JPH08507514A - 脳血管性疾患を治療または予防するための薬物 - Google Patents
脳血管性疾患を治療または予防するための薬物Info
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Abstract
(57)【要約】
式
[ここに、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはN,N−ジ低級アルキルアミノメチルであり、R2は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、R3は、各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジルであり、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、R5は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであるか、もしくは、R4とR5が互に連結して追加の結合を形成する]の化合物またはその医薬として許容しうる塩、式
[ここに、R1、R2、R3、R4およびR5は各々上に定義した通りである]の化合物またはその医薬として許容しうる塩、または、式
[ここに、R6、R7およびR8は各々水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたはアル低級アルキルであり、R9は、適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルであるかまたはピリジルであり、Aは低級アルキレンであり、
Description
【発明の詳細な説明】
脳血管性疾患を治療または予防するための薬物
技術分野
本発明は、5−HT拮抗作用を有する化合物の新規な用途に関する。
より詳しくは、本発明は、5−HT1拮抗作用、5−HT2拮抗作用、5−HT3拮抗
作用などの5−HT拮抗作用、とくに5−HT3拮抗作用を有する化合物(以下、「
5−HT拮抗物質」という)の脳血管性疾患の治療または予防のための新規な用途
に関する。
発明の開示
本発明の一目的は、5−HT拮抗物質を活性成分として含有する脳血管性疾患の
治療または予防剤を提供することである。
本発明の他の一目的は、5−HT拮抗物質の脳血管性疾患の治療または予防剤と
しての新規な用途を提供することである。
本発明の別の目的は、5−HT拮抗物質を活性物質として、これを、製薬上許容
しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤と共に含有する脳血管性疾患の治療ま
たは予防用医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、脳梗塞、脳血管痴呆などの脳血管性疾患ないし状態
を治療または予防する医薬の製造のための5−HT拮抗物質の新規用途を提供する
ことである。
本発明のなお一つの目的は、動物、たとえばヒトを含めての哺乳動物などの宿
主に有効量の5−HT拮抗物質を投与することからなる上記のごとき脳血管性疾患
ないし状態の治療または予防法を提供することである。
5−HT拮抗物質が、精神病(たとえば精神分裂病、躁病など)、不安、うつ病
などの中枢神経系(CNS)障害;頭痛(たとえば偏頭痛、群発頭痛、血管性頭痛
など)および神経痛(たとえば三叉神経痛など);たとえば消化不良、消化性潰
瘍、逆流性食道炎、鼓腸などの胃腸機能不全、過敏性腸症候群(IBS);癌療法
と関連しているのかもしれない悪心または嘔吐;乗物酔い;などの治療または予
防に有用なことは既知である。
本発明の発明者らは、5−HT拮抗物質の種々の作用について鋭意研究したが、
かかる研究の間に、5−HT拮抗物質がさらに脳血管性疾患の治療または予防に有
用であることが見出された。この知見は全く新規なものであり、当業者には全く
予想できないものである。
本発明において使用される5−HT拮抗物質は、次の各一般式で表わすことがで
きる:
(ここに、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはN,N−ジ低級ア
ルキルアミノメチルであり、
R2は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、
R3は、各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジル
であり、
R4は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはヒドロキシ低級アルキルで
あり、
R5は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであるか、または、
R4とR5が互に結合して追加の結合を形成する)またはその医薬として許容し
うる塩;
(ここに、R1、R2、R3、R4およびR5は各々上に定義した通りである)また
はその医薬として許容しうる塩;
(ここに、R6、R7およびR8は各々に水素、低級アルキル、低級アルケニル、
アリールまたはアル低級アルキルであり、
R9は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルであるかまたはピリジル
であり、
Aは低級アルキレンであり、
式(I)、(II)および(III)の化合物において、これらの化合物の医薬と
して許容しうる好適な塩としては、有機酸または無機酸(たとえば塩酸、硫酸、
蟻酸、酢酸など)との酸付加塩、アルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩など)、アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム塩など)、有機塩基塩
(たとえばシクロヘキシルアミン塩など)などの塩基との塩などの慣用のものが
挙げられる。
本発明における5−HT拮抗物質のとくに好ましい具体例は、次の通りである。
8,9−ジヒドロ−10−メチル−7−[(5−メチル−1H−イミダゾール−
4−イル)メチル]ピリド[1,2−a]インドール−6(7H)−オンまたは
その塩酸塩;
1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イ
ミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンまたはその塩
酸塩および/またはその水和物;および
3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[1−(5−メチル−1H−イミダゾー
ル−4−イル)エチル]ピリミド[1,6−a]インドール−1(2H)−オン
またはその塩酸塩。
一般式(I)、(II)および(III)の化合物および上記特定の化合物は既知
化
合物であり、それらの製造法はたとえば下記の刊行物に記載されているか、もし
くは常法によりそれらを製造できる。
ヨーロッパ特許公開0361317A
ヨーロッパ特許公開0191562A
ヨーロッパ特許公開0420086A
式(I)、(II)および(III)の化合物において使用した種々の定義の好適
な例および具体例を、以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が1〜6であることを
意味するものとする。
好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状また分枝鎖状のものが
挙げられ、なかでもとくに好ましいのはメチル、エチルまたはプロピルである。
好適な「低級アルケニル」としては、ビニル、1−プロペニル、アリル、1−
ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニルなどが、好ましくは炭素原子数2〜4
のものが挙げられ、なかでもとくに好ましいのはアリルである。
好適な「ヒドロキシ低級アルキル」はヒドロキシで置換された上記低級アルキ
ルであり、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙
げられ、なかでもとくに好ましいのはヒドロキシメチルである。
好適な「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、とく
に好ましいのはクロロである。
好適な「イミダゾリル」は1H−イミダゾール−4−イルおよび1H−イミダ
ゾール−5−イルを意味する。
好適な「ピリジル」は2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルを意味
する。
「各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジル」なる
表現における好適な置換基は、医薬の分野で用いられる慣用的なものであり、上
記のごとき低級アルキル、後記のごときイミノ保護基などを包含しうる。
「アシルオキシ」なる語における好適なアシル部分としては、たとえばカルボ
ン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から導かれる慣用のものが挙げられ
、その好ましい例は低級アルカノイル(たとえばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイルなど)、低級アルカンスルホニル(たとえばメシル、エタンスルホニル、
プロパンスルホニルなど)などであり、なかでもとくに好ましいのはアセチルで
ある。
これらのアシル基は、ハロゲン(たえば塩素、臭素、沃素、弗素)などの適当
な置換基で置換されていてもよい。
好適な「イミノ保護基」としては慣用のものが挙げられ、その好ましい例は、
モノ(またはジまたはトリ)フェニル低級アルキル(たとえばベンジル、ベンズ
ヒドリル、トリチルなど)などのアル低級アルキル、N,N−ジ低級アルキルス
ルファモイル(たとえばN,N−ジメチルスルファモイルなど)、低級アルカン
スルホニル(たとえばメシルなど)、アレーンスルホニル(たとえばトシルなど
)などのアシルなどであり、なかでもとくに好ましいのはトリチル、ベンジル、
N,N−ジメチルスルファモイルである。
好適な「N,N−ジ低級アルキルアミノメチル」としては、N,N−ジメチル
アミノメチルなどが挙げられる。
好適な「アリール」としては、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメ
ニル、ナフチルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはC6〜C10アリールであ
り、とくに好ましいのはフェニルである。
好適な「アル低級アルキル」としては、トリチル、ベンズヒドリル、ベンジル
、フェネチルなどのモノ(またはジまたはトリ)フェニル低級アルキルが挙げら
れ、なかでも好ましいのはC6〜C10アル(C1〜C6)低級アルキルであり、と
くに好ましいのはベンジルである。
好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子数1〜6の直鎖状または分枝鎖
状のもの、たとえばメチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、プロ
ピレン、テトラメチレンなどが挙げられ、なかでもとくに好ましいのはメチルメ
チレンである。
の好ましい具体例を詳細に述べれば、次の通りである。
R1が水素;メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル;または、N,N
−ジメチルアミノメチルなどのN,N−ジ低級アルキルアミノメチルであり;
R2が水素;メチルなどの低級アルキル;またはクロロなどのハロゲンであり
;
R3が、低級アルキルおよびイミノ保護基のうちから選ばれた1個以上の、好
ましくは1〜3個の置換基を有していてもよい1H−イミダゾリル、たとえば2
−低級アルキル−1H−イミダゾール−1−イル(たとえば2−メチル−1H−
イミダゾール−1−イルなど)、1H−イミダゾール−2−イル、1−アル低級
アルキル−1H−イミダゾール−2−イル(たとえば1−トリチル−1H−イミ
ダゾール−2−イルなど)、1−アル低級アルキル−5−低級アルキル−1H−
イミダゾール−4−イル(たとえば5−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾ
ール−4−イル、1−ベンジル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルな
ど)、5−低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イル(たとえば5−メチル
−1H−イミダゾール−4−イルなど)、1−アル低級アルキル−1H−イミダ
ゾール−4−イル(たとえば1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イルなど
)、1H−イミダゾール−4−イル、2−低級アルキル−5−低級アルキル−1
H−イミダゾール−4−イル(たとえば2,5−ジメチル−1H−イミダゾール
−4−イルなど)、1−アル低級アルキル−2−低級アルキル−1H−イミダゾ
ール−4−イル(たとえば2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4
−イルなど)、2−低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イル(たとえば2
−メチル−1H−イミダゾール−4−イルなど)、1−低級アルキル−1H−イ
ミダゾール−4−イル(たとえば1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルな
ど)、1−低級アルキル−5−低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イル(
たとえば1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルなど)、1−ジ低級
アルキルアミノスルホニル−5−低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イル
(たとえば1−ジメチルアミノスルホニル−5−メチル−1H−イミダゾール
−4−イルなど)、1−低級アルキル−1H−イミダゾール−5−イル(たとえ
ば1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルなど)および1−低級アルキル−
4−低級アルキル−1H−イミダゾール−5−イル(たとえば1,4−ジメチル
−1H−イミダゾール−5−イルなど);適当な置換基を有していてもよいピリ
ジル、たとえば低級アルキルを有していてもよい3−ピリジル、たとえば3−ピ
リジルおよび2−低級アルキル−3−ピリジル(たとえば2−メチル−3−ピリ
ジルなど)であり;
R4が水素;メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル;アリルなどの低
級アルケニル;または、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ低級アルキルであり
R5が水素;ヒドロキシ;または、低級アルカノイルオキシ(たとえばアセト
キシなど)などのアシルオキシであるか、または、
R4とR5が互に連結して、追加の結合を形成し;
R6が水素;低級アルキル(たとえばメチル、エチル、イソプロピルなど);
低級アルケニル(たとえばアリルなど);アリール(たとえばフェニルなど);
またはモノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル(たとえばベンジルなど)
などのアル低級アルキルであり;
R7が水素;または低級アルキル(たとえばメチルなど)であり;
R8が水素;または低級アルキル(たとえばメチルなど)であり;
R9が、低級アルキルおよびイミノ保護基からなる群から選ばれた1〜3個の
置換基を有していてもよいイミダゾリル、たとえば1H−イミダゾール−4−イ
ル、5−低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イル(たとえば5−メチル−
1H−イミダゾール−4−イル、5−エチル−1H−イミダゾール−4−イルな
ど)、1−アル低級アルキル−5−低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イ
ル、たとえば1−モノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル−5−低級アル
キル−1H−イミダゾール−4−イル(たとえば1−トリチル−5−メチル−1
H−イミダゾール−4−イル、1−トリチル−5−エチル−1H−イミダゾール
−4−イルなど)、1−アル低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イル、た
とえば1−モノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル−1H−イミダゾール
−4−イル(たとえば1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イルなど)、1
−低級アルキル−5−低級アルキル−1H−イミダゾール−4−イル(たとえば
1−メチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イルなど);ピリジル(た
とえば4−ピリジルなど)であり;
Aが低級アルキレン(たとえばメチレン、メチルメチレン、エチルメチレンな
ど)であり;
治療または予防のための投与には、本発明の薬物は、該5−HT拮抗物質を活性
成分として、これを、経口、非経口投与、外用に適した固体または液状の有機ま
たは無機賦形剤などの製薬上許容しうる担体との混合物として含有する慣用の医
薬製剤の形で使用する。該医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの
固体形態または液剤、懸濁剤、シロップ剤、孔剤、リモナーデ剤などの液状形態
であってよい。
必要ならば、上記製剤に、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、白土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールな
どの補助物質、安定剤、湿潤剤、その他の常用添加剤を包含させることができる
。
5−HT拮抗物質の用量は、患者の年令、状態、疾患の種類、適用しようとする
5−HT拮抗物質の種類などに応じて変動するであろうが、一般的には、1日当り
患者1名に0.01mg〜約500mgまたはより多量を投与できる。5−HT拮抗物質の平
均1回量約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg、200mgま
たは300mgを生体に使用してもよい。
本発明の有用性を示すために、以下の実施例を示す。試験方法
スプレイグ ドーリーラット(272〜345g)を用いて実験を行った。動物を、
亜酸化窒素70%と残余が酸素からなる混合物にハロタン2%を混入したものを密
着顔面マスクを通して適用して麻酔した。動物を側臥位をとらせ、左眼窩と外耳
道との中間点で、頬骨弓を除去することなく、2cmの皮膚切開を行った。側頭筋
を中間で垂直に分割し、拡張器で前方および下方へそらせた。外科用顕微鏡のも
とで側頭下窩を露出させ、歯科用ドリルを用いて小頭蓋骨切除を行った。中大脳
動脈の近位部分を、双極鉗子を用いて永久電気凝固させ、切開して血管閉塞の完
全さを確認した。皮膚を縫合し、動物をケージへもどした。
阻血から24時間後、動物をチオペンタールNa(50mg/kg、腹腔内)で麻酔し、
ヘパリン添加食塩液200mlを心臓内注入して屠殺した。脳を6枚の冠状切片(厚
さ2mm)に切断し、脳切片を、食塩液中37℃で2%(w/v)塩化トリフェニルテ
トラゾリウムで染色した。あらかじめ選んだ6冠状レベルで前方3.75mmから前方
13.5mmまで虚血性傷害領域の輪郭を描き、虚血性傷害の程度をこれらの写真から
ディジタイザーにより求めた。虚血性傷害を全梗塞の%として表わした。薬物は
手術直後に尾静脈経由静脈内注射した。
データの統計的解析はダンネット検定法を用いて行った。試験化合物
(+)−8,9−ジヒドロ−10-メチル−7−[(5−メチル−1H−イミダ
ゾール−4−イル)メチル]ピリド[1,2−a]インドール-6(7H)−オ
ン塩酸塩[以下化合物Aという]
1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イ
ミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オン塩酸塩2水和
物[以下化合物Bという]
(+)−3,4−ジヒドロ−5−メチル−2−[1−(5−メチル−1H−イ
ミダゾール−4−イル)エチル]ピリミド[1,6−a]インドール−1(2H
)−オン塩酸塩[以下化合物Cという]試験結果
試験結果から明らかなように、5−HT拮抗物質は脳虚血領域の減少を示し、そ
れゆえ、脳血管疾患の治療および予防にきわめて有用である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
C07D 403/06 209 7602−4C
471/04 102 7602−4C
487/04 140 9271−4C
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AU,CA,CN,HU,J
P,KR,RU,US
【要約の続き】
うる塩の、脳血管性疾患治療または予防用医薬品製造向
けの用途。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式 [ここに、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはN,N−ジ低級アル キルアミノメチルであり、 R2は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 R3は、各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジル であり、 R4は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはヒドロキシ低級アルキルで あり、 R5は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであるか、もしくは、 R4とR5が互に連結して追加の結合を形成する]の化合物またはその医薬とし て許容しうる塩、 式 [ここに、R1、R2、R3、R4およびR5は各々上に定義した通りである]の化 合物またはその医薬として許容しうる塩、または、 式 [ここに、R6、R7およびR8は各々水素、低級アルキル、低級アルケニル、ア リールまたはアル低級アルキルであり、 R9は、適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルであるかまたはピリジ ルであり、 Aは低級アルキレンであり、 うる塩の、脳血管性疾患治療または予防用医薬品製造向けの用途。 2.請求項1で規定した化合物(I)の請求項1に記載の用途。 3.請求項1で規定した化合物(I)、(II)または(III)を哺乳動物に投与 することを特徴とする脳血管性疾患の治療または予防法。 4.請求項1で規定した化合物(I)を哺乳動物に投与することを特徴とする請 求項3に記載の方法。 5.請求項1で規定した化合物(I)、(II)または(III)を活性成分とし、 これを製薬上許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有してな る脳血管性疾患治療または予防用医薬組成物。 6.請求項1で規定した化合物(I)を活性成分として含有する請求項5に記載 の医薬組成物。 7.請求項1で規定した化合物(I)、(II)または(III)の脳血管性疾患治 療または予防向けの用途。 8.請求項1で規定した化合物(I)の請求項7に記載の用途。
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