JP2010280725A - 慢性組織移植片拒絶を阻害するためのジアミド誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年11月21日出願の米国仮出願第60/428,332号の利益を主張し、米国仮出願第60/428,332号の全体の教示が本明細書中に参考として援用される。
急性移植片拒絶の管理における改善は、その手順に続く最初の一年間の移植片の向上された生存において見られるように、過去30年にわたって存在してきた。しかしながら、長期の器官生存についての半減期は改善されておらず、約50%の移植片のみが10年後に機能的である。慢性移植片拒絶は、急性移植片拒絶とは対照的に、大多数の移植片の機能不全に対する原因である。
新しい範疇の、慢性移植片拒絶を阻害することにおいて有効な化合物が、ここで見出され、本明細書中で開示される。1つの実施例においては、慢性拒絶の組織病理学的な証拠は、2つのマウスモデルにおいて、以下に示される化合物1により阻害された。第1のモデルにおいては、手術後8週間のレシピエントマウスにおける、完全にMHCクラスII不適合の移植された心臓の慢性拒絶は、手術に続く2週間の間、一日あたり、1kgあたり75mgの化合物1:
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
組織移植片を有する被験体において組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法は有効量の式(I):
で示される化合物または該化合物の生理学的な塩を投与する工程を含み、ここで:
R 1 は、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R 2 は、必要に応じて置換されたアラルキル基または−NR 5 R 6 で置換されたアルキル基であり;
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;
R 4 は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;そして
R 5 およびR 6 は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基から選択されるか、あるいはR 5 およびR 6 は、R 5 およびR 6 が結合している窒素と一緒になって、非芳香族複素環式基である、方法。
(項目2)
組織移植片を有する被験体において慢性の組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法は、有効量の式(I):
で示される化合物または該化合物の生理学的な塩を投与する工程を含み、ここで:
R 1 は、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R 2 は、必要に応じて置換されたアラルキル基または−NR 5 R 6 で置換されたアルキル基;
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;
R 4 は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;そして
R 5 およびR 6 は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基から選択されるか、あるいはR 5 およびR 6 は、R 5 およびR 6 が結合している窒素と一緒になって、非芳香族複素環式基である、方法。
(項目3)
R 2 が、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル基または−NR 5 R 6 で置換されたアルキル基である、項目2に記載の方法。
(項目4)
R 4 が、必要に応じて置換されたアリール基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のアラルキル基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のシクロアルキルアルキル基である、項目3に記載の方法。
(項目5)
R 4 が、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル基、必要に応じて置換されたC 3 〜C 8 −シクロアルキル−C 1 〜C 4 −アルキル基または必要に応じて置換されたジ−(C 3 〜C 8 −シクロアルキル)−C 1 〜C 4 −アルキル基である、項目4に記載の方法。
(項目6)
R 4 が、必要に応じて置換されたベンジル、必要に応じて置換されたジフェニルメチル、必要に応じて置換された2−フェニルエチル、必要に応じて置換された1,2−ジフェニルエチル、必要に応じて置換された2,2−ジフェニルエチルまたは必要に応じて置換された3,3−ジフェニルプロピルである、項目5に記載の方法。
(項目7)
R 1 が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のアラルキル基である、項目3に記載の方法。
(項目8)
R 1 が、必要に応じて置換されたフェニル基または必要に応じて置換されたフェニル−C 1 〜C 4 のアルキル基である、項目7に記載の方法。
(項目9)
R 3 が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のアラルキル基である、項目3に記載の方法。
(項目10)
R 3 が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたジフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたピラゾリル、必要に応じて置換されたピラゾリル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインドリル−C 1 〜C 4 −アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたフルオレニル、必要に応じて置換されたフルオレニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたナフチル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたキノキサリニル、必要に応じて置換されたキノキサリニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたピロリル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたチエニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたフラニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたピリジル、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 ピリジルである、項目9に記載の方法。
(項目11)
R 3 が、次の構造式:
で表され;
ここで、環Aは、置換または非置換であり;R 7 は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフラニル基、必要に応じて置換されたチエニル基、または必要に応じて置換されたピリジル基であり;nは、1〜4の整数であり;そしてXは、結合、CH 2 、OCH 2 、CH 2 OC(O)、CO、OC(O)、C(O)O、O、S、SOまたはSO 2 である、項目10に記載の方法。
(項目12)
R 3 が、必要に応じて置換された2−シクロヘキシルエチル、必要に応じて置換された2−シクロペンチルエチル、または必要に応じて置換されたC 3 〜C 8 の2級アルキル基もしくは3級アルキル基である、項目3に記載の方法。
(項目13)
R 2 が、必要に応じて置換された2−(イミダゾール−4−イル)エチル、必要に応じて置換された3−(イミダゾール−4−イル)プロピル、必要に応じて置換された3−(イミダゾール−1−イル)プロピル、必要に応じて置換された2−(モルホリン−4−イル)エチル、必要に応じて置換された2−(4−ピラゾリル)エチル、必要に応じて置換された2−N,N−ジメチルアミノエチルまたは必要に応じて置換された3−N,N−ジメチルアミノプロピルである、項目3に記載の方法。
(項目14)
項目3に記載の方法であって、ここで:
a)R 1 が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のアラルキル基であり;
b)R 3 が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のアラルキル基であり;そして
c)R 4 が、必要に応じて置換されたアリール基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のアラルキル基または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 のシクロアルキルアルキル基である、
方法。
(項目15)
項目3に記載の方法であって、ここで:
a)R 1 が、必要に応じて置換されたフェニル基または必要に応じて置換されたフェニル−C 1 〜C 4 のアルキル基であり;
b)R 3 が、置換または非置換のフェニル、フェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ジフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ピラゾリル、ピラゾリル−C 1 〜C 4 −アルキル、インドリル、インドリル−C 1 〜C 4 −アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、フルオレニル、フルオレニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ナフチル、ナフチル−C 1 〜C 4 −アルキル、キノキサリニル、キノキサリニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ピロリル、ピロリル−C 1 〜C 4 −アルキル、チエニル、チエニル−C 1 〜C 4 −アルキル、フラニルまたはフラニル−C 1 〜C 4 −アルキルであり;そして
c)R 4 が、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル基、必要に応じて置換されたC 3 〜C 8 −シクロアルキル−C 1 〜C 4 −アルキル基または必要に応じて置換されたジ−(C 3 〜C 8 −シクロアルキル)−C 1 〜C 4 −アルキル基である、
方法。
(項目16)
R 2 が、必要に応じて置換されたイミダゾリル−C 1 〜C 4 −アルキル基または−NR 5 R 6 で置換されたC 1 〜C 4 のアルキル基である、項目15に記載の方法。
(項目17)
R 3 が、次の構造式:
ここで、環Aは、置換または非置換であり;R 7 は、必要に応じて置換されたフェニル基、フラニル基、チエニル基またはピリジル基であり;nは、1〜4の整数であり;そしてXは、結合、CH 2 、OCH 2 、CH 2 OC(O)、CO、OC(O)、C(O)O、O、S、SOまたはSO 2 である、項目16に記載の方法。
(項目18)
R 4 が、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、R 4 の各々が必要に応じて、−OH、ハロゲン、R、−CH 2 R、−OCH 2 R、−CH 2 OC(O)R、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO 2 、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−NHR、−N(R) 2 、−COOR、−CHO、−CONH 2 、−CONHR、−CON(R) 2 、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH 2 、−NHCONRH、−NHCON(R) 2 、−NRCONH 2 、−NRCONRH、−NRCON(R) 2 、−C(=NH)−NH 2 、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R) 2 、−C(=NR)−NH 2 、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R) 2 、−NH−C(=NH)−NH 2 、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R) 2 、−NH−C(=NR)−NH 2 、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R) 2 、−NRH−C(=NH)−NH 2 、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R) 2 、−NR−C(=NR)−NH 2 、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NHR、−SO 2 N(R) 2 、−SHまたは−SO k Rで置換されており;
各々のRは、独立して、必要に応じてアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルで置換されたC 1 〜C 4 のアルキルまたはフェニルであり;そして
kは、0、1または2である、項目17に記載の方法。
(項目19)
R 1 が、フェニル基またはフェニル−C 1 〜C 4 のアルキル基であって、R 1 が、各々、必要に応じてR、−CH 2 R、−OCH 2 R、−CH 2 OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO 2 、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−NHR、−N(R) 2 、−COOR、−CHO、−CONH 2 、−CONHR、−CON(R) 2 、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH 2 、−NHCONRH、−NHCON(R) 2 、−NRCONH 2 、−NRCONRH、−NRCON(R) 2 、−C(=NH)−NH 2 、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R) 2 、−C(=NR)−NH 2 、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R) 2 、−NH−C(=NH)−NH 2 、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R) 2 、−NH−C(=NR)−NH 2 、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R) 2 、−NRH−C(=NH)−NH 2 、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R) 2 、−NR−C(=NR)−NH 2 、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NHR、−SO 2 N(R) 2 、−SHまたは−SO k Rで置換されている、項目18に記載の方法。
(項目20)
R 1 が、フェニル基またはフェニル−C 1 〜C 2 アルキル基であって、R 1 が、各々、必要に応じてC 1 〜C 4 のアルキル、C 1 〜C 4 のアルコキシ、ハロゲン、CN、C 1 〜C 4 −アルキルチオール、C 1 〜C 4 −ハロアルキルまたはフェノキシで置換されており;R 4 が、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、R 4 の各々が必要に応じて、C 1 〜C 4 のアルキル、C 1 〜C 4 のアルコキシ、ハロゲン、CN、C 1 〜C 4 −アルキルチオール、C 1 〜C 4 −ハロアルキルまたはフェノキシで置換されており;R 7 が、必要に応じて置換されたフェニル基であり;nは、1であり;そしてXは、COである、項目19に記載の方法。
(項目21)
環Aは非置換であり、R 7 は、フェニル基であって、該フェニル基が、必要に応じてR、−CH 2 R、−OCH 2 R、−CH 2 OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO 2 、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−NHR、−N(R) 2 、−COOR、−CHO、−CONH 2 、−CONHR、−CON(R) 2 、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH 2 、−NHCONRH、−NHCON(R) 2 、−NRCONH 2 、−NRCONRH、−NRCON(R) 2 、−C(=NH)−NH 2 、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R) 2 、−C(=NR)−NH 2 、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R) 2 、−NH−C(=NH)−NH 2 、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R) 2 、−NH−C(=NR)−NH 2 、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R) 2 、−NRH−C(=NH)−NH 2 、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R) 2 、−NR−C(=NR)−NH 2 、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NHR、−SO 2 N(R) 2 、−SHまたは−SO k Rで置換されている、項目20に記載の方法。
(項目22)
R 7 がフェニル基である、項目21に記載の方法。
(項目23)
R 2 が2−(イミダゾール−4−イル)エチルである、項目22に記載の方法。
(項目24)
組織移植片を有する被験体において組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法が有効量の、次の構造式:
で表される化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目25)
組織移植片を有する被験体において慢性の組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法が有効量の、次の構造式:
で示された化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目26)
組織移植片を有する被験体において組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法が有効量の、次の構造式:
で表される化合物または該化合物の生理学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで:
R 11 は、−H、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;
R 12 は、−NR 15 R 16 で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 13 は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;そして各々のR 14 は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;
R 15 およびR 16 は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは非置換のアラルキルから選択されるか、あるいはR 13 およびR 14 は、R 13 およびR 14 が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルである、方法。
本明細書中で開示されるのは、レシピエント被験体において、移植された組織の拒絶を処置(防止、阻害または抑制)する方法である。本方法は、慢性の移植片拒絶を処置(防止、阻害または抑制)することにおいて特に有効である。必要に応じて、本開示される方法はまた、急性移植片拒絶を処置(防止、阻害または抑制)するためにも用いられ得る。
O2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2N(R)2、−SH、−SOkR(kは0、1または2である)および−NH−C(=NH)−NH2が挙げられる。各々のRは、独立して、アルキル基、置換アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基である。好ましくは、Rは、アルキル基、ベンジル基またはアリール基である。加えて、−N(R)2はまた、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルなどの置換または非置換の非芳香族複素環式基を形成し得る。Rで表されるアルキル基、アリール基またはベンジル基上の置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。置換アリール基、置換アルキル基および置換非芳香族複素環式基は、1個より多い置換基を有し得る。
リン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に受容可能な有機塩基から生成される塩が挙げられる。
a)R1は、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基である。
R12は、NR15R16で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R13は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;そして
各々のR14は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;
R15およびR16は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは非置換のアラルキルから選択されるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルである。
(実施例1 第1マウスモデルにおける、化合物1を用いる慢性移植片拒絶の抑制)
化合物1の、マウスモデルにおける慢性移植片拒絶を阻害する能力を試験した。特に、ドナーであるB6.C−H2bm12マウスからの心臓をC57/BL6レシピエントマウス(MHC II不適合)に、Hancock,W.W.ら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 93:13967(1996)およびYuanら、Transplantation 73:1736(これらの全体の教示が、本明細書中で参考として援用される)に記載の標準のプロトコルを用いて移植した。手術後、そのマウスを、各々のグループに7匹ずつ、次の処置グループに分けた:
グループIは、非処置の対照グループであった。
以前(Hancock,W.W.ら、1996.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967およびYuanら、Transplantation 73:1736)に記載されたように、CD154遮断によって急性の同種移植片拒絶を防止した、マウスの異型同種異系心臓移植片モデルにおいて、化合物1の、慢性移植片拒絶を阻害する能力を試験した。簡単には、このモデルは十分に不適合の心臓同種移植片(C57/BL6ドナー対Balb/Cレシピエント)からなる。無処置では、急性拒絶は、すべての移植片レシピエントにおいて、手術後10日以内に発生した一方で、化合物1単独での処置は、移植片生存における約20日までの統計的に有意な拡大を生じた。急性拒絶が、一度だけの250μg用量の抗CD154(抗CD40リガンド)モノクローナル抗体を投与することにより遮断される第3のグループを確立し、(その移植された心臓の収縮の停止により証明されるように)急性拒絶が、約50%のレシピエント動物において発生した。重要なことに、急性拒絶を示さなかったその残りの50%のレシピエントは、拡大された時間(100日よりも長い)の間、機能的な移植片を保持した。手術後100日目のこの処置グループの移植された心臓の組織学的な検査は、上記慢性拒絶プロセスの3つの主要な際だった特徴を示す。これらの特徴としては、心臓動脈の完全なアテローム性動脈硬化症遮断、細胞炎症(心筋自体への免疫細胞浸潤)、および心臓実質の線維性の瘢痕が挙げられる。その心臓を、組織病理学的な評点に供した。その組織病理学的な評点(0〜5にわたり、慢性拒絶によって促進されるアテローム性動脈硬化症の重篤さを示し、0は正常な血管であり、そして5は完全に閉塞された血管である)を図2に示す。従って、このモデルへの抗CD154の添加は、急性拒絶が管理され(この場合、抗CD154モノクローナル抗体を用いて)、その結果慢性拒絶の病状が観察され得るという点で、ヒトの移植片の臨床的な状態に所定の類似点を提供する。抗CD154(急性拒絶を遮断するために、手術直後に一度だけの用量として与えられる)を受けた第2のグループの動物への化合物1の添加(毎日1kgあたり75mg、手術後14日間、皮下)は、手術後100日より長い間、100%の移植片レシピエント動物において、急性拒絶の顕著な欠如を生じた。上記の慢性移植片拒絶の3つの指標のすべてについての上記移植された心臓の組織学的な評価は、上記移植片の慢性拒絶のすべての指標の劇的な阻害を示した。これらの心臓に対する組織病理学的な評点をまた図2に示す。図2中の評点の比較は、化合物1で処置された動物が、化合物1で処置されなかった動物と比較して、慢性拒絶の劇的な減少を有することを示す。
マウスモデルにおいて、化合物1の、移植片拒絶を阻害する能力を試験した。特に、Hancock,W.W.ら、「Costimulatory function and
expression of CD40 ligand,CD80 and CD86
in vascularized murine cardiac allograft rejection」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967(1996)に記載の標準のプロトコルを用いて、C57/BL6マウスからの心臓をBalb/cレシピエントマウス(全MHCが不適合)に移植した。手術後、上記マウスを次の処置グループに分けた:
グループIは非処置の対照グループである。
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