CN103755708B - 一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents
一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103755708B CN103755708B CN201310755538.9A CN201310755538A CN103755708B CN 103755708 B CN103755708 B CN 103755708B CN 201310755538 A CN201310755538 A CN 201310755538A CN 103755708 B CN103755708 B CN 103755708B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoles
- preparation
- pyrrolopyrimidine derivatives
- pyrrolylcarbonyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*C([n]1c2ccccc2c(C)c1)=O Chemical compound C*C([n]1c2ccccc2c(C)c1)=O 0.000 description 2
- WXYCVTQSYSATRC-UHFFFAOYSA-N CCCc1c(C)c(cccc2)c2[n]1C(NCc1c(C)[nH]cn1)=O Chemical compound CCCc1c(C)c(cccc2)c2[n]1C(NCc1c(C)[nH]cn1)=O WXYCVTQSYSATRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAABYWBGARNNO-UHFFFAOYSA-N Cc(c1c2cccc1)c(CCN1)[n]2C1=O Chemical compound Cc(c1c2cccc1)c(CCN1)[n]2C1=O ZSAABYWBGARNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,包括如下步骤:在铑催化剂和醋酸盐存在的条件下,N‑特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物与含有碳碳不饱和键的化合物在溶剂中发生反应,反应完成后,经过后处理得到所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物。该制备方法以铑作为催化剂,在温和的条件下实现了N‑特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物的芳环上碳氢键的断裂,与不饱和分子发生关环反应得到多杂环产物,反应条件温和,手段简洁快速,收率较高。而且该发明方法发展了一类具有与5‑HT3受体结合的活性分子的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法。
背景技术
含氮杂环往往是具有生物活性或药用价值的一类重要的化合物。利用金属铑催化[4+2]环合反应形成六元环内酰胺已多有报道。最为经典的是Keith Fagnou等报道的利用N-特戊酰氧基苯甲酰胺类物质与炔烃或烯烃之间的反应(J.Am.Chem.Soc.2011,133,6449–6457),该反应使用甲醇作溶剂,反应温度较高,反应时间较长,而且活化的是碳原子邻近的C-H键而得到异喹啉酮结构骨架,反应式如下:
发明内容
本发明提供了一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,该制备方法能够专一性的活化吲哚环2-号位上的碳氢键,并且反应收率高。
一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,包括如下步骤:在铑催化剂和醋酸盐存在的条件下,N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物和含有碳碳不饱和键的化合物在溶剂中发生反应,反应完成后,经过后处理得到所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物;
所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物的结构如式(Ⅱ)所示:
所述的含有碳碳不饱和键的化合物结构如式(Ⅲ)所示:
所述的吲哚和吡咯并嘧啶衍生物的结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)~式(Ⅲ)中,R1、R2为烷基(优选为C1~C5烷基)、苄氧基或烷氧基(优选为C1~C5烷氧基);
R3、R4为氢、烷基(优选为C1~C5烷基)、芳基、羟基取代烷基、酯基取代烷基、烷氧羰基(优选为C1~C5烷氧羰基)或氰基。
本发明中,通过对吲哚或吡咯进行简单的修饰,得到了N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物,然后在铑催化体系中进行反应,通过活化二号位氢原子得到了用其他办法难以直接构建的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物,对Fagnou的方法进行了很好的底物延伸和拓展。本反应条件温和,化学选择性好,收率优良。反应过程中,Rh(Ⅲ)首先插入N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物中的N-H键和N原子邻近的C-H键中,形成环状的C-Rh-N键,接着另一反应物的碳碳不饱和键插入到C-Rh键发生亲电反应,最后金属铑和-OPiv离去,关环形成最终的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物。
本发明中,式(Ⅱ)所示的结构为式(Ⅱ-1)或式(Ⅱ-2)所示的结构之一:
其中,R1的取代位置为任意的;
本发明中,式(Ⅲ)所示的结构为式(Ⅲ-1)或式(Ⅲ-2)所示的结构之一:
本发明中,式(Ⅰ)所示的结构为式(Ⅰ-1)~(Ⅰ-4)所示的结构之一:
作为优选,所述的铑催化剂为[Cp*RhCl2]2(CAS:12354-85-7)或者[Cp*Rh(OAc)2]2,用量为所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物的摩尔量的1~2%,该种铑催化剂对本发明中的底物的适用性好,催化效率高。
所述的醋酸盐可以为醋酸钠、醋酸钾和醋酸铯中的至少一种,用于活化所用的催化剂,作为进一步的优选,所述的醋酸盐为醋酸铯,用量为所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物的摩尔量的50~100%,采用醋酸铯时反应产率最高。
作为优选,所述的R1、R2为甲基、苄氧基、乙酰氧乙基或甲氧基,此时,N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物容易得到,并且底物的反应活性较高。
作为优选,所述的R3、R4为氢、甲基、乙基、丙基、羟甲基、叔丁基、苯基、苯甲酸甲酯基、2-羟基异丙基或环戊基,此时,反应的化学选择性较好,不存在或很少程度的含有同分异构体。
所述的N-特戊酰氧基吲哚和吡咯甲酰胺类化合物可以参照现有方法制备,具体可参见Angew.Chem.Int.Ed.49(33),5767-5770以及J.Am.Chem.Soc.2011,133,6449–6457。
作为优选,所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物与含有碳碳不饱和键的化合物的摩尔比为1:1.1~1.5,后者稍稍过量,便于反应进行的比较彻底。
作为优选,所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、DMF、DMSO和THF中的至少一种,这些溶剂都为极性溶剂,有利于底物中C-H键的断裂,作为进一步的优选,所述的溶剂为甲醇。
作为优选,反应的温度为5~80℃,反应温度过高,会使得N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物分解,反应温度过低,会降低反应物的转化率,作为进一步的优选,反应的温度为室温。
本发明中,反应的时间可以通过TLC进行监测,在室温下搅拌2-5小时反应能够发生完全。
为了提高反应的收率,可以先加入N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物、[Cp*RhCl2]2和CsOAc,加入一半体积的溶剂,搅拌十分钟,先生成活性催化物种,然后再加入含有碳碳不饱和键的化合物并用另外一半体积的溶剂洗涤后者反应物在转移过程中的残留。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:被活化的碳氢键处于氮原子的邻位,该反应得到的吲哚和吡咯并嘧啶衍生物收率高,反应所需条件温和,反应时间短。
附图说明
图1为实施例1制得的产物的1HNMR谱图;
图2为实施例1制得的产物的13CNMR谱图;
图3为实施例2制得的产物的1HNMR谱图;
图4为实施例2制得的产物的13CNMR谱图;
图5为实施例3制得的产物的1HNMR谱图;
图6为实施例3制得的产物的13CNMR谱图;
图7为实施例1制得的产品的单晶结构图;
图8为实施例3制得的产品的单晶结构图。
具体实施方式
本发明中所用的反应物N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物可以采用如下方法进行制备:
(1)
在三口反应瓶中称入吲哚(或取代吲哚10mmol),抽真空,氩气置换,用注射器打入乙醚(或四氢呋喃),放于0℃环境搅拌,滴加丁基锂(2.5M,4.8mL),滴完放于室温下搅拌2h,再放回0℃环境搅拌,通入CO2气体,约半小时后TLC检测反应完毕,停止通二氧化碳,加入水淬灭反应。水相用浓盐酸酸化至pH=2,用乙酸乙酯提取。干燥,蒸馏干溶剂得产品1.6g。(特别要注意的是该步产品对热不稳定,易分解,尽快进入下一步。)
(2)
在双口反应瓶中,称入N-吲哚甲酸(1.6g,1.0eq),氩气置换。打入适量的二氯甲烷(20mL),加入DMF(1.1mL,1.5eq),将体系放于0℃环境搅拌20min,缓慢滴入草酰氯(2.4mL,2.5eq),加完后升温到室温搅拌4h。
准备另一只单口反应瓶,称入盐酸羟胺(1.1g,1.5eq),NaHCO3(1.3g,1.5eq),加入适量的乙醇和水(50mL体积比约3:1),放于-2℃环境,5min后,分批加入前一支反应瓶浓干后的酰氯,再加入50%的NaHCO3(水溶解,1.7g,2.0eq),继续搅拌10min后,放于室温搅拌1-3h。抽滤,将滤液浓干,再用无水乙醇溶解,过滤,浓干得到粗品,直接进入下一步。
(3)
将第二步得到的产品用无水四氢呋喃溶解,加入三乙胺1.53mL,放于0℃环境搅拌20min,慢慢滴加特戊酰氯1.35mL。继续搅拌半小时,逐渐升至室温,搅拌三十分钟。加水淬灭反应,用EA提取,水洗,干燥。过柱得产品1.2g,白色固体。
实施例1
在5mL单口反应瓶中,称入52mg(0.2mmol)N-特戊酰氧基吲哚甲酰胺(1.0eq),[Cp*RhCl2]22.48mg(2%),CsOAc40mg(1.0eq)。加入0.7mL甲醇,搅拌10min,再打入叔丁基乙炔37μL(1.5eq),并用另外0.8mL甲醇。室温下搅拌。约5h后TLC检测反应完毕,加入少量硅胶,蒸出溶剂,固化,固体上样,进行柱色谱分离。得产品44mg,收率91%。反应式如下:
产品物理性质及谱图数据如下:灰绿色固体;熔点:240-242℃;1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:10.12(s,1H),8.64(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),6.49(s,1H),6.29(d,J=1.6Hz,1H),1.47(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3),δ:150.3,146.5,136.2,132.7,131.2,123.9,122.1,119.7,116.0,97.2,93.7,34.5,28.6。
实施例2
在50mL双口反应瓶中,称入1.03g(4.0mmol)N-特戊酰氧基吲哚甲酰胺(1.0eq),[Cp*RhCl2]224.8mg(1%),CsOAc0.8g(1.0eq)。加上充有乙烯气体的气球,抽真空,乙烯置换,加入25mL甲醇,室温下搅拌5h,TLC检测反应完毕,加入少量硅胶,蒸出溶剂,固化,固体上样,进行柱色谱分离。得产品0.66g,收率88%。反应式如下:
产品物理性质及谱图数据如下:黄色固体;熔点:126-128℃;1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:8.35(s,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),6.74(s,1H),6.34(s,1H),3.55-3.52(m,2H),3.10(t,J=6.0Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3),δ:152.7,135.4,134.8,129.3,123.6,122.8,120.0,115.3,103.3,39.4,23.2;
实施例3
在5mL单口反应瓶中,称入54.8mg(0.2mmol)N-特戊酰氧基(3-甲基)吲哚甲酰胺(1.0eq),[Cp*RhCl2]22.48mg(2%),CsOAc40mg(1.0eq)。加入2.0mL甲醇。加上充有乙烯气体的气球,抽真空,乙烯置换,室温下搅拌。约5h后TLC检测反应完毕,加入少量硅胶,蒸出溶剂,固化,固体上样,进行柱色谱分离。得产品31mg,收率78%。反应式如下:
产品物理性质及谱图数据如下:
白色固体;熔点:185-186℃;1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),6.26(s,1H),3.57-3.53(m,2H),3.03(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3),δ:152.71,135.0,130.5,130.2,123.8,122.5,118.1,115.2,110.8,39.4,21.3,8.5;
另外要说明的是,由实施例3所得到的产品出发,我们通过以下反应式可将其简单的转化为可以与中枢神经系统中5-HT3受体发生较好结合作用的活性分子IV(ED50=0.6μg/kg),而作为阳性对照的药物昂丹斯琼(ondansetron),其ED50为17.5。可参见文献Chem.Pharm.Bull.42(12),2556-2564。反应过程如下:
Claims (5)
1.一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:在铑催化剂和醋酸盐存在的条件下,N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物与含有碳碳不饱和键的化合物在溶剂中发生反应,反应完成后,经过后处理得到所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物;
所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物的结构如式(Ⅱ)所示:
所述的含有碳碳不饱和键的化合物结构如式(Ⅲ)所示:
所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)~式(Ⅲ)中,R1、R2为烷基、苄氧基或烷氧基;
R3、R4为氢、烷基、芳基、羟基取代烷基、酯基取代烷基、烷氧羰基或氰基;
所述的铑催化剂为[Cp*RhCl2]2或者[Cp*Rh(OAc)2]2,用量为所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物的摩尔量的1~5%;
所述的醋酸盐为醋酸铯、醋酸钾或醋酸钠,用量为所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺类化合物的摩尔量的50~100%;
所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、DMF、DMSO和THF中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,所述R1、R2为甲基、苄氧基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,所述的R3、R4为氢、甲基、乙基、丙基、羟甲基、叔丁基、苯基或2-羟基异丙基。
4.根据权利要求1所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,所述的N-特戊酰氧基吲哚或吡咯甲酰胺化合物与含有碳碳不饱和键的化合物的摩尔比为1:1.0~3。
5.根据权利要求1所述的吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,反应的温度为5~80℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310755538.9A CN103755708B (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310755538.9A CN103755708B (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103755708A CN103755708A (zh) | 2014-04-30 |
CN103755708B true CN103755708B (zh) | 2016-09-07 |
Family
ID=50523067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310755538.9A Expired - Fee Related CN103755708B (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103755708B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105481865B (zh) * | 2015-12-21 | 2016-10-05 | 广东工业大学 | 一种嘧啶并[1,6-a]吲哚杂环衍生物的制备方法 |
CN105601634A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-05-25 | 将辉兰 | 一种吲哚衍生物的合成方法 |
CN108727385B (zh) * | 2018-07-14 | 2020-09-08 | 青岛科技大学 | 一种多取代二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的制备方法 |
CN114044771B (zh) * | 2021-10-18 | 2023-04-25 | 成都大学 | 具有5-羟基呋喃-2(5h)-酮骨架的化合物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5256780A (en) * | 1989-09-25 | 1993-10-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof |
CN1118990A (zh) * | 1993-03-08 | 1996-03-20 | 藤泽药品工业株式会社 | 治疗或预防脑血管疾病药物 |
-
2013
- 2013-12-31 CN CN201310755538.9A patent/CN103755708B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5256780A (en) * | 1989-09-25 | 1993-10-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof |
CN1118990A (zh) * | 1993-03-08 | 1996-03-20 | 藤泽药品工业株式会社 | 治疗或预防脑血管疾病药物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
New 5-HT3(Serotonin-3) Receptor Antagonists. II. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Pyrimido[1,6-a]indoles;Masayuki Kato et al.;《Chem.Pharm.Bull》;19941231;第42卷(第12期);第2557页 * |
Rhodium(III)-Catalyzed Heterocycle Synthesis Using an Internal Oxidant: Improved Reactivity and Mechanistic Studies;Nicolas Guimond et al.;《Journal of the American Chemical Society》;20110331(第133期);第6451页,Table 1 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103755708A (zh) | 2014-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ghosh et al. | N− H and C− H functionalization of sulfoximine: recent advancement and prospects | |
Buonora et al. | Recent developments in imino Diels–Alder reactions | |
Kirsch et al. | Synthesis of five-and six-membered heterocycles through palladium-catalyzed reactions | |
Chen et al. | An efficient, microwave-assisted, one-pot synthesis of indoles under Sonogashira conditions | |
Sperger et al. | Gold-catalyzed tandem cyclizations of 1, 6-diynes triggered by internal N-and O-nucleophiles | |
CN103755708B (zh) | 一种吲哚或吡咯并嘧啶衍生物的制备方法 | |
Alcaide et al. | Allenyl‐β‐lactams: versatile scaffolds for the synthesis of heterocycles | |
Sun et al. | Intermolecular Cross-Double-Michael Addition between Nitro and Carbonyl Activated Olefins as a New Approach in C− C Bond Formation | |
Padwa et al. | Cycloaddition− Rearrangement Sequence of 2-Amido Substituted Furans as a Method of Synthesizing Hexahydroindolinones | |
Shiri et al. | A novel strategy for the synthesis of 6H-chromeno [4, 3-b] quinoline by intramolecular Heck cyclization | |
Rambabu et al. | Pd/C-mediated synthesis of (Z)-3-alkylidenephthalides of potential pharmacological interest | |
Kanchana et al. | Palladium‐catalyzed cross‐coupling reactions of coumarin derivatives: An overview | |
Okamoto et al. | Platinum-catalyzed, one-pot tandem synthesis of indoles and isoquinolines via sequential rearrangement of amides and aminocyclization | |
CN110437238A (zh) | 一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用 | |
Tan et al. | Chiral Lewis Acid Catalyzed Reactions of α‐Diazoester Derivatives: Construction of Dimeric Polycyclic Compounds | |
Liu et al. | Concise synthesis of 3, 4-dihydro-1, 4-benzoxazines by three-component reactions of acyl chlorides, o-aminophenols and 1, 2-dichloroethane | |
Alanthadka et al. | Construction of substituted imidazoles from aryl methyl ketones and benzylamines via N-heterocyclic carbene-catalysis | |
Yu et al. | Visible-light-irradiated tandem sulfonylation/cyclization of indole tethered alkenes for the synthesis of tetrahydrocarbazoles | |
Huguenot et al. | Metal-free 5-exo-dig cyclization of propargyl urea using TBAF | |
Reddy et al. | One-Pot Arylative Benzannulation of 2-Carbonyl-3-propargyl Indoles with Boronic Acids Leading to Arylated Carbazoles | |
Houpis et al. | Utilization of sequential palladium-catalyzed cross-coupling reactions in the stereospecific synthesis of trisubstituted olefins | |
Cherry et al. | Regioselective synthesis of 5-alkylidene and 5-(iodoalkylidene)-pyrrol-2 (5H)-ones by halolactamisation of (2Z, 4E)-dienamides and (Z)-alk-2-en-4-ynamides | |
CN103755587B (zh) | 4-多氟烷基-2,4-二取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
Heuser et al. | New facile and mild synthesis of 2-substituted oxazolopyridines | |
Zhang et al. | N-heterocyclic carbene-mediated formal [3+ 3] annulation of isatin-derived α, β-unsaturated acids: Access to functionalized 3, 4′-spirooxindole δ-lactones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160907 Termination date: 20181231 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |