CN114702430B - 一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物合成技术领域，公开了一种N‑(β‑氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物、制备方法及其应用，该化合物的化学结构如附图1所示，其中，R1为烷基、卤素、硝基中任意一种，R2为H、烷基、酰基、卤素、芳基、芳氧基中任意一种，R3为取代烷基、取代芳基中的任意一种，N‑(β‑氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物具有较好的药物活性，可用于制备抗菌药物。该N‑(β‑氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物及其制法和应用，N‑(β‑氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的制备方法具有操作简单、催化剂及原料便宜易得、反应条件温和、底物有较好的普遍性等优点，具有较好的药物活性，可成为一类新型的药物或其中间体。

Description

一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
目前，N取代的吲哚类化合物大量存在于天然生物碱和药物分子中，是药物有机化学和药物化学中一类特殊而又重要的含氮杂环。这类化合物在抗高血压、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物中均占有一席之地(Org.Biomol.Chem.2020,18,4169-4173)。例如，化合物A吲哚美辛，是一种作用较强的非皮质激素类的消炎解热和镇痛药(Org.Lett.2011,13,760-763)，化合物B是一种选择性雄激素受体调节剂(Drug.Metab.Dispos.2012,40,2354-2364)，化合物C长春胺具有改善脑总体血流量的功能(Org.Lett.2019,21,2795-2799)。
Figure BDA0003636130640000011
β-氨基酸是众多药物、农用化学品和其他精细化学品的关键组成部分，其衍生物也显示出独特的生物学和药理学性质。N-β-氨基丙烯酸酯是β-氨基酸的重要前体，兼有烯胺的亲核性和烯酮的亲电性，是合成生物活性肽和有机小分子药物的重要中间体。例如，化合物D西格列汀是一种抗糖尿病药(Org.Lett.2019,21,2340-2345)，化合物E乌苯美司是一类免疫刺激药(Org.Biomol.Chem.2016,14,10080-10089)，化合物F氯碳头孢用于抗肿瘤及抗菌(Org.Lett.2019,21,2340-2345)。
Figure BDA0003636130640000021
综上所述，N取代吲哚类化合物和β-氨基丙烯酸酯类化合物均有显著、独特的生物学和药理学性质，如果能将这两类重要的结构单元组合到一个骨架中，形成新型N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物可能兼具两者的药物活性，但是目前由于存在诸多技术困难尚无法实现。特别是，虽然吲哚的C2-或C3-位立体选择性官能化已取得较大进展，但吲哚N1位的立体选择性官能化仍是一个巨大挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物、制法及其应用，提出新的技术构思通过吲哚N1位对氮杂联烯的选择性加成反应构建N-(β-氨基丙烯酸酯)取代吲哚类化合物，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物，其化学结构通式如附图1所示。其中R1为烷基、卤素、硝基中任意一种，R2为H、烷基、酰基、卤素、芳基、芳氧基中任意一种，R3为取代烷基、取代芳基中的任意一种。
前述的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物，其化学结构具体为附图2结构式中的一种。
优选的，其化学结构式为附图3中中的一种。
一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物制备方法，包括以下步骤：在氮气保护下，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-60～150℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物。
具体反应路线如附图4所示。其中，R1为烷基、卤素、硝基中任意一种，R2为H、烷基、酰基、卤素、芳基、芳氧基中任意一种，R3为取代烷基、取代芳基中的任意一种；式Ⅱ所示化合物为吲哚类化合物，购买自萨恩化学技术(上海)有限公司，式Ⅲ所示化合物为3-(苯乙亚胺基)-2-芳基-丙烯酸酯化合物，可按照以下文献方法中的任意一种合成[(a)Z.Liu,S.Cao,J.Wu,G.Zanoni,P.Sivaguru,X.Bi,ACS Catalysis 202010,12881-12887；(b)J.Luo,G.-S.Chen,S.-J.Chen,Z.-D.Li,Y.-L.Zhao,Y.-L.Liu,Adv.Synth.Catal.2020,362,3635-3643.]。
优选的，所述催化剂为氢氧化钾(KOH)、三乙烯二胺(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、三乙胺(Et3N)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠(NaOH)、甲醇钠(MeONa)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(tBuONa)、叔丁醇钾(tBuOK)、碳酸钾(K2CO3)中的任意一种。
优选的，所述催化剂的量为式Ⅱ所示化合物物质的量的x％，x＝0.05～100，优选为30％。
优选的，所述式Ⅲ所示化合物的物质的量为式Ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～90，优选为1.5倍。
优选的，所述溶剂为氯仿、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、甲醇、丙酮、乙腈、1,1,2,2-四氯乙烷、异丙醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、和硝基甲烷中的至少一种。
优选的，所述溶剂仅作为反应介质，因此不需要限定其用量，优选为每毫摩尔(mmol)式Ⅱ所示化合物对应使用0.005mL至80mL。
优选的，所述的反应温度为10-150℃。
一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的应用，将所述N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物应用于制备抗菌药物，尤其是在制备抗革兰氏阴性杆菌的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明采用新技术构思，通过吲哚N1位对氮杂联烯的选择性加成反应构建N-(β-氨基丙烯酸酯)取代吲哚类化合物，克服了常规技术无法解决的技术困难，该化合物具有重要的理论价值和潜在的药用价值。
2、本发明提供的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物及其制法和应用，N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物具有较好的药物活性，有望成为一类新型的药物中间体，该方法操作简单、催化剂及原料便宜易得、反应条件温和、底物有较好的普遍性，对一系列N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物均可取得较高的产率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物化学结构通式；
图2为本发明实施例的9种具体的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物化学结构式；
图3为本发明实施例的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物化学结构式中的两种；
图4为本发明实施例的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的制备过程中化学结构式的示意图。
图5为本发明实施例1中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图6为本发明实施例2中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图7为本发明实施例3中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图8为本发明实施例4中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图9为本发明实施例5中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图10为本发明实施例6中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图11为本发明实施例7中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图12为本发明实施例8中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图；
图13为本发明实施例9中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例：
请参阅图1-图4，本发明提供的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物，化学结构通式如图1所示，其中R1为烷基、卤素、硝基中任意一种，R2为H、烷基、酰基、卤素、芳基、芳氧基中任意一种，R3为取代烷基、取代芳基中的任意一种。其中部分具体的化学结构为图2中的一种。其更为具体的化学结构为图3中的一种。
前述N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物制备方法，包括以下步骤：
S1：如图4所示，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-60～150℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物。
其中式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物以及式Ⅰ所示化合物的结构式如图4所示。
其中，R1为烷基、卤素、硝基中任意一种，R2为H、烷基、酰基、卤素、芳基、芳氧基中任意一种，R3为取代烷基、取代芳基中的任意一种。
催化剂为氢氧化钾(KOH)、三乙烯二胺(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、三乙胺(Et3N)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠(NaOH)、甲醇钠(MeONa)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(tBuONa)、叔丁醇钾(tBuOK)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯[TBD]、碳酸钾(K2CO3)中的任意一种。
催化剂的量为式Ⅱ所示化合物物质的量的x％，x＝0.05～100；所述所述式Ⅲ所示化合物的物质的量为式Ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～90。
溶剂为氯仿、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、甲醇、丙酮、乙腈、1,1,2,2-四氯乙烷、异丙醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、和硝基甲烷中的至少一种。
实施例1
参见图5，式I-1所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(18.6mg,0.055mmol)、5-氯吲哚II-1(7.58mg,0.05mmol)、催化剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯[DBU](1.14mg,0.0075mmol)和溶剂乙腈[ACN](1.0mL)。将反应液在60℃下搅拌3h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到产品I-1淡黄色固体10.73mg，产率44％。
式I-1所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.89-2.98(m,1H),3.07-3.14(m,1H),3.71(s,3H),3.80(s,3H),3.86(s,3H),6.13(d,J＝3.2Hz,1H),6.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.48(s,1H),6.58(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.75-6.79(m,3H),6.95-6.96(m,3H),7.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),9.17(t,J＝6.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.63,153.48,148.77,147.63,135.15,134.12,130.72,130.35,129.28,129.11,127.42,126.40,125.97,123.09,120.83,120.25,112.15,111.93,111.06,103.28,97.34,55.90,55.59,51.45,45.52,37.13.HRMS(ESI):Exact mass calcd forC28H28ClN2O4[M+H]+:491.1732,Found:491.1723。
实施例2
参见图6，式I-2所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(33.90mg,0.1mmol)、6-硝基吲哚II-2(8.10mg,0.05mmol)、催化剂叔丁醇钾[tBuOK](3.36mg,0.03mmol)和溶剂乙酸乙酯[EA](2.0mL)。将反应液在65℃下搅拌3.5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/甲苯＝6/1)，得到产品I-2黄色固体15.80mg，产率62％。
式I-2所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.69-2.79(m,2H),2.90-2.99(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.73(s,3H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),6.54(dd,J＝12.0,3.2Hz,2H),6.60(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,3H),6.91(d,J＝3.6Hz,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),8.25(s,1H),9.18(t,J＝6.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.31,152.22,148.81,147.74,143.81,134.80,134.27,133.27,130.49,130.25,127.47,126.20,120.84,120.73,116.28,111.96,111.08,108.01,104.25,98.11,55.88,55.62,51.61,45.57,37.16.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C28H27N3NaO6[M+Na]+:524.1792,Found:524.1786。
实施例3
参见附图7，式I-3所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(44.07mg,0.13mmol)、3-吲哚甲醛II-3(7.25mg,0.05mmol)、催化剂三乙烯二胺[DABCO](2.67mg,0.03mmol)和溶剂二甲基亚砜[DMSO](8.0mL)。将反应液在80℃下搅拌6h后,TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液萃取后柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到产品I-3黄色固体15.82mg，产率65％。
式I-3所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)2.69-2.73(m,2H),2.85-2.91(m,1H),3.22-3.27(m,1H),3.74(s,3H),3.79(s,3H),3.88(s,3H),6.45(s,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.74-6.80(m,3H),6.94(d,J＝6.4Hz,3H),7.28-7.40(m,3H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),9.20-9.23(m,1H),9.55(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.68,37.34,45.68,51.64,55.59,55.99,97.90,111.17,111.28,112.13,119.46,121.12,122.15,123.64,124.17,125.13,126.53,127.75,130.20,130.69,134.29,137.12,138.68,147.81,148.89,152.35,170.49,184.78.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C29H28N2NaO5[M+Na]+:507.1890,Found:507.1883。
实施例4
参见图8，式I-4所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(67.80mg,0.20mmol)、2,3-二甲基吲哚II-4(7.25mg,0.05mmol)、催化剂三乙胺[Et3N](2.53mg,0.025mmol)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺[DMF](0.5mL)。将反应液在30℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液萃取后柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到产品I-4淡黄色固体11.81mg，产率49％。
式I-4所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR NMR(400MHz,CDCl3)2.00(s,3H),2.03(s,3H),2.59-2.67(m,2H),2.76-2.92(m,2H),3.70(s,3H),3.76(s,3H),3.84(s,3H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.86(m,2H),6.89-6.92(m,3H),7.05(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.11(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),9.41(t,J＝6.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.85,152.79,148.76,147.54,135.83,135.05,131.25,130.92,130.46,128.91,127.01,125.72,121.57,120.53,119.78,117.81,111.74,111.06,110.24,109.06,98.26,55.84,55.64,51.29,44.76,36.75,10.24,8.62.HRMS(ESI):Exactmass calcd for C30H32N2NaO4[M+Na]+:507.2254,Found:507.2244。
实施例5
参见图9，式I-5所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(20.34mg,0.06mmol)、2-苯基吲哚II-5(9.65mg,0.10mmol)、催化剂碳酸钾[K2CO3](4.15mg,0.03mmol)和溶剂甲醇[MeOH](5.0mL)。将反应液在80℃下搅拌5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到产品I-5淡黄色固体12.73mg，产率48％。
式I-5所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR NMR(400MHz,CDCl3)2.84(t,J＝6.8Hz,2H),3.26-3.38(m,2H),3.61(s,3H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),6.18(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),6.42(d,J＝0.4Hz,1H),6.70(t,J＝8.0Hz,4H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.13-7.17(m,1H),7.25-7.20(m,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),9.57(t,J＝5.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.80,152.84,148.89,147.74,139.73,137.91,134.36,131.67,130.96,130.25,128.22,128.06,127.59,127.20,126.71,125.61,122.95,121.10,120.79,120.58,112.23,111.33,111.09,103.67,97.48,55.88,51.17,45.38,35.96.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C34H32N2NaO4[M+Na]+:555.2254,Found:555.2246。
实施例6
参见图10，式I-6所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-甲基((4-甲氧基苯)亚胺)-2-苯基丙烯酸III-2(63.90mg,0.15mmol)、吲哚II-6(5.85mg,0.10mmol)、催化剂1,2,2,6,6-五甲基哌啶[PMP](3.11mg,0.02mmol)和溶剂四氢呋喃[THF](1.0mL)。将反应液在70℃下搅拌2h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到产品I-6淡黄色固体20.81mg，产率98％。
式I-6所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR NMR(400MHz,CDCl3)2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.91-3.00(m,1H),3.11-3.17(m,1H),3.73(s,3H),3.79(s,3H),6.22(d,J＝3.2Hz,1H),6.37(d,J＝3.6Hz,1H),6.79-6.85(m,4H),6.94-6.97(m,5H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),9.20(t,J＝6.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.71,158.29,154.01,135.82,135.51,130.48,130.33,129.84,128.30,127.65,127.28,125.74,122.79,120.77,120.73,113.86,111.16,103.83,97.13,55.24,51.34,45.40,36.53.HRMS(ESI):Exactmass calcd for C27H26N2NaO3[M+Na]+:449.1836,Found:449.1826。
实施例7
参见图11，式I-7所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((2-溴苯基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-3(40.14mg,0.09mmol)、吲哚II-6(5.85mg,0.10mmol)、催化剂叔丁醇钠[tBuONa](2.88mg,0.03mmol)和溶剂甲苯[Toluene](4.0mL)。将反应液在100℃下搅拌5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)，得产品I-7白色固体21mg，产率94％。
式I-7所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR NMR(400MHz,CDCl3)：3.80(s,3H),6.00(s,1H),6.30(s,1H),6.66-6.69(m,3H),7.00-7.05(m,6H),7.31-7.37(m,3H),7.48(s,1H),10.88(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.29,147.67,137.28,135.23,134.64,132.72,130.69,128.51,127.76,127.60,127.46,126.34,124.49,122.99,121.02,120.57,120.22,115.60,111.70,105.49,50.02.HRMS(ESI):Exactmass calcd for C24H20BrN2O2[M+H]+:447.0703,Found:447.0697。
实施例8
参见图12，式I-8所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((2-苯苯基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-4(99.9mg,0.225mmol)、吲哚II-6(5.85mg,0.10mmol)、催化剂1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯[TBD](7.0mg,0.05mmol)和溶剂异丙醇[IPA](3.0mL)。将反应液在120℃下搅拌4h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得到产品I-8白色固体21mg，产率94％。
式I-8所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR NMR(400MHz,CDCl3)3.72(s,3H),6.21(d,J＝2.8Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),6.81(t,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.93(m,3H),6.97-7.03(m,5H),7.13-7.16(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝6.8Hz,1H),7.54-7.61(m,4H),10.63(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.18,148.81,139.01,136.09,135.14,135.08,134.79,130.61,130.58,129.37,128.69,128.45,127.85,127.83,127.65,127.43,126.00,124.10,122.42,121.03,120.77,120.39,111.99,104.95,100.12,51.71.HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C30H24N2NaO2[M+Na]+:467.1730,Found:467.1720。
实施例9
参见图13，式I-9所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的合成步骤为：
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入2-苯基-3-(邻甲苯基)丙烯酸甲酯III-5(114.6mg,0.3mmol)、吲哚II-6(5.85mg,0.10mmol)、催化剂甲醇钠[MeONa](1.3mg,0.025mmol)和溶剂乙醇[EtOH](0.5mL)。将反应液在20℃下搅拌2h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液萃取之后柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到产品I-9白色固体18.36mg，产率96％。
式I-9所示N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的分析数据：1H NMR NMR(400MHz,CDCl3)2.54(s,3H),3.78(s,3H),5.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(d,J＝6.4Hz,1H),6.61(t,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),6.97-7.04(m,7H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),10.86(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.72,149.41,137.41,135.1,134.96,130.73,130.46,128.85,128.48,127.52,127.48,126.43,126.09,126,123.80,122.62,120.77,120.52,119.61,111.55,105.16,99.41,51.82,18.39.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H22N2NaO2[M+Na]+:505.1574,Found:405.1570。
实施例10
前述N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的应用，将N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物应用于制备抗菌药物，特别是制备抗革兰氏阴性杆菌的药物。
N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的应用及抗菌活性测试：
鉴于我们所合成的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物具有两个药物开发的重要元素，我们接下来对以上实施例中所提及的化合物进行了抗菌活性测试。上述背景介绍了具有抗菌作用的氯碳头孢，而利用本发明方法合成的化合物与其具有一定的相似性，因此本实施例以具有抗菌作用的氯碳头孢为参照物，测试了下表1中所示化合物对革兰氏阴性杆菌的抗菌活性。具体的实施过程如下：取适量革兰氏阴性杆菌于37℃培养48h后，用麦氏管比浊法配成120CFUmL-1的菌液备用。与无菌96孔板中每孔加入含有1.0％TTC的无菌培养基150μL，每个待测试的化合物均设4个复孔做平行对照；待测化合物先溶于CH3CN中，配浓度为20mg/mL的溶液，取100μL待测溶液到孔中，将待测溶液和菌液以1:1的比例置于96孔板中，与培养基充分混合，分别设置空白对照(不加药)和阴性对照(只加培养基)。在37℃恒温培养箱中培养48h后取出肉眼观察以微孔中是否出现TTC红色来判断有无细菌生长，以不出现TTC红色的微孔浓度为最低抑菌浓度，所有操作均在无菌条件下操作。数据取自四个复孔的平均值。具体结果见下表。
氯碳头孢和实施例1～9所述N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的抗菌活性测试数据见下表1：
Figure BDA0003636130640000141
Figure BDA0003636130640000151
从上表1中的数据可以看出，化合物I-1至I-9均对革兰氏阴性杆菌具有一定的抗菌活性。其中大部分N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的抗菌性比氯碳头孢弱，但是化合物I-6和I-7对革兰氏阴性杆菌的抗菌性比氯碳头孢优越。总体上来说，上表中的抗菌性测试数据表明本发明所述的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物对革兰氏阴性杆菌具有一定的抗菌活性，可以将其作为一类新型的抗菌药物或药物前体，制备相应的抗菌药物。
综上，本发明上述各实施例提供的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物及其制法和应用，克服了多种技术困难，其中的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的制备方法具有操作简单、催化剂及原料便宜易得、反应条件温和、底物有较好的普遍性等优点，所制备的化合物具有较好的药物活性，可成为一类新型的药物或其中间体。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物，其特征在于：
其化学结构具体为如下9种中的任一种：
。
2.根据权利要求1所述的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物，其特征在于，其化学结构为如下任一种：
。
3.一种权利要求1所述N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-60～150℃下搅拌至反应完成，分离得式I-1~I-9所示化合物；
其中式Ⅱ所示化合物选自：
，，，，，；
式Ⅲ所示化合物选自：
；
所述催化剂为氢氧化钾(KOH)、三乙烯二胺(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、三乙胺(Et3N)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠(NaOH)、甲醇钠(MeONa)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钠(tBuONa)、叔丁醇钾(tBuOK)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯[TBD]、碳酸钾(K2CO3)中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物制备方法，其特征在于：所述催化剂的量为式Ⅱ所示化合物物质的量的x％，x＝0.05～100。
5.根据权利要求3所述的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物制备方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示化合物的物质的量为式Ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～90。
6.根据权利要求3所述的N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物制备方法，其特征在于：所述溶剂为氯仿、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、甲醇、丙酮、乙腈、1,1,2,2-四氯乙烷、异丙醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、和硝基甲烷中的至少一种。
7.一种N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的应用，其特征在于：将权利要求1～2任一所述N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物用于制备抗菌药物。
8.根据权利要求7所述N-(β-氨基丙烯酸酯)取代的吲哚类化合物的应用，其特征在于：所述抗菌药物为抗革兰氏阴性杆菌的药物。
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