KR20230023566A - 1,3-치환된 인돌리진의 원팟 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1,3-치환된 인돌리진의 원팟 합성 방법에 관한 것으로, 원팟 다성분 반응을 통해 다양한 인돌리진 유도체를 산, 염기, 촉매 및 산화제 없이 합성할 수 있다. 인돌리진 합성을 위한 이 새로운 방법은 금속, 산화제 및 값비싼 알킨 없이 생물학적 및 물리화학적 중요한 인돌리진 유도체를 합성하는 간단하고 친환경적인 경로를 제공한다.
Description
본 발명은 1,3-치환된 인돌리진의 원팟 합성 방법에 관한 것이다.
미국 FDA 승인 약물의 50% 이상이 질소 헤테로고리 시스템을 포함한다. 질소 헤테로고리 화합물 중에서 인돌리진은 주요 구성 성분인 인돌리진 스캐폴드가 다양한 범위의 생물학적 활성을 가지고 있기 때문에, 많은 천연물 및 의약품에서 발견되는 기본적인 구조적 모티프이다. 구조의 관점에서, 인돌리진 코어는 방향족성, 평면성, 생리학적으로 적합한 극성, 형광 및 양성자화 부위를 포함하여 매우 조밀하고 많은 흥미로운 특성을 특징으로 하는 헤테로고리 π-전자가 풍부한 화합물의 부류에 잘 맞다. 또한, 인돌리진 유도체는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 잠재적 억제제로도 사용될 수 있으며 다양한 생물학적 활성뿐만 아니라 포스포디에스테라제 V 억제제, 히스타민 H3 수용체 길항제를 나타내는 것으로 나타났다. 인돌리진 유도체는 눈에 띄는 광-물리적 특성을 위해 염료감응 태양전지(DSSC) 또는 유기발광소자(OLED)용 염료로도 사용할 수 있다. 이러한 형광 물질은 생명 현상의 탐색, 질병 진단 및 유해 물질 검출에 널리 사용될 수 있다. 인돌리진 유도체는 의약 및 재료 화학 분야에서 광범위하게 유용하다. 일부 인돌리진 유도체는 또한 항염, 항암, 항산화, ACE 억제제, 아로마타제 억제제, 혈당강하 활성과 같은 생물학적 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 다른 것들은 중추신경계 억제 활성, 항아세틸콜린, 5HT3 수용체 길항제, 에스트로겐 수용체 결합, 항균 및 진통 활성으로 보고되었다. 인돌리진의 자연적, 생물학적 및 물리화학적 특성으로 인해 합성에 대한 광범위한 연구가 진행되고 있다. 연구자들은 인돌리진의 구조와 활성 관계를 이용하여 새로운 항암제를 개발하기 위해 점점 다양한 시도를 하고 있습니다.
현재 인돌리진을 합성하는 다양한 방법이 발견되었으며, 산, 염기, 촉매, 산화제, 고가의 알킨을 이용한 합성 방법이 사용되고 있다. 대부분 인돌리진은 피리딘 고리 또는 피롤 고리 형성의 두 가지 접근 방식을 사용하여 합성된다. 이 두 가지 방법 중에서 피리딘 유도체를 출발 물질로 사용하여 피롤 고리를 형성하는 방법이 있다.
현재까지 인돌리진의 합성은 여러 단계로 구성되거나 산, 염기, 산화제 또는 촉매를 사용합니다. 대부분의 반응은 비용이 많이 드는 반응 파트너로 알킨 또는 알켄을 포함하고 합성이 복잡합니다. 다양한 생물학적 활성 및 물질 화학에서 인돌리진의 보급을 고려할 때 인돌리진의 강력한 합성 방법은 여전히 개발되어야 합니다. 우리가 아는 한, 지금까지 촉매(금속 또는 유기) 또는 산 또는 염기의 사용이 배제된 인돌리진의 합성에 대한 보고가 없습니다. 여기에서 우리는 촉매(금속 또는 유기물) 또는 산 또는 염기를 사용하지 않고 3성분 원 포트(one-pot) 반응을 통해 인돌리진을 합성하는 새로운 방법을 개발했습니다.
본 발명자들은 상기한 범위에 적용될 수 있는 유용한 구조인 인돌리진을 쉽게 합성할 수 있는 원팟 합성 방법을 도출하였다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 간단하고 경제성이 우수한 인돌리진 합성 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여,
디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF)를 용매로 하여, 하기 화학식 1 및 2를 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻고,
하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 3 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 것을 포함하는 인돌리진의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 7]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식에서,
R1은 
또는 시아노기이고,
R2는 C1-C6 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 치환되거나 비 치환된 벤질기이며,
R6는 
또는 시아노기이고,
R3는 
, 
, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기또는 
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 니트로기, C1-C4 할로알킬기, 시아노기 또는 
이며,
X는 할로겐 원자이고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로는 수소 원자 또는 할로겐 원자; 이거나,
Y 및 Z는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 13-원 삼환식 고리(tricyclic ring)를 형성한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
상기 R1, R6, Y 및 Z는 상기 언급된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 화합물을 제공한다.
[화학식 7]
상기 화학식 7에서,
상기 R1, Y 및 Z는 제 1항과 같다.
본 발명에 따르면, 상기 합성 방법으로, one-pot 다성분 반응을 통해 다양한 인돌리진 유도체를 산, 염기, 촉매 및 산화제 없이 합성할 수 있다. 인돌리진 합성을 위한 이 새로운 방법은 금속, 산화제 및 값비싼 알킨 없이 생물학적 및 물리화학적 중요한 인돌리진 유도체를 합성하는 간단하고 친환경적인 경로를 제공한다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정한 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다.
어떤 부분이 어떤 구성요소를 포함한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 달리 정의되어 있지 않으면, 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업계에 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 가진다.
본 명세서에 포함되는 용어를 포함하는 다양한 과학적 사전이 잘 알려져 있고, 당업계에서 이용가능하다. 본 명세서에 설명된 것과 유사 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 본원의 실행 또는 시험에 사용되는 것으로 발견되나, 몇몇 방법 및 물질이 설명되어 있다. 당업자가 사용하는 맥락에 따라, 다양하게 사용될 수 있기 때문에, 특정 방법학, 프로토콜 및 시약으로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF)를 용매로 하여, 하기 화학식 1 및 2를 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻고, 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 3 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 것을 포함하는 인돌리진의 제조 방법을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 7]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식에서,
R1은 
또는 시아노기이고,
R2는 C1-C6 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 치환되거나 비 치환된 벤질기이며,
R6는 
또는 시아노기이고,
R3는 
, 
, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기 또는 
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 니트로기, C1-C4 할로알킬기, 시아노기 또는 
이며,
X는 할로겐 원자이고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로는 수소 원자 또는 할로겐 원자; 이거나,
Y 및 Z는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 13-원 삼환식 고리(tricyclic ring)를 형성한다.
여기에서, "알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 선형 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기 또는 알케닐기는, 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)를 의미할 수 있다. 할로알킬의 예는 제한 없이 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 N-부틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 고리형 탄화수소 기를 의미한다. 사이클로 알킬기의 예는 제한 없이 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함한다.
“알콕시”는 산소와 결합된 알킬기이다. (R-O)알콕시기의 범위는 매우 크며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시가 있다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 아이오딘 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서,
상기 화학식 4에서,
Y 및 Z가 수소일 때,
R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
이고,
R6는 
또는 
이며,
R3는 -CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서,
상기 화학식 4에서,
Y 및 Z가 각각 할로겐 원자 및 수소 원자일 때,
R1은
이고,
R6는 
이며,
R3는 
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서,
상기 화학식 4에서,
Y 및 Z는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 13-원 삼환식 고리(tricyclic ring)를 형성할 때,
R1은 
이고,
R6는 
이며,
R3는 
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서,
상기 화학식 4는 하기 화합물 중 하나일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 제 1 단계 반응은, 70 내지 150℃에서 3 내지 5시간 교반하여 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 제 2 단계 반응은, 50 내지 70℃에서 3 내지 5시간 교반하여 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 제 1 단계; 및 제 2 단계; 반응은 원팟(one-pot)반응으로 수행될 수 있다.
본 발명에서 "원팟(one-pot) 반응"은 반응물이 하나의 반응기에서 연속적인 화학 반응을 일으켜 결과물을 얻는 반응을 말하며, 중간 화합물의 분리 또는 정제 과정을 거치지 않을 수 있는 장점이 있다.
본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 화합물을 제공할 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
상기 R1, R6, Y 및 Z는 제 1항과 같다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서,
상기 화학식 4에서,
R1은 
또는 시아노기이고,
R2는 C1-C6 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 치환되거나 비 치환된 벤질기이며,
R6는 
또는 시아노기이고,
R3는 -CH3, 
, 
또는 
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, 시아노기 또는 
이며,
Y 및 Z는 각각 독립적으로는 수소 원자 또는 할로겐 원자; 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 상기 화학식 4는 하기 화합물 중 하나일 수 있다;
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 상기 화학식 4의 화합물은,
에틸 3-(2-하이드록시-4-(메틸술포닐)벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-브로모벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(2-플루오로벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(2,4-디하이드록시벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-1-카복실레이트;
에틸 3-(2-나프토일)인돌리진-1-카르복실레이트;
프로필 3-벤조일인돌리진-1-카복실레이트;
알릴 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
시클로헥실 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
벤질 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
3,4,5-트리메톡시벤질 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
메틸 3-벤조일-6-브로모인돌리진-1-카르복실레이트
에틸 3-시아노인돌리진-1-카르복실레이트; 및
메틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)인돌리진-1-카복실레이트일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 화합물을 제공할 수 있다.
[화학식 7]
상기 화학식 7에서,
상기 R1, Y 및 Z는 제 1항과 같다.
또한, 본 발명에서의 인돌리진의 제조 방법은 하기 반응식 1에 표시된 바와 같이, 화학식 1 및 2를 DMF에 녹인 후 70 내지 150℃에서 3 내지 5시간 교반하는 단계 (단계1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 7 및 화학식3을 50 내지 70℃에서 3 내지 5시간을 교반하는 단계 (단계 2)를 포함하는 방법으로 원팟 반응을 통하여 화학식 4의 인돌리진 화합물을 제조할 수 있으나, 이 예에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<제조예> 2-(피리딘-2-일) 아세테이트(1)의 합성을 위한 일반 절차:
트리에틸 아민(2 eqv) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1eqv), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.05eqv)을 디클로로메탄(20mL) 중 2-피리딜아세트산 염산염(1eqv) 및 상응하는 알코올(2.0eqv)의 현탁액에 첨가했다. 실온에서 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 여과하여 1,3-디시클로헥실우레아를 제거하였다. 여액을 물(3 x 10 mL), 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔을 통한 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 = 헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 중간체를 수득하였다.
에틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1a): 상업적 입수 가능
메틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1b): 상업적 입수 가능
이소프로필 2-(피리딘-2-일) 아세테이트 (1c)
황색 오일 (233mg, 75% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.03 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.2, 154.6, 149.4, 136.5, 123.8, 122, 68.4, 44.2, 36.4, 21.7.
프로필 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1d)
황색 오일 (190mg, 61% yield), 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.52 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.61 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.8, 154.6, 149.5, 136.6, 123.9, 122.1, 66.7, 44.1, 22, 10.4.
터트-부틸 2-(피리딘-2-일) 아세테이트 (1e)
황색 오일 (142mg, 46% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.1, 155.1, 149.5, 136.6, 123.9, 122, 81.3, 45.2, 28.1.
프로프-2-인-1-일 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1f)
황색 오일 (912mg, 90% yield). 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.56 - 8.53 (m, 1H), 7.65 (tq, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 4.72 (dt, J = 2.5, 1.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H). 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 169.9, 153.9, 149.7, 136.8, 124, 122.3, 77.5, 75.2, 52.5, 43.6.
알릴 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1g)
황색 오일 (210mg, 41% yield). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 5.90 (ddt, J = 16.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.3, 154.3, 149.5, 136.6, 131.9, 123.9, 122.1, 118.3, 65.6, 43.9.
사이클로헥실 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1h)
황색 (543mg, 86% yield). 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.52 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 13.0, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 13.3, 4.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.21 (ddd, J = 13.0, 6.6, 3.4 Hz, 1H). 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.2, 154.8, 149.5, 136.6, 123.9, 122, 73.3, 44.4, 31.5, 25.4, 23.7.
벤질 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1i)
황색 (482mg, 73% yield). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 2H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.5, 154.3, 149.5, 136.6, 135.7, 128.5, 128.2, 123.9, 122.1, 66.8, 43.9.
3,4,5-트리메톡시벤질 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (1j)
황색 오일 (562mg, 77% yield). 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.53 (m, 1H), 7.63 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.81 - 3.80 (m, 9H). 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.5, 154.4, 153.4, 149.6, 137.9, 136.7, 131.4, 124, 122.3, 105.3, 67, 60.9, 56.2, 44.
메틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)아세테이트 (1k): 상업적 입수 가능
에틸 2-(퀴놀린-2-일)아세테이트 (1l): 상업적 입수 가능
2-(피리딘-2-일)아세토니트릴 (1m): 상업적 입수 가능
<실시예> 인돌리진(4) 합성을 위한 일반 절차:
실온에서 에틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트(110mg.0.6mmol), DMF-DMA(106μM, 1.2당량) 및 DMF(2mL)로 충전된 바이알을 130℃에서 3-4시간 동안 교반한 후, 반응 바이알을 실온이 되게 하고 DMF(1 mL) 중 2-브로모-1-페닐에탄-1-온(1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3-4시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 물 및 에틸 아세테이트를 채우고 유기층을 분리하고 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 역추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 4a(127 mg, 65% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
에틸 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4a)
백색 고체 (127 mg, 65% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.8, 164.2, 140.0, 131.6, 129.4, 129.2, 129.2, 129.1, 128.5, 127.9, 122.65, 119.6, 115.4, 106.4, 60.3, 14.7.
에틸 3-(2-니트로벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4b)
황색 고체 (157 mg, 65% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.0, 163.9, 146.9, 140.3, 136.1, 133.9, 130.6, 129.5, 128.5, 128.2, 125.0, 122.2, 119.9, 116.0, 107.2, 77.5, 77.2, 76.8, 60.4, 14.6.
에틸 3-(3-니트로벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4c)
황색 고체 (141 mg, 63% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.5, 163.9, 148.3, 141.5, 140.5, 134.6, 129.8, 129.4, 129.2, 128.7, 126.0, 123.9, 121.8, 119.8, 116.0, 107.3, 77.5, 77.2, 76.8, 60.5, 14.7.
에틸 3-(4-니트로벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4d)
황색 고체 (178 mg, 79% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl33) δ 183.0, 163.9, 149.5, 145.5, 140.5, 129.9, 129.4 (d, J = 11.6 Hz), 128.8, 123.8, 122.0, 119.9, 116.1, 107.4, 77.48, 77.2, 76.8, 60.5, 14.7.
에틸 3-(2-하이드록시-4-(메틸술포닐)벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4e)
백색 고체 (158 mg, 64% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.4, 163.9, 144.8, 142.8, 140.4, 129.8, 129.4, 128.7, 127.7, 122.0, 119.8, 116.0, 107.3, 77.5, 77.2, 76.8, 60.5, 44.6, 14.7.
에틸 3-(4-사이아노벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4f)
백색 고체 (150 mg, 71% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.3, 163.9, 143.8, 140.4, 132.4, 129.7 - 129.2 (m), 128.6, 122.0, 119.8, 118.3, 116.0, 115.0, 107.2, 77.5, 77.2, 76.8, 60.5, 14.7.
에틸 3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4g)
백색 고체 (150 mg, 71% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.1, 164.0, 143.2, 140.4, 129.4 (d, J = 13.3 Hz), 128.4, 125.6 (d, J = 3.7 Hz), 122.2, 119.8, 115.9, 107.0, 77.5, 77.2, 76.8, 60.4, 14.7.
에틸 3-(4-브로모벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4h)
황색 고체 (151 mg, 61% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.3, 164.1, 140.2, 138.8, 131.8, 130.6, 129.3, 129.0, 128.1, 126.4, 122.3, 119.7, 115.6, 106.7, 77.5, 77.2, 76.8, 60.3, 14.7.
에틸 3-(3-브로모벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4i)
황색 고체 (131 mg, 53% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.8, 164.1, 141.9, 140.2, 134.5, 131.8, 130.1, 129.3 (d, J = 17.2 Hz), 128.2, 127.6, 122.8, 122.2, 119.7, 115.7, 106.8, 77.5, 77.2, 76.8, 60.4, 14.7.
에틸 3-(4-클로로벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4j)
백색 고체 (146 mg, 67% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.10 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.2, 164.1, 140.1, 138.3, 137.9, 130.5, 129.3, 128.9 (d, J = 12.6 Hz), 128.1, 122.3, 119.7, 115.6, 106.6, 77.5, 77.2, 76.8, 60.3, 14.7.
에틸 3-(2-플루오로벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4k)
녹색 고체 (141 mg, 68% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.5, 164.0, 159.6 (d, J = 251.5 Hz), 140.3, 132.3 (d, J = 8.1 Hz), 130.2 (d, J = 3.0 Hz), 129.5, 129.4, 128.5, 128.3, 124.3, 124.3, 119.7, 116.5 (d, J = 21.2 Hz), 115.8, 107.0, 60.3, 14.7.
에틸 3-(2,4-디하이드록시벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4l)
백색 고체 (111 mg, 51% yield), 1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.93 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ 184.9, 162.8, 132.6, 128.7, 128.1, 127.0, 118.8, 115.6, 107.6, 102.9, 59.7, 40.2, 39.9, 39.7, 39.3, 39.1, 38.9, 30.7, 14.4.
에틸 3-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4m)
백색 고체 (156 mg, 76% yield), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 9.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ 184.0, 163.6, 161.6, 139.1, 131.7, 130.4, 129.0, 128.6, 127.2, 122.6, 119.2, 116.0, 115.6, 60.2, 40.5, 40.3, 40.1, 39.9, 39.7, 39.5, 39.2, 14.8.
에틸 3-(4-메톡시벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4n)
백색 고체 (114 mg, 53% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 21.8, 10.9, 5.0 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.7, 164.4, 162.7, 139.8, 132.5, 131.4, 129.2, 128.5, 127.5, 122.8, 119.6, 115.2, 113.8, 106.1, 77.5, 77.2, 76.8, 60.2, 55.6, 14.7.
에틸 3-(2-메틸벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4o)
백색 고체 (139 mg, 68% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.8, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (td, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 187.6, 164.1, 140.1, 139.8, 136.2, 131.0, 129.9, 129.5, 128.1, 125.4, 123.4, 119.7, 115.6, 106.5, 77.5, 77.2, 76.8, 60.2, 19.71, 14.7.
에틸 3-(2-나프토일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4p)
백색 고체 (141 mg, 62% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.6, 164.2, 140.1, 137.3, 134.9, 132.6, 129.9, 129.6 - 128.8 (m), 128.5, 127.9 (d, J = 8.2 Hz), 126.9, 125.6, 122.8, 119.7, 115.4, 106.5, 77.5, 77.2, 76.8, 60.2, 14.7.
메틸 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4q)
백색 고체 (144 mg, 71% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91-7.7NMR 4 (m, 3H), 7.62-7.41 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 9.9, 4.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.8, 164.6, 140.0 (d, J = 6.2 Hz), 131.6, 129.5-128.9, 128.5, 127.9, 122.7, 119.6, 115.5, 106.0, 77.5, 77.2, 76.8, 51.4.
이소프로필 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4r)
황색 고체 (114 mg, 51% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 131.5, 129.1, 129, 128.4, 127.6, 122.5, 119.6, 115.2, 67.5, 22.2.
프로필 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4s)
백색 고체 (136 mg, 61% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 - 9.90 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.5, 164.1, 139.9, 139.8, 131.5, 129.2, 129, 128.4, 127.7, 122.5, 119.4, 115.2, 106.3, 65.7, 22.3, 10.6.
터트-부틸 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4t)
황색 고체 (108 mg, 62% yield), 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.97 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.9, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 185.7, 163.7, 140.1, 139.7, 131.6, 129.5, 129.3, 129.1, 128.5, 127.6, 122.4, 119.7, 115.2, 108.1, 80.8, 28.6.
프로프-2-인-1-일 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4u)
백색 고체 (93 mg, 42% yield), 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.9, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 185.8, 163.1, 140.2, 139.9, 131.7, 129.4, 129.2, 129.0, 128.6, 128.2, 122.9, 119.6, 115.6, 105, 78.3, 74.9, 51.7.
알릴 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4v)
백색 고체 (188 mg, 85 yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.05 (ddd, J = 16.3, 10.9, 5.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.6, 163.7, 140, 139.9, 132.7, 131.5, 129.3, 129.1, 129, 128.4, 127.9, 122.6, 119.50, 118.2, 115.4, 105.8, 64.8.
사이클로헥실 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4w)
황색 오일 (103 mg, 41% yield), 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.97 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (tt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.9, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 13.4, 4.2 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.8, 11.8, 3.4 Hz, 3H), 1.44 (dtt, J = 14.1, 10.7, 3.5 Hz, 2H), 1.32 (ddt, J = 14.0, 10.2, 3.6 Hz, 1H), 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 185.6, 163.7, 140, 139.9, 131.6, 129.3, 129.2, 129.1, 128.5, 127.7, 122.6, 119.7, 115.3, 107, 72.6, 32.1, 25.6, 24.1.
벤질 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4x)
회색 고체 (140 mg, 54% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.37 (dt, J = 12.9, 6.9 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.7, 163.9, 140, 139.8, 136.4, 131.5, 129.3, 129.1, 129, 128.6, 128.4, 128.2, 128.2, 127.9, 122.7, 119.5, 115.4, 105.8, 65.9.
3,4,5-트리메톡시벤질 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트 (4y)
백색 고체 (220 mg, 85% yield), 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.98 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.9, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 185.7, 163.9, 153.5, 140.1, 139.9, 138, 132.1, 131.6, 129.4, 129.2, 129, 128.5, 128, 122.8, 119.6, 115.5, 105.8, 105.4, 66.1, 60.9, 56.2.
메틸 3-벤조일-6-브로모인돌리진-1-카르복실레이트 (4z)
황색 고체 (87 mg, 51% yield), 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.16 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.4, 0.8 Hz, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.80 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H). 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 185.8, 164.2, 139.6, 138.0, 131.9, 130.9, 129.3, 129.1, 128.7, 128.6, 122.7, 120.1, 110.6, 106.8, 51.6.
에틸 1-벤조일피롤로[1,2-a]퀴놀린e-3-카르복실레이트 (4aa)
갈색 고체 (111 mg, 63% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.1, 164.3, 140.4, 138.6, 133.4, 133.1, 130.3, 129.7, 129.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.3, 125.6, 125.3, 120.4, 117.9, 107.9, 60.4, 14.7.
3-벤조일인돌리진-1-카르보니트릴 (4ab)
녹색 고체 (178 mg, 78% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.3, 141.4, 139.3, 132.2, 129.7, 129.4, 129.0, 128.7, 128.0, 123.0, 117.7, 116.0, 115.3, 85.0.
에틸 3-아세틸인돌리진-1-카르복실레이트 (4ac)
백색 고체 (99 mg, 64% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 187.8, 164.1, 139.3, 129.1, 127.2, 126.2, 122.7, 119.4, 115.2, 105.7, 60.2, 27.4, 14.6.
디에틸 인돌리진-1,3-디카르복실레이트 (4ad)
갈색 고체 (122 mg, 70% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55-9.49 (m, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.41 (td, J = 7.1, 3.2 Hz, 6H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.4, 161.3, 139.2, 128.0, 125.7, 124.4, 119.7, 114.9, 114.5, 105.3, 60.4, 60.1, 14.7, 14.6.
에틸 3-사이아노인돌리진-1-카르복실레이트 (4ae)
녹색 고체 (90 mg, 63% yield), 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) 8.35-8.29 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.9, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13 C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.4, 137.9, 126.1, 125.8, 125.3, 120.6, 115.1, 112.8, 106.2, 96.8, 60.4, 14.6.
메틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)인돌리진-1-카르복실레이트 (4af)
황색 고체 (82 mg, 39% yield), 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.85 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 3H). 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.6, 167.7, 164.3, 139.9, 129.3, 128.1, 126.8, 122.1, 119.5, 115.8, 106.2, 61.7, 51.5, 46.7, 14.2.
Claims (12)
- 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF)를 용매로 하여, 하기 화학식 1 및 2를 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻고,
하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 3 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 것을 포함하는 인돌리진의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 7]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식에서,
R1은또는 시아노기이고,
R2는 C1-C6 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 치환되거나 비 치환된 벤질기이며,
R6는또는 시아노기이고,
R3는,
, C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시기또는
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 니트로기, C1-C4 할로알킬기, 시아노기 또는이며,
X는 할로겐 원자이고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로는 수소 원자 또는 할로겐 원자; 이거나,
Y 및 Z는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 13-원 삼환식 고리(tricyclic ring)를 형성한다. - 제 1항에 있어서,
상기 화학식 4에서,
Y 및 Z가 수소일 때,
R1은,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는 시아노기이고,
R6는또는 시아노기이며,
R3는 -CH3,,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인, 인돌리진의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 화학식 4에서,
Y 및 Z가 각각 할로겐 원자 및 수소 원자일 때,
R1은이고,
R6는이며,
R3는인, 인돌리진의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 화학식 4에서,
Y 및 Z는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 13-원 삼환식 고리(tricyclic ring)를 형성할 때,
R1은이고,
R6는이며,
R3는인, 인돌리진의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 화학식 4는 하기 화합물 중 하나인 인돌리진의 제조 방법:
.
- 제 1항에 있어서,
제 1 단계 반응은, 70 내지 150℃에서 3 내지 5시간 교반하여 수행되는, 인돌리진의 제조 방법. - 제 1항에 있어서,
제 2 단계 반응은, 50 내지 70℃에서 3 내지 5시간 교반하여 수행되는, 인돌리진의 제조 방법. - 제 1항에 있어서,
제 1 단계; 및 제 2 단계; 반응은 원팟(one-pot)반응으로 수행되는, 인돌리진의 제조 방법. - 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 화합물:
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
상기 R1, R6, Y 및 Z는 제 1항과 같다. - 제 9항에 있어서,
상기 화학식 4에서,
R1은또는 시아노기이고,
R2는 C1-C6 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 치환되거나 비 치환된 벤질기이며,
R6는또는 시아노기이고,
R3는 -CH3,,
또는
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, 시아노기 또는이며,
Y 및 Z는 각각 독립적으로는 수소 원자 또는 할로겐 원자; 인 화합물. - 제 9항에 있어서,
상기 화학식 4의 화합물은,
에틸 3-(2-하이드록시-4-(메틸술포닐)벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-브로모벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(2-플루오로벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(2,4-디하이드록시벤조일)인돌리진-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-하이드록시벤조일)인돌리진-1-카복실레이트;
에틸 3-(2-나프토일)인돌리진-1-카르복실레이트;
프로필 3-벤조일인돌리진-1-카복실레이트;
알릴 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
시클로헥실 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
벤질 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
3,4,5-트리메톡시벤질 3-벤조일인돌리진-1-카르복실레이트;
메틸 3-벤조일-6-브로모인돌리진-1-카르복실레이트
에틸 3-시아노인돌리진-1-카르복실레이트; 및
메틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)인돌리진-1-카복실레이트인 화합물. - 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 화합물:
[화학식 7]
상기 화학식 7에서,
상기 R1, Y 및 Z는 제 1항과 같다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210105660 | 2021-08-10 | ||
| KR20210105660 | 2021-08-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230023566A true KR20230023566A (ko) | 2023-02-17 |
Family
ID=85327610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220090078A KR20230023566A (ko) | 2021-08-10 | 2022-07-21 | 1,3-치환된 인돌리진의 원팟 합성 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230023566A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11976066B1 (en) | 2023-10-23 | 2024-05-07 | King Faisal University | Substituted 7-amino-3-(substituted benzoyl)indolizine-1-carboxylates as anti-tubercular agents |
-
2022
- 2022-07-21 KR KR1020220090078A patent/KR20230023566A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11976066B1 (en) | 2023-10-23 | 2024-05-07 | King Faisal University | Substituted 7-amino-3-(substituted benzoyl)indolizine-1-carboxylates as anti-tubercular agents |
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