad 2 (IS)-[[(2S)-Acetylmerkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-(S-methyl)cysteinyl]amino-3-methyl-2-butylimidazol
Podobným způsobem se z (S)-2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl-L-(S-methyl)cysteinu (spis WO A 9 611 209) a meziproduktu 9 (0,65 mmolu) vyrobí titulní sloučenina jako bezbarvá pěna (46 % hmotn.). Hmotnostní spektrum: MH+ 574; C27H35N5°5S2 (573,7) .
Příklad 3 (IS) - [ [ (2S) -Acetylmerkapto-5-ftalimido] -pentanoyl-L- (S-methyl) cysteinyl]amino-2-fenyl-2-butylimidazol
Podobným způsobem se z meziproduktu 2 a meziproduktu 12 (0,65 mmolu) vyrobí titulní sloučenina jako bezbarvá pěna (46 % hmotn.). Hmotnostní spektrum: MH+ 608; C30H33N5°5^07'8)· φφ φ φ φφ φφ φφφ ΦΦΦΦ φ φ φφφφφ ΦΦΦΦ φ φ · φ φ φφ ΦΦΦΦ φ φ φ φφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ
Příklad 4 (1S) — [ [ (2S) -Acetylmerkapto-5-sukcinimido] -pentanoyl-L- (S-methyl)cysteinyl]amino-3-methyl-2-butylimidazol
Roztok meziproduktu 17 (1,61 g, 5,96 mmolů) v tetrahydrofuranu (32 ml) se nechá zreagovat za RT s meziproduktem 14 (1,62 g, 5,96 mmolů) a EDC (1,25 g, 6,55 mmolů). Směs se pak míchá přes noc. Směs se roztřepe mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (75 ml) a organická fáze se oddělí, promyje se solným roztokem (50 ml), vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se žlutý olej. Vyčištěním bleskovou chormatografií na koloně silikagelu, eluce 60 % ethylacetátu v hexanu, se získá titulní sloučenina (1,60 g, 51 % hmotn.) jako bílá pěna. TLC Rf 0,3 (5 % methanolu v dichlormethanu) .
Příklad 5 (lS)-[ [ (2S) -Acetylmerkapto-5-sukcinimido]-pentanoyl-L-norvalinyl) amino-2-methyl-2-butylimidazol
Podobným způsobem se z meziproduktu 18 (1,76 g, 6,98 mmolu) a meziproduktu 14 (1,90 g, 6,98 mmolů) vyrobí titulní sloučenina jako bílá pevná látka (45 % hmotn.). TLC Rf 0,3 (5 % methanolu v dichlormethanu).
Příklad 6 (IS) - [[(2R,S)-Merkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-leucyl]amino-3-methyl-2-butylimidazol
Vodný roztok amoniaku (SG 0,88, 0,3 ml) se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 1 (120 mg, 0,21 mmolů) v methanolu při 3 °C. Po 1 h se směs zahustí ve vakuu. Získá se surový produkt. Vyčištěním chromatografií na koloně, elucí 2 až 3 % methanolu v dichlormethanu, se získá titulní sloučenina (76 mg, 68% hmotn.) jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum: MH+ 516;
• · φφ ♦ · · φ ·· φφ * · · φφφ φ φφφ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφφ φφ φφ
C27H33N5°4^15' 7) ·
Příklad 7 (1S) - [ [ (2S) -Merkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-(S-methyl) cysteinyl]amino-3-methyl-2-butylimidazol
Podobným způsobem se ze sloučeniny z příkladu 2 (4,4 g,
7,67 mmolu) a vyčištěním surového produktu chromatografií na koloně, eluce 2 až 3 % methanolu v dichlormetahnu, získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (3,0 g, 74 % hmotn.). Hmotnostní spektrum: MH+ 532; C25H33N5O4S(4p31,7) .
Příklad 8 (lS)-[[(2S)-Merkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-leucyl]amino-3-methy1-2-buty1imidazo1
Podobným způsobem se ze sloučeniny z příkladu 3 (0,2 g,
0,33 mmolu) a vyčištěním surového produktu chromatografií na koloně, eluce 2 % methanolu v dichlormetahnu, získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (148 mg, 79 % hmotn.). Hmotnostní spektrum: MH+ 566; ε28Η31Ν5°4^66> *
Příklad 9 (1S)-[[(2S)-Merkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-(S-methyl)cysteinyl]amino-2-fenyl-2-butylimidazol
Podobným způsobem se ze sloučeniny z příkladu 3 vyrobí titulní sloučenina jako bílá pevná látka (89 % hmotn.). TLC Rf
0,2 (5 % methanolu v dichlormethanu).
*··· • · • ··· • · · ♦ • · ··
Příklad 10
Hydrochiorid (IS)-[[(2S)-merkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-leucyl]amino-3-methyl-2-butylimidazolu
Roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (l,0M, 5 ml) se přidá k míchaném roztoku sloučeniny z příkladu 7 (40 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (4 ml) a methanolu (1 ml) . Po 1 h za RT se směs zahustí ve vakuu. Získá se hydrochiorid jako světle žlutá pevná látka.
Aktivita inhibice MPP - fluorimetrický test
Aktivitu sloučenin obecného vzorce I působit jako inhibitory kolagenázy-1 (MMP-1), kologenázy-2 (MMP-8), želatinázy-A (MMP-2), želatinázy-B (MMP-9) a stromelysinu-1 (MMP-3) lze stanovovat následujícím postupem.
Inhibitory se rozpustí v dimethylsulfoxidu, který obsahuje 0,02 % hmotn. β-merkaptoethanolu a připraví se seriálová zředění. Aktivovaný enzym se inkubuje v testovacím pufru, který obsahuje 50mM Tris, pH 7,4, 5mM CaCl2, 0,002% NaN3 a Brij 35 v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitoru. Vzorky se předem inkubují 15 minut při 37 °Cpřed přidáním fluorimetrického substrátu (Mca-Pro-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) na konečnou koncentraci 10 ÍM. Test se inkubuje 90 minut při 37 °C a potom se odečte na zařízení Fluoroscan II při λθχ(355 nm) a Áem(460 nm) .
Enzymová aktivita se srovnává s aktivitou kontroly bez inhibitoru. Výsledky se uvádějí jako taková koncentrace inhibitoru, která způsobí 50% inhibici stromelysinu (IC50).
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina obecného vzorce I v němžR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) arylovou skupinu, arylovou skupinu, alkyl (s 1 až 6 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-AR9, v níž A znamená atom kyslíku, skupinu NR9 nebo S(0)ra, kde m znamená číslo 0 až 2, R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)arylovou skupinu nebo alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu a jestliže A znamená skupinu NR9, skupiny R9 mohou být stejné nebo různé,R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R3 znamená skupinu [Alk]nR6,v níž Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a n znamená číslo 0 nebo 1,X znamená skupinu NR9, atom kyslíku nebo atom síry,Y znamená atom dusíku nebo skupinu CR4,R4 a R5 znamenají stejnou nebo různou skupinu, při čemž znamenají R9, COR13,skupinu alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku) -R13 nebo skupinu alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)-COR13,R7 znamená atom vodíku nebo skupinu R10CO, v níž R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)arylovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu, cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)ovou skupinu, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)cykloalkyl (se 3 až 6 atomy uhlíku)ovou skupinu, alkenylovou sku- • 9 • · ΦΦΦΦ • Φ • ΦΦΦ pinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyl(se 2 až 6 atomy uhlíku) arylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,R8 znamená arylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11),heteroarylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11),alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou R11),alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)arylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou Rlx),alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11), cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou R11) , cykloalkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou R^) , alkyl (s 1 až 4 atomy uhlíku)-cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)ovou skupinu (popřípadě substituovanou skupinou R11) , skupinu obecného vzorce nebo v nichž p znamená číslo 1 až 2, nebo skupinu obecného vzorce v němž B a C jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny C(R9)2a skupiny NR9, při čemž skupiny R9 jsou stejné nebo různé,R6 znamená skupinu AR9, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku) arylovou, benzyloxyarylovou, arylovou, heteroarylovou, alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)heteroarylovou, alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)arylovou skupinu, skupinu alkyl(s 1 až 6 • · <* w atomy uhlíku)-COOR9, amidinovou skupinu, quanidinovou skupinu, skupinu alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-NHR10,skupinu CONHR10, NHCO2R10 ,NHSO2R10nebo NHCOR10,R11 znamená skupinu SO2R13,SR7, CO2R9, COR9, CON(R9)2 (kde R9 znamenají stejné nebo různé skupiny), N(R9)2 (kde R9 znamenají stejné nebo různé skupiny), NR9R12,OR9, ftalimidovou nebo sukcinimidovou skupinu,R12 znamená atom vodíku nebo skupinu COR9, CO2R9 (kde R9 neznamená atom vodíku), CONHR9 nebo SO2R9 (kde R9 neznamená atom vodíku) aR13znamená skupinu N(R9)2(v níž R9 znamenají stejnou nebo různou skupinu), alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou, heteroarylovou, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku) arylovou nebo alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)heteroarylovou skupinu, a její soli, solváty a hydráty.
- 2. Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R6 neznamená amidin nebo quanidin, R8 je substituována, jestliže znamená arylovou, alkylovou nebo alkylarylovou skupinu, a R-^znamená skupinu SO2R13,SR7, COR13,N(R9)2,NR9R12,0R9, ftalimidovou nebo sukcinimidovou skupinu.
- 3. Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je vybrána z (1S)-[[(2R,S)-acetylmerkapto-5-ftalimido]pentanoyl-L-leucyl]amino-3-methyl-2-butylimidazolu a (1S) -[ [ (2S) -acetylmerkapto-5-ftalimido]pentanoyl-L-(S-methyl)cysteinyl]amino-3-methy1-2-butylimidazolu.
- 4. Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je vybrána z (1S)~[[(2S)-acetylmerkapto-5-ftalimido]pentanoyl-L-(S-methyl) cysteinyl] amino-2-fenyl-2-butylimidazolu, (lS)-[[(2R,S)-merkapto-5-ftalimido]pentanoyl-L-leucyl]amino-3-methyl-2-butylimidazolu,(1S)-[ [ (2S)-merkapto-5-ftalimido]pentanoyl-L-(S-methyl) cys31 • · ·· φφφφ φφ ·· ·♦ ·· · φ · I «9 · • · · · φφφ φ · φφ • φφφφ φ φ φφφ φ · • · · · φ ··· φφφ φφφ φφ ··· φφ teinyl]amino-3-methyl-2-butylimidazolu, (IS)—[[(2S)-merkapto-5-ftalimido] pentanoyl-L-leucyl] amino-3-methyl-2-butylimidazolu a jeho hydrochloridu.
- 5. Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je vybrána z (lS)-[[(2S)-acetylmerkapto-5-sukcinimido]-pentanoyl-L-(S-methyl)cysteinyl]amino-3-methyl-2-butylimidazolu,(lS)-[[(2S)-acetylmerkapto-5-sukcinimido] -pentanoyl-L-norvalinyl] amino-3-methyl-2-butylimidazolu a (IS)-[[(2S)-merkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-(S-methyl)cysteinyl]amino-2-fenyl-2-butylimidazolu.
- 6. Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 ve formě jediného enantiomeru nebo diastereoisomeru nebo směsi těchto isomerů.
- 7. Farmaceutický přípravek pro použití v terapii, vyznačující se tím, že obsahuje merkaptoalkylpeptidylovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
- 8. Použití merkaptoalkylpeptidylové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léčivého přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s matrix metalloproteinázou nebo který je zprostředkován TNFa nebo L-selektinovou sheddázou.
- 9. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z rakoviny, zánětu a zánětlivých onemocnění, degenerace tkání, periodontitidy, oftalmologického onemocnění, dermatologických poruch, horečky, kardiovaskulárních účinků, hemorhagie, koagulace a akutní fázové odpovědi, kachexie a anorexie, akutní infekce, HIV infekce, šokových stavů, reakcí štěpu versus hostitel, autoimunního onemocnění, reperfúzních poranění, meningitidy a migrény.
- 10. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z růstu ná- • · · · • · · · * · · · • · · · · • · · • · · · doru, angiogeneze, invaze a šíření nádoru, metastází, maligních ascitů a maligní pleurální efúze.
- 11. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z revmatické artritidy, osteoartritidy, osteoporózy, astma, sklerózy multiplex, neurodegenerace, Alzheimerovy choroby, atherosklerózy, mrtvice, vaskulitidy, Crohnovy choroby a vředovité kolitidy.
- 12. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z ulcerace rohovkyt retinopatie a hojení chirurgických poranění.
- 13. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z psoriázy, atopické dermatitidy, chronických vředů a epidermolytické bulózy.
- 14. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z periodontitidy a zánětu dásní.
- 15. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z rhinitidy, alergické konjuktivitidy, ekzému a anafylaxie.
- 16. Použití podle nároku 8, v němž je stav vybrán z ristonózy, městnavého selhání srdce, endometriózy, atherosklerózy a endosklerózy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9523828.3A GB9523828D0 (en) | 1995-11-22 | 1995-11-22 | Compounds |
GBGB9607121.2A GB9607121D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ145598A3 true CZ145598A3 (cs) | 1998-08-12 |
CZ291337B6 CZ291337B6 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=26308152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981455A CZ291337B6 (cs) | 1995-11-22 | 1996-11-22 | Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6048841A (cs) |
EP (1) | EP0874842B1 (cs) |
JP (1) | JP2000500482A (cs) |
KR (1) | KR19990067687A (cs) |
CN (1) | CN1072667C (cs) |
AT (1) | ATE215946T1 (cs) |
AU (1) | AU711907B2 (cs) |
BR (1) | BR9611636A (cs) |
CA (1) | CA2229438C (cs) |
CZ (1) | CZ291337B6 (cs) |
DE (1) | DE69620639T2 (cs) |
ES (1) | ES2172690T3 (cs) |
HU (1) | HUP9904131A3 (cs) |
IL (1) | IL123431A (cs) |
MX (1) | MX9804052A (cs) |
NO (1) | NO982290D0 (cs) |
NZ (1) | NZ322565A (cs) |
PL (1) | PL326710A1 (cs) |
WO (1) | WO1997019075A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6673927B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
US6953788B1 (en) | 1996-09-19 | 2005-10-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase |
RU2201931C2 (ru) | 1996-11-20 | 2003-04-10 | Биомежер Инкорпорэйтед | Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы |
CA2408408C (en) * | 2000-05-12 | 2013-07-09 | Genzyme Corporation | Modulators of tnf- alpha signaling |
AU778368B2 (en) | 2000-05-15 | 2004-12-02 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic acid derivatives |
SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0103710D0 (sv) * | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
KR101108722B1 (ko) * | 2002-01-07 | 2012-02-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 데아자퓨린 및 이의 용도 |
SE0202539D0 (sv) * | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0221246D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Compounds |
PT1567138E (pt) * | 2002-11-21 | 2011-04-11 | Genzyme Corp | Utilização de derivados de diamida para inibição de rejeição crónica de transplante |
JP4914008B2 (ja) * | 2002-11-21 | 2012-04-11 | ジェンザイム・コーポレーション | 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ |
US20040259744A1 (en) * | 2003-12-19 | 2004-12-23 | Meidong Yang | Skin and hair cleansers containing sulfur |
SE0401762D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0403086D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0403085D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PL227790B1 (pl) | 2015-08-13 | 2018-01-31 | Slaski Univ Medyczny W Katowicach | Fosfoniany acetylenowych pochodnych betuliny o działaniu przeciwnowotworowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69309047T2 (de) * | 1992-04-07 | 1997-09-11 | British Biotech Pharm | Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren |
GB9215665D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | British Bio Technology | Compounds |
GB9323165D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Chiros Ltd | Compounds |
GB9404046D0 (en) * | 1994-03-03 | 1994-04-20 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
DK0784629T3 (da) * | 1994-10-05 | 1999-10-25 | Darwin Discovery Ltd | Peptidylforbindelser og deres terapeutiske anvendelse som inhibitorer af metalloproteaser |
-
1996
- 1996-11-22 CZ CZ19981455A patent/CZ291337B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 US US08/755,071 patent/US6048841A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 NZ NZ322565A patent/NZ322565A/xx unknown
- 1996-11-22 CN CN96198507A patent/CN1072667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 EP EP96939208A patent/EP0874842B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-22 BR BR9611636-6A patent/BR9611636A/pt unknown
- 1996-11-22 IL IL12343196A patent/IL123431A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 HU HU9904131A patent/HUP9904131A3/hu unknown
- 1996-11-22 CA CA002229438A patent/CA2229438C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 JP JP9519522A patent/JP2000500482A/ja not_active Ceased
- 1996-11-22 ES ES96939208T patent/ES2172690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-22 AT AT96939208T patent/ATE215946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 AU AU76343/96A patent/AU711907B2/en not_active Ceased
- 1996-11-22 PL PL96326710A patent/PL326710A1/xx unknown
- 1996-11-22 KR KR1019980703717A patent/KR19990067687A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-11-22 DE DE69620639T patent/DE69620639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 WO PCT/GB1996/002892 patent/WO1997019075A1/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-05-20 NO NO982290A patent/NO982290D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-21 MX MX9804052A patent/MX9804052A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ322565A (en) | 1999-11-29 |
NO982290L (no) | 1998-05-20 |
DE69620639T2 (de) | 2002-10-17 |
ES2172690T3 (es) | 2002-10-01 |
IL123431A (en) | 2001-05-20 |
CA2229438C (en) | 2006-01-17 |
ATE215946T1 (de) | 2002-04-15 |
CZ291337B6 (cs) | 2003-02-12 |
EP0874842A1 (en) | 1998-11-04 |
HUP9904131A3 (en) | 2002-04-29 |
AU7634396A (en) | 1997-06-11 |
MX9804052A (es) | 1998-09-30 |
CA2229438A1 (en) | 1997-05-29 |
CN1072667C (zh) | 2001-10-10 |
US6048841A (en) | 2000-04-11 |
BR9611636A (pt) | 1999-12-28 |
HUP9904131A2 (hu) | 2000-06-28 |
EP0874842B1 (en) | 2002-04-10 |
CN1202895A (zh) | 1998-12-23 |
AU711907B2 (en) | 1999-10-21 |
WO1997019075A1 (en) | 1997-05-29 |
KR19990067687A (ko) | 1999-08-25 |
NO982290D0 (no) | 1998-05-20 |
DE69620639D1 (de) | 2002-05-16 |
IL123431A0 (en) | 1998-09-24 |
JP2000500482A (ja) | 2000-01-18 |
PL326710A1 (en) | 1998-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ145598A3 (cs) | Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNF alfa a farmaceutický přípravek ji obsahující | |
US5994312A (en) | Peptidyl compounds | |
CZ297278B6 (cs) | Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich pouzití | |
CZ134996A3 (en) | Peptide compounds and their therapeutical application as maloproteinase inhibitors | |
AU720615B2 (en) | Bis-sulfonomides hydroxamic acids as MMP inhibitors | |
EP0859784B1 (en) | Thio-substituted peptides as inhibitors for metalloproteinases and tnf liberation | |
JP2000510103A (ja) | Mmpおよびtnf放出抑制活性を有するペプチジル化合物 | |
AU706064B2 (en) | Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation, and their therapeutic use | |
CA2126687A1 (en) | Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents | |
WO1997012861A1 (en) | Mercaptoamide derivatives and their therapeutic use | |
US5698706A (en) | Heterocyclic amides and methods of use | |
JP2000508639A (ja) | Mmpおよびtnf抑制活性を有するペプチジル化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041122 |