CN113214112A - 一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于化合物合成领域，公开了一种β‑氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，其化学结构如下所示，其中，R1选自芳基甲酰基、呋喃甲酰基、氰基中的任意一种；R2选自烷基、取代烷基中的任意一种；R3选自烷基；R4选自芳基。所述的β‑氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物具有较好的药物活性，可用于制备抗菌药物。本发明还公开了β‑氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法。本发明所述β‑氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法具有原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的普适性广等优点。

Description

一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于化合物合成领域，特别涉及一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
β-氨基酸作为氨基酸中重要的一种，其衍生物β-氨基丙烯酸酯是生物活性肽和小分子药物的中间体，具有重要的应用价值。它可以有效地转化成杂环的共轭烯胺，通过扩展中间体β-氨基丙烯酸酯的合成转化为不同类化合物，这些化合物在生活和医药合成领域起着不可替代的作用。
氰基官能团在有机合成反应中也非常重要，它是一类重要的药效基团,其生物兼容性和新陈代谢稳定性,有利于药物分子与受体间的极性、氢键等相互作用,同时能够改善分子的毒理学性能,在药学研究中具有重要应用价值。[Fleming,F.F.；Yao,L.；Ravikumar,P.C.；Funk,L.；Shook,B.J.Med.Chem.2010,53,7902.]。例如，用作抗糖尿病剂的西格列汀Sitagliptin、具有抗菌作用的司氟沙星Sparfloxacin、具有抗抑郁作用的西酞普兰Citalopram。
Figure BDA0003071091740000011
β-氨基酸衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，以下三种代表性天然产物中都含有β-氨基酸骨架结构。
Figure BDA0003071091740000012
例如，青霉素Penicillin是由青霉菌中提炼出的抗生素，具有杀菌作用；紫杉醇Taxol是一种从红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，具有良好的抗肿瘤作用以及用于治疗急性骨髓性白血病的乌苯美司Ubenimex。
综上所述，对β-氨基衍生物和腈类化合物进行分析，这些含β-氨基酸结构单元和乙腈类化合物的组合可能会获得新型药物活性化合物，因为它们将可能继承二者的结构和性质。因此，发展高效、经济的制备方法合成β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，有着潜在的巨大药用价值和应用前景。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物。
本发明另一目的在于提供上述β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，其化学结构通式如式I所示：
Figure BDA0003071091740000021
其中，R1选自芳基甲酰基、呋喃甲酰基、氰基中的任意一种；R2选自烷基、取代烷基中的任意一种，其中取代烷基优选为烷氧苯基取代的烷基、卤代苯基取代的烷基；R3选自烷基；R4选自芳基；
优选的，所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，其化学结构选自以下结构式中的一种：
Figure BDA0003071091740000031
更优选的，所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，其化学结构选自以下结构式中的一种：
Figure BDA0003071091740000032
一种上述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法，包括以下步骤：在氮气保护下，将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-60～150℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物。
具体反应路线如下所示：
Figure BDA0003071091740000033
其中，R1选自芳基甲酰基、呋喃甲酰基、氰基中的任意一种；R2选自烷基、取代烷基中的任意一种，其中取代烷基优选为烷氧苯基取代的烷基、卤代苯基取代的烷基；R3选自烷基；R4选自芳基；
式Ⅲ所示化合物为3-(苯乙亚胺基)-2-芳基-丙烯酸酯化合物，可按照以下文献方法中的任意一种合成[(a)Z.Liu,S.Cao,J.Wu,G.Zanoni,P.Sivaguru,X.Bi,ACS Catalysis2020 10,12881-12887；(b)J.Luo,G.-S.Chen,S.-J.Chen,Z.-D.Li,Y.-L.Zhao,Y.-L.Liu,Adv.Synth.Catal.2020,362,3635-3643.]。
式Ⅱ所示化合物为氰基化合物，购买自萨恩化学技术(上海)有限公司。
所述催化剂为1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇钾(tBuOK)、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、三乙胺(Et3N)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、三乙烯二胺(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钠(tBuONa)、氢氧化钠(NaOH)、甲醇钠(MeONa)、氢氧化钾(KOH)中的任意一种。
所述催化剂的量为式Ⅱ所示化合物物质的量的x％，x＝0.1～100，优选为30％。
所述式Ⅲ所示化合物的物质的量为式Ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.2～60，优选为1.5倍。
所述溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醚、二甲基亚砜和硝基甲烷中的至少一种。
所述溶剂仅作为反应介质，因此不需要限定其用量，优选为每毫摩尔(mmol)式Ⅱ所示化合物对应使用0.01mL至50mL。
所述的反应温度优选为30-120℃。
本发明所述β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法为一种简单、高效合成β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的方法；该方法的原料方便易得、条件温和、底物的普适性广。
上述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物在制备抗菌药物中的应用，尤其是在制备抗分枝杆菌药物中的应用。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明所述β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物具有较好的药物活性，有望成为一类新型的药物中间体。本发明所述β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法具有以下优点：原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的普适性广，对一系列β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物均可取得很高的产率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
式Ⅲ所示化合物为3-(苯乙亚胺基)-2-芳基-丙烯酸酯化合物，可按照以下文献方法中的任意一种合成[(a)Z.Liu,S.Cao,J.Wu,G.Zanoni,P.Sivaguru,X.Bi,ACS Catalysis2020 10,12881-12887；(b)J.Luo,G.-S.Chen,S.-J.Chen,Z.-D.Li,Y.-L.Zhao,Y.-L.Liu,Adv.Synth.Catal.2020,362,3635-3643.]。
式Ⅱ所示化合物为氰基化合物，购买自萨恩化学技术(上海)有限公司。
实施例1
式Ⅰ-1所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000051
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(37.4mg,0.11mmol)、苯甲酰乙腈II-1(14.5mg,0.10mmo l)、催化剂[DBU](2.28mg,0.015mmol)和溶剂CH3CN(1.0mL)。将反应液在60℃下搅拌3h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品I-1白色固体56.38mg，产率85％。
式Ⅰ-1所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.59-2.65(m,1H),2.69-2.74(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.49-3.56(m,1H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),5.61(s,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.28(m,2H),7.33-7.39(m,3H),7.42-7.45(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.79-7.81(m,2H),12.77-12.79(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ193.13,169.15,168.42,149.01,148.01,139.04,132.13,131.39,129.35,129.08,128.22,128.04,127.89,127.84,121.18,120.71,111.98,111.41,83.62,55.87,55.77,53.26,53.21,47.73,35.05.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C29H28N2NaO5[M+Na]+:507.1890,Found:507.1893
实施例2
式Ⅰ-2所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000061
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(51.00mg,0.15mmol)、丙二腈II-2(6.60mg,0.10mmol)、催化剂[DBU](6.08mg,0.04mmol)和溶剂THF(1.0mL)。将反应液在70℃下搅拌2h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得产品I-2白色固体30.09mg，产率74％。
式Ⅰ-2所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.85-3.03(m,2H),3.71(s,3H),3.83(s,3H),3.89(s,3H),3.92-4.07(m,2H),4.94(s,1H),6.75(d,J＝6.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.35(m,3H),7.68-7.70(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.81,164.99,149.33,148.20,132.37,129.43,129.20,128.86,127.75,120.86,116.16,115.92,111.71,111.51,55.91,55.80,53.41,52.30,51.24,46.37,34.40.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H23N3NaO4[M+Na]+:428.1581,Found:428.1582
实施例3
式Ⅰ-3所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000071
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-(环己基亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-2(51.40mg,0.20mmol)、苯甲酰乙腈II-2(14.50mg,0.10mmol)、催化剂[K2CO3](8.28mg,0.06mmol)和溶剂MeOH(2.0mL)。将反应液在80℃下搅拌5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得产品I-3白色固体24.12mg，产率60％。
式Ⅰ-3所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97-1.05(m,3H),1.17-1.24(m,1H),1.28-1.39(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.73-1.76(m,1H),1.83-1.86(m,1H),3.53-3.62(m,1H),3.90(s,3H),5.66(s,1H),7.32-7.37(m,1H),7.38-7.42(m,5H),7.44-7.46(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.81-7.84(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):193.17,168.51,167.75,139.25,133.17,131.30,128.98,128.23,128.04,127.95,127.92,121.74,82.67,54.89,53.12,32.93,32.46,24.91,24.12,23.91.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H26N2NaO3[M+Na]+:425.1836,Found:425.1835
实施例4
式Ⅰ-4所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000081
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸叔丁酯III-3(101.70mg,0.60mmol)、苯甲酰乙腈II-1(14.50mg,0.10mmo l)、催化剂[tBuOK](6.72mg,0.06mmol)和溶剂Toluene(4.0mL)。将反应液在100℃下搅拌5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得产品I-4白色固体34.09mg，产率56％。
式Ⅰ-4所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(s,9H),2.56-2.63(m,1H),2.68-2.75(m,1H),3.32-3.41(m,1H),3.52-3.60(m,1H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),5.57(s,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.30(m,2H),7.33-7.39(m,3H),7.41-7.45(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.79-7.82(m,2H),12.74-12.77(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.07,169.75,166.75,148.92,147.90,139.13,132.85,131.31,129.43,128.95,128.02,127.93,127.87,127.79,121.29,120.68,111.86,111.30,83.88,83.59,55.83,55.73,54.54,47.80,35.02,27.99.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C32H34N2NaO5[M+Na]+:549.2360,Found:549.2368
实施例5
式Ⅰ-5所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000091
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-(4-三氟甲苯基)丙烯酸甲酯III-4(162.8mg,0.40mmol)、苯甲酰乙腈II-1(14.50mg,0.10mmol)、催化剂[Et3N](6.1mg,0.06mmol)和溶剂EtOAc(10.0mL)。将反应液在55℃下搅拌4.5h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得产品I-5白色固体31.26mg，产率46％。
式Ⅰ-5所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.67-2.82(m,2H),3.28-3.37(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.83(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),5.57(s,1H),6.60(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.46(m,3H),7.49-7.51(m,1H),7.57-7.61(m,3H),7.79-7.82(m,2H),12.80-12.83(m,1H)；.HRMS(ESI):Exact mass calcd forC30H27F3N2NaO5[M+Na]+:575.1764,Found:575.1765
实施例6
式Ⅰ-6所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000092
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((4-氟苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-5(178.2mg,0.60mmol)、苯甲酰乙腈II-1(14.50mg,0.10mmo l)、催化剂[DABCO](6.71mg,0.06mmol)和溶剂DMSO(10.0mL)。将反应液在80℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液萃取之后柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得产品I-6白色固体50.89mg，产率89％.
式Ⅰ-6所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.58-2.76(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.49-3.57(m,1H),3.88(s,3H),5.64(s,1H),6.94-7.01(m,4H),7.29-7.30(m,2H),7.36-7.52(m,6H),7.80-7.82(m,2H),12.74-12.77(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.193.25,169.18,168.39,163.04,160.61,138.97,132.49,132.46,132.19,131.44,130.20,130.12,129.16,128.30,128.06,127.89,127.75,121.14,115.71,115.49,83.72,53.30,53.26,47.40,34.60.HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C27H23FN2NaO3[M+Na]+:465.1585,Found:465.1586
实施例7
式I-7所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000101
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(169.5mg,0.50mmol)、2-呋喃甲酰乙腈II-3(13.51mg,0.10mmo l)、[TBD](14.0mg,0.10mmol)和溶剂THF(3mL)。将反应液在120℃下搅拌4h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)，得产品I-7白色固体42.56mg，产率70.82％。
式I-7所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.57-2.73(m,2H),3.31-3.39(m,1H),3.46-3.53(m,1H),3.81(s,3H),3.84(s,6H),5.58(s,1H),6.52-6.54(m,2H),6.61(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),7.31-7.35(m,3H),7.61-7.63(m,2H),12.80-12.83(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.88,169.38,168.30,150.70,148.88,147.88,145.94,131.87,129.23,128.99,128.14,127.75,120.72,120.69,118.16,111.99,111.80,111.24,81.24,55.79,55.70,53.18,52.99,47.70,35.00.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C27H26N2NaO6[M+Na]+:497.1683,Found:497.1686.
实施例8
式I-8所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000111
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(203.50mg,0.60mmol)、2-氯苯甲酰乙腈II-4(17.90mg,0.10mmo l)、[Et3N](5.0mg,0.50mmol)和溶剂DMF(0.5mL)。将反应液在30℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液萃取之后柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得产品I-8白色固体23.78mg，产率35.66％。
式I-8所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.59-2.75(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.50-3.58(m,1H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),5.59(s,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.35-7.40(m,4H),7.44-7.47(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.73-7.74(m,1H),12.68-12.71(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ191.40,169.36,168.27,148.98,148.00,140.57,134.26,131.92,131.31,129.32,129.14,129.12,128.30,128.03,127.80,125.96,120.76,120.71,111.85,111.32,83.51,55.85,55.75,53.28,53.27,47.80,34.93.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C29H27ClN2NaO5[M+Na]+:541.1501,Found:541.1502.
实施例9
式I-9所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的合成：
Figure BDA0003071091740000121
氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-((3,4-二甲氧基苯乙基)亚氨基)-2-苯丙烯酸甲酯III-1(135.60mg,0.40mmol)、3-甲氧基苯甲酰乙腈II-5(17.50mg,0.10mmo l)、催化剂[DABCO](7.82mg,0.07mmol)和溶剂DCE(5.0mL)。将反应液在100℃下搅拌6h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液直接柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得产品I-9白色固体35.78mg，产率56％。
式I-9所示β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),2.58-2.66(m,1H),2.70-2.77(m,1H),3.36-3.45(m,1H),3.49-3.57(m,1H),3.87(s,3H),5.62(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.32(m,2H),7.36-7.39(m,3H),7.42-7.51(m,3H),7.80-7.82(m,2H),12.75-12.78(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.22,169.16,168.39,139.09,136.57,133.70,132.13,131.37,129.43,129.13,128.55,128.27,128.05,127.90,127.88,126.56,121.27,83.57,53.26,53.24,47.57,35.02,21.02.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C30H30N2NaO6[M+Na]+:537.1996,Found:537.2007.
实施例10
β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的抗菌活性测试：
鉴于我们所合成的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物具有两个药物开发的重要元素，我们接下来对以上实施例中所提及的化合物进行了抗肿瘤活性测试。上述背景介绍了具有抗菌作用的司氟沙星Sparfloxacin，而利用本发明方法合成的化合物与其具有一定的相似性，因此本实施例以具有抗菌作用的司氟沙星Sparfloxacin为参照物，测试了下表1中所示化合物对结核分枝杆菌(ATCC25177)的抗菌活性。具体的实施过程如下：取适量结核分枝杆菌菌于37℃培养24h后麦氏管比浊法配成100CFU mL-1的菌液，备用。取无菌96孔板，每孔加入100μL含有0.5％TTC无菌培养基，每个待测试的化合物均设3个复孔做平行对照；将待测试的化合物先溶于THF中，配制成浓度为10mg/mL的溶液，取100μL待测试溶液到孔中，将待测试溶液和菌液以1:1的比例置于96孔板中，与培养基充分混合，分别设置空白对照(不加药)和阴性对照(只加培养基)。在37℃恒温培养箱中培养24h，取出肉眼观察以微孔中是否出现TTC红色来检查有无细菌生长，以不出现TTC红色的微孔浓度为最低抑菌浓度，所有操作均在无菌条件下操作。数据取自三个复孔的平均值。具体结果见表1。
表1司氟沙星Sparfloxacin和实施例1～9所述β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的抗菌活性测试数据
Figure BDA0003071091740000131
Figure BDA0003071091740000141
Figure BDA0003071091740000151
从上表中的数据可以看出，化合物I-1至I-9均对结核分枝杆菌具有一定的抗菌活性。其中大部分β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的抗菌性比司氟沙星弱，但是化合物I-2和I-7对结核分枝杆菌的抗菌性比司氟沙星优越。总体上来说，表1中的抗菌性测试数据表明本发明所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物对结核分枝杆具有一定的抗菌活性，有望发展成为一类新型的抗菌药物或药物前体。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，其特征在于化学结构通式如式I所示：
Figure FDA0003071091730000011
其中，R1选自芳基甲酰基、呋喃甲酰基、氰基中的任意一种；R2选自烷基、取代烷基中的任意一种；R3选自烷基；R4选自芳基。
2.根据权利要求1所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，其特征在于其化学结构选自以下结构式中的一种：
Figure FDA0003071091730000012
3.根据权利要求1所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物，其特征在于其化学结构选自以下结构式中的一种：
Figure FDA0003071091730000021
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将催化剂、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-60～150℃下搅拌至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物；
其中式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物以及式Ⅰ所示化合物的结构式如下所示：
Figure FDA0003071091730000022
其中，R1选自芳基甲酰基、呋喃甲酰基、氰基中的任意一种；R2选自烷基、取代烷基中的任意一种；R3选自烷基；R4选自芳基。
5.根据权利要求4所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法，其特征在于：
所述催化剂为1,2,2,6,6-五甲基哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸铯、叔丁醇钾、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、三乙胺、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、三乙烯二胺、1,1,3,3-四甲基胍、碳酸钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾中的任意一种。
6.根据权利要求4所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法，其特征在于：
所述催化剂的量为式Ⅱ所示化合物物质的量的x％，x＝0.1～100。
7.根据权利要求4所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法，其特征在于：
所述式Ⅲ所示化合物的物质的量为式Ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.2～60。
8.根据权利要求4所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物的制备方法，其特征在于：
所述溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺异丙醇、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙醚、二甲基亚砜和硝基甲烷中的至少一种。
9.根据权利要求1-3任一项所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物在制备抗菌药物中的应用。
10.根据权利要求1-3任一项所述的β-氨基丙烯酸酯取代的乙腈类化合物在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。
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