CN108586495B - 一种二氟代c2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种二氟代c2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氟代C2‑螺环吲哚啉化合物，是一系列新型化合物，其具有较好的抗病毒活性，有望成为一类新型的抗病毒药物。本发明还公开了该种吲哚啉化合物的制备方法。本发明所述的制备方法采用的催化剂和原料廉价易得；反应条件温和，操作方便；底物范围广，官能团兼容性好，对一系列二氟代C2‑螺环吲哚啉产物均可取得良好到优秀的产率等优点。

Description

一种二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法。
背景技术
C2-螺环吲哚啉是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中，一些代表性的含C2-螺环吲哚啉结构单元的天然产物如下所示。研究表明，含有C2-螺环吲哚啉核心骨架的化合物通常具有较好的生物活性。例如，植物生物碱((±)-erucalexin)对十字花科油籽的二种重要病原体R.solani和S.sclerotiorum显示出较好的抗真菌活性；天然产物帽柱木碱(mitragynine pseudoindoxyl)在小鼠输精管和豚鼠回肠中表现出良好的阿片类激动剂活性。另外，利用C2-螺吡喃化合物(spiropyran)对光和PH敏感的特点，spiropyran在光开关、光子晶体及光数据存储等领域得到了非常广泛的应用。
Figure GDA0002388086600000011
这些天然产物和药物分子骨架中通常具有多个手性中心，既具有全碳季碳，也有O和N等杂原子取代的杂季碳，在合成上具有较大挑战性。因此，C2-螺环吲哚啉骨架由于其独特的化学结构特点及潜在的巨大药用价值而受到化学家们的广泛研究。
另一方面，由于氟原子具有半径小，电负性大、易形成氢键等特点，因此当有机分子中的亚甲基(CH2)上的二个H原子被二个F原子取代(CF2)时，通常可以明显改变化合物的空间构象、代谢稳定性、亲脂性、膜通透性和生理有效性等。这些特点使得二氟亚甲基(CF2)在生物活性分子的后期修饰中扮演着非常重要的角色。一些具有-CF2-结构单元的药物和生物活性分子如上所示，其中化合物Eflornithine(DFMO)和吉西他滨Gemcitabine分别是临床上治疗失眠和肿瘤的强效药物，而二氟代的天然产物Rhodopeptin和Vitamin D3比非氟代的母体分子表现出更强的药理活性。
综上可知，发展简单、高效的方法合成二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物，有助于快速地构建小分子化合物库，为药物的构效关系研究提供物质基础，进而加快药物先导化合物的发现。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足之处而提供一种二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物，具有如式Ⅰ所示化学结构式：
Figure GDA0002388086600000021
其中，R1或R3各自独立的为：氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的任意一种；R2为芳基、杂芳基或烷基。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的优选实施方式，所述式Ⅰ所示化合物的结构式为以下结构式中的一种，但不仅仅局限于这些结构式：
Figure GDA0002388086600000031
本发明还提供了所述的如式Ⅰ的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：将催化剂、式II所示化合物、式III所示化合物与溶剂混合均匀，在一定温度条件下搅拌至反应完成，分离即得式Ⅰ所示化合物，本发明的二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的制备方法的反应式如下：
Figure GDA0002388086600000032
其中，R1或R3各自独立的为：氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的任意一种；R2为芳基、杂芳基或烷基中的任意一种。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法的优选实施方式，所述式II所示化合物为α-炔基取代的二氟酮亚胺；所述式III所示化合物为苯并[d]噻唑-2-胺。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法的优选实施方式，所述催化剂为有机碱或无机碱。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法的优选实施方式，所述有机碱为三乙胺(Et3N)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)或7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)中的任意一种。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法的优选实施方式，所述无机碱为碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钾(tBuOK)、叔丁醇钠(tBuONa)、甲醇钠(MeONa)、氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)中的任意一种。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法的优选实施方式，所述溶剂为甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙醚、丙酮、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇中的至少一种。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法的优选实施方式，所述催化剂的用量为0.1～50％毫摩尔；所述式II所示化合物与式III所示化合物的物质的量之比为0.1：1～50：1；所述溶剂的用量为每毫摩尔苯并[d]噻唑-2-胺对应使用0.1～10ml。
作为本发明所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法的优选实施方式，所述搅拌温度为0～60℃。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法，本发明所述化合物为一系列新型的二氟代C2-螺环吲哚啉，所述二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物具有较好的生理活性，有望成为一类新型的抗病毒药物。本发明所述的制备方法具有催化剂和原料廉价易得；反应条件温和，操作方便；底物范围广，官能团兼容性好，对一系列二氟代C2-螺环吲哚啉产物均可取得良好到优秀的产率等优点。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细描述。
实施例1
式I-1所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000051
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(苯乙炔基)-3H-吲哚II-1(57.0mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD,10.5mg,0.075mmol)和乙酸乙酯(1.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得黄色泡沫状固体产品I-1(50.7mg)，产率84％。
式I-1所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.52(s,1H),5.28(d,J＝5Hz,1H),5.89(d,J＝10Hz,1H),6.74(d,J＝5Hz,1H),6.83(t,J＝10Hz,1H),6.93(t,J＝5Hz,1H),7.01(t,J＝5Hz,1H),7.31-7.34(m,3H),7.45-7.51(m,5H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.17,149.40(dd,J＝8.8,6.3Hz),138.88(d,J＝2.5Hz),136.10,133.60,132.75(d,J＝2.5Hz),129.63,128.73(brs),125.03,124.77,123.74(dd,J＝253,244Hz),123.27,122.68,122.14,120.53,120.38(dd,J＝26,24Hz),114.68,111.27,103.04(d,J＝11Hz),81.03(dd,J＝33,23Hz)；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.63(d,J＝250Hz,1F),-114.80(d,J＝245Hz,1F).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H16F2N3S[M+H]+:404.1028,Found:404.1028.
实施例2
式I-2所示二氟化C2螺吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000061
在5mL反应瓶中依次加入5-甲氧基-3,3-二氟-2-(对苯乙炔基)-3H-吲哚II-2(63.6mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂三乙胺(3.1mg,0.03mmol)和乙腈(2.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/11)，得黄色泡沫状固体产品I-2(56.5mg)，产率87％。
式I-2所示二氟化C2螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.73(s,3H),4.51(s,1H),5.22(d,J＝2.4Hz,1H)；5.77(d,J＝10Hz,1H),6.39(dd,J＝10,5.0Hz,1H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(t,J＝10Hz,1H),7.32(t,J＝5.0Hz,1H),7.38-7.49(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.24,155.88,149.38(dd,J＝8.8,6.3Hz),138.88(d,J＝1.3Hz),133.58,132.72(d,J＝2.5Hz),130.08,129.60,128.68,124.77,123.89,123.69(dd,J＝254,244Hz),120.48,120.40(dd,J＝26,24Hz),115.22,111.20(d,J＝7.5Hz),107.47,102.00(d,J＝10Hz),81.09(dd,J＝33,23Hz),55.66；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.88(d,J＝245Hz,1F),-114.87(d,J＝245Hz,1F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C24H18F2N3OS[M+H]+:434.1133,Found:434.1138.
实施例3
式I-3所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000062
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(对苯乙炔基)-3H-吲哚II-3(61.0mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂五甲基哌啶(PMP,17.9mg,0.045mmol)和甲苯(5.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/12)，得黄色固体产品I-3(45.5mg)，产率72％。
式I-3所示二氟化C2螺吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.51(s,1H),5.25(d,J＝1.9Hz,1H),5.92(d,J＝5Hz,1H),6.74(d,J＝10Hz,1H),6.87(td,J＝10,1.5Hz,1H),6.93(t,J＝10Hz,1H),7.03(t,J＝10Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),7.31-7.35(m,4H),7.49(d,J＝10Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ164.36,162.37,158.10,149.37(dd,J＝7.5,6.3Hz),137.89,135.92,132.79,130.72(brs),129.63(d,J＝3.8Hz),125.11,124.75,123.74(dd,J＝254,244Hz),123.42,122.75,122.28,120.59,120.30(dd,J＝26,25Hz),115.89(d,J＝21Hz),114.54,111.29,103.33(d,J＝10Hz),81.01(dd,J＝33,21Hz)；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.46(d,J＝245Hz,1F),-110.51(s,1F),-114.83(d,J＝250Hz,1F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H14F3N3S[M+H]+:422.0933,Found:422.0942.
实施例4
式I-4所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000071
在5mL反应瓶中依次加入4-氯-3,3-二氟-2-(对苯乙炔基)-3H-吲哚II-4(64.6mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂三乙烯二胺(DABCO,6.8mg,0.06mmol)和四氢呋喃(3.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/13)，得黄色固体产品I-4(39.9mg)，产率61％。
式I-4所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.66(s,1H),5.23(d,J＝5.0Hz,1H),5.89(d,J＝10Hz,1H),6.60(d,J＝5.0Hz,1H),6.82-6.85(m,2H),7.02(t,J＝10Hz,1H),7.21(t,J＝10Hz,1H),7.33-7.35(m,2H),7.41-7.52(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.44,151.20(dd,J＝7.5,5.0Hz),139.11(d,J＝1.3Hz),136.02,133.71(d,J＝2.5Hz),133.45,132.23,129.72,128.73,125.10,123.40,123.13(dd,J＝255,245Hz),122.59,122.17,121.27,117.50(t,J＝24Hz),114.75,109.51,102.45(d,J＝11Hz),81.14(dd,J＝33,23Hz)；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-97.07(d,J＝250Hz,1F),-113.53(d,J＝250Hz,1F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H15ClF2N3S[M+H]+:438.0638,Found:438.0638.
实施例5
式I-5所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000081
在5mL反应瓶中依次加入5-丙基-3,3-二氟-2-(苯乙炔基)-3H-吲哚II-5(66.4mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂DBU(11.5mg,0.075mmol)和二氯甲烷(3.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/14)，得黄色固体产品I-5(46.7mg)，产率70％。
式I-5所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.42(m,3H),1.91(m,2H),2.26(m,2H),4.51(s,1H),5.24(d,J＝2.4Hz,1H),5.76(d,J＝5.0Hz,1H),6.63(d,J＝10Hz,1H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.92(t,J＝10Hz,1H),7.14(s,1H),7.32(t,J＝5.0Hz,1H),7.38-7.52(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.29,149.39(dd,J＝8.8,6.3Hz),138.88(d,J＝1.3Hz),133.91,133.62,133.13,132.69(d,J＝2.5Hz),129.54,128.62,125.79,124.72,123.71(dd,J＝254,244Hz),122.57,122.38,120.43,120.37(dd,J＝26,24Hz),114.35,111.23,102.46(d,J＝10Hz),81.04(dd,J＝33,21Hz),31.21,20.75,18.43；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.76(d,J＝245Hz,1F),-114.89(d,J＝250Hz,1F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C26H22F2N3S[M+H]+:445.1424,Found:445.1427.
实施例6
式I-6所示二氟代-C2螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000091
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(间氯苯乙炔基)-3H-吲哚II-6(64.6mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂DBU(11.5mg,0.075mmol)和二氯甲烷(3.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/14)，得黄色固体产品I-6(45.9mg)，产率70％。
式I-6所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.51(s,1H),5.29(brs,1H),5.95(d,J＝10Hz,1H),6.74(d,J＝10Hz,1H),6.89(td,J＝10,5Hz,1H),6.94(t,J＝5Hz,1H),7.04(td,J＝10,1.0Hz,1H),7.31-7.39(m,4H),7.48-7.50(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.05,149.37(dd,J＝8.8,7.5Hz),137.54(d,J＝1.3Hz),135.75,135.26,134.79(brs),132.84(d,J＝1.3Hz),129.86,128.73(brs),126.94(brs),125.21,124.79,123.77(dd,J＝254,244Hz),123.55,122.70,122.34,120.65,120.27(dd,J＝26,24Hz),114.47,111.32,103.92(d,J＝11Hz),80.96(dd,J＝30,24Hz)；19FNMR(471MHz,CDCl3):δ-93.41(d,J＝245Hz,1F),-114.61(d,J＝250Hz,1F).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H14ClF2N3S[M+H]+:438.0638,Found:438.0645.
实施例7
式I-7所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000101
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(2-噻吩乙炔基)-3H-吲哚II-7(58.3mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD,16.1mg,0.105mmol)和丙酮(0.5mL)，将反应液在室温下搅拌5h。待TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/16)，得黄色固体产品I-7(32.5mg)，产率53％。
式I-7所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.53(s,1H),5.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.02(d,J＝10Hz,1H),6.74(d,J＝5Hz,1H),6.90-6.95(m,2H),7.04(t,J＝10Hz,1H),7.11-7.13(m,1H),7.15-7.16(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.48-7.50(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.06,149.31(dd,J＝8.8,6.3Hz),135.98,133.97,132.82(d,J＝1.3Hz),132.16(d,J＝1.3Hz),129.51,127.82,127.29,125.26,124.78,123.75(dd,J＝254,243Hz),123.51,122.66,122.13,120.62,120.28(dd,J＝26,24Hz),114.41，111.29,105.04(d,J＝10Hz),80.95(dd,J＝33,21Hz),19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.43(d,J＝245Hz,1F),-114.43(d,J＝245Hz,1F)；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C21H13F2N3S2[M+H]+:410.0592,Found:410.0594.
实施例8
式I-8所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000102
在5mL反应瓶中依次加入4-氯-3,3-二氟-2-(苯丁炔基)-3H-吲哚II-8(63.2mg,0.225mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺III-1(22.5mg,0.15mmol)、催化剂碳酸钾(12.5mg,0.09mmol)和甲醇(2.0mL)，将反应液在室温下搅拌8h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/17)，得产品黄色固体I-8(38.1mg)，产率59％。
式I-8所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.82(m,2H),3.63(m,2H),4.51(s,1H),5.33(d,J＝5Hz,1H),6.02(d,J＝10Hz,1H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.89-6.94(m,2H),6.99(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.03(t,J＝10Hz,1H),7.30-7.34(m,3H),7.39-7.41(m,2H),7.48-7.51(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.10,149.38(dd,J＝8.8,6.3Hz),136.15,134.16,132.79(d,J＝1.3Hz),127.94,126.49,125.98,125.30,124.77,123.75(dd,J＝254,244Hz),123.44,122.67,122.13,120.57,120.36(dd,J＝26,24Hz),114.24,111.30,102.85(d,J＝10Hz),80.99(dd,J＝33,23Hz),50.47,46.32；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.58(d,J＝250Hz,1F),-114.89(d,J＝245Hz,1F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H19F2N3S[M+H]+:431.1265,Found:431.1259.
实施例9
式I-9所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000111
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(苯基乙炔基)-3H-吲哚II-1(57.0mg,0.225mmol)、5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺III-2(24.6mg,0.15mmol)、催化剂TBD(9.8mg,0.075mmol)和1,1,2,2-四氯乙烷(2.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/20)，得黄色固体产品I-9(47.5mg)，产率76％。
式I-9所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.99(s,3H),4.55(s,1H),5.26(d,J＝2.4Hz,1H),5.64(s,1H),6.71(d,J＝10Hz,1H),6.82(d,J＝10Hz,1H),6.91(t,J＝10Hz,1H),7.18(d,J＝10Hz,1H),7.30(t,J＝10Hz,1H),7.35-7.54(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.58,149.41(dd,J＝8.8,6.3Hz),138.92(d,J＝1.3Hz),136.10,135.00,133.62,132.70(d,J＝1.3Hz),129.51,128.69(d,J＝34Hz),124.72,124.07,123.72(dd,J＝254,244Hz),121.63,120.43,120.36(dd,J＝26,24Hz),119.19,115.64,111.24,102.73(d,J＝10Hz),81.00(dd,J＝33,21Hz),21.41；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.62(d,J＝245Hz,1F),-114.81(d,J＝250Hz,1F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C24H18F2N3S[M+H]+:418.1184,Found:418.1191.
实施例10
式I-10所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000121
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(苯基乙炔基)-3H-吲哚II-1(57.0mg,0.225mmol)、5-氯苯并[d]噻唑-2-胺III-3(27.6mg,0.15mmol)、催化剂氢氧化钠(NaOH,2.4mg,0.06mmol)和二氯甲烷(3.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)，得黄色固体产品I-10(57.0mg)，产率87％。
式I-10所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.57(s,1H),5.30(d,J＝5Hz,1H),5.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.71(d,J＝10Hz,1H),6.92(t,J＝5Hz,1H),6.97(dd,J＝10,1.7Hz,1H),7.20(d,J＝10Hz,1H),7.30(t,J＝10Hz,1H),7.35-7.63(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ157.82,149.30(dd,J＝8.8,6.3Hz),138.59(d,J＝2.5Hz),136.81,132.87,132.79(d,J＝1.3Hz),130.93,129.95,128.84,124.70,123.70(dd,J＝254,244Hz),123.23,122.58,120.91,120.56,120.19(dd,J＝26,24Hz),114.96,111.23,103.44(d,J＝10Hz),80.86(dd,J＝33,23Hz)；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.38(d,J＝245Hz,1F),-114.60(d,J＝250Hz,1F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC23H15ClF2N3S[M+H]+:438.0638,Found:438.0640.
实施例11
式I-11所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000131
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(苯基乙炔基)-3H-吲哚II-1(57.0mg,0.225mmol)、6-氟苯并[d]噻唑-2-胺III-4(25.2mg,0.15mmol)、催化剂碳酸铯(4.9mg,0.015mmol)和乙酸乙酯(1.0mL)，将反应液在室温下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/13)，得黄色固体产品I-11(55.6mg)，产率88％。
式I-11所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.52(s,1H),5.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.80(dd,J＝10,5Hz,1H),6.55(td,J＝10,5Hz,1H),6.74(d,J＝10Hz,1H),6.93(t,J＝10Hz,1H),7.08(dd,J＝10,5Hz,1H),7.33(t,J＝10Hz,1H),7.39-7.52(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ159.70,157.86,157.76,149.33(dd,J＝7.5,6.3Hz),138.70(d,J＝1.3Hz),133.23,132.78(d,J＝2.5Hz),132.45(d,J＝2.5Hz),129.77,128.76,124.73,124.16(d,J＝10Hz),123.69(dd,J＝254,244Hz),120.56,120.26(dd,J＝26,24Hz),115.20(d,J＝8.8Hz),112.09(d,J＝24Hz),111.24,109.42(d,J＝28Hz),102.81(d,J＝10Hz),81.04(dd,J＝33,23Hz)；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.63(d,J＝245Hz,1F),-114.86(d,J＝250Hz,1F),-118.79(s,1F)；HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C23H14F3N3S[M+H]+:422.0933,Found:422.0934.
实施例12
式I-12所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的合成，反应式如下：
Figure GDA0002388086600000132
在5mL反应瓶中依次加入3,3-二氟-2-(苯基乙炔基)-3H-吲哚II-1(57.0mg,0.225mmol)、6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺III-5(27.0mg,0.15mmol)、催化剂三乙烯二胺(DABCO,6.8mg,0.06mmol)和氯仿(5.0mL)，将反应液在0℃下搅拌5h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/11)，得黄色固体产品I-12(46.8mg)，产率72％。
式I-12所示二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.73(s,3H),4.51(s,1H),5.22(d,J＝2.4Hz,1H)；5.77(d,J＝10Hz,1H),6.39(dd,J＝10,5Hz,1H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(t,J＝10Hz,1H),7.32(t,J＝5Hz,1H),7.38-7.49(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.24,155.88,149.38(dd,J＝8.8,6.3Hz),138.88(d,J＝1.3Hz),133.58,132.72(d,J＝2.5Hz),130.08,129.60,128.68,124.77,123.89,123.69(dd,J＝254,244Hz),120.48,120.40(dd,J＝26,24Hz),115.22,111.20(d,J＝7.5Hz),107.47,102.00(d,J＝10Hz),81.09(dd,J＝33,23Hz),55.66；19F NMR(471MHz,CDCl3):δ-93.88(d,J＝245Hz,1F),-114.87(d,J＝245Hz,1F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C24H17F2N3OS[M+H]+:434.1133,Found:434.1138.
实施例13
将实施例1-12中的二氟代C2-螺环吲哚啉化合物进行抗病毒活性测试：
本发明中的二氟代C2-螺环吲哚啉化合物具有偕-二氟亚甲基和螺吲哚啉这两个药物设计的重要元素。为了考察该类化合物的有用性，对实施例1-12中的化合物进行了抗真菌活性的测试。
本实验以植物生物碱((±)-erucalexin)为基准物，测试了表中所示化合物的抗真菌活性。采用体外培养的方法，具体的实施过程如下：在96孔板中植入油菜菌核病菌(S.sclerotiorum)，每个孔板中细胞的浓度为3×106/mL，一天后，将用培养液稀释后的化合物(I 1-12，即下表所示的化合物)分别以80μL的量加入培养孔板中。然后将96孔板置于37℃及5％的二氧化碳条件下培养48h。能生育的细胞数量采用细胞增殖试剂WST-1进行评估，同时使用GraphPad Prism软件对数据进行分析。从表中的数据可以看出及与文献的数据进行对比发现，化合物I1-12都具有一定的抗真菌细胞的活性，其能力的强弱因各化合物中的取代基的性质及位置的不同而有所差异。活性测试数据结果表明二氟代C2-螺环吲哚啉化合物具有一定的抗真菌活性，有望成为一类新型植物杀菌剂。
表1((±)-erucalexin)和实施例1～12所述二氟代C2-螺环吲哚啉化合物的抗真菌活性测试数据
Figure GDA0002388086600000151
Figure GDA0002388086600000161
a表中数据为三次测试的平均值；bIC50表示测试化合物产生最大抑制作用的一半的浓度。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为以下结构式中的任意一种：
Figure FDA0002437277280000011
2.一种二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将催化剂、式II所示化合物、式III所示化合物与溶剂混合均匀，在一定温度条件下搅拌至反应完成，分离得到所述二氟C2-螺环吲哚啉类式Ⅰ所示的化合物，所述式Ⅰ、式II、式III所示化合物结构式如下：
Figure FDA0002437277280000012
Figure FDA0002437277280000021
其中，R1或R3各自独立的为：H、卤素、C1-C5烷基，C1-C5烷氧基中的任意一种；R2选自芳基、杂芳基、烷基中的任意一种。
3.如权利要求2所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为有机碱或无机碱。
4.如权利要求3所述的的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,1,3,3-四甲基胍、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯或7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯中的任意一种。
5.如权利要求3所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
6.如权利要求2所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、丙酮、乙腈、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或甲醇中的至少一种。
7.如权利要求2所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为0.1～50％毫摩尔；所述式II所示化合物与式III所示化合物的物质的量之比为0.1:1～50:1；所述溶剂的用量为每毫摩尔所述式III所示化合物对应使用0.1～10ml。
8.如权利要求2所述的二氟代C2-螺环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述搅拌温度为0～60℃。
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