JP4914008B2 - 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ - Google Patents

Description

（関連出願）
この出願は、米国仮特許出願番号６０／４２８，３２８（２００２年１１月２１日出願）の利益を主張する。この仮特許出願の教示全体は、本明細書において参考として援用される。

（発明の背景）
自己免疫疾患は、被験体の免疫系が、被験体自身の組織を攻撃する場合に生じ、しばしば重篤な病的状態もしくは死をもたらす。このような疾患の例はとしては、１型インシュリン依存性糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、および炎症性腸疾患が挙げられる。

免疫系はまた、移植された器官、組織もしくは細胞が外来性として認識される場合、その器官、組織もしくは細胞へのその応答の結果として、疾患を引き起こし得る。代表的に、移植された器官もしくは組織は、宿主によって外来性として認識され、宿主の免疫細胞によって浸潤され、次いで、これらの免疫細胞は、そのエフェクター機能を遂行し、移植片を破壊する。外来性の移植片によって誘発されるこの免疫応答の抑制を補助するための代表的な処置としては、免疫抑制薬（例えば、コルチコステロイド、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、およびＦＫ５０６）、または抗Ｔ細胞抗体のような抗体治療が挙げられる。これらの治療は、特異的ではなく、代表的に、患者の生涯にわたって投与されなければならない。加えて、これらの治療は、望ましくない副作用（例えば、高血圧、腎不全、感染に対する抵抗性の低下および発熱）を有する。一生にわたるそれらの処置の費用はまた、非常に高額である。

免疫抑制治療に関連する前述の問題に対して、自己免疫疾患および器官もしくは組織拒絶を処置するための、より効果的かつより問題の少ない治療への明らかな必要性が存在する。

（発明の要旨）
以下に詳細に記載される式（Ｉ）の化合物、およびある種の免疫抑制剤（例えば、ラパマイシンもしくは抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体）が、相乗的に作用して移植拒絶を阻害し、そして移植された組織への特異的免疫寛容を誘導し得ることが、今や見出された。例えば、治療用量以下（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ）のラパマイシンを、化合物１とともに心臓移植されたマウスへ投与することにより、移植拒絶が少なくとも１００日間抑制された（実施例１参照）。拒絶は、これらの薬物による処置が終了した後でさえも、起こらなかった。さらに、同じドナー系統のマウス由来の第二の心臓移植が受容され、一方、血縁のないドナー由来の第二の心臓移植は、拒絶された（実施例３）。これらの結果は、この組み合わせ治療が、非特異的な免疫の消失を引き起こすことなく、移植された器官に対する特異的免疫寛容を誘導したことを示す。加えて、抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体および化合物１はまた、相乗的に作用して、マウスにおいて、心臓移植の拒絶を阻害することを見出された。この組み合わせによって処置されたマウスは、１００日後、拒絶の徴候を示さなかった（実施例２）。これらの結果に基づいて、望ましくない免疫応答のある被験体において免疫寛容を誘導する方法、移植された器官の拒絶を防止、阻害もしくは抑制する方法、および自己免疫疾患を処置する方法が、本明細書において開示される。

一実施形態において、本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物において、免疫寛容を誘導する方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の免疫抑制剤および有効量の式（Ｉ）の化合物：

を投与する工程を包含する。

Ｒ_１は、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アルキル基である。

Ｒ_２は、必要に応じて置換されたアラルキル基、または−ＮＲ_５Ｒ_６で置換されたアルキル基である。

Ｒ_３は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である。

Ｒ_４は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である。

Ｒ_５およびＲ_６は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基から独立に選択されるか、あるいはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合する窒素とともに、非芳香族複素環式基である。

なお別の実施形態において、本発明は、哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害する方法を提供する。この方法は、有効量の免疫抑制剤および有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する。

なお別の実施形態において、本発明は、有効量の免疫抑制剤および有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、哺乳動物における免疫応答を抑制する（もしくは阻害する）方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤および式（Ｉ）の化合物を含む組成物である。この組成物は、例えば、特異的免疫寛容を、それを必要とする被験体に誘導するためか、器官移植、組織移植もしくは細胞移植の拒絶を阻害するためか、または自己免疫疾患を処置するための治療に使用され得る。代表的に、この組成物は、有効量の両薬剤を含む。この組み合わせは、免疫寛容を誘導するための医薬、器官移植、組織移植もしくは細胞移植の拒絶および／または自己免疫疾患を処置するための医薬の製造の間にも使用され得る。

本明細書において記載される組み合わせ治療に用いられる免疫抑制薬は、相乗作用をもたらし、したがって、器官移植の拒絶を抑制するに非常に有効である。多くの場合において、この組み合わせは、移植組織に対して特異的免疫寛容を誘導する。結果として、一旦寛容が誘導された場合、処置を終了し得、それによって免疫抑制薬の生涯にわたるレジメンを続ける必要性は消失する。加えて、免疫抑制の中止は、免疫系が、新しい抗原との遭遇に対して十分な強度で応答することを可能にする。移植拒絶の構成プロセスは、多くの自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、若年発症糖尿病、炎症性腸疾患、狼瘡および慢性関節リューマチ）と共有されるので、開示される組み合わせ治療は、自己免疫疾患の処置にも有用であると期待される。さらに、開示される方法は、他の型の抗原に対する寛容を誘導するために使用され得る。この型の抗原としては、他に被験体の免疫系によって外来性として認識される治療剤（例えば、遺伝子治療のためのタンパク質、タンパク質フラグメント、ウイルスベクターなど）が挙げられる。

（発明の詳細な説明）
開示される発明は、免疫抑制薬と式Ｉの化合物との組み合わせ治療である。

この組み合わせ治療は、相乗的に、組織移植拒絶を抑制し、そして代表的に、移植された組織に対する免疫寛容を誘導することが見出された。他の型の抗原（例えば、遺伝子治療に使用される治療用タンパク質およびウイルスベクター）に対する寛容もまた、誘導され得る。組織移植拒絶の間に免疫系によって使用されるエフェクター機構は、多くの自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、若年発症糖尿病、炎症性腸疾患、狼瘡および慢性関節リューマチ）を引き起こす病理と広範に共有され、かつその中核を成すので、この組み合わせ治療はまた、多くの免疫および／もしくは炎症ベースの疾患を処置するために、治療的に有用である。

用語「免疫抑制剤」とは、免疫応答を抑制し得る薬物を指し、好ましくは、Ｔ細胞媒介性免疫応答を抑制する薬物である。免疫抑制剤は、一般的に、組織移植に続いて、移植された組織の急性の拒絶を抑制するために使用されている。免疫抑制剤の例としては、限定ではないが、抗リンパ球抗体（例えば、抗リンパ球血清、抗ＣＤ３モノクローナル抗体、および抗ＣＤ４モノクローナル抗体）、ラパマイシン、ＦＫ５０６、シクロスポリンＡ、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェノール酸、サイトカイン、リンフォトキシン、同時刺激性分子のインヒビター（例えば、抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体および抗同時刺激性Ｔリンパ球抗原４免疫グロブリン（ＣＴＬＡ４ Ｉｇ））が挙げられる。ラパマイシン、および抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体のような同時刺激性分子のインヒビターは、開示される組み合わせ治療において、最も一般的に使用される。

用語「免疫寛容を誘導する」とは、長期にわたる全身性の免疫不全を誘導することなく、免疫系（好ましくは、免疫系のＴ細胞）を、特定の抗原に対して悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。用語「抗原」とは、免疫応答を誘発し得る物質を意味する。自己免疫疾患に関して、「免疫寛容を誘導する」とは、自己抗原、もしくは宿主が外来性として認識しかつそれに対して宿主が自己免疫応答を生じている他の抗原に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。この型の寛容の誘導は、自己免疫疾患の処置に使用され得る。移植に関して、「免疫寛容を誘導する」とは、移植片上の抗原、移植された器官、組織もしくは細胞に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。

開示された方法はまた、望ましくない免疫応答を引き起こす他の型の抗原に対する免疫寛容を誘導するために使用され得る。例えば、多岐にわたる潜在的治療剤の安全性および有効性は、投与されるその治療剤への望ましくない免疫応答によって損なわれ得る。開示される方法によってこれらの薬剤への免疫寛容を誘導するによって、免疫系によるこれらの薬剤のクリアランスおよび破壊が防止され、これらの薬剤は、その治療機能を遂行し得る。このような薬剤の例としては、宿主と異なる種から得られたか、または宿主の免疫系に外来性と認識される抗原を含む、治療用のタンパク質（例えば、抗体、酵素など）、タンパク質フラグメント、および血清が挙げられる。他の例としては、遺伝子治療に使用される特定の薬剤（例えば、ウイルスベクター）が挙げられる。これらの抗原に対して「免疫寛容を誘導する」とは、長期にわたる全身性の免疫不全を誘導することなく、この抗原に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。

望ましくない免疫応答を引き起こす他の型の抗原としては、特に、これらの抗原によって引き起こされる免疫応答がＴ細胞によって媒介される場合、特定のアレルゲンもしくは毒物が挙げられる。開示される方法は、これらの型の抗原に対する寛容を誘導するために、有利に使用され得る。毒物およびアレルゲンに対して「免疫寛容を誘導する」とは、長期にわたる全身性の免疫不全を誘導することなく、この抗原に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。

上記のように、開示される方法は、器官移植、組織移植もしくは細胞移植された哺乳動物を処置するために、有利に使用され得る。最も一般的な型の移植は同種移植である。これは、同じ種の一員の間での移植である。代表的に、同じ種の一員の間で移植される細胞、組織もしくは器官（またはそれらの一部）としては、限定ではなく、心臓、肺、腎臓、肝臓、膵島、脳組織、角膜、胃、骨、骨髄、筋肉、腸、膀胱、皮膚、および幹細胞が挙げられる。必要に応じて、移植された組織もしくは器官は生物工学的処理される（例えば、移植された組織もしくは器官が幹細胞もしくは他の前駆細胞から増殖される場合）。生物工学的処理された組織もしくは器官は、体外で増殖され、そして宿主に直接移植され得る。あるいは、前駆細胞または未成熟器官もしくは未成熟組織が宿主に移植されて、増殖および成熟する。

移植された器官、組織もしくは細胞はまた、異種移植片であり得る、すなわち、ドナーがレシピエントと異なる種の一員である。異種移植は、生物工学的処理された組織もしくは器官で有利に使用される。異種移植片は、この組織もしくは器官を必要とするレシピエントに直接移植される代わりに、この生物工学的処理された組織もしくは器官を必要とする適切なヒトレシピエントが同定されるまで、代理宿主（例えば、非ヒト哺乳類）に移植され得る。あるいは、組織もしくは器官は、この生物工学的処理された組織もしくは器官を成熟させるため、代理に移植され得る。代理宿主の使用は、ヒトレシピエントへの移植前に組織もしくは器官のさらなる発達が必要とされる場合に、好ましくあり得る。別の選択肢において、異種移植は、適切な同種移植のドナーを利用できない場合に使用される。異なる種への移植の場合、宿主とドナーとにおいて器官の大きさが同様であるように、宿主を選択することが望ましい。加えて、宿主は、伝染病の伝染を最小限にするように選択される。

本発明によって処置され得るかまたは予防される自己免疫疾患としては、限定ではないが、１型インシュリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、皮膚炎、リューマチ熱、グレーヴズ病、レイノルズ症候群、慢性活動性肝炎、萎縮性胃炎、アジソン病、成人呼吸促迫症候群、髄膜炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、サルコイドーシス脈管炎（ｓｕｒｃｏｉｄｏｓｉｓ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、悪性貧血、橋本甲状腺炎、セリアック病、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性脈管炎、重症筋無力症、エリテマトーデス、白血球接着不全、ブドウ膜炎、多発性筋炎、肉芽腫症、糸球体腎炎、進行性全身性硬化症、乾癬性関節炎、血栓性血小板減少性紫斑病、原発性二元性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｎａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、自己免疫性溶血性貧血、ＡＩＤＳの自己免疫性合併症、習慣性自然流産、中枢神経系炎症性障害、抗原−抗体複合体媒介性疾患、筋萎縮性側索硬化症、甲状腺下垂症、強皮症、狼蒼、および関節硬化症、が挙げられる。開示される組み合わせ治療は、１型インシュリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、もしくは慢性関節リウマチを処置する場合に、特に有益であると期待される。

「免疫寛容を誘導する処置を必要とする哺乳動物」とは、組織移植された哺乳動物、前述の自己免疫疾患の１つを有する哺乳動物、または望ましくない免疫応答を有する哺乳動物である。

免疫抑制剤および式（Ｉ）の化合物の「有効量」とは、組織移植拒絶を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分であるか、かつ／または本明細書で記載される自己免疫疾患の１つ以上の症状を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分であるか、かつ／または外来性の抗原（例えば、治療用タンパク質、ウイルスベクター、アレルゲン、毒物など）に対する望ましくない免疫応答を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分である、免疫抑制の程度を達成する量である。好ましくは、二種の薬剤が、望ましくない免疫応答の標的である抗原に対する寛容を誘導するに適切な投薬量で、あるいは二種の薬剤の免疫抑制活性が相乗効果をもたらす投薬量で使用される。本明細書に記載される多くの免疫抑制剤と式（Ｉ）の化合物とは、相乗的に作用するので、開示される方法においては、治療投薬量以下（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓａｇｅ）（すなわち、薬剤が単独で使用される場合に有効な量よりも少ない投薬量）が使用され得る。開示される組み合わせ治療の一方もしくは両方の薬剤の適切な準治療投薬量は、二種の薬剤が組み合わせて使用される場合に、上記の抗原に対する望ましくない免疫応答を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分な量である。当業者は、通常の実験法を用いて（例えば、動物モデルを用いて）このような投薬量を決定し得る。したがって、開示される組み合わせ治療の一つの利点は、処置される被験体が、いくつかの場合において、より高レベルの免疫抑制の副作用（例えば、コルチコステロイドおよびカルシニューリンのインヒビターによって生じる）を免れ得ることである。

組織移植拒絶または自己免疫疾患を処置するための免疫抑制剤の適切な投薬量は、当業者に公知である。式（Ｉ）の化合物の適切な投薬量は代表的に、米国特許出願番号０９／８５２，９６５号およびＳｎｅｄｄｏｎらのＷＯ ０１／８７８４９、「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＴＮＦ−α Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」に記載される投薬量である。これら二つ参考文献の教示全体が、本明細書中に参考として援用される。使用されるべき投薬量は、当然のことながら種々の因子（例えば、処置される哺乳動物（ヒトまたは他の哺乳動物、体重、性別、年齢、身体全体の健康）、症状の重篤度、処置される障害、存在する場合生じ得る付随する障害、他の医薬による処置に伴なう性質または処置の頻度に依存する。

代表的に、本発明に基づいた組合せ治療は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日の免疫抑制剤、および約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物の、一日あたり１〜８回の個々の投薬量の投与を含む。より一般的には、約０．１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／日の免疫抑制剤および約０．１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／日の式Ｉの化合物が投与され、好ましくは、約０．１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／日の免疫抑制剤および約０．１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約１ｍｇ／Ｋｇ／日の式Ｉの化合物が投与される。免疫抑制剤および式Ｉの化合物が単独に投与され得るか、適当に処方した薬学的組成物中の成分の混合物として投与され得る。

被験体が、抗原に暴露され、その後抗原またはこれらの任意の組合せに暴露される一方で、免疫抑制剤および式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を引き起こす抗原に暴露される前に、投与され得る。

本発明に基づいた組合せ調製物はまた、組合せパックおよび組成物を含み、その成分が一緒に配置され、従ってヒト、および同じヒトまたは他の哺乳動物の身体に、同時に、別々に、または連続して投与され得る。

「哺乳動物」は、好ましくは、ヒトであるが、また獣医学的処置の必要な動物（例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコ、ウサギなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど））であり得る。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩はまた、開示された組合せ治療に使用され得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な無毒性酸から調製された塩をいう。式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好都合なことに、薬学的に受容可能な無毒性酸（無機酸および有機酸を含む）から調製され得る。このような酸としては、例えば、臭化水素酸、塩酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、硝酸、硫酸、ベンゼン硫酸、ショウノウスルホン酸、エタンスルホン酸、クエン酸、フマル酸（ｆｕｍｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸（ｔａｎｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、パモン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルコン酸（ｇｌｕｄｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸、イセチオン酸、粘液酸、パントテン酸などが挙げられる。

従って、本発明に基づいた使用のための薬学的組成物は、一つ以上の生理的に受容可能なキャリア（薬学的に使用され得る調製物中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む）を用いて、従来の様式で処方され得る。適切な処方物は、選択された投与の経路に依存する。処方のための技術および即時の適用の成分の投与は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．第１９版、Ｍａｒｃｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）に見出され得る。

適切な投与の経路は、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または腸投与；非経口送達（筋肉内注射、皮下注射、骨髄内注射、および鞘内注射、直接脳室内静脈注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射が挙げられる）が挙げられる。

注射に関しては、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理食塩水緩衝液中に処方され得る。経粘膜投与に関しては、浸透されるべき障壁に対して適切な浸透剤が、処方中でしようされる。このような浸透剤は、一般に当該分野で公知である。

経口投与に関しては、本発明の化合物は、活性成分を当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと合わせることにより容易に処方され得る。このようなキャリアは、処置される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして処方されることを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせることにより獲得され得、必要に応じて生じる混合物を破砕し、所望の場合、適切な賦形剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することにより錠剤または糖衣錠の芯を獲得し得る。適切な賦形剤としては、充填剤（例えば、糖（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））が挙げられる。所望の場合、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはこれの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。

糖衣錠の芯は、適切なコーティング剤とともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液は、使用され得、これは必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。色素（ｄｙｅｓｔｕｆｆ）または顔料（ｐｉｇｍｅｎｔ）は、異なる活性化合物用量の組合せを同定または特徴づけするために、錠剤または糖衣錠のコーティングに適用され得る。

経口で使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンで作られた押し込み式（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた軟質密閉カプセルを含む。押し込み式（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルは、充填剤（例えば、乳糖）結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて、安定剤との混合物中に活性成分を含有し得る。軟質カプセル中では、活性化合物は、適した液体（例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解、または懸濁され得る。さらに、安定化剤が添加され得る。経口投与のための全ての処方物は、このような投与に適した投薬量であるべきである
舌下投与に関しては、この組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとり得る。

吸入による投与に関しては、本発明に基づいた使用のための化合物は、好都合にも乾燥粉末吸入器、または適した噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適した気体）を使用して、圧縮されたパックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー状態の形態で送達される。圧縮エアゾールの場合、投薬量単位は、測定された量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。吸入または吸入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物および適した粉末基材（例えば、乳糖またはデンプン）を含有して処方され得る。

この化合物は、注射（ボーラス注射または連続注入）による非経口投与用に処方され得る。注射のための処方物は、単位投薬形態（例えば、防腐剤を添加して、アンプル剤または多用量容器）で提示され得る。この組成物は、例えば、懸濁液、溶液、油性ビヒクル中のエマルションまたは水性ビヒクル中のエマルションの形態をとり得、そして、処方化薬剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有し得る。

非経口投与のための薬学的処方物としては、水溶性形態の活性成分の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な脂肪親和性の溶剤またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる基質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン）を含有し得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、適した安定剤または化合物の溶解性を増加させ、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有し得る。あるいは、この活性成分は、使用前は、適したビヒクル（例えば、滅菌発熱物質非含有水）を含む組成のための粉末形態であり得る。

この化合物はまた、直腸用組成物（例えば、座剤、持続性浣腸剤（例えば、従来の座剤主成分（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する）中）に処方され得る。

上記の処方物に加えて、化合物もまた徐放性調製物として処方され得る。この形式の適した処方物としては、架橋した多糖処方物または水不溶性多糖処方物を使用する生体適合性かつ生分解性のポリマー性ヒドロゲル処方物が挙げられる。ポリマー化可能なポリエチレンオキシド処方物もまた含まれる。この形式の処方物は、米国特許第５，４１０，０１６号、同第４，７１３，４４８号、同第４，６３６，５２４号、同第６，０８３，５２４号、同第５，７８５，９９３号、同第４，９３７，２７０号および同第５，０１７，２２９号に開示され、その全体の教示が本明細書中に参考として援用される。このような長期に作用する処方物は、例えば、皮下もしくは筋肉内に、移植によって投与され得るか、または筋肉内注射によって投与され得る。好ましくは、それらは、移植された器官または組織の微環境中に移植される。従って、例えば、この化合物は、適したポリマー性物質または疎水性物質とともに、例えば、受容可能な油中のエマルションもしくはイオン交換樹脂として、または、やや溶解しにくい誘導体（例えば、やや溶解しにくい塩）として処方され得る。

薬学的組成物はまた、適した固相またはジェル相のキャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。

本発明に使用するために適した薬学的組成物としては、活性成分が、意図した目的を達成するために有効量含まれる組成物が挙げられる。より詳細には、有効量とは、上に定義したように、耐性、または上に記載する有効量の免疫応答の抑制を誘導するのに適した量を示す。

単独で、またはより大きな部分（例えば、「アラルキル」（例えば、Ｒ_２によって表されるアラルキル基））の一部として使用される用語「アリール基」（例えば、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４によって表されるアリール基）とは、炭素環式芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルおよびアントラチル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））およびヘテロアリール基（例えば、イミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−チアゾリル、１，２，４−チアゾリルおよびテトラゾリル）をいう。

単独で、またはより大きな部分（例えば、「アラルキル」）の一部として使用される用語「アリール基」はまた、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が一つ以上の他のヘテロアリール環に融合した融合多環芳香環系を含む。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。

単独で、またはより大きな部分（例えば、「アラルキル」）の一部として使用される用語「アリール基」はまた、シクロアルキル基または非芳香族複素環基に融合した炭素環式芳香環またはヘテロアリール芳香環を含む。例としては、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられる。

単独で、またはより大きな部分（例えば、「アラルキル」（例えば、Ｒ_２によって表されるアラルキル基）または「シクロアルキルアルキル」）の一部として使用される用語「アルキル基」（例えば、Ｒ_１〜Ｒ_６によって表されるアルキル基）は、完全に飽和した直鎖、分枝鎖または環状非芳香族炭化水素である。代表的に、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基は、１個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、１個〜約４個の炭素原子を有し、そして、環状脂肪族基は、３個〜約１０個の炭素原子を有し、好ましくは、３個〜約８個の炭素原子を有する。適した直鎖または分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルが挙げられ；そして適したシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_１０の直鎖もしくは分枝鎖またはＣ_３〜Ｃ_８環状アルキル基はまた、「低級アルキル」基と呼ばれる。

「アラルキル基」は、一つ以上のアリール基で置換したアルキル基である。「置換したアラルキル基」は、アラルキル基のアルキル部分上および／またはアラルキル基のアリール部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適したアラルキル基置換基を、以下のアリール基置換基およびアルキル基置換基の例を提供する節において記載する。

「ヘテロアラルキル基」は、一つ以上のヘテロアリール基で置換したアルキル基である。「置換されたヘテロアルキル基」は、ヘテロアルキルのアルキル部分上および／またはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適切なヘテロアラルキル基置換基を、以下のアリール基置換基およびアルキル基置換基の例を提供する節において記載する。

「シクロアルキルアルキル基」は、一つ以上のシクロアルキル基で置換したアルキル基である。「置換されたシクロアルキルアルキル基」は、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分上またはシクロアルキルアルキル部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適切なシクロアルキルアルキル基置換基を、以下のアルキル基置換基の例を提供する節において記載する。

「ヘテロシクロアルキルアルキル基」は、一つ以上の非芳香族複素環基で置換したアルキル基である。「置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基」は、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分上または非芳香族複素環部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適切なヘテロシクロアルキルアルキル基置換基を、以下のアルキル基置換基および非芳香族複素環基置換基の例を提供する節において記載する。

用語「非芳香族複素環」（例えば、−ＮＲ_５Ｒ_６によって表される非芳香族複素環基）とは、代表的に５個〜１４個のメンバー、好ましくは、５個〜１０個のメンバーを有する非芳香族環系をいい、その内一つ以上、好ましくは、１個〜４個の環炭素は、それぞれヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）によって置換されている。非芳香族複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル（ｄｉｏｘａｌａｎｙｌ）、［１，３］−ジチオラニル（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｙｌ）、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル（ｄｉａｚｏｌｏｎｙｌ）、Ｎ置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル（ｐｔｈａｌｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ベンゾキサニル（ｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル（ｂｅｎｚｏｘｏｌａｎｙｌ）、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルが挙げられる。

アルキル基に対する、および、アリール基または非芳香族複素環基上の炭素原子に対する適した置換基は、実質的に化合物の移植拒絶を阻害する能力に干渉しない置換基である。アリールの炭素原子、非芳香族複素環基のアルキルまたは炭素原子に対する適した置換基の例としては、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、Ｒ、−ＣＨ_２Ｒ、−ＯＣＨ_２Ｒ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＲ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＲＨ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＮＲＣＯＮＨ_２、−ＮＲＣＯＮＲＨ、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ_２、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨＲ、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_ｋＲ（ｋは、０、１または２）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２が挙げられる。各Ｒは、独立に、アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基である。好ましくは、Ｒは、アルキル基、ベンジル基またはアリール基である。さらに、−Ｎ（Ｒ）_２は、一緒に、置換または非置換の非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル）を形成し得る。アルキル基、アリール基またはＲによって表されるベンジル基に対する置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。置換アリール、アルキルおよび非芳香族複素環基は、一つ以上の置換基を有し得る。

非芳香族複素環基またはヘテロアリール基の窒素に対する適した置換基としては、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）_２および−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’が挙げられ；ここで、Ｒ’は、水素、アルキル基、置換アルキル基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ_２（Ｐｈ）、または非置換ヘテロアリールまたは非芳香族複素環が挙げられる。脂肪族基またはＲ’により代表されるフェニル環上に対する置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の合成は、ＷＯ ０１／８７８４９および米国特許出願番号０９／８５２，９６５（その全体が参考として援用される）中に開示される方法論を使用して達成され得る。

好ましい実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物に対する変数は、上に提供されたとおりであり、但し、この化合物は、以下の特徴の１つ以上によって特徴づけられる：
ａ）Ｒ_１は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_４アラルキル基である。

ｂ）Ｒ_１は、必要に応じて置換されたフェニル基であるか、または必要に応じて置換されたフェニルＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。Ｒ_１のこれらの値に対する好ましい置換基としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオール、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルおよびフェノキシが挙げられる。

ｃ）Ｒ_２は、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル基であるか、または−ＮＲ_５Ｒ_６で置換されたアルキル基である。

ｄ）Ｒ_２は、必要に応じて、置換されたイマダゾリル（ｉｍａｄａｚｏｌｙｌ）−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基または−ＮＲ_５Ｒ_６で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。

ｅ）Ｒ_２は、必要に応じて、置換された２−（イミダゾール−４−イル）エチル、必要に応じて置換された３−（イミダゾール−４−イル）プロピル、必要に応じて置換された３−（イミダゾール−１−イル）プロピル、必要に応じて置換された２−（モルホリン−４−イル）エチル、必要に応じて置換された２−（４−ピラゾリル）エチル、必要に応じて置換された２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、または、必要に応じて置換された３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルである。好ましくは、Ｒ_２は、２−（イミダゾール−４−イル）エチルである。

ｆ）Ｒ_３は、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_４アラルキル基である。

ｇ）Ｒ_３は、必要に応じて置換された２−シクロヘキシルエチル基、必要に応じて置換された２−シクロペンチルエチル基、または必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_８第二級アルキル基もしくは第三級アルキル基である。

ｈ）Ｒ_３は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたジフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたピラゾリル、必要に応じて置換されたピラゾリル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインドリル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたフルオレニル、必要に応じて置換されたフルオレニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたナフチル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたキノキサリニル、必要に応じて置換されたキノキサリニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたピロリル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたチエニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたフラニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、必要に応じて置換されたピリジニルまたは必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_４−ピリジルである。

ｉ）Ｒ_３は、式（ＩＩ）によって表され：

環Ａは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、Ｒ７は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフラニル基、必要に応じて置換されたチエニル基、必要に応じて置換されたピリジル基であり；ｎは、１〜４の整数であり、そして、Ｘは、結合、ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２である。環ＡおよびＲ_７によって示されるアリール基に対する適切な置換基の例は、適したアリール基置換基を記載する上の節で提供される。

ｊ）Ｒ_３は、式（ＩＩ）によって表され、ここで、環Ａは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよく；Ｒ_７は、必要に応じて置換されたフェニル基であり；ｎは１であり、そしてＸは、ＣＯである。

ｋ）Ｒ_３は、式（ＩＩ）によって表され、環Ａは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、Ｒ_７は、必要に応じて置換されたフェニル基であり；ｎは１であり、そしてＸは、ＣＯである。より好ましくは、Ｒ_７は、フェニル基である。

ｌ）Ｒ_４は、必要に応じて置換されたアリール基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_４アラルキル基または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_４シクロアルキルアルキル基である。

ｍ）Ｒ_４は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基または必要に応じて置換されたジ−（Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル）−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基である。

ｎ）Ｒ_４は、必要に応じて置換されたベンジル、必要に応じて置換されたジフェニルメチル、必要に応じて置換された２−フェニルエチル、必要に応じて置換された１，２−ジフェニルエチル、必要に応じて置換された２，２−ジフェニルエチル、または必要に応じて置換された３，３−ジフェニルプロピルである。Ｒ_４のこれらの値に対する好ましい置換基としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオール、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキルおよびフェノキシが挙げられる。

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、特徴ａ）、ｆ）およびｌ）の一つ以上によって特徴付けられ、好ましくは、ａ）、ｆ）およびｌ）の全てにより特徴付けられる。

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、特徴ｂ）、ｈ）およびｍ）の一つ以上によって特徴付けられ、好ましくは、ｂ）、ｈ）およびｍ）の全てによって特徴付けられる。より好ましくは、式Ｉ）の化合物は、さらに、特徴ｄ）によって特徴付けられる。

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、特徴ｂ）、ｄ）、ｉ）およびｍ）の一つ以上によって特徴付けられ、好ましくは、特徴ｂ）、ｄ）、ｉ）およびｍ）の全てによって特徴付けられる。あるいは、特徴ｍ）は、特徴ｎ）によって置き換えられる。別の選択肢では、特徴ｍ）は、特徴ｎ）によって置き換えられ、そして特徴ｉ）は、特徴ｊ）によって置き換えられる。

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、特徴ｂ）、ｄ）、ｋ）およびｍ）の一つ以上によって特徴付けられ、より好ましくは、特徴ｂ）、ｄ）、ｋ）およびｍ）の全てによって特徴付けられる。

なお別の実施形態において、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の代わりに式（ＩＩＩ）の化合物とともに実施される。

Ｒ_１１は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり；
Ｒ_１２は、ＮＲ_１５Ｒ_１６で置換されたアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ_１３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、置換もしくは非置換ベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり；そして
各Ｒ_１４は、独立に、−Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり；
Ｒ_１５およびＲ_１６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ_１５およびＲ_１６は、それらが結合する窒素原子とともに、ヘテロシクロアルキルである。

本発明は、以下の実施例により例証されるが、これに限定されることは、全く意図されない。

（例示）
（実施例１ マウスモデルにおいて化合物１およびラパマイシンの組合せ治療を使用する移植拒絶の相乗的な抑制）
ラパマイシンおよび化合物１の組合せ治療のマウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を試験した。具体的には、Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来の心臓を、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１３９６７（１９９６）およびＹｕａｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ７３：１７３６（その教示全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される標準プロトコルを用いて、Ｂａｌｂ／ｃレシピエントマウス（全てのＭＨＣがミスマッチ）に移植した。移植後、そのマウスを、以下の処置群に分けた：
群Ｉは、未処理のコントロール群である。

群ＩＩは、手術後１４日間、皮下に、７５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、化合物Ｉで処置した。

群ＩＩＩは、手術後３日間、腹腔内に、０．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ラパマイシンで処置した。

群ＩＶは、手術後１４日間、腹腔内に７５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、化合物１で処置し、そして、手術後３日間、腹腔内に、０．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ラパマイシンで処置した。ラパマイシンの用量は、移植拒絶を抑制するために、代表的に使用される用量より約１０倍低いことに留意すべきである。

結果を図１に示す。理解され得るように、処置を受けていないコントロールマウスは、ほんの１０日間後に、移植された心臓の拒絶を経験した。ラパマイシンのみまたは化合物Ｉのみを受けたマウスは、拒絶の開始において、適度の（２〜３週間）、しかし統計的に有意な（ｐ＜０．００１）遅延を示した。しかし、化合物１およびラパマイシンの組合せ治療を受けたマウスは、１００日を越えても１００％の移植片生着率を有した。このことは、この二つの薬物が、相乗的に（ｐ＜０．００１）作用したことを示唆している。実際、この様式で処置した動物は、決して急性拒絶の徴候を示さず、手術後１２０日で、移植した心臓を組織学的に分析するために、その動物を屠殺した。

（実施例２ マウスモデルにおける化合物１および抗ＣＤ４０Ｌの組合せ治療を使用する移植拒絶の相乗的抑制）
抗ＣＤ４０Ｌおよび化合物Ｉの組合せ治療の、マウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を、実施例１のプロトコルに従って、ラパマイシンの代わりに、２５０μｇの単回用量の抗ＣＤ４０Ｌを腹腔内に投与して試験した。その結果を図２に示す。理解され得るように、組合せ治療を受けたマウスは、１００日を越えても１００％の移植片生着率を有した。このことは、この二つの薬物が、相乗的に（ｐ＜０．００１）作用したことを示唆している。この場合も先と同様に、この様式で処置した動物は、決して急性拒絶の徴候を示さず、手術後１２０日で、移植した心臓を組織学的に分析するために、その動物を屠殺した。

（実施例３ マウスモデルにおける化合物１およびラパマイシンの組合せ治療を使用する特異的免疫寛容の誘導）
ラパマイシンおよび化合物Ｉの組合せ治療の、マウスモデルにおける特異的免疫寛容を誘導する能力を、試験した。具体的には、Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来の心臓を、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１３９６７（１９９６）およびＹｕａｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ７３：１７３６に記載される標準プロトコルを用いて、Ｂａｌｂ／ｃレシピエントマウス（全てのＭＨＣがミスマッチ）に移植した。手術後、このマウスを、１４日間、７５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、化合物１を腹腔内に処置し、そして、３日間、０．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ラパマイシンを腹腔内に処置した。処置後、このマウスを各２匹のマウスの二つの群に分けた。第一の群は、マウスの同一ドナー株から第二の移植された心臓を受け；第二群のマウスは、無関係の第三群のドナーから第二の心臓移植を受けた。第一群のマウス由来の心臓は、拒絶されなかったのに対して、第二群の全てのマウスは、新しい心臓を拒絶した。このことは、組合せ治療が免疫系をアロ抗原に対して直ちに、長期間にわたって認知しなくさせるが、非特異的な免疫剥離（Ｉｉｍｍｕｎｅ ａｂｌａｔｉｏｎ）を生じないことを示唆する。

（実施例４ マウスモデルにおける化合物１およびシクロスポリンの組合せ治療の効果）
シクロスポリンＡおよび化合物１の組合せ治療の、マウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を、実施例１のプロトコルに従って、ラパマイシンの代わりに、１０ｍｇ／ｋｇ／日のシクロスポリンＡを腹腔内に投与して試験した。化合物ＩおよびシクロスポリンＡの組合せは、同種移植片生存の延長に関して相乗的または相加的ではないようであることが観察された。

図１は、心臓移植を受けた後の時間（日）にわたるマウスの生存率を示すグラフである。マウスを、４つの移植群：１）未処置マウス；２）移植後３日間、０．３ｍｇ／ｋｇ／日のラパマイシンによって皮下的に処置したマウス；３）移植後２週間、７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１によって腹腔内処置したマウス；および、４）移植後３日間、０．３ｍｇ／ｋｇ／日のラパマイシンによって皮下的に処置し、かつ移植後２週間、７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１によって腹腔内処置したマウス、に分けた。図１は、このマウス移植モデルにおいて、化合物１が、ラパマイシンとともに相乗効果をもたらし、これによって心臓の同種移植片の拒絶が、全てのレシピエントに関して少なくとも１００日間防止されたことを示す。 図２は、心臓移植を受けた後の時間（日）にわたるマウスの生存率を示すグラフである。マウスを、４つの移植群：１）未処置マウス；２）移植直後、単回用量の抗ＣＤ１５４モノクローナル抗体（２５０μｇ／マウス）によって処置したマウス；３）移植後２週間、７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１によって処置したマウス；および、４）移植直後、２５０μｇの単回用量の抗ＣＤ１５４モノクローナル抗体によって、かつ移植後２週間、７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１によって処置したマウス、に分けた。図２は、このマウス移植モデルにおいて、化合物１が、抗ＣＤ１５４モノクローナル抗体とともに相乗効果をもたらし、これによって心臓の同種移植片の拒絶が、全てのレシピエントに関して少なくとも１００日間防止されたことを示す。

Claims (7)

1. 哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、有効量の抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体もしくはラパマイシン、および有効量の以下の構造式：
   

   

   によって表される化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
2. 前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚もしくは骨髄である、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 前記哺乳動物が、移植された幹細胞のレシピエントである、請求項１に記載の薬学的組成物。
4. 哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害するためのキットであって、該キットは、ａ）有効量の抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体もしくはラパマイシンを含む組成物、およびｂ）有効量の以下の構造式：
   

   

   によって表される化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩を含む組成物を含む、キット。
5. 前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚もしくは骨髄である、請求項４に記載のキット。
6. 前記哺乳動物が、移植された幹細胞のレシピエントである、請求項４に記載のキット。
7. 有効量の抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体もしくはラパマイシン、および有効量の以下の構造式：
   

   

   によって表される化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩の使用であって、
   哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害するための医薬品の製造のための使用。

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