CN108329324B - 一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法 - Google Patents
一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种六环螺吲哚啉化合物，本发明所述六环螺吲哚啉化合物为一系列新的六环螺吲哚啉化合物，所述六环螺吲哚啉化合物具有较好的抗癌活性，有望成为一类新型的抗癌药物。本发明还公开了一种六环螺吲哚啉化合物的制备方法。本发明所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法具有原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的普适性广，对一系列的六环螺吲哚啉产物均可取得很高的产率等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法。
背景技术
多环螺吲哚啉结构是药物化学研究中的重要优势骨架，广泛存在于生物碱类天然产物和药物分子中[J.Bonjoch,D.Solé,Chem.Rev.2000,100,3455-3482；D.Zhang,H.Song,Y.Qin,Acc.Chem.Res.2011,44,447-457]。研究表明，含有多环螺吲哚啉骨架的化合物通常具有较好的生物活性。针对这类化合物的研究目前已经开发出一些药物分子。以下结构式为一些代表性的多环螺吲哚啉类药物。
例如，礼来(Eli Lilly)公司开发的临床抗癌药物长春花碱Vinblastine和长春新碱Vincristine。后续通过对这两个药物分子的修饰，礼来公司开发了用于治疗黑色素瘤的长春地辛Vindesine。法国皮尔法伯公司(Pierre Fabre)公司开发了用于治疗膀胱癌的长春氟宁Vinflunine。这些药物分子骨架中具有多个手性中心，既具有全碳季碳，也有O和N等杂原子取代的杂季碳；既包括并环结构，也包括螺环结构，在全合成上具有非常大的挑战性。因此，多环螺吲哚啉骨架由于其独特的化学结构特点及潜在的巨大药用价值而受到化学家们的广泛研究。
另一方面，由于氟原子具有半径小，电负性大等特性，因此，向有机分子中选择性地引入含氟基团通常可以改变化合物的物理化学性质，是开发新药的一种重要手段。在众多含氟基团中，偕-二氟亚甲基尤其引人关注，因为与其它含氟基团如三氟甲基相比，偕-二氟亚甲基取代的模式更加多样化。更重要的是，研究结果表明，向生物活性分子中选择性地引入含氟基团通常可以显著地改变化合物的构象、代谢稳定性、亲脂性、膜通透性和生理有效性等。这些重要特性使得偕二氟亚甲基化合物的合成和药物构效关系研究成为有机化学和药物化学领域炙手可热的研究课题。一些具有偕-二氟亚甲基结构单元的药物和生物活性分子如上述结构式所示，其中化合物吉西他滨Gemcitabine是高效抗肿瘤药物，化合物Eflornithine(DFMO)是治疗失眠的药物，而天然产物Rhodopeptin和Vitamin D3的二氟类似物相比于非氟代的母体分子具有更强的药理活性。除巨大的药用价值外，偕-二氟亚甲基结构单元在材料和催化剂方面也具有较大的用途。例如，在手性催化剂或配体中引入偕-二氟亚甲基可以显著提高其催化效率和立体诱导能力，一个突出的例子是手性配体Difluorophos，其在不对称催化中取得了非常广泛的应用。
综上所述，多环螺吲哚啉和偕-二氟亚甲基是药物开发中的两个重要元素，发展高效的制备方法构建含这些结构单元的分子，有助于研究生物活性与结构之间的相互关系，发现一些具有特殊活性的药物先导化合物，进而推动新药的开发。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种六环螺吲哚啉化合物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：
其中，R1选自H、C1-C5烷基、C1-C5酯基、C1-C5羰基和C1-C5磷酰基中的任意一种；R2选自H、C1-C5烷基、芳基、C1-C5磺酰基和C1-C5酯基中的任意一种；R3选自H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和C1-C5酯基中的任意一种；R4选自C1-C5烷基、C6-C12芳基、C1-C5磺酰基和C1-C5酯基中的任意一种；R5选自卤素、甲基和羟基中的任意一种；R6选自H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和C1-C5酯基中的任意一种；
或式Ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物。
本发明中，所述化合物可制备成通过使游离酸形式的化合物与适宜碱、与氨、或与医药上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁及铝盐诸如此类。用于形成碱成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、哌嗪及诸如此类。
此外，本发明所述化合物可制备成通过使游离碱形式的化合物与医药上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的医药上可接受的盐形式，所述酸包括(但不限于)无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸和诸如此类；和有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
本发明中，光学异构体指的是分子结构完全相同,物理化学性质相近,但旋光性不同的物质，包括手性分子、内消旋体和外消旋体。本发明中，对本发明化合物的前药没有具体限制，只要其在生物体内能够代谢成本发明化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。
作为本发明所述六环螺吲哚啉化合物的优选实施方式，所述R1为H；R2为H；R3选自H、卤素、甲基、甲氧基、氰基和-COCH3中的任意一种；R4选自C6-C12芳基、2-噻吩基和甲基中的任意一种；R5为卤素或羟基；R6为H或甲基。
作为本发明所述六环螺吲哚啉化合物的优选实施方式，所述式Ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
本发明的目的还在于提供一种六环螺吲哚啉化合物的制备方法，式I所示化合物的制备方法为：在保护气氛下，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为-50～100℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物；
其中，R1选自H、C1-C5烷基、C1-C5酯基、C1-C5羰基和C1-C5磷酰基中的任意一种；R2选自H、C1-C5烷基、芳基、C1-C5磺酰基和C1-C5酯基中的任意一种；R3选自H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和C1-C5酯基中的任意一种；R4选自C1-C5烷基、C6-C12芳基、C1-C5磺酰基和C1-C5酯基中的任意一种；R5选自卤素、甲基和羟基中的任意一种；R6选自H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和C1-C5酯基中的任意一种；
所述催化剂为Lewis酸或者酸。
式Ⅱ所示化合物为3-(2-异氰乙基)-吲哚，可按照以下文献方法两步一锅法合成[(a)X.Zhao,X.Liu,Q.Xiong,H.Mei,B.Ma,L.Lin,X.Feng,Chem.Commun.2015,51,16076-16079；(b)J.M.Saya,B.Oppelaar,R.C.Cioc,G.van der Heijden,C.M.L.V.Velde,R.V.A.Orru,E.Ruijter,Chem.Commun.2016,52,12482-12485.]。
式Ⅲ所示化合物为环状酮亚胺，可按照以下文献方法一步合成[R.Lin,S.Ding,Z.Shi,N.Jiao,Org.Lett.2011,13,4498-4501]。
所述催化剂可以是Lewis酸或者酸；这些酸可以是手性或者非手性的。
所述Lewis酸可以是：a)金属三氟甲磺酸盐及其水合物；b)金属高氯酸盐及其水合物；c)金属四氟硼酸盐及其水合物；d)还可以是金属氟化物，金属氯化物，金属溴化物；e)金属硝酸盐、金属磷酸盐和金属硫酸盐；e)主族元素衍生的硼Lewis酸或硅Lewis酸等；涉及到的手性Lewis酸可以是不同手性配体和金属盐形成的手性络合物(如Box-Cu(II))等，但并不仅仅局限于这些酸。
酸可以是有机羧酸、磺酸、磷酸及硼酸等，也可以是无机酸：如硫酸(H2SO4)、盐酸(HCl)、高氯酸(HClO4)、磷酸(H3PO4)或者硝酸(HNO3)；涉及到的手性酸可以是基于不同手性骨架的手性磷酸，磺酸，羧酸等。
所述催化剂的用量为x％毫摩尔，x＝0.1～70。
作为本发明所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法的优选实施方式，所述式I所示化合物的制备方法为：在保护气氛下，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为-10～50℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物。
作为本发明所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法的优选实施方式，所述式Ⅲ所示化合物的物质的量为式Ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～50。
作为本发明所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法的优选实施方式所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷和甲醇中的至少一种。
所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)3-(2-异氰乙基)-吲哚(式Ⅱ所示化合物)对应使用0.1mL至50mL。
本发明所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法为一种简单、高效合成六环螺吲哚啉化合物的方法；该方法的原料方便易得、条件温和、底物的普适性广，且使用廉价的Lewis酸或酸作为催化剂。
本发明的目的还在于提供上述六环螺吲哚啉化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物在制备抗癌药物中的用途。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含所述六环螺吲哚啉化合物、或其代谢物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、酯、多晶型物、前药和溶剂合物中至少一种。
本发明的目的还在于提供所述药物组合物在制备抗癌药物中的用途。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法，本发明所述六环螺吲哚啉化合物为一系列新的六环螺吲哚啉化合物，所述六环螺吲哚啉化合物具有较好的抗癌活性，有望成为一类新型的抗癌药物。本发明所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法具有以下优点：原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的普适性广，对一系列的六环螺吲哚啉产物均可取得很高的产率。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
式Ⅰ-1所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-1(34.0mg,0.2mmol)、2-苯基取代的-3,3-二氟代酮亚胺Ⅲ-1(68.7mg,0.3mmol)、催化剂Sc(OTf)3(9.8mg,0.02mmol)和甲苯(5mL)，将反应液在50℃下搅拌36h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-1淡黄色固体51.9mg，产率65％。
式Ⅰ-1所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.21-2.31(m,2H),4.41-4.52(m,2H),4.61(brs,1H),4.96(s,1H),6.36-6.41(m,2H),6.63(d,J＝10Hz,1H),6.79(t,J＝10Hz,1H),7.01-7.07(m,5H),7.41-7.44(m,2H),7.46-7.50(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):179.77(d,J＝3.8Hz),151.30(dd,J＝7.6,5.8Hz),148.18,134.05(d,J＝6.3Hz),133.20,130.15,128.59,127.88,127.51,126.32,124.68,123.62(dd,J＝259,243Hz),122.66,122.24(dd,J＝26,25Hz),122.10,119.49,112.12,109.24,84.69,74.46(dd,J＝30,20Hz),71.31,66.90,39.15；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-82.35(d,J＝254Hz,1F),-96.26(d,J＝254Hz,1F)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C25H19F2N3[M]+:399.1547,Found:399.1550.
实施例2
式Ⅰ-2所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入2-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-2(36.8mg,0.2mmol)、2-甲基取代的-3,3-二氟代酮亚胺Ⅲ-2(167mg,1.0mmol)、催化剂ZnCl2(8.0mg,0.06mmol)和四氢呋喃(2mL)，将反应液在25℃下搅拌4h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-2淡黄色固体51.2mg，产率80％。
式Ⅰ-2所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.68(s,3H),1.94(s,3H),2.20-2.43(m,2H),4.44-4.67(m,2H),6.39-6.51(m,1H),6.78-7.03(m,2H),7.08-7.17(m,3H),7.31-7.39(m,2H),7.45-7.50(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):179.77(d,J＝3.8Hz),151.30(dd,J＝7.6,5.8Hz),148.18,134.05(d,J＝6.3Hz),133.20,130.15,128.59,127.88,124.68,123.62(dd,J＝259,243Hz),122.24(dd,J＝26,25Hz),122.10,119.49,109.24,84.69,74.46(dd,J＝30,20Hz),71.31,66.90,62.34,43.11,39.15；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-84.31(d,J＝254Hz,1F),-98.13(d,J＝254Hz,1F)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C21H19F2N3[M]+:351.1547,Found:351.1548.
实施例3
式Ⅰ-3所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入5-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-3(37.6mg,0.2mmol)、对甲苯基取代的-3,3-二氟代酮亚胺Ⅲ-3(48.6mg,0.2mmol)、催化剂AgBF4(7.8mg,0.04mmol)和乙腈(1.5mL)，将反应液在10℃下搅拌44h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-3淡黄色固体60.4mg，产率70％。
式Ⅰ-3所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.18(s,3H),2.24-2.27(m,2H),4.41-4.46(m,2H),4.48(brs,1H),4.95(s,1H),6.29-6.33(m,2H),6.51(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.84-6.87(m,2H),7.00-7.08(m,2H),7.27-7.30(m,2H),7.45-7.50(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):179.22(d,J＝3.8Hz),157.98,156.09,151.20(dd,J＝7.5,6.3Hz),144.41,137.77,133.18,131.62(d,J＝7.5Hz),130.73(d,J＝5Hz),128.33,126.32,124.69,123.50(dd,J＝259,243Hz),122.30(dd,J＝26,25Hz),122.15,114.66(d,J＝24Hz),112.07,109.85(d,J＝10Hz),109.72(d,J＝6.3Hz),85.37,77.33(dd,J＝31,21Hz),71.51,66.83,38.80,20.90；19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-82.60(d,J＝254Hz,1F),-96.69(d,J＝254Hz,1F),-125.29(s,1F)；HRMS(EI):Exact mass calcd forC26H20F3N3[M]+:431.1609,Found:431.1614.
实施例4
式Ⅰ-4所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-氟取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-4(37.6mg,0.2mmol)、间甲苯基取代的-3,3-二氟代酮亚胺Ⅲ-4(48.6mg,0.2mmol)、催化剂AgNO3(6.8mg,0.04mmol)和乙腈(1.5mL)，将反应液在10℃下搅拌44h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-4淡黄色固体41.4mg，产率48％。
式Ⅰ-4所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.22-2.30(m,2H),2.39(s,3H),4.42-4.53(m,2H),4.60(brs,1H),4.94(s,1H),6.37(t,J＝10Hz,1H),6.41(d,J＝10Hz,1H),6.62(d,J＝5Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),7.00-7.03(m,3H),7.35(t,J＝10Hz,1H),7.40-7.43(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):180.01(d,J＝3.8Hz),151.70(dd,J＝7.5,5Hz),148.22,137.64,134.37(d,J＝6.3Hz),132.98,130.02,128.55,127.79,127.49,126.24,124.86(dd,J＝259,243Hz),123.86,122.70,120.02(dd,J＝25,24Hz),119.47,109.44,109.27,84.64,77.10(dd,J＝30,20Hz),71.29,66.93,39.07,16.98；19FNMR(471MHz,CDCl3):δ-84.39(d,J＝254Hz,1F),-95.05(d,J＝254Hz,1F)；HRMS(EI):Exactmass calcd for C26H21F2N3[M]+:413.1704,Found:413.1708.
实施例5
式Ⅰ-5所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入4-甲基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-5(36.8mg,0.2mmol)、对氟苯基取代的-3,3-二氟代酮亚胺Ⅲ-5(1482mg,6mmol)、催化剂三氯化硼(BCl3,4.6mg,0.04mmol)和二氯甲烷(7mL)，将反应液在-10℃下搅拌48h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-5淡黄色固体68.9mg，产率80％。
式Ⅰ-5所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.74(s,3H),2.20-2.31(m,2H),4.40-4.52(m,2H),4.61(brs,1H),4.96(s,1H),6.41-6.44(m,2H),6.63(d,J＝10Hz,1H),6.68-6.72(m,2H),6.83(t,J＝10Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),7.38-7.41(m,2H),7.46-7.50(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):179.68(d,J＝2.5Hz),163.27,161.31,151.15(dd,J＝7.5,6.3Hz),148.04,133.29,130.06,129.89(dd,J＝5.0,2.5Hz),128.76,128.26(d,J＝8.8Hz),124.71,123.52(dd,J＝258,241Hz),122.60,122.27,122.11(dd,J＝27,26Hz),119.66,114.45(d,J＝23Hz),112.16,109.27,84.68,76.89(dd,J＝30,20Hz),71.29,66.96,42.33,39.08；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-82.17(d,J＝254Hz,1F),-96.69(d,J＝254Hz,1F),-114.52(s,1F)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C26H20F3N3[M]+:431.1609,Found:431.1611.
实施例6
式Ⅰ-6所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入5-甲氧基取代的-3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-6(40mg,0.2mmol)、1-萘基取代的-3,3-二氟代酮亚胺Ⅲ-6(167.4mg,0.6mmol)、催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf,4.5mg,0.02mmol)和1,2-二氯乙烷(3mL)，将反应液在30℃下搅拌24h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-6淡黄色固体86.2mg，产率90％。
式Ⅰ-6所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.23-2.32(m,2H),3.56(s,3H),4.44-4.56(m,2H),4.67(brs,1H),5.00(s,1H),6.10(t,J＝5Hz,1H),6.31(d,J＝5Hz,1H),6.47(t,J＝5Hz,1H),6.56(d,J＝5Hz,1H),7.05-7.09(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.48-7.59(m,4H),7.64-7.65(m,1H),7.82(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):179.80(d,J＝3.8Hz),151.34(dd,J＝7.5,6.3Hz),148.10,133.27,132.80,132.47,131.52(d,J＝5Hz),130.13,128.40,127.83,127.31,127.26,126.06,125.83,125.57,124.74,123.92,123.77(dd,J＝259,243Hz),122.34,122.29(dd,J＝27,25Hz),122.18,119.34,112.19,109.04,84.77,77.63(dd,J＝30,20Hz),71.37,66.96,38.97；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-82.02(d,J＝254Hz,1F),-95.89(d,J＝254Hz,1F)；HRMS(EI):Exact mass calcdfor C30H23F2N3O[M]+:479.1809,Found:479.1813.
实施例7
式I-7所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入4-酯基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-7(45.6mg,0.2mmol)、2-噻吩取代的-3,3-二氟代酮亚胺Ⅲ-7(94mg,0.4mmol)、催化剂苯甲酸(4.9mg,0.06mmol)和丙酮(0.5mL)，将反应液在25℃下搅拌2h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品I-7淡黄色固体54.6mg，产率59％。
式I-7所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.18-2.35(m,2H),4.44-4.49(m,2H),4.55(brs,1H),4.67(s,3H),4.94(s,1H),6.37-6.41(m,1H),6.47(dd,J＝9,3Hz,1H),6.60(td,J＝9,3Hz,1H),6.70-7.73(m,1H),6.94-7.02(m,4H),7.09(t,J＝9Hz,1H),7.48-7.52(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):178.68,158.07,156.19,150.80(dd,J＝7.4,5.2Hz),144.53,138.36,133.35,131.82(d,J＝10Hz),127.09,126.77,125.96,124.82,123.08(dd,J＝273,245Hz),122.73,122.27(dd,J＝27,24Hz),115.10(d,J＝24Hz),112.37,110.20(d,J＝8.8Hz),109.77(d,J＝24Hz),85.63,80.41,71.73,66.92,39.08；19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-85.09(d,J＝251Hz,1F),-97.77(d,J＝251Hz,1F),-124.91(s,1F)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C25H19F2N3O2S[M]+:463.1165,Found:463.1120.
实施例8
式Ⅰ-8所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入4-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-8(40mg,0.2mmol)、2-苯基取代的-3,3-二氯代酮亚胺Ⅲ-8(104.8mg,0.4mmol)、催化剂苯磺酸(15.8mg,0.1mmol)和甲醇(3mL)，将反应液在25℃下搅拌5h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-8黄色固体71.9mg，产率78％。
式Ⅰ-8所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.22-2.30(m,2H),2.39(s,3H),4.42-4.53(m,2H),4.60(brs,1H),4.94(s,1H),6.37(t,J＝10Hz,1H),6.41(d,J＝10Hz,1H),6.62(d,J＝5Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),7.00-7.03(m,3H),7.35(t,J＝10Hz,1H),7.40-7.43(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):180.01(d,J＝3.8Hz),151.70(dd,J＝7.5,5Hz),148.22,137.64,134.37(d,J＝6.3Hz),132.98,130.02,128.55,127.79,127.49,126.24,124.86(dd,J＝259,243Hz),123.86,122.70,120.02(dd,J＝25,24Hz),119.47,109.44,109.27,84.64,77.10(dd,J＝30,20Hz),71.29,66.93,39.07,16.98；HRMS(EI):Exact mass calcd for C26H21Cl2N3O[M]+:461.1062,Found:461.1066.
实施例9
式Ⅰ-9所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-9(40mg,0.2mmol)、2-苯基取代的-3,3-二甲基酮亚胺Ⅲ-9(88.4mg,0.4mmol)、催化剂盐酸(3.6mg,0.1mmol)和三氟乙醇(3mL)，将反应液在25℃下搅拌10h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-9黄色固体56.4mg，产率67％。
式Ⅰ-9所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.78(s,3H),1.86(s,3H),2.24-2.27(m,2H),2.58(s,3H),4.44-4.53(m,2H),4.75(brs,1H),4.98(s,1H),6.37(t,J＝10Hz,1H),6.49(d,J＝10Hz,1H),6.59(d,J＝5Hz,1H),6.82(t,J＝10Hz,1H),6.99-7.03(m,4H),7.30-7.33(m,2H),7.44-7.46(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):180.02,149.94,147.93,135.50,134.61,130.36,128.58,127.73,127.54,126.10,123.44,123.02,122.85,122.77,122.64,122.20,119.65,109.33,83.18,77.12,70.93,66.90,64.16,61.90,39.20,19.26；HRMS(EI):Exact mass calcd for C28H27N3O[M]+:421.2154,Found:421.2156.
实施例10
式Ⅰ-10所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入7-氰基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-10(39mg,0.2mmol)、2-苯基取代酮亚胺Ⅲ-10(82.8mg,0.4mmol)、催化剂二苯氧基磷酸(10mg,0.04mmol)和氯仿(3mL)，将反应液在25℃下搅拌15h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-10黄色油状物60.3mg，产率75％。
式Ⅰ-10所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.29-2.38(m,2H),4.34-4.39(m,1H),4.43-4.49(m,1H),4.73(brs,1H),4.98(s,1H),6.44(t,J＝5.0Hz,1H),6.52(d,J＝10Hz,1H),6.69(d,J＝5.0Hz,1H),6.86(t,J＝5.0Hz,1H),6.99-7.07(m,3H),7.19(d,J＝10Hz,1H),7.43-7.45(m,2H),7.61-7.65(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):194.95,178.36,162.08,148.14,137.43,135.15,129.50,128.84,127.85,127.55,125.97,125.12,124.45,122.69,122.15,121.19,119.82,113.35,109.50,84.75,77.31,66.12,38.99；HRMS(EI):Exact mass calcd for C26H18N4O[M]+:402.1481,Found:402.1486.
实施例11
式Ⅰ-11所示六环螺吲哚啉化合物的合成：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入6-甲氧基取代的3-(2-异氰乙基)-吲哚Ⅱ-11(40mg,0.2mmol)、2-苯基-7-甲基取代酮亚胺Ⅲ-11(95.6mg,0.4mmol)、催化剂手性双磺酸(8.3mg,0.02mmol)和1,1,2,2-四氯乙烷(3mL)，将反应液在25℃下搅拌20h后。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得产品Ⅰ-11黄色固体51.4mg，产率61％。
式Ⅰ-11所示六环螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.28-2.37(m,2H),2.52(s,3H),3.82(s,3H),4.35-4.40(m,1H),4.43-4.49(m,1H),4.71(brs,1H),4.96(s,1H),6.42(t,J＝5Hz,1H),6.52(d,J＝5Hz,1H),6.68(d,J＝5Hz,1H),6.79(d,J＝5Hz,1H),6.85(t,J＝5Hz,1H),6.98-7.05(m,4H),7.43-7.49(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):195.60,178.65,162.71,148.19,141.56,136.73,135.53,129.59,128.80,127.82,127.48,125.08,123.84,122.72,119.80,118.94,110.54,109.50,84.86,76.95,73.10,66.14,38.93,18.10；HRMS(EI):Exact mass calcd for C27H23N3O2[M]+:421.4904,Found:421.4908.
实施例12
六环螺吲哚啉化合物的抗癌活性测试：
鉴于我们所合成的六环螺吲哚啉化合物具有螺吲哚啉及偕-二氟亚甲基两个药物开发的重要元素，我们接下来对以上实施例中所提及的化合物进行了抗癌活性测试。如背景介绍中所述，长春氟宁Vinflunine是法国皮尔法伯公司(Pierre Fabre)公司开发的用于治疗膀胱癌的药物，而利用本发明方法合成的化合物与其具有一定的相似性，因此本实施例以Vinflunine为参照物，测试了下表中所示化合物的抗癌活性。采用体外培养的方法，具体的实施过程如下：在96孔板中植入癌细胞(HL-60)，每个孔板中细胞的浓度为2×107/mL，一天后，将用培养液稀释后的实施例1～11中的化合物(Ⅰ-1～11)分别以80μL的量加入培养孔板中。然后将96孔板置于37℃及5％的二氧化碳条件下培养60h。能生育的细胞数量采用细胞增殖试剂WST-1进行评估，同时使用GraphPad Prism软件对数据进行分析，测试结果见表1。
表1 Vinflunine和实施例1～11所述六环螺吲哚啉化合物的抗癌活性测试数据
a表中数据为三次测试的平均值；bIC50表示测试化合物产生最大抑制作用的一般的浓度。
从表1中的数据可以看出，化合物Ⅰ-1～11都具有抑制癌细胞增殖的能力，其抑制能力因各化合物中取代基的不同而有所差异，化合物Ⅰ-2抑制癌细胞增殖的能力初步结果比长春氟宁Vinflunine略差，化合物Ⅰ-1抑制肿瘤细胞增殖的能力比Vinflunine稍强，其他化合物的抑制肿瘤细胞增值能力均比长春氟宁Vinflunine强。总体上来说，表1中的活性测试数据表明本发明所述六环螺吲哚啉化合物具有抗癌活性，有望发展成为一类新型的抗癌药物。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种六环螺吲哚啉化合物，其特征在于，其化学结构通式如式Ⅰ所示：
其中，所述R1为H；R2为H；R3选自H、卤素、甲基、甲氧基、氰基和-COCH3中的任意一种；R4选自C6-C12芳基、2-噻吩基和甲基中的任意一种；R5为卤素或羟基；R6为H或甲基。
2.一种六环螺吲哚啉化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构式中的一种：
3.一种六环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，式I所示化合物的制备方法为：在保护气氛下，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为-50～100℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物；
其中，所述R1为H；R2为H；R3选自H、卤素、甲基、甲氧基、氰基和-COCH3中的任意一种；R4选自C6-C12芳基、2-噻吩基和甲基中的任意一种；R5为卤素或羟基；R6为H或甲基；
所述催化剂为Lewis酸或者酸。
4.如权利要求3所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物的制备方法为：在保护气氛下，将所述催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在反应温度为-10～50℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物。
5.如权利要求3所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示化合物的物质的量为式Ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～50。
6.如权利要求3所述六环螺吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷和甲醇中的至少一种。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1或2所述六环螺吲哚啉化合物。
8.如权利要求7所述药物组合物在制备抗癌药物中的用途。
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