CN110437238A - 一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成领域,公开了一种多环螺吲哚啉化合物,该多环螺吲哚啉化合物为一系列新的多环螺吲哚啉化合物,对癌细胞KB表现较好的细胞毒性作用,有望开发成为一类新型的抗癌药物。本发明还公开了该多环螺吲哚啉化合物的制备方法,该方法所用原料便宜易得;反应条件温和,操作简单方便;底物的普适性广,官能团兼容性好,对一系列的多环螺吲哚啉产物均可取得良好到优秀的产率等优点。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域,特别涉及一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用。
背景技术
多环螺吲哚啉结构单元广泛存在于自然界中,是天然产物和药物分子中的重要优势骨架,一些代表性的例子如下所示:
研究表明,含有多环螺吲哚啉骨架的天然产物普遍表现出较好的生物活性。例如,天然产物白坚木生物碱(aspidospermidine)具有抗菌活性;蔓长春花胺(vincadifformine)对人类口腔表皮样癌细胞KB及白血病T细胞表现出良好的细胞毒性;生物碱蕊木宁(kopsinine)能促进肝脏的再生,对肝损伤有显著的保护作用。另外,通过对多环螺吲哚啉化合物的生物及药理活性的深入研究,目前已经开发出临床上广泛应用的药物分子。例如,马钱子碱(strychnine)具有高度的选择性兴奋作用,提高脊髓反射的兴奋性,在临床上用作中枢兴奋剂;礼来(Eli Lilly)公司开发的长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)可用于多种类型的肿瘤以及癌症的治疗。后续针对两个药物分子的修饰还开发出其他一些药物分子长春地辛Vindesine(用于治疗黑色素瘤)和长春氟宁Vinflunine(用于治疗膀胱癌)。这些天然产物和药物分子具有共同的[6556]-ABCD四环吲哚啉骨架,且具有多个手性中心,包括全碳季碳及杂原子取代的季碳,在合成上具有较大的挑战性。因此,多环螺吲哚啉化合物由于其独特的骨架结构及巨大的潜在药用价值而在合成化学,药物化学生物学领域得到广泛研究。
需要指出的是,这些含多环螺吲哚啉结构的天然产物和药物分子其传统的获取途径是通过在相关的植物体内提取。但这些生物碱在植物体内含量很低,且生长周期较长,已经难以满足当前市场的需求。通过化学合成的方法实现从头全合成这些生物碱已经成为最重要且有效的途径。另外,通过发展简单高效的合成方法构建这些生物碱的核心骨架可以为直接大规模的化学合成及结构多样化修饰提供高效的手段。综上所述,发展简单、高效的方法来构建多环螺吲哚啉结构骨架,有助于研究活性与结构之间的相互关系,发现一些药物先导化合物,进而推动新药的开发。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足,本发明的首要目的在于提供一种多环螺吲哚啉化合物。
本发明另一目的在于提供上述多环螺吲哚啉化合物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述多环螺吲哚啉化合物的应用。
本发明的目的通过下述方案实现:
一种多环螺吲哚啉化合物,其化学结构通式如式Ⅰ所示:
其中,R1选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的任意一种;
R2选自H和C1-C4烷基中的任意一种;
R3和R4之间的虚线代表可以相连或者不相连;
当R3和R4不相连时,R3选自-CO2Me、-COPh中的任意一种,R4选自H;
当R3和R4相连时,R3、R3所连接的C、R4所连接的C、R4相连成环,所形成的环可以为环己酮、芳香环、取代的芳香环、芳香杂环或取代的芳香杂环。
R5选自-CO2Me,-CO2Et,-CO2 iPr和-CO2 tBu酯基中的一种。
优选的,所述的多环螺吲哚啉化合物,其化学结构选自以下结构式中的一种:
一种上述的多环螺吲哚啉化合物的制备方法,包括以下步骤:
在氮气保护下,将催化剂、式II所示化合物、式III所示化合物和溶剂混合均匀,在反应温度为25-150℃下搅拌至反应完成,分离得式I所示多环螺吲哚啉化合物;
式II所示化合物、式III所示化合物的结构式以及反应路线如下所示:
其中,R1选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的任意一种;
R2选自H和C1-C4烷基中的任意一种;
R3和R4之间的虚线代表可以相连或者不相连;
当R3和R4不相连时,R3选自-CO2Me、-COPh中的任意一种,R4选自H;
当R3和R4相连时,R3、R3所连接的C、R4所连接的C、R4相连成环,所形成的环可以为环己酮、芳香环、取代的芳香环、芳香杂环或取代的芳香杂环。
R5选自-CO2Me,-CO2Et,-CO2 iPr和-CO2 tBu酯基中的一种。
优选的,式Ⅱ所示化合物可为3-(2-异氰乙基)-吲哚、1-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-氯取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、6-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲或者7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚中;这些化合物可按照以下文献方法两步一锅法合成[(a)Chem.Commun.2015,51,16076;(b)Chem.Commun.2016,52,12482]。
优选的,式III所示化合物可为4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯、2-重氮-2-(3-氧代环己-1-烯-1-基)-乙酸甲酯、(E)-甲基-2-重氮-5-氧代-5-苯基戊-3-烯酸酯、2-重氮-2-萘-2-基乙酸甲酯、1H-吲哚-3-乙酸-α-重氮-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-甲酯、α-重氮-噻吩乙酸甲酯、2-重氮-2-(1-对甲苯基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯、4-重氮-2-戊烯二酸二乙酯、4-重氮-2-戊烯二酸二异丙酯或者4-重氮-2-戊烯二酸二叔丁酯,这些化合物可按照以下文献方法合成:[(a)J.Am.Chem.Soc.1996,118,10774;(b)J.Am.Chem.Soc.2009,131,8329]。
所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]、烯丙基氯化钯(II)二聚体[Pd(allyl)Cl]2、双(三苯基膦)二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]、二(乙酰丙酮)钯(II)[Pd(acac)2]、醋酸钯[Pd(OAc)2]、三氟乙酸钯(II)[Pd(CF3COO)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物[Pd2(dba)3·CHCl3]、钯/碳[Pd/C]、氯化钯[PdCl2]、硝酸钯[Pd(NO3)2]、二(三叔丁基膦)钯[Pd(PtBu3)2]、双(乙腈)氯化钯(II)[Pd(CH3CN)2Cl2]、醋酸铑Rh2(OAc)4、(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体[Rh(cod)Cl]2中的一种。
所述的催化剂的量为催化量;
所述的式III所示化合物的物质的量为式II所示化合物的物质的量的Y倍,Y=1-10;
所述的溶剂为甲苯(Toluene)、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、氯仿(CHCl3)、1,1,2-三氯乙烷(CHCl2CH2Cl)、1,1,2,2-四氯乙烷(CHCl2CHCl2)、乙醚(Et2O)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、丙酮(Acetone)、乙腈(CH3CN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、硝基甲烷(CH3NO2)和甲醇(CH3OH)中的至少一种。
所述的溶剂仅仅作为反应介质,因此可以不用限定溶剂的用量。
上述的多环螺吲哚啉化合物在制备抗癌药物中的应用,尤其是在制备抗口腔表皮样癌药物中的应用。
本发明相对于现有技术,具有如下的优点及有益效果:
本发明提供了一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用,本发明所述多环螺吲哚啉化合物为一系列新的多环螺吲哚啉化合物,所述多环螺吲哚啉化合物对癌细胞KB表现较好的细胞毒性作用,有望开发成为一类新型的抗癌药物。
本发明所述多环螺吲哚啉化合物的制备方法具有以下优点:原料便宜易得;反应条件温和,操作简单方便;底物的普适性广,官能团兼容性好,对一系列的多环螺吲哚啉产物均可取得良好到优秀的产率等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
人类口腔表皮样癌细胞KB购自于上海桑戈生物科技有限公司,ATCC号为:CCL-17TM;
实施例中所用原料Ⅱ-1~Ⅱ-9均可按照以下文献方法两步一锅法合成[(a)Chem.Commun.2015,51,16076;(b)Chem.Commun.2016,52,12482]。
实施例中所用原料III-1~III-10均可按照以下文献方法合成:[(a)J.Am.Chem.Soc.1996,118,10774;(b)J.Am.Chem.Soc.2009,131,8329]。
实施例1
式I-1所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-1(25.5mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯III-1(27.6mg,0.15mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](0.17mg,0.00015mmol)和溶剂DMF(1.0mL)。将反应液在150℃下搅拌1h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-1白色固体35.7mg,产率73%。
式I-1所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.24-2.28(m,1H),2.31-2.37(m,1H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),3.72-3.74(m,1H),3.79-3.85(m,1H),4.65(d,J=1.5Hz,1H),5.45(s,1H),6.67(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.88(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.09(td,J=8.0,1.5Hz,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),8.55(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.97,167.47,148.94,138.37,130.74,129.10,121.53,118.59,112.29,110.53,88.27,65.48,57.72,51.16,50.84,45.37,37.76;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H19N2O4[M+H]+:327.1339,Found:327.1342.
实施例2
式I-2所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入1-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-2(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯Ⅲ-1(138.0mg,0.75mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](1.4mg,0.0015mmol)和溶剂THF(5.0mL)。将反应液在25℃下搅拌5h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-2白色固体35.7mg,产率70%。
式I-2所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.16-2.20(m,1H),2.26-2.32(m,1H),3.08(s,3H),3.65-3.69(m,1H),3.71(s,6H),3.75-3.81(m,1H),4.77(d,J=0.5Hz,1H),6.50(d,J=7.5Hz,1H),6.59(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.82(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.13(td,J=8.0,1.0Hz,1H),7.52(d,J=1.0Hz,1H),8.44(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.70,167.74,167.51,149.86,137.36,132.30,129.39,121.18,117.32,113.84,108.63,87.66,71.19,58.29,51.08,50.75,44.65,38.60,36.25;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H21N2O4[M+H]+:341.1496,Found:341.1496.
实施例3
式I-3所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入5-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-3(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯Ⅲ-1(276.0mg,1.5mmol)、催化剂[Pd(OAc)2](3.4mg,0.015mmol)和溶剂Et2O(1mL)将反应液在120℃下搅拌1h后。TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-3白色固体43.4mg,产率85%。
式I-3所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.21(s,3H),2.23-2.27(m,1H),2.31-2.37(m,1H),3.70(s,3H),3.71-3.72(m,1H),3.73(s,3H),3.80-3.85(m,1H),4.64(d,J=1.0Hz,1H),5.35(s,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.90(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.69(d,J=1.0Hz,1H),8.55(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.96,167.66,167.53,146.58,138.33,130.92,129.56,128.00,122.13,112.33,110.41,88.23,65.71,57.79,51.11,50.82,45.39,37.68,20.79;HRMS(ESI):Exactmass calcd for C19H21N2O4[M+H]+:341.1496,Found:341.1491.
实施例4
式I-4所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在20mL反应瓶中依次加入5-氯取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-4(30.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯Ⅲ-1(138.0mg,0.75mmol)、催化剂[Pd(PPh3)4](8.7mg,0.0075mmol)和溶剂CHCl2CH2Cl(10mL)。将反应液在150℃下搅拌5h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-4白色固体40.5mg,产率75%。
式I-4所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.24-2.28(m,1H),2.31-2.37(m,1H),3.71(s,3H),3.73-3.76(m,1H),3.74(s,3H),3.79-3.84(m,1H),4.65(d,J=1.0Hz,1H),5.45(s,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.68(d,J=1.0Hz,1H),8.52(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.86,167.34,166.54,147.64,138.37,132.60,128.91,123.02,121.85,112.17,111.32,88.51,65.90,57.70,51.23,50.94,45.29,37.61;HRMS(ESI):Exact mass calcd forC18H18ClN2O4[M+H]+:361.0950,Found:361.0944.
实施例5
式I-5所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在50mL反应瓶中依次加入4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-5(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯Ⅲ-1(82.8mg,0.45mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](34.4mg,0.038mmol)和溶剂CHCl2CHCl2(40mL)。将反应液在140℃下搅拌24h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-5白色固体39.8mg,产率78%。
式I-5所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.17(s,3H),2.35-2.45(m,2H),3.68(s,3H),3.75(s,3H),3.81-3.90(m,2H),4.48(d,J=1.5Hz,1H),5.50(s,1H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=7.5Hz,1H),6.94(t,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),8.58(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.39,167.74,167.31,149.72,139.09,133.26,129.11,128.55,122.27,113.05,108.36,89.42,67.88,58.42,51.07,50.85,47.31,39.14,17.57;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H21N2O4[M+H]+:341.1496,Found:341.1493.
实施例6
式I-6所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在50mL反应瓶中依次加入5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-6(30.0mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯Ⅲ-1(220.8mg,1.2mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](2.7mg,0.003mmol)和溶剂DCM(25mL)。将反应液在40℃下搅拌16h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-6白色固体50.7mg,产率95%。
式I-6所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25-2.29(m,1H),2.32-2.38(m,1H),3.70(s,3H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),3.72-3.74(m,1H),3.78-3.88(m,1H),3.94(s,1H),4.63(s,1H),6.50(s,1H),6.65(s,2H),7.69(s,1H),8.55(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.95,167.44,167.24,153.31,142.66,138.38,132.19,113.51,112.28,110.91,108.96,88.36,65.97,58.07,55.97,51.15,50.86,45.41,37.56;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H21N2O5[M+H]+:357.1445,Found:357.1449.
实施例7
式I-7所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在20mL反应瓶中依次加入5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-7(28.2mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯Ⅲ-1(193.2mg,1.05mmol)、催化剂[Pd2(dba)3](20.6mg,0.023mmol)和溶剂DCM(15mL)。将反应液在40℃下搅拌16h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-7白色固体37.6mg,产率73%。
式I-7所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25-2.29(m,1H),2.33-2.39(m,1H),3.72(s,3H),3.74(s,3H),3.76-3.83(m,2H),4.65(s,1H),5.35(s,1H),6.60-6.63(m,2H),6.78(td,J=9.0,2.5Hz,1H),7.69(s,1H),8.52(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.88,167.36,166.62,156.66(d,J=234Hz),144.99(d,J=0.75Hz),138.33,132.07(d,J=7.5Hz),115.22(d,J=23Hz),112.25,110.74(d,J=8.0Hz),109.21(d,J=24.5Hz),88.51,66.11,57.89(d,J=1.3Hz),51.22,50.93,45.31,37.56;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H18FN2O4[M+H]+:345.1202,Found:345.1204.
实施例8
式I-8所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在20mL反应瓶中依次加入6-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-8(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯III-1(193.2mg,1.05mmol))、催化剂[Pd(allyl)Cl]2(21.9mg,0.06mmol)和溶剂CHCl3(15mL)。将反应液在25℃下搅拌10h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-8白色固体45.9mg,产率90%。
式I-8所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25(s,3H),2.23-2.26(m,1H),2.30-2.36(m,1H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),3.69-3.74(m,1H),3.78-3.84(m,1H),4.65(s,1H),5.39(s,1H),6.49(d,J=7.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,1H),8.53(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.00,167.74,167.51,149.17,139.28,138.34,128.06,121.26,119.36,112.27,111.35,88.16,65.60,57.46,51.13,50.82,45.38,37.81,21.57;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H20N2O4Na[M+Na]+:363.1324,Found:363.1319.
实施例9
式I-9所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在20mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯III-1(165.5mg,0.90mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](31.6mg,0.045mmol)和溶剂DCE(10mL)将反应液在110℃下搅拌3h后。TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-9白色固体44.4mg,产率87%。
式I-9所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.16(s,3H),2.24-2.27(m,1H),2.31-2.38(m,1H),3.70-3.75(m,1H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),3.79-3.85(m,1H),4.68(d,J=1.5Hz,1H),5.41(s,1H),6.62(t,J=7.5Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=1.0Hz,1H),8.54(brs,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.02,167.66,167.49,147.53,138.40,130.06,130.00,120.09,119.01,118.76,112.27,88.28,65.42,58.06,51.12,50.84,45.41,37.82,16.73;HRMS(ESI):Exactmass calcd for C19H21N2O4[M+H]+:341.1496,Found:341.1498.
实施例10
式I-10所示五环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在20mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(25.5mg,0.15mmol)、2-重氮-2-(3-氧代环己-1-烯-1-基)-乙酸甲酯III-2(174.6mg,0.90mmol)、催化剂[Pd(PPh3)2Cl2](21.0mg,0.03mmol)和溶剂CH3CN(8mL)。将反应液在90℃下搅拌6h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-10白色固体41.5mg,产率79%。
式I-10所示五环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.32(t,J=7.5Hz,3H),1.56-1.65(m,1H),1.70(brs,1H),1.83-1.89(m,1H),2.12(s,3H),2.22-2.37(m,4H),2.68-2.81(m,2H),3.62-3.67(m,1H),3.77-3.82(m,1H),4.18-4.27(m,2H),4.62(d,J=2.0Hz,1H),5.43(s,1H),6.59(t,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),9.09(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.58,168.84,168.33,157.34,147.52,130.26,129.83,121.33,119.85,118.89,118.12,90.76,64.55,59.83,56.60,44.79,38.29,37.51,30.77,22.40,16.75,14.50;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C22H25N2O3[M+H]+:365.1860,Found:365.1860.
实施例11
式I-11所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在20mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(27.6mg,0.15mmol)、(E)-甲基-2-重氮-5-氧代-5-苯基戊-3-烯酸酯III-3(207.0mg,0.90mmol)、催化剂[Pd(CF3COO)2](12.5mg,0.038mmol)和CH3NO2(12mL)。将反应液在70℃下搅拌48h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-11白色固体42.1mg,产率70%。
式I-11所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.17(t,J=7.0Hz,3H),2.14(s,3H),2.33-2.44(m,2H),3.75-3.79(m,1H),3.85-3.91(m,1H),4.09-4.15(m,2H),4.93(s,1H),5.45(brs,1H),6.67(t,J=7.5Hz,1H),6.80(d,J=7.0Hz,1H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),7.34-7.37(m,2H),7.42-7.47(m,4H),8.69(brs,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ196.66,168.62,166.95,144.85,139.92,130.57,130.13,128.71,127.89,118.97,89.57,65.84,59.66,58.04,45.73,37.84,16.74,14.39;HRMS(ESI):Exactmass calcd for C25H25N2O3[M+H]+:401.1860,Found:401.1860.
实施例12
式I-12所示六环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在50mL反应瓶中依次加入3-(2-异氰乙基)-吲哚II-1(25.5mg,0.15mmol)、2-重氮-2-萘-2-基乙酸甲酯III-4(203.4mg,0.90mmol)、催化剂[Pd(acac)2](18.3mg,0.06mmol)和溶剂THF(35mL)。将反应液在80℃下搅拌4h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-12白色固体51.3mg,产率93%。
式I-12所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.39-2.50(m,2H),3.68-3.72(m,1H),3.83(s,3H),3.85-3.89(m,1H),4.73(s,1H),5.52(s,1H),6.49(d,J=7.5Hz,1H),6.67(td,J=7.5,0.5Hz,1H),6.95(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.52(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),8.58(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.16,163.60,148.37,132.37,131.68,131.57,130.67,129.02,128.64,126.82,126.32,125.31,125.29,123.63,122.08,121.86,119.19,110.56,89.29,65.93,55.82,50.72,43.93,39.30;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C24H21N2O2[M+H]+:369.1598,Found:369.1601.
实施例13
式I-13所示六环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在50mL反应瓶中依次加入3-(2-异氰乙基)-吲哚II-1(25.5mg,0.15mmol)、1H-吲哚-3-乙酸-α-重氮-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-甲酯III-5(332.1mg,0.90mmol)、催化剂[Pd(acac)2](20.6mg,0.068mmol)和溶剂THF(45mL)。将反应液在85℃下搅拌12h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-13白色固体72.5mg,产率92%。
式I-13所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.29(s,3H),2.32-2.36(m,1H),2.46-2.53(m,1H),3.70-3.72(m,1H),3.74(s,3H),3.82-3.87(m,1H),5.18(s,1H),5.55(s,1H),6.59(t,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),7.00(td,J=7.5,0.5Hz,1H),7.10-7.13(m,3H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),8.37(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.05,163.84,147.56,144.71,139.11,133.26,130.92,129.53,129.38,129.02,128.93,126.70,124.59,124.40,123.71,123.42,121.71,118.44,115.94,109.87,84.28,64.18,59.38,50.32,45.00,38.53,21.55;HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C29H26N3O4S[M+H]+:512.1639,Found:512.1636.
实施例14
式I-14所示六环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-6(30.0mg,0.15mmol)、1H-吲哚-3-乙酸-α-重氮-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-甲酯III-5(221.4mg,0.60mmol)、催化剂[Pd(acac)2](11.6mg,0.038mmol)和溶剂THF(0.8mL)。将反应液在55℃下搅拌9h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-14白色固体73.3mg,产率88%。
式I-14所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.29(s,3H),2.33-2.36(m,1H),2.47-2.53(m,1H),3.65(s,3H),3.68-3.73(m,1H),3.74(s,3H),3.82-3.87(m,1H),5.15(s,1H),5.32(brs,1H),6.56-6.60(m,3H),7.09-7.13(m,3H),7.18(td,J=8.0,1.0Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),8.35(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.05,163.62,153.18,144.68,141.53,139.18,133.21,132.48,129.49,129.44,129.21,126.71,124.74,124.38,123.74,123.37,116.02,113.55,110.23,109.17,84.43,64.75,59.73,55.98,50.32,45.07,38.30,21.55;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C30H28N3O5S[M+H]+:542.1211,Found:542.1215.
实施例15
式I-15所示六环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-7(28.2mg,0.15mmol)、1H-吲哚-3-乙酸-α-重氮-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-甲酯III-5(221.4mg,0.60mmol)、催化剂[Pd(OAc)2](16.8mg,0.075mmol)和溶剂CH3OH(1.5mL)。将反应液在55℃下搅拌9h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-15白色固体63.5mg,产率78%。
式I-15所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.29(s,3H),2.33-2.37(m,1H),2.48-2.54(m,1H),3.74(s,3H),3.72-3.75(m,1H),3.80-3.86(m,1H),5.18(s,1H),5.44(s,1H),6.56-6.58(m,1H),6.66-6.71(m,2H),7.10-7.15(m,3H),7.20(td,J=8.0,1.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),8.33(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.94,162.98,157.55,155.67,144.79,143.64(d,J=1.3Hz),139.13,133.13,132.41(d,J=7.8Hz),129.54,129.30,128.76,126.70,124.78,124.54,123.83,123.40,115.98,115.13(d,J=23Hz),110.09(d,J=8.0Hz),109.51,109.31,84.57,64.88,59.54(d,J=1.6Hz),50.40,44.97,38.23,21.55;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C29H25FN3O4S[M+H]+:530.1544,Found:530.1545.
实施例16
式I-16所示六环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(27.6mg,0.15mmol)、1H-吲哚-3-乙酸-α-重氮-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-甲酯III-5(221.4mg,0.60mmol)、[Pd(OAc)2](16.8mg,0.075mmol)和溶剂CH3OH(1.5mL)。将反应液在55℃下搅拌9h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/8),得产品I-16白色固体60.6mg,产率75%。
式I-16所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.18(s,3H),2.28(s,3H),2.32-2.35(m,1H),2.46-2.52(m,1H),3.69-3.72(m,1H),3.73(s,3H),3.82-3.88(m,1H),5.19(s,1H),5.45(s,1H),6.54(t,J=7.5Hz,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),7.09-7.13(m,3H),7.18(td,J=8.0,1.0Hz,1H),7.50-7.52(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),8.37(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.04,163.97,146.21,144.71,139.11,133.27,130.14,129.96,129.53,129.35,129.04,126.70,124.52,124.34,123.68,123.42,119.26,119.20,118.58,115.96,84.21,64.10,59.71,50.29,45.02,38.53,21.52,16.58;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C30H28N3O4S[M+H]+:526.1795,Found:526.1799.
实施例17
式I-17所示五环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(27.6mg,0.15mmol)、α-重氮-噻吩乙酸甲酯III-6(81.9mg,0.45mmol)、催化剂[Pd(NO3)2](0.17mg,0.00075mmol)和Toluene(2mL)。将反应液在80℃下搅拌0.5h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-17白色固体37.0mg,产率73%。
式I-17所示五环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.17(s,3H),2.19-2.22(m,1H),2.36-2.42(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.80(s,3H),3.78-3.83(m,1H),4.12(brs,1H),4.94(s,1H),6.67(t,J=7.5Hz,1H),6.89(dd,J=10,7.5Hz,2H),7.04(dd,J=5.5,1.0Hz,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),8.47(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.57,164.39,146.82,134.63,130.78,130.02,129.73,127.09,122.49,120.53,119.99,119.67,87.30,64.74,59.36,50.56,44.75,38.19,16.55;HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C19H19N2O2S[M+H]+:339.1162,Found:339.1158.
实施例18
式I-18所示五环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(25.5mg,0.15mmol)、2-重氮-2-(1-对甲苯基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯III-7(74.9mg,0.225mmol)、催化剂[Rh(cod)Cl]2(0.37mg,0.00075mmol)和溶剂CH3OH(1mL)。将反应液在80℃下搅拌0.5h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-18白色固体63.1mg,产率86%。
式I-18所示五环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.31(t,J=7.5Hz,3H),2.11(s,3H),2.19-2.30(m,2H),2.40(s,3H),3.62-3.66(m,1H),3.73-3.78(m,1H),4.13-4.26(m,2H),4.88(s,1H),5.59(s,1H),6.60(t,J=7.5Hz,1H),6.67(d,J=3.0Hz,1H),6.80(d,J=7.5Hz,1H),6.89(d,J=7.5Hz,1H),7.07(dd,J=3.5,1.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),8.25(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.07,163.60,146.61,144.88,135.95,130.57,130.03,129.87,126.75,126.36,124.36,122.74,119.43,119.33,118.60,113.08,84.09,63.25,59.80,59.24,44.78,37.73,21.59,16.48,14.56;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C27H28N3O4S[M+H]+:490.1795,Found:490.1791.
实施例19
式I-19所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二乙酯III-8(38.2mg,0.18mmol)、催化剂[Pd(CH3CN)2Cl2](3.9mg,0.015mmol)和溶剂THF(1mL)。将反应液在80℃下搅拌1.5h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-19白色固体45.3mg,产率82%。
式I-19所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.08(t,J=7.0Hz,3H),1.12(t,J=7.0Hz,3H),1.81-1.85(m,1H),2.31(s,3H),2.49-2.55(m,1H),3.80-3.84(m,1H),3.88-3.93(m,2H),3.96-4.02(m,2H),4.05-4.11(m,1H),4.14-4.18(m,1H),4.20-4.24(m,1H),5.77(brs,1H),6.53(brs,1H),7.04-7.17(m,1H),7.53(s,1H),8.82(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.99,169.85,161.30,153.33,141.10,134.97,132.25,129.57,126.34,126.08,118.90,94.91,66.66,59.31,45.19,44.96,31.67,16.69,15.48,14.49;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H25N2O4[M+H]+:369.1776,Found:369.1779.
实施例20
式I-20所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二异丙酯III-9(43.2mg,0.18mmol)、催化剂[Pd(CH3CN)2Cl2](3.9mg,0.015mmol)和溶剂THF(1.5mL)。将反应液在80℃下搅拌2h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-20白色固体49.3mg,产率83%。
式I-20所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.90(dd,J=6.5,1.5Hz,6H),1.02(dd,J=6.5,1.5Hz,6H),1.74-1.82(m,2H),2.31(s,3H),2.32-2.35(m,2H),2.48-2.54(m,1H),3.80-3.84(m,1H),3.87-3.92(m,1H),5.71(brs,1H),6.91(brs,1H),7.07-7.12(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.55(s,1H),8.83(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.44,169.92,161.56,153.30,141.08,140.37,132.15,131.45,129.50,127.87,126.22,118.85,94.31,66.74,51.03,45.24,45.13,44.32,32.03,30.09,22.58,22.47,16.59;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H29N2O4[M+H]+:397.2059,Found:397.2054.
实施例21
式I-21所示四环螺吲哚啉化合物的合成:
氮气保护下,在10mL反应瓶中依次加入7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚II-9(27.6mg,0.15mmol)、4-重氮-2-戊烯二酸二叔丁酯III-10(48.2mg,0.18mmol)、催化剂[Pd(CH3CN)2Cl2](3.9mg,0.015mmol)和溶剂THF(1.5mL)。将反应液在80℃下搅拌2h后,TLC检测原料基本已反应完,停止反应。反应液直接柱层析,淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷=1/10),得产品I-21白色固体49.6mg,产率78%。
式I-21所示四环螺吲哚啉化合物的分析数据:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.25(s,9H),1.29(s,9H),1.79-1.83(m,1H),2.30(s,3H),2.47-2.53(m,1H),3.77-3.82(m,2H),3.86-3.91(m,1H),5.73(brs,1H),6.48(brs,1H),7.00(t,J=7.0Hz,1H),7.18(d,J=7.0Hz,1H),7.54(s,1H),8.72(s,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.26,169.82,160.16,153.30,141.33,135.67,132.05,129.47,126.54,125.82,118.97,96.70,78.73,66.65,45.05,31.77,28.34,16.69,15.42;HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H33N2O4[M+H]+:425.2371,Found:425.2377.
实施例22
多环螺吲哚啉化合物对人类口腔表皮样癌细胞系KB的体外细胞毒性测试:鉴于我们所合成的多环螺吲哚啉化合物和vincadifformine具有共同的[6,5,5,6]-ABCD四环核心骨架,我们接下来对实施例中的化合物进行了初步的生物活性测试。正如背景介绍中所述,蔓长春花胺(vincadifformine)对人类口腔表皮样癌细胞KB及白血病T细胞表现出良好的细胞毒性,因此本本实施例以vincadifformine为参照物,测试了下表所示多环螺吲哚啉化合物对人类口腔表皮样癌细胞KB的体外细胞毒性。采用体外培养的方法,具体的实施过程如下:在新鲜的48孔板中植入口腔表皮样癌细胞(KB),每个孔板中KB细胞的浓度为8×105/mL,15小时后,将用培养液(磷酸盐缓冲液)稀释后的实施例1-21中的化合物(I-1~I-23)(稀释后的浓度为2M)分别以10μL的量加入原来的培养孔板中。然后将48孔板置于37℃及5%的CO2条件下培养48h。能生存下来的KB-S细胞数量采用试剂WST-1进行评估,同时利用GraphPad Prism软件对数据进行分析,具体结果见表1。
表1vincadifformine和实施例1-21所述多环螺吲哚啉化合物对人类口腔表皮样癌细胞系KB的体外细胞毒性测试数据
a表中数据为三次测试的平均值;bIC50表示测试化合物产生最大毒性作用的一半的浓度。
从上表1中的数据可以看出,化合物I-1至I-21均对人类口腔表皮样癌细胞KB具有一定的细胞毒性作用,但细胞毒性受取代基的影响较大。其中大部分多环螺吲哚啉化合物对KB细胞的毒性作用比天然产物vincadifformine弱,但化合物I-13至I-16具有与vincadifformine相似的活性。总体上来说,表1中的毒性测试数据表明本发明所述的多环螺吲哚啉化合物对癌细胞KB具有一定的细胞毒性作用,有望发展成为一类新型的抗癌药物先导化合物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种多环螺吲哚啉化合物,其特征在于化学结构通式如式Ⅰ所示:
其中,R1选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的任意一种;
R2选自H和C1-C4烷基中的任意一种;
R3和R4之间的虚线代表相连或者不相连;
当R3和R4不相连时,R3选自-CO2Me、-COPh中的任意一种,R4选自H;
当R3和R4相连时,R3、R3所连接的C、R4所连接的C、R4相连成环,所形成的环为环己酮、芳香环、取代的芳香环、芳香杂环或取代的芳香杂环;
R5选自-CO2Me,-CO2Et,-CO2 iPr和-CO2 tBu酯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的多环螺吲哚啉化合物,其特征在于其化学结构选自以下结构式中的一种:
3.一种根据权利要求1所述的多环螺吲哚啉化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
在氮气保护下,将催化剂、式II所示化合物、式III所示化合物和溶剂混合均匀,在反应温度为25-150℃下搅拌至反应完成,分离得式I所示多环螺吲哚啉化合物;
式II所示化合物、式III所示化合物的结构式以及反应路线如下所示:
其中,R1选自H、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的任意一种;
R2选自H和C1-C4烷基中的任意一种;
R3和R4之间的虚线代表相连或者不相连;
当R3和R4不相连时,R3选自-CO2Me、-COPh中的任意一种,R4选自H;
当R3和R4相连时,R3、R3所连接的C、R4所连接的C、R4相连成环,所形成的环为环己酮、芳香环、取代的芳香环、芳香杂环或取代的芳香杂环;
R5选自-CO2Me,-CO2Et,-CO2 iPr和-CO2 tBu酯基中的一种。
4.根据权利要求3所述的多环螺吲哚啉化合物的制备方法,其特征在于:
所述的式Ⅱ所示化合物为3-(2-异氰乙基)-吲哚、1-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-氯取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚、6-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚或者7-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚;
所述的式III所示化合物为4-重氮-2-戊烯二酸二甲酯、2-重氮-2-(3-氧代环己-1-烯-1-基)-乙酸甲酯、(E)-甲基-2-重氮-5-氧代-5-苯基戊-3-烯酸酯、2-重氮-2-萘-2-基乙酸甲酯、1H-吲哚-3-乙酸-α-重氮-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-甲酯、α-重氮-噻吩乙酸甲酯、2-重氮-2-(1-对甲苯基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯、4-重氮-2-戊烯二酸二乙酯、4-重氮-2-戊烯二酸二异丙酯或者4-重氮-2-戊烯二酸二叔丁酯。
5.根据权利要求3或4所述的多环螺吲哚啉化合物的制备方法,其特征在于:
所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、烯丙基氯化钯(II)二聚体、双(三苯基膦)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯(II)、醋酸钯、三氟乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、钯/碳、氯化钯、硝酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双(乙腈)氯化钯(II)、醋酸铑、(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体中的一种;
所述的催化剂的量为催化量。
6.根据权利要求3或4所述的多环螺吲哚啉化合物的制备方法,其特征在于:
所述的式III所示化合物的物质的量为式II所示化合物的物质的量的Y倍,Y=1-10。
7.根据权利要求3或4所述的多环螺吲哚啉化合物的制备方法,其特征在于:
所述的溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷和甲醇中的至少一种。
8.根据权利要求1或2所述的多环螺吲哚啉化合物在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求1或2所述的多环螺吲哚啉化合物在制备抗口腔表皮样癌药物中的应用。
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