JP2006514013A - 慢性組織移植片拒絶を阻害するためのジアミド誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本出願は、2002年11月21日出願の米国仮出願第60/428,332号の利益を主張し、米国仮出願第60/428,332号の全体の教示が本明細書中に参考として援用される。
急性移植片拒絶の管理における改善は、その手順に続く最初の一年間の移植片の向上された生存において見られるように、過去30年にわたって存在してきた。しかしながら、長期の器官生存についての半減期は改善されておらず、約50%の移植片のみが10年後に機能的である。慢性移植片拒絶は、急性移植片拒絶とは対照的に、大多数の移植片の機能不全に対する原因である。
新しい範疇の、慢性移植片拒絶を阻害することにおいて有効な化合物が、ここで見出され、本明細書中で開示される。1つの実施例においては、慢性拒絶の組織病理学的な証拠は、2つのマウスモデルにおいて、以下に示される化合物1により阻害された。第1のモデルにおいては、手術後8週間のレシピエントマウスにおける、完全にMHCクラスII不適合の移植された心臓の慢性拒絶は、手術に続く2週間の間、一日あたり、1kgあたり75mgの化合物1:
本明細書中で開示されるのは、レシピエント被験体において、移植された組織の拒絶を処置(防止、阻害または抑制)する方法である。本方法は、慢性の移植片拒絶を処置(防止、阻害または抑制)することにおいて特に有効である。必要に応じて、本開示される方法はまた、急性移植片拒絶を処置(防止、阻害または抑制)するためにも用いられ得る。
a)R1は、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基である。
R12は、NR15R16で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R13は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;そして
各々のR14は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;
R15およびR16は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは非置換のアラルキルから選択されるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルである。
(実施例1 第1マウスモデルにおける、化合物1を用いる慢性移植片拒絶の抑制)
化合物1の、マウスモデルにおける慢性移植片拒絶を阻害する能力を試験した。特に、ドナーであるB6.C−H2bm12マウスからの心臓をC57/BL6レシピエントマウス(MHC II不適合)に、Hancock,W.W.ら、Proc.Natl.Acad.Sci. USA 93:13967(1996)およびYuanら、Transplantation 73:1736(これらの全体の教示が、本明細書中で参考として援用される)に記載の標準のプロトコルを用いて移植した。手術後、そのマウスを、各々のグループに7匹ずつ、次の処置グループに分けた:
グループIは、非処置の対照グループであった。
以前(Hancock,W.W.ら、1996.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967およびYuanら、Transplantation 73:1736)に記載されたように、CD154遮断によって急性の同種移植片拒絶を防止した、マウスの異型同種異系心臓移植片モデルにおいて、化合物1の、慢性移植片拒絶を阻害する能力を試験した。簡単には、このモデルは十分に不適合の心臓同種移植片(C57/BL6ドナー対Balb/Cレシピエント)からなる。無処置では、急性拒絶は、すべての移植片レシピエントにおいて、手術後10日以内に発生した一方で、化合物1単独での処置は、移植片生存における約20日までの統計的に有意な拡大を生じた。急性拒絶が、一度だけの250μg用量の抗CD154(抗CD40リガンド)モノクローナル抗体を投与することにより遮断される第3のグループを確立し、(その移植された心臓の収縮の停止により証明されるように)急性拒絶が、約50%のレシピエント動物において発生した。重要なことに、急性拒絶を示さなかったその残りの50%のレシピエントは、拡大された時間(100日よりも長い)の間、機能的な移植片を保持した。手術後100日目のこの処置グループの移植された心臓の組織学的な検査は、上記慢性拒絶プロセスの3つの主要な際だった特徴を示す。これらの特徴としては、心臓動脈の完全なアテローム性動脈硬化症遮断、細胞炎症(心筋自体への免疫細胞浸潤)、および心臓実質の線維性の瘢痕が挙げられる。その心臓を、組織病理学的な評点に供した。その組織病理学的な評点(0〜5にわたり、慢性拒絶によって促進されるアテローム性動脈硬化症の重篤さを示し、0は正常な血管であり、そして5は完全に閉塞された血管である)を図2に示す。従って、このモデルへの抗CD154の添加は、急性拒絶が管理され(この場合、抗CD154モノクローナル抗体を用いて)、その結果慢性拒絶の病状が観察され得るという点で、ヒトの移植片の臨床的な状態に所定の類似点を提供する。抗CD154(急性拒絶を遮断するために、手術直後に一度だけの用量として与えられる)を受けた第2のグループの動物への化合物1の添加(毎日1kgあたり75mg、手術後14日間、皮下)は、手術後100日より長い間、100%の移植片レシピエント動物において、急性拒絶の顕著な欠如を生じた。上記の慢性移植片拒絶の3つの指標のすべてについての上記移植された心臓の組織学的な評価は、上記移植片の慢性拒絶のすべての指標の劇的な阻害を示した。これらの心臓に対する組織病理学的な評点をまた図2に示す。図2中の評点の比較は、化合物1で処置された動物が、化合物1で処置されなかった動物と比較して、慢性拒絶の劇的な減少を有することを示す。
マウスモデルにおいて、化合物1の、移植片拒絶を阻害する能力を試験した。特に、Hancock,W.W.ら、「Costimulatory function and expression of CD40 ligand,CD80 and CD86 in vascularized murine cardiac allograft rejection」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967(1996)に記載の標準のプロトコルを用いて、C57/BL6マウスからの心臓をBalb/cレシピエントマウス(全MHCが不適合)に移植した。手術後、上記マウスを次の処置グループに分けた:
グループIは非処置の対照グループである。
Claims (26)
- 組織移植片を有する被験体において組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法は有効量の式(I):
R1は、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R2は、必要に応じて置換されたアラルキル基または−NR5R6で置換されたアルキル基であり;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;
R4は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;そして
R5およびR6は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基から選択されるか、あるいはR5およびR6は、R5およびR6が結合している窒素と一緒になって、非芳香族複素環式基である、方法。 - 組織移植片を有する被験体において慢性の組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法は、有効量の式(I):
R1は、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のアルキル基であり;
R2は、必要に応じて置換されたアラルキル基または−NR5R6で置換されたアルキル基;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;
R4は、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり;そして
R5およびR6は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基から選択されるか、あるいはR5およびR6は、R5およびR6が結合している窒素と一緒になって、非芳香族複素環式基である、方法。 - R2が、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル基または−NR5R6で置換されたアルキル基である、請求項2に記載の方法。
- R4が、必要に応じて置換されたアリール基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基または必要に応じて置換されたC1〜C4のシクロアルキルアルキル基である、請求項3に記載の方法。
- R4が、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたC3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基または必要に応じて置換されたジ−(C3〜C8−シクロアルキル)−C1〜C4−アルキル基である、請求項4に記載の方法。
- R4が、必要に応じて置換されたベンジル、必要に応じて置換されたジフェニルメチル、必要に応じて置換された2−フェニルエチル、必要に応じて置換された1,2−ジフェニルエチル、必要に応じて置換された2,2−ジフェニルエチルまたは必要に応じて置換された3,3−ジフェニルプロピルである、請求項5に記載の方法。
- R1が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基である、請求項3に記載の方法。
- R1が、必要に応じて置換されたフェニル基または必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4のアルキル基である、請求項7に記載の方法。
- R3が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基である、請求項3に記載の方法。
- R3が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたジフェニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたピラゾリル、必要に応じて置換されたピラゾリル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインドリル−C1〜C4−アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−C1〜C4−アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたフルオレニル、必要に応じて置換されたフルオレニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたナフチル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたキノキサリニル、必要に応じて置換されたキノキサリニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたピロリル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたチエニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたフラニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたピリジル、または必要に応じて置換されたC1〜C4ピリジルである、請求項9に記載の方法。
- R3が、必要に応じて置換された2−シクロヘキシルエチル、必要に応じて置換された2−シクロペンチルエチル、または必要に応じて置換されたC3〜C8の2級アルキル基もしくは3級アルキル基である、請求項3に記載の方法。
- R2が、必要に応じて置換された2−(イミダゾール−4−イル)エチル、必要に応じて置換された3−(イミダゾール−4−イル)プロピル、必要に応じて置換された3−(イミダゾール−1−イル)プロピル、必要に応じて置換された2−(モルホリン−4−イル)エチル、必要に応じて置換された2−(4−ピラゾリル)エチル、必要に応じて置換された2−N,N−ジメチルアミノエチルまたは必要に応じて置換された3−N,N−ジメチルアミノプロピルである、請求項3に記載の方法。
- 請求項3に記載の方法であって、ここで:
a)R1が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基であり;
b)R3が、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基であり;そして
c)R4が、必要に応じて置換されたアリール基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、必要に応じて置換されたC1〜C4のアラルキル基または必要に応じて置換されたC1〜C4のシクロアルキルアルキル基である、
方法。 - 請求項3に記載の方法であって、ここで:
a)R1が、必要に応じて置換されたフェニル基または必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4のアルキル基であり;
b)R3が、置換または非置換のフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ジフェニル−C1〜C4−アルキル、ピラゾリル、ピラゾリル−C1〜C4−アルキル、インドリル、インドリル−C1〜C4−アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−C1〜C4−アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−C1〜C4−アルキル、フルオレニル、フルオレニル−C1〜C4−アルキル、ナフチル、ナフチル−C1〜C4−アルキル、キノキサリニル、キノキサリニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−C1〜C4−アルキル、ピロリル、ピロリル−C1〜C4−アルキル、チエニル、チエニル−C1〜C4−アルキル、フラニルまたはフラニル−C1〜C4−アルキルであり;そして
c)R4が、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたC3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基または必要に応じて置換されたジ−(C3〜C8−シクロアルキル)−C1〜C4−アルキル基である、
方法。 - R2が、必要に応じて置換されたイミダゾリル−C1〜C4−アルキル基または−NR5R6で置換されたC1〜C4のアルキル基である、請求項15に記載の方法。
- R4が、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、R4の各々が必要に応じて、−OH、ハロゲン、R、−CH2R、−OCH2R、−CH2OC(O)R、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2N(R)2、−SHまたは−SOkRで置換されており;
各々のRは、独立して、必要に応じてアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルで置換されたC1〜C4のアルキルまたはフェニルであり;そして
kは、0、1または2である、請求項17に記載の方法。 - R1が、フェニル基またはフェニル−C1〜C4のアルキル基であって、R1が、各々、必要に応じてR、−CH2R、−OCH2R、−CH2OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2N(R)2、−SHまたは−SOkRで置換されている、請求項18に記載の方法。
- R1が、フェニル基またはフェニル−C1〜C2 アルキル基であって、R1が、各々、必要に応じてC1〜C4のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ハロゲン、CN、C1〜C4−アルキルチオール、C1〜C4−ハロアルキルまたはフェノキシで置換されており;R4が、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、R4の各々が必要に応じて、C1〜C4のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ハロゲン、CN、C1〜C4−アルキルチオール、C1〜C4−ハロアルキルまたはフェノキシで置換されており;R7が、必要に応じて置換されたフェニル基であり;nは、1であり;そしてXは、COである、請求項19に記載の方法。
- 環Aは非置換であり、R7は、フェニル基であって、該フェニル基が、必要に応じてR、−CH2R、−OCH2R、−CH2OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2N(R)2、−SHまたは−SOkRで置換されている、請求項20に記載の方法。
- R7がフェニル基である、請求項21に記載の方法。
- R2が2−(イミダゾール−4−イル)エチルである、請求項22に記載の方法。
- 組織移植片を有する被験体において組織移植片拒絶を阻害する方法であって、該方法が有効量の、次の構造式:
R11は、−H、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;
R12は、−NR15R16で置換されたアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R13は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;そして
各々のR14は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;
R15およびR16は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは非置換のアラルキルから選択されるか、あるいはR13およびR14は、R13およびR14が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルである、方法。
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WO2013142376A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Aposignal Bioscience Llc | Composition and methods for cell modulation |
WO2017142879A1 (en) * | 2016-02-16 | 2017-08-24 | The Regents Of The University Of California | Methods for immune system modulation with microporous annealed particle gels |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001087849A2 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-22 | Genzyme Corporation | Modulators of tnf- alpha signaling |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5672347A (en) * | 1984-07-05 | 1997-09-30 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor antagonists and their use |
US4944796A (en) * | 1988-11-14 | 1990-07-31 | Ici Americas Inc. | Certain 2-(disubstituted amino) acetanilide herbicides |
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US4997950A (en) * | 1989-04-20 | 1991-03-05 | Richard Finbar Murphy | Novel C-terminal gastrin antagonists |
US5100899A (en) | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5958413A (en) * | 1990-11-01 | 1999-09-28 | Celltech Limited | Use of antibodies to TNF or fragments derived thereof and xanthine derivatives for combination therapy and compositions therefor |
US6420374B1 (en) * | 1990-11-30 | 2002-07-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions |
US5861382A (en) * | 1992-05-01 | 1999-01-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods for regulation of active TNF-α |
WO1995009652A1 (en) | 1993-10-06 | 1995-04-13 | The Kennedy Institute For Rheumatology | Treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
US6270766B1 (en) * | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
ATE155043T1 (de) | 1992-10-08 | 1997-07-15 | Kennedy Inst Of Rheumatology | Behandlung von autoimmun- und entzundungskrankheiten |
US6645493B1 (en) * | 1993-05-17 | 2003-11-11 | The Picower Institute For Medical Research | Composition containing anti-MIF antibody |
NZ278607A (en) * | 1994-02-07 | 1999-05-28 | Knoll Ag | Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above |
DE4430128A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat mit immunsuppressiven, kardiovaskulären und cerebralen Wirkungen |
DE4430127A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend Cyclosporin A oder FK506 und ein Xanthinderivat |
JPH11501289A (ja) * | 1994-12-02 | 1999-02-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | No介在疾患の予防および/または治療のためのペプチド化合物 |
US6306840B1 (en) * | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
FR2730411B1 (fr) * | 1995-02-14 | 1997-03-28 | Centre Nat Rech Scient | Association medicamenteuse utile pour la transfection et l'expression in vivo d'exogenes |
US5654312A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrulis Pharmaceuticals | Treatment of inflammatory and/or autoimmune dermatoses with thalidomide alone or in combination with other agents |
ATE259235T1 (de) | 1995-07-20 | 2004-02-15 | Cell Eng Ag | Zubereitung enthaltend glykane übereinstimmend mit transferrin glykaner als aktives prinzip für die induktion der immuntoleranz gegen antigene |
IL115245A (en) * | 1995-09-11 | 2002-12-01 | Yissum Res Dev Co | Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals |
ATE215946T1 (de) * | 1995-11-22 | 2002-04-15 | Darwin Discovery Ltd | Mercaptoalkylpeptidylverbindungen mit einem imidazolsubstituenten und ihre verwendung als inhibitoren der matrix metalloproteinasen (mmp) und/oder des tumor necrosis faktors (tnf) |
US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
US6211160B1 (en) * | 1996-09-06 | 2001-04-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method for tolerizing a mammalian patient to administration of gene therapy virus vectors |
DK0942740T3 (da) * | 1996-12-06 | 2003-12-15 | Amgen Inc | Kombinationsterapi under anvendelse af et TFN-bindende protein til behandling af TFN-medierede sygdomme |
US6294170B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
WO1998039026A2 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Biogen, Inc. | Methods of therapeutic administration of anti-cd40l compounds |
US5801193A (en) * | 1997-04-15 | 1998-09-01 | Immune Modulation, Inc. | Compositions and methods for immunosuppressing |
US6506569B1 (en) * | 1997-05-30 | 2003-01-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR10 |
US6503184B1 (en) * | 1997-10-21 | 2003-01-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1 and TR11SV2 |
US6407218B1 (en) * | 1997-11-10 | 2002-06-18 | Cytimmune Sciences, Inc. | Method and compositions for enhancing immune response and for the production of in vitro mabs |
US6229878B1 (en) * | 1998-01-21 | 2001-05-08 | Lucent Technologies, Inc. | Telephone answering method and apparatus |
US6359061B1 (en) * | 1999-03-19 | 2002-03-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amide compound libraries |
EP1165500A1 (en) * | 1999-04-02 | 2002-01-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase |
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AU2003280429A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-19 | The Trustees Of Columbia Uninersity In The City Of New York | Use of streptavidin to inhibit transplant rejection |
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