TW305760B - - Google Patents

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TW305760B TW083101773A TW83101773A TW305760B TW 305760 B TW305760 B TW 305760B TW 083101773 A TW083101773 A TW 083101773A TW 83101773 A TW83101773 A TW 83101773A TW 305760 B TW305760 B TW 305760B
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Description

305760 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l ) 技術領域 本發明偽、關具有5-HT拮抗作用之化合物之新穎用途。 更特別，本發明係有關具有5-HT拮抗作甩（後文稱為”5-HT拮抗劑”）如5-ΗΉ拮抗，5-HT2拮抗及5-HT3拮抗，待 別5-HT3拮抗作用之化合物，供治療及預防腦血管病之新 穎用途。 發明之掲示 本發明有一目的偽提供一種包括5-HT拮抗劑作活性成分 之腦血管病治療劑或預防劑。 本發明之另一目的係提供5-HT拮抗劑用作腦血管病冶療 或預防劑之新穎用途。 本發明之又另一目的像提供一種腦血管病之治療或預防 用醫藥組合物，包括5-HT拮抗劑作活性成分，聯同醫藥可 接受性實質上無毒的載劑或賦形劑。 本發明之又另一目的僳提供5-HT拮抗劑，供製造腦血管 病及病情（如腦梗塞，腦血管性痴呆等）治療或預防用藥物 之新穎用途。 本發明之又另一目的係提供一種治療或預防前述腦血管 疾病及病情之方法，包括對寄主如動物例如哺乳動物包含 人類投予有效量之5-HT拮抗劑。 已知5-HT拮抗劑可用於治療或預防中樞神經条統（CHS)失. 調，如精神病（例如精神分裂症、躁狂等），焦廉及抑鬱； 疼痛或痛如頭痛（例如偏頭痛、簇狀頭痛、血管性頭痛等） t -3- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •訂. •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公螢) A6 B6 五、發明説明（2) ，及神經痛（例如三叉神經痛等）；胃腸道失調如胃腸功能 不良症狀/例如消化不良，消化性潰瘍，回流性食道炎及 胃腸脹氣，及剌激性腸症候群（I B S);噁心或嘔吐，其個別 皆與癌症治療有關；翬車；等。 本發明之發明人徹底研究5-HT拮抗劑之各種效果，且於 研究中發現5-HT拮抗劑可進一步用於治療或預防腦血管病 。此項發明確颶新穎*且為業界人士絲毫也未曾預期者。 本發明使用之5-HT拮抗劑可由如下通式代表之： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页)
.見· •打. 經濟部中央搮準局員工消费合作杜印製 式中R1為氫，低磺烷基，低磺烯基或N，N-二（低磺）烷 基胺基甲基， R2為氫，低碩烷基或鹵原子， R3為眯唑基或毗啶基，値別具有適當取代基，及 R *為氫，低磺烷基，低磺烯基或羟（低碩）烷基，及 R5為氫，《基或醯氣基，或 R4與R5共同聯結而生成額外一鍵， 或其醫藥可接受性鹽， J -4 - 本紙張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) •線· A6 B6 五、發明説明（3) Π D ‘ R'
R' CII) 式中{T ,R2 ,R3 及1^各自定義如上，或其醫藥可接 受性鹽，或
(請先閑讀背面之注意事項再填寫本页} CIII) 式中Re ,R7及R8各自為氫，低碩烷基，低硪烯基，芳基 或芳（低碩）烷基， R3為眯唑基其可具有適當取代基或吡啶基， 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A為低磺伸烷基，及 =為單鍵或雙鍵， 或其醫藥可接受性鹽。 式（I)、（II)及（III)化合物中，化合物之適當醫藥可接 受性鹽包含習知者，例如於有機或無機酸所生成之酸加成 鹽（例如鹽酸鹽、硫酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽等），或於减生 ' ~ 5~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 _B6_ 五、發明説明（4) 成之鹽如减金屬鹽（例如納鹽，鉀鹽等），减土金屬鹽（例如 鈣鹽等），有機减鹽（例如環己胺鹽等），等。 本發明使用之5-HT拮抗劑之最佳具體例如下。 8,9-二氫-10-甲基-7-[(5-甲基-1}1-咪唑-4-基）-甲基]毗 啶駢[1,2-a]吲哚-6(7H)-_或其鹽酸鹽； 1，2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-11^-咪唑-1-基）甲基 ]-4H-咔巴唑（carbaZ〇l)-4-_或其鹽酸鹽及/或其水合物； 及 3,4 -二氫-5 -甲基- 2- [l-(5 -甲基-1H-咪唑-4-基）乙基）嘧啶 駢[1,6-a]吲嶸-1(2H) -酮或其鹽酸鹽。 通式（IMII)及（III)化合物，及前述待定化合物為已知 化合物，及其製法例如說明於如下公開文獻或藉習知方法 製備。 歐洲專利公告案0 3 6 1 3 1 7 A 歐洲專利公告案019156 2 A 歐洲專利公告案0420086A 式（Ι)(Π)及（III)化合物使用之各種定義之適當實例及 示例詳細說明如下。 ”低碩”一詞代表1至6碳原子，較佳1至4碳原子（除非有其 他指示）。 適當"低磺烷基”包含含1至6磺原子之直鏈或分支鐽者， 如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三丁基，戊基， 己基，較佳為含1至4磺原子者，等。其中最佳者為甲基， -6~ 一請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装. _打. :.…線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 305760 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（5 ) 乙基或丙基。 適當”低（磺”烯基包含乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-丁 烯基，2-丁烯基，2-戊烯基等，較佳為含2至4磺原子者， 其中最佳者為烯丙基。 適當”羥（低磺）烷基”為取代有羥基之前述低硪烷基，包 含羥甲基，羥乙基，羥丙基等，其中最佳者為羥甲基。 適當”鹵原子”包含氟，氰，溴及碘，其中最佳者為氱。 適當"咪唑基”代表1H-眯唑-5 -基，1H-B米唑-2 -基，1H -咪 唑-4-基及1H-眯唑-5-基。 適當”毗啶基”代表2-吡啶基，3 -毗啶基及4 -毗啶基。 ”眯唑基或毗啶基，其各自具有適當取代基”一詞中之適 當取代基為藥界習知使用者|且包含前述低碩烷基，下述 亞胺基保護基等。 ”醯氣基”一詞中之適當醯基部分包含例如由羧酸，磺酸 ，磺酸及胺甲酸衍生得之習知醯基，其較佳例為低磺烷醯 基（例如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊 醯基，異戊醯基，特戊醯基，己醯基等），低碳烷磺醯基（ 如甲烷磺醯基，乙烷磺醯基，丙烷磺醯基等）等，其中最佳 者為乙醯基。 醯基可取代有適當取代基如鹵原子（例如氣、溴、碘、氟 )° 適當”亞胺基保護基”包含習知者，而其較佳例為芳（低碩 )烷基，如一-(二-或三-)苯基（低磺）烷基（例如苄基，二苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •綠，
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 甲基，三苯甲基等），醯基如N，N-二（低硪）院基胺磺醯基 (例如N，N-二甲基胺磺醯基等），低碩烷磺醯基（例如甲烷 磺醯基等），芳烷磺醛基（例如甲苯磺醯基等）等，其中最佳 者為三苯甲基，苄基或N，N-二甲基胺磺醯基。 適當”N，N-二（低碩）烷基胺基甲基”包含N，N-二甲基胺 基甲基等。 適當”芳基”包含苯基，甲苯基，二甲苯基，1,3,5三甲苯 基，異丙苯基，萘基等，其中較佳者為Ce-C 芳基，而最 佳者為苯基。 適當”芳（低碩）烷基”包含一-(或二-或三-)苯基（低磺）院 基如三苯甲基，二苯甲基，苄基，苯乙基等，其中較佳者 為（：6 -Cio芳（Ci -C3 )烷基，而最佳者為苄基。 適當”低磺伸烷基”包含含1至6磺原子直鐽或分支鍵者， 如亞甲基，甲基亞甲基，伸乙基，三亞甲基，伸丙基，四 亞甲基等，其中最佳者為甲基亞甲基。 持別，R 1 , R 2 ，R 3 ，R 4 , R5 , R3 ，R7 , R 8 , R 9 ，A 及^: 之較佳具體例如下。 R1為氫，低磺烷基如甲基，乙基，丙基等；低硪烯基如烯 丙基等；或N，N-二（低碩）烷基胺基甲基如N，N-二甲 基胺基甲基等； R2為氫； 低磺烷基如甲基等；或 鹵原子如氱； ， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) ................................{.................裝................................訂…：·{.....................Γ·綠 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（7 ) R3為具有1或多個，較佳1至3個選自低碩烷基及亞胺基保 護基之取代基的1H -眯唑基，如2 -低磺烷基-1H -眯唑 -1-基（例如2-甲基-1H-眯唑-卜基等），1H-眯唑-2-基 ，：I-芳（低磺）烷基-1H -眯唑-2-基（例如1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基等），1-芳（低碳）烷基-5-低碩烷基-1H -眯唑-4-基（例如5 -甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基 ，1-平基-5 -甲基-1H -咪唑-4 -基等），5 -低磺烷基-1H -咪唑-4-基（例如5 -甲基-1H -眯唑-4 -基等），1-芳 (低碳）烷基-1H-眯唑-4-基（例如1-三苯甲基-1H -咪睡 -4 -基等），1 Η -眯唑-4 -基，2 -低碳烷基-5 -低碳烷基 -1Η·咪唑-4-基（例如2，5 -二甲基-1Η-咪唑-4-基等）， 卜芳（低磺）烷基-2 -低碳烷基-1 Η -咪唑-4 -基（例如2 -甲基-ί -三苯甲基-眯唑-4 -基等），2 -低硪烷基-1 Η -眯 唑-4-基（例如2 -甲基-1Η-咪唑-4 -基等），1-低磺烷基 -1Η-眯唑-4-基（例如卜甲基-1Η-眯唑-4-基等），卜低 碳烷基-5-低磺烷基-1Η -眯唑-4 -基（例如1，5-二甲基 -1Η -眯唑-4-基等）及卜二（低磺）烷基胺基磺醯基- 5-低磺烷基-1Η -眯唑-4-基（例如卜二甲基胺基磺醯基-5-甲基-1Η-眯唑-4-基等 >，卜低磺烷基-1Η-眯唑- 5-基（例如1-甲基-1Η -眯唑-5 -基等）及1-低磺烷基-4-低硝烷基-1Η -眯唑-5-基（例如1,4-二甲基-1Η -咪唑-5-基等）；含低碩烷基之毗啶基如3 -吡啶基，其可具 有適當取代基，如3 -毗啶基及2 -低碩烷基-3-毗啶基 * - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ................................^.................裝.............................-訂···：^..............:r_.線 (請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 305760 五、發明明（8 ) 故'例》2 -甲基- 3-0¾¾基等）； R4為氫； 低碳烷基如甲基，乙基，丙基等； 低磺烯基如烯丙基等；或 «(低磺）烷基如《甲基等；及 R5為氫； 羥基；或 醯氣基如低碩烷醯氣基（例如乙醯氣基等），等；或 R 4與R 5共同聯結生成額外一鍵； R6為氫； 低碩烷基（例如甲基，乙基，異丙基等）； 低碩烯基（例如烯丙基等）；芳基（例如苯基等）；或芳 (低碳）烷基如一或二-或三苯基（低磺）烷基（例如苄基 等）； R7為氫；或 低磺烷基（例如甲基等）； R8為氫；或 低硪烷基（例如甲基等）； R3為咪唑基，其可含有1至3個選自低磺烷基及亞胺基保護 基之取代基，例如1H-咪唑-4-基，5-低磺烷基-1H-眯 唑-4-基（例如5 -甲基-1H-咪唑-4-基，5 -乙基-1H-眯 唑-4 -基等），1 -芳（低碩）烷基-5 -低磺烷基-1 Η -眯唑 -4 -基如1---或二-或三苯基（低磺）烷基-5-低磺烷基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) ................................ί .................裝….·......h...................訂…：-C ......；......:…線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（9 ) -1H-咪唑-4-基（例如1-三苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4 -基，1-三苯甲基-5-乙基-1H -咪唑-4-基等），1-芳（ 低硪）烷基-1H-眯唑-4-基如1---或二-或三苯基（低 碩）烷基-1H-咪唑-4-基（例如1-三苯甲基-1H-眯唑-4 -基等），1-低碩烷基-5 -低磺烷基-1H -眯唑-4-基（例 如1-甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等）；毗啶基（例如4 -毗啶基等）； A為低磺伸烷基（例如亞甲基，甲基亞甲基，乙基亞甲基等 );及 =為單鍵或雙鍵。 供治療或預防投藥用，本發明之藥劑可呈適合供口服， 賭外及外用投藥的習知藥劑形式使用，其中含有5-HT拮抗 劑作活性成分，並混合有醫藥可接受性載劑，如有機或無 機固體或液體賦形劑。藥劑可呈固體形式如錠劑，粒劑， 散劑，膠囊劑，或液體形式如溶液劑，懸浮液劑，耱漿劑 ，乳液劑，飲劑等。 若有所需，於前述藥劑内可含有輔肋物質，安定劑，濕 潤劑及其他常用添加劑，如乳糖，檸樣酸，酒石酸，硬脂 酸，硬脂酸鎂，活性白土，Μ糖，玉米澱粉，滑石，明醪 ，樹膠，果膠，花生油，橄攬油，可可脂，乙二醇等。 5-ΗΤ拮抗劑劑量可依病人年龄、情況、疾病種類，應用 的5-ΗΤ拮抗劑種類等而異。一般而言，對每病人每日投予 0.01 mg至約500 rag或以上之劑量。平均單一劑量為約 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） ...............................A .................裴..............................訂、......ym·…線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3G5760 A6 _B6_ 五、發明説明（10 ) 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 Big, 0.5 mg, 1 mg, 20 mg, 5 0 m g , 1 0 0 m g , 2 0 0 m g 或 3 0 0 m g 5 - Η T 括抗劑。 欲顯示本發明之用途，舉出下例。 試驗方法 使用雄史伯格拉利大鼠（272-345g)進行實驗。動物以2¾ halothane 70¾氣化亞氮與其餘為氣之混合物經由緊密嵌 合的面罩麻醉。動物放置侧臥位置，並於左眼眶與外耳道 間之中點做一道2公分的皮虜切開，但未取出顴骨弓。顳肌 由中央垂直分開，並以牽開器向前及向後牽開。在外科顯 徹鏡下暴露出下顳窩，並使用牙科鑽進行小型顱骨切除術 。中腦血管近端部分以兩極鉗做永久性電凝固，並切斷來 確保血管完全封阻。缝合皮虜，並將動物送回籠内。 缺血後24小時，動物以 thiopental-NA( 50 mg/kg， i.p.) 麻醉，然後經由心臓内輸注2 0 0 πι 1添加肝素的鹽水處死。腦 切成順箸冠狀縫合的六14 (厚2mm)，腦Κ於37 °C使用2% (w / v )氣化三苯基四唑錢食鹽水染色。從前方3 . 7 5 in in至前方 13.5Π1Π!的六個預先選定的冠狀縫合層面，繪出缺血損傷區 域圖形，使用數位器由此圖片測定缺血損害程度。缺血損 害偽以佔總梗塞面積百分率表示。手術後，即刻經尾靜脈 靜脈注射藥物。 資料的統計學分析偽使用丹聶持試驗進行。 試驗化合物 (+ )- 8，9-二氫-10-甲基-7-Π5-甲基-1H-眯唑-4-基）-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ......................\.........\ .................裝................................訂.....| .................線 (請先《讀背面之注竞事項再填寫本页) A6 _B6_ 五、發明説明（11 ) 基]毗啶駢[]，2-a]吲哚-6-(7H)-酮鹽酸鹽 [後文稱'為化合物A] 1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1[1-眯唑-卜基）甲基 ]-4H -昨巴® (carbazol)-4-_鹽酸鹽二水合物 [後文稱為化合物B] ( + )- 3,4-二氫-5-甲基-2-[l-(5-甲基-1H-咪唑-4-基）-乙 基]嘧啶駢[]，6-a]吲唉-1(2H) -酮鹽酸鹽 [後文稱為化合物C] 試驗結果 {請先M讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 •綠. -13 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 劑 量 %梗塞面積 (in g / k g , ί • v · ) η (均值士 S . Ε .) 0 (鹽水） 8 21.74 土 1.49 0.001 8 19.02 土 1.37 0.01 8 1 8 . 5 1 土 0.89 0 . 1 8 1 6 . 97 土 1.12 A6 B6 五、發明説明（12) 表 5-HT拮抗劑對由病灶腦缺血造成缺血性損害的效果 藥 ·物 對照
化合物 A (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 對 照 0 (鹽水） 8 16.65 士 0.82 化 合物 Β 1.0 8 14.78 土 1.39 10.0 8 11.40 土 0.48 •裝· 對 照 0 (鹽水） 8 18.65 土 0.76 化 合物 C 0.01 7 16.09 土 1.12 0.1 8 14.12 士 1.46* 1 . 0 7 13.13 士 1.13* •訂· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 * : P< 0.0 5相對於對照 * : P < 0 . 0 1相對於對照 由試驗結果顯然可見，5-HT拮抗劑顯示可使腦梗塞面積 縮小，因此相當具有治療及預防腦血病的用途。 14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. ^05760 ' :. Η _D8 六、申請專利範圍 第83101773號「含三琛式稠合雜環化合物之5 -羥色胺拮抗 劑用Μ藥組成物」專利案 （86年3月28日修正） 化 式 下 如 括 包 物 合 組 之 病 管 血 腦 防 預 : 或 圍療 範治 利於 專用 請種 申 一 六、1. 或 性 受 接 可 0 醫 同 聯 分 成 性 ： 活劑 作形η 賦 I 或 /rv 劑 載 I η ί? /—\ 毒 )>無 (I質 物實 合 且
    R 1 C 9 氫 為 X R 中 式 2 C 基 烷 或 基 烯 硪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) L 訂 經濟部中央標準局工消費合作社印製 (C氫眯氫 二 為為為C1 2 3 4 R R R 氫 R 為與 1 C 或 基 唑 1 C 烷 及 基 ί 代羥 取或 酋基 , 適烯，子具- 基原']# 甲S1SC2 _ 基或，^ * Ϊ s a 基院Μ烧5. wentte 基 或 基 氣 醯 或 基 0 鍵 1 外 額 成 生 而 結， 聯鹽 同性 共受 5 接 P* 可 藥 ΰ 4 H R R Β 其 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8a 3. 2S A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 4 R'
    R' R 1 σι) 式中R1 ,R2 ,R3 ,R4及R5各自定義如上，或其醫藥可 接受性鹽，或
    A-R R R .9 C工工工） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tT 經濟部中央揉準局属工消费合作社印製 式中Re ,R7及R8各自為氫，Ci - 6烷基，C2 - β烯 基，芳基或芳（Ci - β )烷基， R3為咪唑基其可具有適當取代基或毗啶基， Α為C i - β伸烷基，及 =為單鍵或雙鍵> 或其醫藥可接受性鹽。 2.如申請專利範圔第1項之組合物，其中活性成分為化合 物（I),定義如申讅專利範圔第1項。 4. ! 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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